JP2014231475A - 新規化合物及びそのｐｄｅ１０阻害薬としての使用 - Google Patents

Abstract

【課題】PDE10阻害活性を有する新規化合物、又はその薬理的に許容し得る塩の提供。【解決手段】式〔I〕：〔式中、環Aは、含窒素へテロアリール等；環Bは、脂肪族単環式基等；X1〜X5は、(1)X1およびX3がN、X2がC−R1、X4がC、X5がCH、(2)X1がC、X2、X3およびX4がN、X5がCH、(3)X1がC、X2およびX4がN、X3及びX5がCH、または(4)X1がC、X2がC−R1、X3、X4およびX5がN；R1は、水素原子等；Yは、アミノ基等、をそれぞれ示す。〕で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。【選択図】なし

Description

本発明は優れたホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害作用を有し、医薬として有用な新規化合物及びその製法及びその用途に関する。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（以下、単にホスホジエステラーゼ又はＰＤＥと略称する）は、基質であるｃＡＭＰ（adenosine 3',5'−cyclic monophosphate）又はｃＧＭＰ（guanosine 3',5'−cyclic monophosphate）等の環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解して、5'ＡＭＰ（adenosine 5'−monophosphate）又は5'ＧＭＰ（guanosine 5'−monophosphate）等のヌクレオチドを生じしめる酵素である。

ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドは、細胞内情報伝達のセカンドメッセンジャーとして、生体内の多くの機能調節に関与している。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼ）と、それらの分解に関与するＰＤＥのバランスによって調節されている。

哺乳動物のＰＤＥについて、これまで、多くの種類が単離・同定されており、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付けなどから、複数のファミリーに分類されている（Francisら、Prog. Nucleic Acid Res.、第65巻、1−52頁、2001年）。

このような哺乳動物のＰＤＥの各種ファミリーのうち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）〔より詳細にはホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）〕は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのいずれをも基質とするが、ｃＡＭＰに対してより強い親和性を有することが報告されている。また、ヒト、マウス及びラットのＰＤＥ１０ＡのｃＤＮＡが単離同定されている。また、ＰＤＥ１０蛋白質の存在も明らかになっている（Fujishigeら、J. Biol. Chem.、274巻、18438−18445頁、1999年；Koteraら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、261巻、551−557頁、1999年；Soderlingら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、96巻、7071−7076頁、1999年；Loughleyら、Gene、234巻、109−117頁、1999年）。

ＰＤＥ１０阻害化合物（以下、ＰＤＥ１０阻害薬ともいう）、すなわちＰＤＥ１０の酵素活性に対して阻害作用を有する化合物については、以下のような報告がある。
例えば、EP1250923（Pfizer）及びWO2005/082883（Pfizer）には、PDE10阻害作用を有する化合物としてパパベリン（papaverine）並びに各種の芳香族複素環化合物（キナゾリン及びイソキノリン化合物等）が開示されている。

また、PDE10阻害作用を有する化合物が、
精神障害
〔例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性人格障害、分裂病型人格障害等〕；
不安障害
〔例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等〕；
運動障害
〔例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等〕；
薬物依存症
〔例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等〕；
認知障害の症状を伴う疾患
〔例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）及び加齢関連認知機能低下等〕；
気分障害
〔例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、および双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害等）、気分循環性障害等〕；又は
気分症状
〔例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等〕
等の治療または予防のために有用であることが開示されている。

また、PDE10阻害作用を有する化合物が、神経変性疾患〔例えば、パーキンソン病およびハンチントン病等〕の治療または予防のために有用であることが開示されている。

また、Mennitiらの文献〔Mennitiら、Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54−59〕には、PDE10を阻害する化合物は、抗精神病薬としてのポテンシャルを有するとともに、統合失調症における機能障害を改善するポテンシャルを有することが報告されている。

また、WO2003/000693（Bayer）には、PDE10阻害作用を有する化合物としてイミダゾトリアジン化合物が開示されており、PDE10阻害作用を有する化合物が、神経変性疾患（特にパーキンソン病）の治療または予防のために有用であることが開示されている。

さらに、WO2003/014117（Bayer）などには、PDE10阻害作用を有する化合物として各種のピロロイソキノリン化合物が開示されている。そして、これらPDE10阻害作用を有する化合物が、細胞増殖抑制作用を示し、癌の治療のために有用であることが開示されている。また、痛みの治療及び／又は発熱状態における体温の低下のために有用であることが記載されている。

さらに、WO2005/12485（Bayer）には、PDE10阻害作用を有する化合物が、膵細胞からのインシュリン放出を増強するために有用であることが開示されている。また、PDE10阻害作用を有する化合物が、糖尿病およびその関連疾患〔例えば、1型および２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（MODY）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA）、耐糖能障害（IGT）、空腹時高血糖（IGF）、妊娠糖尿病、代謝性症候群X等〕の治療または予防のために有用であることが開示されている。

また、WO2005/120514（Pfizer）には、PDE10阻害作用を有する化合物が、肥満患者の治療における体重もしくは体脂肪の減少のために有用であることが開示されている。また、PDE10阻害作用を有する化合物が、インシュリン非依存性糖尿病（NIDDM）、代謝性症候群及び耐糖能障害等の治療のために有用であることが開示されている。

さらにWO2010/070008（Merck & Co.）には、gamma secretase modulatorsとしての作用を有するイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン化合物が開示されている。
WO9943678（Kyowa Hakko Kogyo）には、adenosine A_2A receptor antagonistとしての作用を有するトリアゾ〔1,5−a〕ピリミジン化合物が開示されている。
JP04099775（Daiichi Seiyaku）には、動脈硬化性血管肥厚抑制薬としての作用を有するトリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン化合物が開示されている。
WO2006071752（Bristol-Myers Squibb Co.）には、DPP-IV inhibitorとしての作用を有するイミダゾ〔1,2−a〕ピリミジン化合物が開示されている。
WO9503806（Kyowa Hakko Kogyo）には、adenosine A_2A receptor antagonistとしての作用を有するピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン化合物が開示されている。

しかし、いずれの化合物も、本願化合物とは構造、薬理作用とも異なっている。

本発明は、ＰＤＥ１０に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その製造方法、その使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。

課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、優れたＰＤＥ１０阻害作用を有する新規化合物を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式〔I〕

〔式中、環Aは、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールを表し；
環Bは、置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
X¹〜X⁵は、以下の(1)〜(4)のいずれかを表し：
(1)X¹およびX³がN、X²がC−R¹、X⁴がC、X⁵がCH；
(2)X¹がC、X²、X³およびX⁴がN、X⁵がCH；
(3)X¹がC、X²およびX⁴がN、X³及びX⁵がCH；または
(4)X¹がC、X²がC−R¹、X³、X⁴およびX⁵がN；
R¹は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル又はシアノを表し；
Yは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表し；
ただし、X¹〜X⁵が(1)又は(2)のとき、環Bは、窒素原子の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
また、本発明は前記一般式〔I〕で示される化合物（以下、化合物〔I〕ともいう）、又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる治療又は予防方法に関する。
また、本発明は前記化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための使用に関する。
さらに、本発明は前記化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法に関する。

本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は優れたホスホジエステラーゼ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性に対する阻害活性）を有する。本発明の目的化合物およびこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状〔例えば、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害、気分症状等〕の治療又は予防のために有用である。

本発明において、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノにおける「低級アルキル」としては、炭素数1〜6（C_1-6）の直鎖状または分岐鎖状の炭素鎖基が挙げられ、とりわけ炭素数1〜4（C_1-4）の基が挙げられる。

低級シクロアルキルとしては、炭素数3〜8（C_3-8）の環状の基が挙げられ、とりわけ炭素数3〜6（C_3-6）の基が挙げられる。

低級シクロアルケニルとしては、少なくとも１の二重結合を有する炭素数3〜8（C_3-8）の環状の基が挙げられ、とりわけ炭素数4〜6（C_4-6）の基が挙げられる。

低級アルコキシとしては、炭素数1〜6（C_1-6）のアルキル−Ｏ−が挙げられ、とりわけ炭素数1〜4（C_1-4）のものが挙げられる。

低級シクロアルコキシとしては、炭素数3〜8（C_3-8）のシクロアルキル−Ｏ−が挙げられ、とりわけ炭素数3〜6（C_3-6）の基が挙げられる。

低級アルキレンとしては、炭素数1〜6（C_1-6）の２価基が挙げられ、とりわけ炭素数1〜4（C_1-4）の直鎖状または分岐鎖状の基が挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどがあげられる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。

サイクリックアミノとしては、アミノ基上の2つの置換基が当該アミノ基と一体となって形成する3−7員環の脂環式基が挙げられ、アミノ基の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる0〜3個の異項原子を含んでいてもよい。とりわけ、5−6員の脂環式アミノ基が挙げられ、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等が含まれる。

アリールとしては、６〜１０員の芳香族炭素環式基が挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。

本発明の目的化合物〔I〕における、環A、環B、Y、R¹、X¹〜X⁵について、以下に説明する。
環Aで表される「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」の含窒素ヘテロアリール部分としては、少なくとも１つの窒素原子を含む、単環又は2環式の、5−14員の芳香族の環状基が挙げられる。当該窒素原子の他に、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子をさらに含んでいても良い。具体的には、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ピラノピラジルなどが挙げられ、ピラジル、キノリル、およびキノキサリニルなどが好適な例として挙げられる。
とりわけ、ピラジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノキサリン−2−イルなどが好ましい。

環Ａで表される「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」における置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あって良く、同一又は異なるものであってよい。また２つの置換基が互いに末端で結合して環状基となってもよい。

かかる置換基としては、例えば、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよいアミノ；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよいサイクリックアミノ；または低級アルキレン；
などが挙げられる。

ここにおいて環Ａの置換基として低級アルキレンを有する場合としては、例えば、テトラメチレンで置換されたピラジニル（すなわち、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリニル）や、テトラメチレンで置換されたピリジニル（すなわち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルや5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル）を含む。これらはさらに低級アルキルなど上記に記載された置換基で置換されていてもよい。そのような基としては、例えば、3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イルなどが挙げられる。

環Ａの置換基としては、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよいサイクリックアミノ；または低級アルキレン；などが好ましい。

これらのうち、
ハロゲン；
低級アルキル；
低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；
ハロゲンで置換されていてもよいサイクリックアミノ（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいピロリジニル）；または
低級アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン）
が特に好ましい。

環Ｂで表される「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「脂肪族単環式基」としては、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及び脂肪族複素単環式基が挙げられる。

かかる低級シクロアルキルとしては、4−6員のシクロアルキルが好ましく、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、などが挙げられ、シクロペンチルが好適な例として挙げられる。

また、かかる低級シクロアルケニルとしては、4−6員のシクロアルケニルが好ましく、例えば、シクロペンテニルが好適な例として挙げられる。とりわけ、シクロペンテン−1−イルが好ましい。

さらに、かかる脂肪族複素単環式基としては、飽和もしくは一部不飽和の複素単環式基が含まれ、好ましくは、一つの窒素原子を含み、それに加えて、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる0〜3個の異項原子を含む、４〜７員の脂肪族複素単環式基が挙げられる。とりわけ、炭素原子及び一つの窒素原子で構成される4−6員の脂肪族複素単環式基が好ましい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジル、ピラゾリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピロリルなどが挙げられ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリルなどが好適な例として挙げられる。とりわけ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、および、2，5−ジヒドロピロール−1−イルが好ましく、ピロリジン−1−イルが特に好ましい。

環Ｂで表される「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「ヘテロアリール」としては、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含む、3−6員の芳香族単環式基が挙げられ、好ましくは、一つの窒素原子を含む他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる0〜2個の異項原子を含む、5−6員の芳香族単環式基が挙げられる。具体的には、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリルなどが挙げられる。

環Ｂで表される「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」としては、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。具体的には、低級シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、低級シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、ピロリル、及びピラゾリル等が挙げられ、シクロペンチル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリルがより好ましい。とりわけ、炭素及び窒素から選択される元素で構成され、かつ窒素の数は1以下である、4−6員脂肪族単環式基が好ましく、炭素原子及び１つの窒素原子で構成される4−6員の飽和脂肪族複素単環式基がさらに好ましく、ピロリジン−1−イルが特に好ましい。

環Ｂで表される「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、１又は複数（例えば1〜3個）あって良く、同一又は異なるものであってよい。

かかる置換基は、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される同一又は異なる1〜2の基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルスルホニル；および同一又は異なる1〜2の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン又はヒドロキシが好適である。

X¹〜X⁵は、
(1)X¹およびX³がN、X²がC−R¹、X⁴がC、X⁵がCH、
(2)X¹がC、X²、X³およびX⁴がN、X⁵がCH、
(3)X¹がC、X²およびX⁴がN、X³及びX⁵がCH、または
(4)X¹がC、X²がC−R¹、X³、X⁴およびX⁵がN
のいずれかであり、(1)または(4)が好適である。とりわけ(4)が好ましい。

R¹で表される基としては、水素原子、ハロゲン、低級アルキル又はシアノが挙げられ、とりわけ水素原子が好適である。

Yで表される「置換されていてもよいアミノ」としては：
置換されていてもよい低級アルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキル）；
置換されていてもよい低級シクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル）；および
置換されていてもよい3−7員（好ましくは5−6員）脂肪族複素単環式基（例えば、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル等であって、各々、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい）；
から選ばれる、同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよいサイクリックアミノ」のサイクリックアミノとしては、例えば、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル等が挙げられる。置換基としては、例えば、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される1〜3個の基が挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、
置換されていてもよい低級アルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキル）、
置換されていてもよい低級シクロアルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル）、および
置換されていてもよい3−7員（好ましくは5−6員）脂肪族複素単環式基（例えば、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル等であって、各々、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい。）、
から選ばれる、同一又は異なる1〜2個の置換基を有していてもよいアミノカルボニル；および、
置換されていてもよいサイクリックアミノカルボニル（すなわち、アミノカルボニルの置換基が、結合している窒素原子とともに置換されていてもよいサイクリックアミノを形成した基）が挙げられる。かかる「置換されていてもよいサイクリックアミノカルボニル」における置換基としては、例えば、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基が挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよい低級アルコキシ」としては、ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシで置換されていてもよいアリール；および、置換されていてもよい3−7員(好ましくは5−6員)脂肪族複素単環式基（例えば、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル等が挙げられ、各々、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい。）から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルコキシが挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよい低級シクロアルコキシ」としては、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される1〜3個の置換基を有していてもよい低級シクロアルコキシが挙げられる。

Ｙで表される「置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−」における脂肪族複素単環としては、３−７員の飽和脂肪族複素単環があげられ、より具体的には酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子（好ましくは１個の異項原子）を含む３−７員の脂肪族複素単環が挙げられ、５−６員のものがより好ましい。例えば、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル等が挙げられる。置換基としては、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルなどから選択される、同一又は異なる１〜３個の基が挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよい低級アルキル」としては、ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルコキシで置換されていてもよいアリール；置換されていてもよい低級シクロアルキル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。）；および置換されていてもよい3−7員（好ましくは5−6員）脂肪族複素単環式基（オキソラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル等。各々、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等から選択される同一又は異なる1〜3個の置換基を有していてもよい。）から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキルが挙げられる。かかる置換基は１又は複数（例えば1〜3個）あって良く、同一又は異なるものであってよい。

Yは、好ましくは、−ＯＨ，−ＮＨ₂，または一般式〔II〕
−Z−R²〔II〕
〔式中、Zは、−N(R³)−、−C(=O)N(R³)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R³は、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R²は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基、または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R²及びR³は、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される基が挙げられる。

Zとしては、−N(R³)−、−C(=O)N(R³)−、又は−O−が好ましく、とりわけ、−N(R³)−が好ましい。

R³としては、水素原子、低級アルキル（例えば、メチル、エチルなど炭素数1〜3のアルキル）、低級シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど炭素数3〜5のシクロアルキル）等が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。

R²で表される「ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル」における「低級シクロアルキル」としては、5−6員のシクロアルキルが好ましく、とりわけ、シクロヘキシルが好適な例として挙げられる。また置換基としては、ヒドロキシ、メトキシ、メチルなどが好適な例として挙げられる。

R²で表される「ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル」としては、例えば、4−ヒドロキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルなどが挙げられる。

R²における「飽和脂肪族複素単環式基」としては、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選ばれる1〜3個の、好ましくは1個の、異項原子を含む、3−7員の飽和脂肪族複素単環式基が挙げられ、5−6員の飽和脂肪族複素単環式基が好ましい。

R²で表される「ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基」としては、一般式〔III〕

〔式中、X^Yは−O−、−S−、又は−SO₂−を表し（好ましくは−O−である）；
mおよびnは、各々独立して0〜4の整数であって、かつm+nは2〜4の整数であり；
R^dおよびR^eは、各々同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は低級アルキルを表す。〕
で表される基が好ましい。

ｍおよびｎは、好ましくは、mおよびnがともに2であるか、又は、mが1でnが3であり、R^dおよびR^eは、好ましくは、共に水素原子である。
具体的には、テトラヒドロピラニルが好適な例として挙げられ、とりわけ、テトラヒドロピラン−4−イル、及び、テトラヒドロピラン−3−イルが好ましい。

R²で表される「ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル等が挙げられる。また置換基としては、ヒドロキシ、メトキシ、および、4−メトキシフェニルなどが好ましい。

ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい低級アルキルが好ましく、具体的には、メチル、n−プロピル、2−メチル−2−ヒドロキシ−１−プロピル、2−メトキシエチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、4−メトキシベンジルなどが挙げられ、特に好ましくは、2−メチル−2−ヒドロキシ−１−プロピル、2−メトキシエチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、及び4−メトキシベンジルが挙げられる。
R²及びR³が、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成している場合としては、窒素原子または酸素原子をさらに含んでいてもよい５〜６員の環状アミノ基が挙げられ、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−４−イル等が好ましい。とりわけ、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イルが好ましい。

本発明の化合物〔I〕において好ましい化合物としては，環Bが、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールである化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において他に好ましい化合物としては：
環Aで表される、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールの置換基が、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよいサイクリックアミノ；および低級アルキレンから選択される、同一又は異なる1〜3の基であり；
環Bで表される、窒素の数は1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜2の基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルスルホニル；および同一又は異なる１〜２の低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、同一又は異なる1〜3の基であり；
Yが、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または一般式〔II〕
−Z−R²〔II〕
〔式中、Zは、−N(R³)−、−C(=O)N(R³)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R³は、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R²は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R²及びR³は、結合している窒素原子ともに置換されていてもよいサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される基である化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において他に好ましい化合物としては：
環Aで表される、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールの置換基が、ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいサイクリックアミノ；および低級アルキレンから選択される、同一又は異なる１〜３の基であり；
環Bで表される、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、ハロゲンまたはヒドロキシである化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において他に好ましい化合物としては：
環Aで表される、含窒素ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、及びピラノピラジルから選択される基であり；
環Bで表される、窒素の数が1以下である脂肪族単環式基又はヘテロアリールが、低級シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、低級シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリルから選択される基である化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において他に好ましい化合物としては：
環Aで表される、含窒素ヘテロアリールが、ピラジル、キノリル、及びキノキサリニルから選択される基であり；
環Bで表される、窒素の数が1以下である脂肪族単環式基又はヘテロアリールが、低級シクロアルキル（とりわけ、シクロペンチル）、低級シクロアルケニル（とりわけ、シクロペンテニル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、ピロリル、及びピラゾリルから選択される基である化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において、より好ましい化合物としては：
R³が、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルであり；
R²が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、低級シクロアルキル；
テトラヒドロピラニル；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル、から選択される1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルであるか；あるいは
R²およびR³が、結合している窒素原子とともにピロリジン、又はモルホリンを形成している化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において、他のより好ましい化合物としては：
R³が、水素原子、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
R²が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、シクロヘキシル；
テトラヒドロピラニル；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される、1〜3の基で置換されていてもよい、メチル、エチル、又はプロピルであるか；あるいは
R²およびR³が、結合している窒素原子とともにピロリジン、又はモルホリンを形成している化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において、他のより好ましい化合物としては：
環Ａが、低級アルキルおよび低級アルキレンから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいピラジニル；または、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいキノキサリニルであり；
環Ｂが、低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；ハロゲンおよび低級アルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいピロリジニル；ジヒドロピロリル；またはピペリジニルであり；
X¹〜X⁵が、(1)または(4)であり；
R¹が、水素であり；
Ｙが、ヒドロキシ；アミノ；または、(1)テトラヒドロピラニル、(2)ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、および(3)ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル、から選ばれる１〜２の基で置換されたアミノである、
化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕において、他のより好ましい化合物としては：
環Ａが、3−メチル−5,6−ジエチル−ピラジン−2−イル、3−メチル−キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−フルオロキノキサリン−2−イル、3−メチル−7−メトキシキノキサリン−2−イル、または、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イルであり、
環Ｂが、シクロペンタン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ジヒドロピロール−１−イル、またはピペリジン−1−イルであり、
R¹が、水素であり、
Ｙが、ヒドロキシ、アミノ、4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、4−メトキシシクロヘキシルアミノ、4−メチル−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、または2−メチル−2−ヒドロキシプロピルアミノであり、
X¹〜X⁵が、(1)または(4)である、
化合物が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕は、一般式〔Ia〕：

〔式中、環A^aは、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールを表し；
環B^aは、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
R^1aは、水素原子、ハロゲン、低級アルキル又はシアノを表し；
Y^aは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕
で示される化合物を含む。

以下に各基の好ましい形態を説明する。
環A^aにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」における、好ましい「含窒素ヘテロアリール」としては、環Aにおける好ましい「含窒素ヘテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、ピラジン−2−イル、キノキサリン−2−イル、キノリン−2−イルなどである。

環A^aにおける好ましい置換基は、環Aにおける好ましい置換基と同様である。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよいサイクリックアミノ、低級アルキレン等が挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、ピロリジニル、3−フルオロピロリジニル、テトラメチレン等が挙げられる。

かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。

環A^aにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」の具体的な例としては、低級アルキルおよび低級アルキレンから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいピラジル；低級アルキルで置換されていてもよいキノリル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、及び、ハロゲンで置換されていてもよいピロリジニルから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいキノキサリル、などが挙げられる。具体的には、ピラジン−2−イル、3−メチル−5,6−ジエチル−ピラジン−2−イル、3−メチルキノリン−2−イル、キノキサリン−2−イル、3−メチル−キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−フルオロキノキサリン−2−イル、3−メチル−8−フルオロキノキサリン−2−イル、3−メチル−7−ピロリジニルキノキサリン−2−イル、3−メチル−７−(3−フルオロ−ピロリジン)キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−メトキシキノキサリン−2−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イルなどが挙げられる。

環B^aにおける「窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「脂肪族単環式基」および「ヘテロアリール」として好ましくは、それぞれ、環Ｂにおける好ましい「脂肪族単環式基」および好ましい「ヘテロアリール」と同様である。より好ましくは、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニルなどが挙げられる。さらに好ましくは、シクロペンタン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジン−1−イルなどが挙げられる。とりわけ、ピロリジン−1−イル、２，５−ジヒドロピロール−1−イル、又はシクロペンテン−1−イルが好ましく、ピロリジン−1−イルが特に好ましい。

環B^aにおける好ましい置換基は、環Bにおける好ましい置換基と同様であり、より好ましくは、ハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは、フッ素が挙げられる。かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよい。

環Ｂ^aにおける「窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリール」の好ましい例としては、低級アルキル、低級シクロアルケニル、アゼチジニル、ハロゲンで置換されていてもよい、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニルなどが挙げられる。具体的には、シクロペンチル、アゼチジン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、２，５−ジヒドロピロール−1−イル、ピペリジン−1−イルなどが挙げられる。

R^1aの好ましい例はR¹の好ましい例と同様であり、とりわけ水素原子が好ましい。

Y^aにおける、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいサイクリックアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよい低級シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−」、及び「置換されていてもよい低級アルキル」における好ましい基は、それぞれ、Yにおける好ましい基と同様である。

好ましくは、Y^aは、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または一般式〔IIa〕
−Z^a−R^2a〔IIa〕
〔式中、Z^aは、−N(R^3a)−、−C(=O)N(R^3a)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R^3aは、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R^2aは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルなど)から選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R^2a及びR^3aは、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される基である。

好ましい例は以下の通りである。
Z^aにおける好ましい例は、Zにおける好ましい例と同様であり、−N(R^3a)−、又は−C(=O)N(R^3a)−がとりわけ好ましい。

R^2aにおける好ましい基は、R²における好ましい基と同様である。より好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜２の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；ヒドロキシ、メトキシ及び低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキル等が挙げられる。さらに好ましくは、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから選択される、同一又は異なる1〜２の基で置換されていてもよいシクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；メトキシで置換されたベンジル；ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、又はブチル等が挙げられる。

R^3aにおける好ましい基は、R³における好ましい基と同様であり、より好ましくは水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである。さらに好ましくは、水素原子、メチル、シクロプロピル等が挙げられる。

R^2a及びR^3aが窒素原子とともにサイクリックアミノを形成する場合における好ましいサイクリックアミノとしては、R²及びR³が窒素原子とともにサイクリックアミノを形成している場合における好ましいサイクリックアミノと同様であり、さらに好ましくは、モルホリン−4−イル、又はピロリジン−1−イルが挙げられる。

Y^aにおける好ましい例としては、アミノ、4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−シクロプロピル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、4−メトキシシクロヘキシルアミノ、4−メチル−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、4−メトキシベンジルアミノ、2−メチル−2−ヒドロキシプロピルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルアミノ、4−テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、2−メチル−2−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、4−モルホリニルなどが挙げられる。

本発明の化合物〔I〕は、一般式〔Ib〕：

〔式中、環A^bは、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールを表し；
環B^bは、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Y^bは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕
で示される化合物を含む。

以下に各基の好ましい形態を説明する。
環A^bにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」における、好ましい「含窒素ヘテロアリール」としては、環Aにおける好ましい「含窒素ヘテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、キノキサリン−2−イルである。
環A^bにおける好ましい置換基は、環Aにおける好ましい置換基と同様であり、より好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキレンである。さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素；メチル；2−メトキシエトキシである。
かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。

環A^bにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」の好ましい例としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいキノキサリニルが挙げられ、具体的には、3−メチルキノキサリン−2−イル、3−メチル−7−フルオロキノキサリン−2−イル、3−メチル−7−(2−メトキシエトキシ)キノキサリン−2−イル、3,７−ジメチルキノキサリン−2−イルなどが挙げられる。

環B^bにおける、「窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「脂肪族単環式基」および「ヘテロアリール」として好ましくは、それぞれ、環Ｂにおける好ましい「脂肪族単環式基」および好ましい「ヘテロアリール」と同様であり、具体的には、ピロリジン−1−イルが挙げられる。

環B^bにおける好ましい置換基は、環Bにおける好ましい置換基と同様であり、さらに好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）が挙げられる。

環B^bにおける、「窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリール」の好ましい例としては、ハロゲンで置換されていてもよいピロリジニルが挙げられ、具体的には、ピロリジン−1−イル、3−フルオロ−ピロリジン−1−イルなどが挙げられる。

Y^bにおける、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいサイクリックアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよい低級シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−」、及び「置換されていてもよい低級アルキル」における好ましい基は、それぞれ、Yにおける好ましい基と同様である。

好ましくはY^bは、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または一般式〔IIb〕
−Z^b−R^2b〔IIb〕
〔式中、Z^bは、−N(R^3b)−、−C(=O)N(R^3b)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R^3bは、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R^2bは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルなど)から選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R^2b及びR^3bは、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される。

各基の好ましい例は以下の通りである。
Z^bにおける好ましい例はZにおける好ましい例と同様であり、とりわけ−N(R^3b)−が好ましい。
R^2bにおける好ましい基は、R²における好ましい基と同様であり、より好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる１〜２の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。さらに好ましくは、ヒドロキシ、メチル、メトキシから選択される、同一又は異なる１〜２の基で置換されていてもよいシクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。
R^3bにおける好ましい基は、R³における好ましい基と同様であり、より好ましくは水素原子、または低級アルキルであり、さらに好ましくは、水素原子、メチル等が挙げられる。
Y^bにおける好ましい例としては、4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、3−テトラヒドロピラニルアミノ、4−メトキシシクロヘキシルアミノなどが挙げられる。

本発明の化合物〔I〕は、一般式〔Ic〕：

〔式中、環A^cは、置換されていてもよい含窒素へテロアリールを表し；
環B^cは、置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Y^cは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕
で示される化合物を含む。

以下に各基の好ましい形態を説明する。
環A^cにおける「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」における、好ましい「含窒素へテロアリール」は、環Aにおける「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」の好ましい「含窒素ヘテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、キノキサリン−2−イルが挙げられる。

環A^cにおける好ましい置換基は、環Aにおける好ましい置換基と同様であり、さらに好ましくは、低級アルキル（例えば、メチル）等が挙げられる。
かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。

環A^cにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール」の好ましい例としては、低級アルキルで置換されていてもよいキノキサリニルがあげられ、さらに好ましくは、キノキサリン−2−イル、3−メチルキノキサリン−2−イルなどが挙げられる。

環B^cにおける「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「脂肪族単環式基」および「ヘテロアリール」として好ましくは、それぞれ、環Ｂにおける好ましい「脂肪族単環式基」および好ましい「ヘテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、ピロリジン−1−イルが挙げられる。

環B^cにおける「置換されていてもよい脂肪族単環式基」の好ましい例としては、ピロリジン−1−イルが挙げられる。

Y^cにおける、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいサイクリックアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよい低級シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−」、及び「置換されていてもよい低級アルキル」における、好ましい基は、それぞれ、Yにおける好ましい基と同様である。

好ましくはY^cは、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または一般式〔IIc〕
−Z^c−R^2c〔IIc〕
〔式中、Z^cは、−N(R^3c)−、−C(=O)N(R^3c)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R^3cは、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R^2cは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルなど)から選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R^2c及びR^3cは、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される。

各基の好ましい例は以下の通りである。
Z^cにおける好ましい例はZにおける好ましい例と同様であり、とりわけ−N(R^3c)−が好ましい。
R^2cにおける好ましい基は、R²における好ましい基と同様であり、さらに好ましくは、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
R^3cにおける好ましい基は、R³における好ましい基と同様であり、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Y^cの好ましい例としては、4−テトラヒドロピラニルアミノが挙げられる。

本発明の化合物〔I〕は、一般式〔Id〕：

〔式中、環A^dは、置換されていてもよい含窒素へテロリールを表し；
環B^dは、置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
R^1dは、水素原子、ハロゲン、低級アルキル又はシアノ基を表し；
Y^dは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕
で示される化合物を含む。

以下に各基の好ましい形態を説明する。
環A^dにおける「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」の好ましい「含窒素へテロアリール」は、環Aにおける「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」の好ましい「含窒素へテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、ピラジン−2−イル、キノキサリン−2−イル、イソキノリン−2−イルなどである。

環A^dにおける好ましい置換基は、環Aにおける好ましい置換基と同様であり、さらに好ましくは、同一又は異なって、低級アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、ハロゲンで置換されていてもよいサイクリックアミノ（例えば、ピロリジニル、3−フルオロピロリジニル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）、低級アルキレン（例えば、テトラメチレン）等が挙げられる。
かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよく、同一又は異なるものであってよい。

環A^dにおける「置換されていてもよい含窒素へテロアリール」の具体的な例としては、ピラジン−2−イル、3−メチル−5,6−ジエトキシ−ピラジン−2−イル、キノキサリン−2−イル、3−メチル−キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−フルオロ−キノキサリン−2−イル、3−メチル−8−フルオロ−キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−ピロリジニル−キノキサリン−2−イル、3−メチル−７−(3−(R)−フルオロ−ピロリジン)−キノキサリン−2−イル、3−メチル−7−メトキシ−キノキサリン−2−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル、3−メチル−イソキノリン−2−イル、3−メチル−7,8−ジヒドロ−６H−ピラノ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、2−メチル−7,8−ジヒドロ−６H−ピラノ〔2,3−b〕ピラジン−3−イル、などが挙げられる。

環B^dにおける「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」における「脂肪族単環式基」および「ヘテロアリール」として好ましくは、それぞれ、環Bにおける好ましい「単環式脂環式基」および好ましい「ヘテロアリール」と同様であり、さらに好ましくは、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリン−１−イル、シクロペンタン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、ピペリジン−1−イルが挙げられる。とりわけ、ピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、又はシクロペンテン−1−イルが好ましい。

環B^dにおける好ましい置換基は、環Bにおける好ましい置換基と同様であり、さらに好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）が挙げられる。かかる置換基は、1又は複数（例えば1〜3個）あってよい。

環Ｂ^dにおける「置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリール」の好ましい例としては、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アゼチジニル、ハロゲンで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニルなどが挙げられる。具体的な例としては、シクロペンチル、シクロペンテン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−(R)−フルオロ−ピロリジン−1−イル、3−(S)−フルオロピロリジン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、ピペリジン−1−イルなどが挙げられる。

R^1dの好ましい例はR¹の好ましい例と同様であり、とりわけ水素原子が好ましい。

Y^dにおける、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいサイクリックアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよい低級シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−」、及び「置換されていてもよい低級アルキル」における好ましい基は、それぞれ、Yにおける好ましい基と同様である。

好ましくはY^dは、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または一般式〔IId〕
−Z^d−R^2d〔IId〕
〔式中、Z^dは、−N(R^3d)−、−C(=O)N(R^3d)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
R^3dは、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
R^2dは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または
ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルなど)から選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
R^2d及びR^3dは、結合している窒素原子とともにサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
で示される基である。

好ましい例は以下の通りである。
Z^dにおける好ましい例は、Zにおける好ましい例と同様であり、−N(R^3d)−、又は−C(=O)N(R^3d)−がとりわけ好ましい。

R^2dにおける好ましい基は、R²における好ましい基と同様であり、より好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜2の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、低級アルキル等が挙げられる。さらに好ましくは、ヒドロキシ、メチル、およびメトキシから選択される、同一又は異なる1〜2の基で置換されていてもよいシクロヘキシル；テトラヒドロピラニル；メトキシで置換されたベンジル；ヒドロキシ、およびメトキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピルまたはブチル等が挙げられる。

R^3dにおける好ましい基は、R³における好ましい基と同様であり、より好ましくは水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、メチル、シクロプロピル等が挙げられる。

R^2d及びR^3dが窒素原子とともにサイクリックアミノを形成している場合における好ましいサイクリックアミノとしては、R²及びR³が窒素原子とともにサイクリックアミノを形成している場合における好ましいサイクリックアミノと同様であり、さらに好ましくは、モルホリン−4−イル、又はピロリジン−1−イルが挙げられる。

Y^dにおける好ましい例としては、4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、N−シクロプロピル−4−テトラヒドロピラニルアミノ、4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ、4−メトキシ−シクロヘキシルアミノ、4−メチル−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、4−メトキシベンジルアミノ、2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ、2−メトキシ−エチルアミノ、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルアミノ、4−テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、N−メチル−4−テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、4−モルホリニルなどが挙げられる。

本発明の化合物〔I〕、及び一般式〔Ia〕、〔Ib〕、〔Ic〕又は〔Id〕で示される化合物群又はその薬理学的に許容し得る塩の例としては、実施例に記載された化合物又はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられ、好ましくは、
2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
1-({2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
1-({2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
N-メチル-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
1-({2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
1-({7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
1-({(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
trans-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
trans-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}シクロヘキサノール；
(S)-3-({7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール；
1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；および
2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-7-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン；
から選択される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩（例えば、塩酸塩など）があげられる。

本発明の化合物〔I〕、〔Ia〕、〔Ib〕、〔Ic〕又は〔Id〕は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよい。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

本発明の化合物〔I〕またはそれらの塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物又は水和物等をいずれも含むものである。

本発明の化合物〔Ｉ〕には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

本発明の目的化合物〔I〕は、下記〔A法〕、〔B法〕、〔C法〕、〔D法〕、〔E法〕及び〔F法〕により製造することができるが、これらに限定されるものではない。

〔A法〕
本発明の化合物〔I〕のうち、X²がN又はCHであり、Ｙが置換されているアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ又は置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−である化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

〔上記式中、環B¹は、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基又は置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールであり、環B²は置換されていてもよい低級シクロアルケニルであり、環B³は置換されていてもよい低級シクロアルキルであり、Y¹は置換されているアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、又は置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−を表し、L¹及びL²は脱離基を表し、L³は−B(OH)₂、−B(OAlk¹)₂、又は−Sn(Alk²)₃を表し（ここでAlk¹は低級アルキル、Alk²は低級アルキルを表す）、他の記号は前記と同一意味を有する。ただし、X²がC-R¹のとき、R¹は水素原子である。〕

一般式〔11〕で示される化合物を、一般式〔12a〕で示される化合物と反応させ、一般式〔13〕で示される化合物を得る。

これを、一般式〔14〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-A¹〕を製造することができる。

一般式〔13〕で示される化合物を、一般式〔15〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-A²〕を製造することができる。
そして、化合物〔I-A²〕を、還元することにより目的化合物〔I-A³〕を製造することができる。

L¹とＬ²で表される脱離基としては、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基等の慣用の脱離基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲン原子又はハロ低級アルキルスルホニルオキシが好ましい。またL¹としては、低級アルキルスルフィニル、ベンジルスルフィニルなども用いることができる。

Alk¹は、炭素数1〜6のアルキルを好適に用いることができる。2つのAlk¹−O−が末端で互いに結合し、ピナコール、ビシクロ〔3.3.1〕ノナン(9−BBN)等を形成してもよい。

Alk²は、炭素数1〜6のアルキルを好適に用いることができる。とりわけ、n−ブチルが好ましい。
A法における各反応は以下のように実施することができる。

化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応は、適当な溶媒中、塩基存在下に実施することができる。
塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、n−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、t−ブチルアルコール、アセトン、アミド類（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン）、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン）、酢酸エチル、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム）又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔13〕と化合物〔14〕との反応は、適当な溶媒中、もしくは無溶媒下にて、実施することができる。
本反応は、塩基存在下で好適に進行し、塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
本反応は、−７８℃〜２００℃、とりわけ０℃〜１００℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。
化合物〔13〕と化合物〔15〕との反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。

パラジウム触媒としては、例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等を好適に用いることができる。

L³が−B(OH)₂、若しくは−B(OAlk¹)₂の場合、塩基存在下で好適に進行し、塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の金属塩基等を好適に用いることができる。
本反応は、０〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロピルアルコール）、アセトン、アミド類（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン）、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム）、水、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔I-A²〕から化合物〔I-A³〕への還元は、適当な溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下で接触還元することにより実施することができる。触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜５０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロピルアルコール、t−ブチルアルコール）、アセトン、アミド類（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン）、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン）、酢酸エチル、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム）、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

〔B法〕
本発明の化合物〔I〕のうち、X²がN又はCHであり、Ｙが置換されていてもよいアルキルである化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

（上記式中、Y²は置換されていてもよい低級アルキルを表し、L⁴は−B(OH)₂、−B(OAlk¹)₂、又は−Zn−L⁵を表し、L⁵はハロゲンを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。ただし、X²がC-R¹のとき、R¹は水素原子である。）

一般式〔11〕で示される化合物を、一般式〔12b〕で示される化合物と反応させ、一般式〔13'〕で示される化合物を得る。
これを、一般式〔14〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-B¹〕を製造することができる。

一般式〔13'〕で示される化合物を、一般式〔15〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-B²〕を製造することができる。

化合物〔I-B²〕を、還元することにより目的化合物〔I-B³〕を製造することができる。

B法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔11〕と化合物〔12b〕との反応は、前記A法における、化合物〔13〕と化合物〔15〕の反応と同様にして実施することができる。
化合物〔13'〕と化合物〔14〕との反応は、前記A法における、化合物〔13〕と化合物〔14〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔13'〕と化合物〔15〕との反応は、前記A法における、化合物〔13〕と化合物〔15〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔I-B²〕から化合物〔I-B³〕への還元は、前記A法における、化合物〔I-A²〕から化合物〔I-A³〕への反応と同様にして実施できる。

〔C法〕
本発明の化合物のうち、X²がＮまたはＣＨであり、Ｙが置換されていてもよいアミノカルボニルである化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

〔式中、Y³は置換されているアミノ又は置換されていてもよいサイクリックアミノを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。ただし、X²がC-R¹のとき、R¹は水素原子である。〕

一般式〔11〕で示される化合物を、一般式〔16〕で示される化合物と反応させ、一般式〔17〕で示される化合物を得る。
これを、一般式〔14〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-C¹〕を製造することができる。

一般式〔17〕で示される化合物を、一般式〔15〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-C²〕を製造することができる。
化合物〔I-C²〕を、還元することにより目的化合物〔I-C³〕を製造することができる。
C法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔11〕と化合物〔16〕との反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一酸化炭素若しくはその金属錯体と反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（II）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）など〕等を好適に用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等を好適に用いることができる。

また、トリフェニルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどのリン化合物等を添加しても好適に進行する。

一酸化炭素の金属錯体としては、モリブデンヘキサカルボニル等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記A法における化合物〔13〕と化合物〔15〕との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。

化合物〔17〕と化合物〔14〕との反応は、前記A法における、化合物〔13〕と化合物〔14〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔17〕と化合物〔15〕との反応は、前記A法における、化合物〔13〕と化合物〔15〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔I-C²〕から化合物〔I-C³〕への還元は、前記Ａ法における、化合物〔I-A²〕から化合物〔I-A³〕への反応と同様にして実施できる。

〔D法〕
目的化合物〔I〕のうち、X¹〜X⁵が(1)または(4)の場合であって、R¹がハロゲン、低級アルキル又はシアノである化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

（式中、R⁸はハロゲンを表し、R⁹は低級アルキル、又はシアノを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

一般式〔I〕で示される化合物のうち、X¹〜X⁵が(1)または(4)であって、R¹が水素である式〔I-D¹〕で示される化合物を、ハロゲン化することによって、目的化合物〔I-D²〕を製造することができる。
化合物〔I-D²〕を、アルキル化、もしくはシアノ化することにより、目的化合物〔I-D³〕を製造することができる。
D法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔I-D¹〕のハロゲン化は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることで実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、N−ハロスクシンイミド等を好適に用いることができる。
本反応は、−７８℃〜２００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が、好適に用いられる。
アルキル化およびシアノ化は、化合物〔I−Ｄ²〕とアルキル化剤、もしくはシアノ化剤と、適当な溶媒中、パラジウム触媒存在下、実施することができる。
パラジウム触媒としては、例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等を好適に用いることができる。
アルキル化剤としては、例えば、ホウ素試薬（トリメチルボロキシン等）、亜鉛試薬（ジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛ハライドなど）等を好適に用いることができる。
シアノ化剤としては、例えば、シアン化亜鉛等を好適に用いることができる。
アルキル化剤としてホウ素試薬を用いる場合には、塩基存在下に好適に進行する。塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）、または無機塩基（例えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属など）等を好適に用いることができる。
本反応は、０〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記B法の化合物〔11〕と〔12b〕との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。

〔E法〕
本発明化合物のうち、Ｙがアミノまたは置換されているアミノである化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

（式中、Alk³は低級アルキルを表し、Qはアミノ基保護基を表し、Y⁴は置換されているアミノを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

一般式〔18〕で示される化合物を、加水分解することにより、一般式〔19〕で示される化合物を得る。
これを、転位反応に付して、一般式〔20〕で示される化合物を得る。
この化合物から、アミノ基保護基を除去し、目的化合物〔I-E¹〕を得る。
これに、置換基を導入して目的化合物〔I-E²〕を製造することができる。
Alk³としては、メチル、エチルが好ましい。
Qで表されるアミノ基保護基としては、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。

E法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔18〕の加水分解反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロピルアルコール、t−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、キシレン、水、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔19〕の転位反応は、適当な溶媒中、t−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアミノ基保護基前駆体の存在下、アジ化合物、及び強酸、又は塩基の存在下に実施することができる。

アジ化合物としては、例えば、アジ化水素やアジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジド等を好適に用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等を好適に用いることができる。
強酸としては、硫酸やトリフルオロ酢酸等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロピルアルコール、t−ブチルアルコール、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、キシレン、N−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔20〕からのアミノ基保護基の除去は常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、塩酸やトリフルオロ酢酸などを用いた酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。

化合物〔I-E¹〕への置換基の導入は、慣用の方法により実施することができる。
例えば、置換されていてもよいアルキル基を導入する場合には、所望のアルキル化剤と、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させる。

塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、n−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）、又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。
アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記A法の化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。

〔F法〕
本発明の目的化合物〔I〕のうち、X²がＮまたはＣＨである化合物は、例えば以下のようにしても製造することができる。

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）

一般式〔21〕で示される化合物のヒドロキシ基を、脱離基に変換する。
得られた化合物〔22〕を、一般式〔12a〕で示される化合物、又は〔12b〕で示される化合物と反応させることにより目的化合物〔I-F〕を製造することができる。

Ｆ法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔21〕のヒドロキシ基を脱離基に変換するには、慣用の方法で実施することができ、例えば、ハロゲン化剤、またはスルホン酸エステル化剤と、適当な溶媒中、塩基の存在下、で反応させる。

塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、n−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。

ハロゲン化剤としては、例えば、N−ハロスクシンイミド、塩素、臭素、塩化チオニル、塩化ホスホリル等が好適に用いられる。

スルホン酸エステル化剤としては、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、N−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が好適に用いられる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記A法の化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。

化合物〔22〕と化合物〔12a〕との反応は、前記A法における、化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔22〕と化合物〔12b〕との反応は、前記B法における、化合物〔11〕と、化合物〔12b〕との反応と同様にして実施できる。

〔Ｇ法〕
さらにまた、本発明の化合物は、以下の方法により製造することもできる。

（式中、R¹⁰は低級アルキル又はベンジルを表し、L⁶は低級アルキルスルフィニルまたはベンジルスルフィニルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

式〔23〕で示される化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換する。
得られた化合物〔24〕を、一般式〔12a〕で示される化合物又は式〔12b〕で示される化合物と反応させることにより化合物〔25〕を製造する。
化合物〔25〕を酸化して、式〔26〕で示される化合物を製造する。
化合物〔26〕を、式〔14〕で示される化合物、又は式〔15〕で示される化合物と反応させることにより化合物〔I-G〕を製造する。
化合物〔23〕のヒドロキシを脱離基に変換するには、慣用の方法で実施することができ、前記Ｆ法の化合物〔21〕から化合物〔22〕へ変換する方法と同様にして実施することができる。
化合物〔24〕と化合物〔12a〕との反応は、前記A法における、化合物〔11〕と化合物〔12a〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔24〕と化合物〔12b〕との反応は、前記B法における、化合物〔11〕と、化合物〔12b〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔25〕の酸化は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に実施できる。
酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素などの過酸化物等が好適に用いられる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔26〕と化合物〔14〕との反応は、前記Ａ法における、化合物〔13〕と化合物〔14〕との反応と同様にして実施することができる。
化合物〔26〕と化合物〔15〕との反応は、前記Ａ法における、化合物〔13〕と化合物〔15〕との反応と同様にして実施することができる。
本発明の化合物の製造に用いる原料化合物は、既知の方法、または以下の方法により製造することができる。

〔原料化合物の製造法1〕
製造中間体である式〔11〕で示される化合物のうち、X¹およびX³がN、X²がC−R¹、X⁴がC、X⁵がCHである、式〔11a〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造できる。

（式中、R^11a〜R^11cはそれぞれ低級アルキル又はフェニルを表し、L⁷はハロゲンを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

一般式〔31〕で示される化合物を、シリルエノールエーテル化反応に付して、一般式〔32〕で示される化合物を得る。
これをハロゲン化反応に付して、一般式〔33〕で示される化合物を得る。
一般式〔34〕で示される化合物を、ハロゲン化して、一般式〔35〕で示される化合物を得る。
これを、前記化合物〔33〕と反応させ、化合物〔11a〕を製造することができる。

原料化合物の製造法1における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔31〕のシリルエノールエーテル化反応は、適当な溶媒中、塩基で処理した後、シリル化剤を作用させることで実施することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチレンジシラジドなどの強塩基を好適に用いることができる。
シリル化剤としては、クロロトリエチルシラン、クロロｔ−ブチルジメチルシラン等を好適に用いることができる。
本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ−７８℃〜室温で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔32〕のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることで実施することができる。
ハロゲン化剤としては、N−ハロスクシンイミド等が好適に用いられる。

また、2,2−アゾビスジイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を添加しても好適に進行する。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔34〕のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、塩基、又はルイス酸の存在下、ハロゲン化剤を作用させることで実施することができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム等が好適に用いられる。
ルイス酸としては、三塩化鉄、三臭化鉄等が好適に用いられる。
ハロゲン化剤としては、臭素等が好適に用いられる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、t−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔33〕と化合物〔35〕の反応は、適当な溶媒中、加熱することにより実施することができる。

また、モレキュラーシーブス４Ａ、合成ゼオライト等の脱水剤を添加しても好適に進行する。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、トルエン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

〔原料化合物の製造法2〕
製造中間体〔11〕のうちX¹がC、X²、X³およびX⁴がN、X⁵がCHである、式〔11b〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造できる。

（式中、R¹²は低級アルキルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

一般式〔36〕で示される化合物を、一般式〔37〕で示される化合物と反応させ、一般式〔38〕で示される化合物を得る。
これを、一般式〔39〕で示される化合物と反応させ、一般式〔40〕で示される化合物を得る。
この化合物のヒドロキシを脱離基に変換することにより、化合物〔11b〕を製造することができる。
原料化合物の製造法2における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔36〕と化合物〔37〕の反応は、塩基の存在下、実施することができる。
塩基としては、ピリジンを好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
化合物〔38〕と化合物〔39〕の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド等が好適に用いられる。
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、t−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔40〕から化合物〔11b〕への変換は、例えば、ハロゲン化剤又はスルホン酸エステル化剤と反応させることにより実施することができる。具体的には前記F法における化合物〔22〕から化合物〔23〕への反応と同様に実施することができる。

〔原料化合物の製造法３〕
製造中間体〔11〕のうち、X¹がC、X²およびX⁴がN、X³及びX⁵がCHである、式〔11c〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造できる。

（式中、R¹³とR¹⁴は一方がヒドロキシで他方がL⁷であり、R¹⁵とR¹⁶は一方がL⁷で他方が脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）

前記化合物〔33〕と一般式〔41〕で示される化合物を反応させ、一般式〔42〕で示される化合物を得る。
この化合物のヒドロキシを脱離基に変換して、一般式〔11c〕で示される化合物を製造することができる。
脱離基としては、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシなど慣用の脱離基を使用することができる。
原料化合物の製造法3における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔33〕と化合物〔41〕の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔42〕から化合物〔11c〕への変換は、前記原料化合物の製造法2における、化合物〔40〕から化合物〔11b〕への変換と同様にして実施できる。

〔原料化合物の製造法4〕
製造中間体〔11〕のうち、X¹がC、X²がCH、X³、X⁴およびX⁵がNである、式〔11d〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造できる。

（式中、R¹⁷は低級アルキル、またはベンジルを表し、L⁸は低級アルキルスルフィニル、または、ベンジルスルフィニルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
一般式〔43〕で示される化合物を、一般式〔44〕で示される化合物と反応させ、一般式〔45〕で示される化合物を得る。
これを環化して、一般式〔46〕で示される化合物を得る。
これをアルキル化して、一般式〔47〕で示される化合物を得る。
これを酸化して、一般式〔48〕で示される化合物を得る。
さらにこの化合物のヒドロキシを脱離基に変換して、化合物〔11d〕を製造することができる。
原料化合物の製造法４における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔43〕と化合物〔44〕の反応は、適当な溶媒中、実施することができる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、酢酸エチル等を適宜用いることができる。
化合物〔45〕の環化反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。
塩基としては、アンモニア水等が好適に用いられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、メタノール等を適宜用いることができる。
化合物〔46〕のアルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を用いて実施することができる。
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルが好適に用いられる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔47〕の酸化は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に実施できる。
酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素などの過酸化物等が好適に用いられる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔48〕から化合物〔11d〕への変換は、前記原料化合物の製造法2における、化合物〔40〕から化合物〔11b〕への変換と同様にして実施できる。

〔原料化合物の製造法5〕
製造中間体である式〔18a〕の化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
一般式〔49〕で示される化合物を、アミノ化して、一般式〔50〕で示される化合物を得る。
これを、エステル化して、一般式〔51〕で示される化合物を得る。
これから、アミノ基保護基を除去し、一般式〔52〕で示される化合物を得る。
これを、化合物〔33〕と反応させ、一般式〔53〕で示される化合物を得る。
これを、一般式〔14〕で示される化合物と反応させることにより、化合物〔18a〕を製造することができる。

原料化合物の製造法5における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔49〕のアミノ化は、前記Ａ法における化合物〔11〕と化合物〔12a〕の反応と同様に実施できる。
化合物〔50〕のエステル化は、低級アルキルアルコールを用いて、適当な溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。

縮合剤としては、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はその塩酸塩、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸低級アルキル、カルボニルジイミダゾール等、慣用の縮合剤を用いることができる。
また、添加剤としては、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンや、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシイミド、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール等を挙げることができる。
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等を好適に用いることができる。
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロエタン、クロロホルムなど又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

化合物〔51〕からのアミノ基保護基の除去反応は、前記E法における化合物〔20〕の反応と同様に実施することができる。
化合物〔52〕と化合物〔33〕の反応は、前記原料化合物の製造法1における化合物〔33〕と化合物〔35〕の反応と同様に実施できる。
化合物〔53〕と化合物〔14〕の反応は、前記A法における化合物〔13〕と化合物〔14〕の反応と同様に実施できる。

その他、前記製造方法（A法、B法、C法、D法、E法、F法及びＧ法）における原料化合物は、既知方法及び／または後記実施例に記載の方法と同様にして製造できる。
また、前記製造方法（A法、B法、C法、D法、E法、F法及びＧ法）により製造される目的化合物〔I〕は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／または既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物〔I〕に構造変換することができる。

上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたホスホジエステラーゼ１０阻害活性〔すなわち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０、より詳しくはＰＤＥ１０Ａ）の酵素活性に対する阻害活性〕を有する。すなわち、ＰＤＥファミリーのＰＤＥ１０以外の酵素（例えば、ＰＤＥ１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１１等）に対する阻害活性と比較して、ＰＤＥ１０に対してより高い阻害活性を有する。

また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、そのＰＤＥ１０阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するために使用できる。また、該化合物または該医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状の治療又は予防のために使用できる。

ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状としては、例えば、
精神障害
〔統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性もしくは分裂病型の人格障害等〕；
不安障害
〔パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等〕；
薬物依存症
〔アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等〕；
認知障害の症状を伴う疾患
〔認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘症性障害、外傷後ストレス性障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害(ADHD）及び加齢関連認知機能低下等〕；および
気分障害
〔例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、および双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害等）、気分循環性障害等〕；又は
気分症状
〔例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等〕
等が挙げられる。

これらのうち、
統合失調症；
不安障害
〔パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など〕；
薬物依存症；
認知障害症状を伴う疾患
〔例えば、認知症（アルツハイマー病など）、学習障害、注意欠陥多動性障害(ADHD）および加齢関連認知機能低下等〕；および
気分障害
〔大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害等〕；
気分症状
〔例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等〕
等が好ましい適用疾患として挙げられる。

また、これらのうち、
統合失調症；
不安障害
〔パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など〕；
気分障害
〔大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害等〕；
等がさらに好ましい適用疾患として挙げられ、これらのうち、統合失調症がとりわけ好ましい。

また、上記の他、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状として、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、ハンチントン病、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等の運動障害もしくは神経変性疾患が挙げられる。

さらに、上記の他、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状として、癌が挙げられる。

さらに、上記の他、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状として、糖尿病〔２型糖尿病糖尿病（もしくはインシュリン非依存性糖尿病（NIDDM)）及び1型糖尿病等〕、耐糖能障害（IGT）、空腹時高血糖（IGF)、代謝性症候群、肥満患者における体重過多もしくは体脂肪過多等の代謝関連疾患が挙げられる。

本発明の化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を患者（治療又は予防の対象とする個体）に投与する治療又は予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。

また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩の、ＰＤＥ１０活性を阻害する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
本発明の化合物のＰＤＥ１０に対する阻害作用及び薬理学的効果は、既知方法もしくはそれらと同等の方法により確認できる。

例えば、ＰＤＥ１０阻害活性の測定は、後記実験例と同様の方法又は文献（例えば、Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118−1127頁、1999年、及びMukaiら、Br. J. Pharmacol.、111巻、389−390頁、1994年、等）に記載の公知方法等を用いて実施することができる。

また、ＰＤＥ１０阻害化合物の選択性については、文献（例えば、Koteraら、Biochem. Pharmacol.、60巻、1333−1341頁、2000年；Sasakiら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、271巻、575−583頁、2000年；Yuasaら、Journal of Biological Chemistry、275巻、31469−31479頁、2000年；Gamanumaら、Cellular Signaling、第15巻、565−574頁、2003年等）に記載の公知方法等を用い、ＰＤＥ１０とそれ以外の他のＰＤＥファミリーに対する阻害活性を比較することにより判定できる。

また、統合失調症等における陽性症状に対する薬理作用は、例えば、マウスあるいはラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発多動試験
〔O'Neil及びShaw, Psychopharmacology, 1999, 145: 237−250〕
・ＡＰＯ誘発多動試験
〔Geyerら、Pharmacol. Biochem. Behav., 1987, 28: 393−399; Ellenbroek, Pharmacol. Ther., 1993, 57:1−78〕
・ラット条件回避試験
〔Moorら，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262:545−551〕
また、統合失調症などにおける認知機能障害に対する改善作用は、例えば、マウスあるいはラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発ＰＰＩ障害試験
〔Mansbach及びGeyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299−308; Bakshiら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271:787−794; Bubenikovaら、Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80:591−596〕
・隔離飼育誘発ＰＰＩ障害試験
〔Ciliaら，Psychopharmacology, 2001, 156:327−337〕
・ＭＫ−８０１誘発新奇物体認識障害試験
〔Karasawaら、Behav. Brain. Res., 2008, 186:78−83〕

本発明の化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、吸入剤、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。

本発明の化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。

また、中枢神経系疾患に対する薬効を期待する場合は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して直接または間接に脳内に医薬組成物を導入せしめる方法、例えば、脳室内投与（i.c.v.）や、ＢＢＢを一時的に開くことのできる高張溶液の動脈内注入を伴なった投与方法(オスモテイックオープニング)などを適用してもよい。

本発明の化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容し得る塩を、有効成分として、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーや特性に応じ、薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０.００１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、1日当たり、０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲で適切な量に設定される。

本発明の化合物を用いる治療または予防方法は、主として、ヒトに対して適用されるが、ヒト以外の哺乳動物に対して適用することもできる。
さらに本発明の化合物は安定性（特に光に対する安定性）が高い。

実験例１ ＰＤＥ１０に対する阻害活性の測定
（１）ＰＤＥ１０に対する阻害活性の測定
ウシＰＤＥ１０の酵素は、文献（Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118−1127頁、1999年）記載の方法に従い、ウシ脳の線条体部位から分離、調製した。ヒトＰＤＥ１０の酵素は、文献（Koteraら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、261巻、551-557頁、1999年）記載の方法に従い、ヒトＰＤＥ１０A２をコードするプラスミドをトランスフェクトしたCOS-7細胞から分離した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに用いた。
ＰＤＥアッセイは、Koteraらの文献（Koteraら、Biochem. Pharmacol.、60巻、1333−1341頁、2000年）に記載の方法を一部改変し、以下のようにラジオラベル核酸法により行った。
試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させた。９６ウェルプレートに、２μLの試験化合物溶液、２０ μLのPDE酵素溶液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ８．０）、４０ μLのアッセイ用緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０７％２−メルカプトエタノール、０．８２５ ｍｇ／ｍLウシ血清アルブミン、ｐＨ８．０）および２０ μLの1 mg/mLヘビ毒（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ８．０）を添加した。これに２０ μLの基質溶液（約３５ ｎMの[２，８−３H] cAMPを含む５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）を添加、混合することによって酵素反応を開始した（反応液中のcAMPの最終濃度は約７ ｎM）。９０分間、室温でインキュベートした後，１００ μLのメタノールを添加することにより反応を停止させた。反応液を、イオン交換樹脂を含むフィルタープレートに添加して遠心した後、さらに１００ μLのMeOHを添加して遠心した。５０μLの透過液を、１５０μLの液体シンチレーターの入ったプレートに添加し、シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
（２）後記実施例の化合物について、ＰＤＥ１０に対する阻害活性を調べた。
その結果、後記実施例の化合物は、ＰＤＥ１０に対しいずれも強いＰＤＥ１０阻害活性を有していることがわかった。いくつかの化合物について、IC₅₀値を下表にまとめる。

本明細書中、ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。また、ｍｐは、融点を表す。
また、本明細書中、
「Ｍｅ」はメチル、
「Ｅｔ」はエチル、
「Ｂｕ」はブチル、
「MeO」はメトキシ、
「Ｂoc」はｔ−ブトキシカルボニル、
「Ｂｎ」はベンジル、を各々表す。
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。

実施例１ 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド

(a) 6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン-4-カルボン酸

3,6−ジクロロピラジン−4−カルボン酸(5.67 g、29.2 mmol)、4−メトキシベンジルアミン(4.81 g、35.1 mmol)、及び炭酸カリウム(12.1 g、87.6 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(90 mL)を80℃にて終夜加熱した。室温へ冷却した後、反応液を水に注ぎ、0℃に冷却した。反応混合物を2N塩酸水溶液にて酸性化し、生じた沈殿をろ取、水で洗浄することにより、目的物を橙色固体として得た(4.19 g、49%)。MS (ESI): m/z 292/294 (M−H)

(b) 6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド

6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン-4-カルボン酸（4.19 g、14.3 mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(1.73 g、17.1 mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.56 g、18.6 mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.85 g、18.6 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(42 mL)を、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、0℃に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜1：3）にて精製し、目的物(542 mg、74%)を淡黄色の非晶質粉体として得た。MS (APCI): m/z 377/379 (M+H)

(c) 3-アミノ-6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド

6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド(4.31 g、11.4 mmol)及びチオアニソール(4.02 mL、34.3 mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(11mL)を80℃にて加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を0℃にて4N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。生じた沈殿をろ取し、水、ジイソプロピルエーテル、及びジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(2.70 g、92 %)を無色粉体として得た。MS (APCI): m/z 257/259 (M+H)

(d) 2-メチル-3-{1-[(トリエチルシリル)オキシ]ビニル}キノキサリン

ジイソプロピルアミン(1.68 mL、12.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)に、n−ブチルリチウム(1.65 M、7.27 mL、12.0 mmol)を0℃にて加えた。同温で攪拌後、反応液を−78℃まで冷却し、2−アセチル−3−メチルキノキサリン(1.86 g、10.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を10分かけて滴下して加えた。反応混合物を同温にて20分間攪拌した後、クロロトリエチルシラン(2.01 mL、12.0 mmol)を加えた。同温にて20分間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜17：3)にて精製し、2-メチル-3-{1-[(トリエチルシリル)オキシ]ビニル}キノキサリン(829 mg、28 %)を淡黄色油状物として得た。MS (APCI): m/z 301 (M+H)

(e) 2-ブロモ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

2-メチル-3-{1-[(トリエチルシリル)オキシ]ビニル}キノキサリン（826 mg、2.75 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25 mL)に、N−ブロモスクシンイミド(734 mg、4.12 mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を1時間加熱還流した後、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：クロロホルム＝1：1〜1：3)にて精製し、2-ブロモ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(542 mg、74 %)を淡黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 265/267 (M+H)

(f) 6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド

2-ブロモ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン（132 mg、0.500 mmol)及び3-アミノ-6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド（128 mg、0.500 mmol)のエタノール懸濁液(5 mL)を2時間加熱還流した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、目的物(93 mg、44 %)を緑色固体として得た。MS(APCI): m/z 423/425 (M+H)

(g) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド

6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド（90 mg、0.213 mmol)及びピロリジン(3 mL)のエタノール懸濁液(5 mL)を40℃にて終夜加熱し、80℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を0℃にて水に注いだ。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄することで2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド(70 mg、72 %)を黄緑色固体として得た。MS (APCI): m/z 458 (M+H)

実施例２ 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩

(a) 4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン

3−アミノ−6−クロロピラジン(10.0 g、77.2 mmol)及び炭酸ナトリウム(16.4 g、115 mmol)のメタノール懸濁液(80 mL)に、臭素(3.96 mL、77.3 mmol)を室温下、添加した。終夜攪拌後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜2：3)にて精製し、目的物を得た(4.62 g、29 %)。MS(APCI): m/z 208/210 (M+H)

(b) 2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン

2-ブロモ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン（200 mg、0.754 mmol)、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン（157 mg、0.753 mmol)、及びモレキュラーシーブス4A(200 mg)のトルエン混合物(8 mL)を24時間加熱した。室温へ冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝9：1)にて精製し、目的物を得た(149 mg、53 %)。MS (APCI): m/z 374/376 (M+H)

(c) 6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン（144 mg、0.384 mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(47 mg、0.464 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.134 mL、0.769 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド混合物(8 mL)を1時間攪拌した後、100℃にて3時間加熱した。4−アミノテトラヒドロピラン(19 mg、0.187 mmol)を加えた後、反応混合物を100℃にて３時間加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を0℃にて水へ注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝9：1〜1：1)にて精製し、目的物を得た(62 mg、定量的)。MS (APCI): m/z 395/397 (M+H)

(d) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（144 mg、0.384 mmol)及び過剰のピロリジン(4 mL)の混合物を4日間加熱還流した。室温へ冷却後、反応混合物を水へ注ぎ、2時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、クロロホルムと水に懸濁させた。混合物をクロロホルム及びメタノール(9：1)を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮することで2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た(104 mg、定量的)。MS (APCI):m/z430(M+H)

(e) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩

2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（100 mg、0.233 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、2N塩酸水溶液(0.128 mL、0.256 mmol)を加えた。室温へ冷却後、反応混合物を水へ注ぎ、2時間攪拌した。エタノールと水を加え、得られた溶液を60℃にて18時間加熱した。室温へ冷却後、生じた沈殿をろ取し、2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩を得た(92 mg、85 %)。MS (APCI): m/z 430 (M+H)

実施例３ 1-{[6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

（a） 6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン-4-カルボン酸エチル

6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン-4-カルボン酸（4.00 g、13.6 mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．３９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−１：１）で精製して目的物を得た（３．４３ｇ、７８％）。黄色油状物 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３２２／３２４（Ｍ＋Ｈ）．

（b） 3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-カルボン酸エチル

6-クロロ-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン-4-カルボン酸エチル（３．１０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（３．３９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液を、実施例１（ｃ）と同様に処理して、目的物を得た（１．７０ｇ、８８％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２０２／２０４（Ｍ＋Ｈ）．

（c） 6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル

2-ブロモ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン（１．５９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-カルボン酸エチル（１．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を実施例１（ｆ）と同様に処理して、目的物を得た（２．１１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６８／３７０（Ｍ＋Ｈ）

（d） 6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル

6-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル（２．１０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２．１５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）懸濁液を８０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を水に０℃で注ぎ、１時間攪拌した。生成した沈殿物をろ取し、水洗し、乾燥して目的物を得た（３．４３ｇ、７８％）。黄色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）．

（e） 6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸

6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル（２．１８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２９ｍＬ）懸濁液に２Ｎ塩酸（２．８５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分加熱した後、再び２Ｎ塩酸（２．８５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１５分加熱後、反応混合物を室温に冷却し、０℃で攪拌した。生成した沈殿をろ取し、水洗し、乾燥して目的物を得た（１．９０ｇ、９３％）。黄色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）．

（f） [6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]カルバミン酸tert-ブチル

6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸（１．９０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１５ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７４３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）のtert−ブタノール（４８ｍＬ）混合物を６．５時間還流した。その後、再度、ジフェニルホスホリルアジド（１．１５ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７４３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびメタノールから粉末化して目的物を得た（１．８５ｇ、８２％）。黄色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）．

（ｇ） 6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

[6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]カルバミン酸tert-ブチル（４６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水とクロロホルムに注いだ．有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して目的物を得た（３９０ｍｇ、定量的）。黄色固体ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）．

（h） 1-{[6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液に０℃で水素化ナトリウム（６０％油中分散、８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分攪拌した後、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．０１８ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を同温で加え、そして反応混合物を同温で１時間攪拌した。その後、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．０５４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムtoクロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製して1-{[6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールを得た（２７ｍｇ、６２％）。黄色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）．

（i） 1-{[6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

1-{[6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール（２３ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（０．０３２ｍＬ、０．０６３３ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。その後、水（０．０３２ｍＬ）、２Ｎ塩酸（０．０３２ｍＬ、０．０６３３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（０．５００ｍＬ）を加えた。室温に冷却後、精製した沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄、乾燥して1-{[6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩を得た（１９ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）．

実施例４ N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

（a） 6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン（３００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を実施例２（ｃ）と同様に処理して目的物を得た（４３５ｍｇ、定量的）。黄色粉末 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）．

（b） N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（４３０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．８３３ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を実施例２（d）と同様に処理してN-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た（３３４ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）．

実施例５ 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（３０４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。減圧下濃縮した後、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性にした。生成した沈殿物をろ取し、酢酸エチルから粉末化して2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た（２５０ｍｇ、定量的）。黄色粉末 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）．

実施例６ 6-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミド

6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２７．３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−オール水和物（５０．７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）混合物を室温で時間攪拌した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで減圧下濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成した沈殿物をろ取し、水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボキサミドを得た（７．１７ｇ、９５％）。淡青色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）．

実施例７ trans-4-{[2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩

（a） 5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-オール

（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（３．６５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）溶液にヘキサン−３，４−ジオン（４．０１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で一度に加えた。混合物に水酸化ナトリウム（２．９３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を１時間同温で攪拌した後、室温に昇温した。一晩攪拌後、反応混合物を濃塩酸（６．０ｍＬ）で酸性にした。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を飽和食塩水に加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶かし１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を集め６Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して目的物を得た（２．００ｇ、４１％）。黄色固体 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ １６７（Ｍ＋Ｈ）．

（b） 2-クロロ-5,6-ジエチル-3-メチルピラジン

5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-オール（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１８．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および固体の炭酸カリウムを０℃で加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して目的物を得た（１．２９ｇ、５８％）。茶褐色油状物 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ １８５／１８７（Ｍ＋Ｈ）．

（c） 1-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)エタノン

2-クロロ-5,6-ジエチル-3-メチルピラジン（１．２９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スズ（２．７８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）混合物を１００℃で加熱した。３．３時間後、１０％フッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分同温で攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ取し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１−１７：３）で精製して目的物を得た（１．３４ｇ、３３％）．無色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）．

（d） 2-ブロモ-1-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)エタノン

1-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)エタノン（４４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を実施例１（ｅ）と同様に処理して目的物を得た（４４４ｍｇ、７２％）。無色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ）．

（e） 8-ブロモ-6-クロロ-2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

2-ブロモ-1-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)エタノン（４４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン（３３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を実施例１（ｆ）と同様に処理して目的物を得た（４５９ｍｇ、７４％）。淡黄色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）．

（ｆ） trans-4-{[6-クロロ-2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

8-ブロモ-6-クロロ-2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびtrans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（４１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を実施例２（ｃ）と同様に処理して目的物を得た（１００ｍｇ、８９％）。無色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）．

（ｇ） trans-4-{[2-(3-メチル-5,6-ジエチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

trans-4-{[6-クロロ-2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール（９７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１ｍＬ）混合物にマイクロ波を１２０℃で１７時間照射した。反応混合物を水に注ぎ、生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１to４：１）で精製してtrans-4-{[2-(3-メチル-5,6-ジエチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノールを得た（８４ｍｇ、８０％）。無色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）．

（ｈ） trans-4-{[2-(3-メチル-5,6-ジエチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩

trans-4-{[2-(3-メチル-5,6-ジエチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール（８１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を実施例３（ｉ）と同様に処理して、trans-4-{[2-(5,6-ジエチル-3-メチルピラジン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩を得た（６４ｍｇ、７０％）。無色固体．ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）．

実施例8 2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩

(a) 3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-オール

D-アランアミド塩酸塩(18.5 g、149 mmol)のメタノール(230 mL)及び水(23 mL)溶液に50%水酸化ナトリウム水溶液(13.5 g、338 mmol)を−10℃で加え、次いで 1,2-シクロヘキサンジオン(15.1 g、135 mmol)を同温で加えた。終夜攪拌後、反応混合物を2N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウムで中性にした。生成した沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物を得た(20.4 g、92%)。無色粉体 MS (APCI): m/z 165 (M+H).

(b) 2-クロロ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン

3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-オール(1.61 g、9.78 mmol)及びオキシ塩化リン(7.50 g、48.9 mmol)を６時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に０℃で注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝17：3)で精製して、目的物を得た(1.48 g、83%)。無色粉体 MS (APCI): m/z 183/185 (M+H).

(c) 1-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)エタノン

2-クロロ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン(6.80 g、37.2 mmol)を実施例7(c)と同様に処理して、目的化合物を得た(6.36 g、90%)。無色固体. MS (APCI): m/z 191 (M+H).

(d) 2-ブロモ-1-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)エタノン

1-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)エタノン(6.35 g、33.4 mmol)を実施例1(e)と同様に処理して、目的物を得た(3.88 g、43%)。無色固体 MS (APCI): m/z 269/271 (M+H). mp: 105-109 ℃.

(e) 2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン

2-ブロモ-1-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)エタノン(1.00 g、3.72 mmol)と4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン（812 mg、3.72 mmol)を実施例1(f)と同様に処理して、目的物を得た(1.08 g、77%)。茶褐色固体 MS (APCI): m/z 378/380 (M+H). mp: 174-176 ℃.

(f) 6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(400 mg、1.06 mmol)と４−アミノテトラヒドロピラン(160 mg、1.58 mmol)を実施例2 (c)と同様に処理して、目的物を得た(100 mg、89%)。 淡黄色固体 MS (APCI): m/z 399/401 (M+H).

(g) N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(200 mg、0.500 mmol)とピロリジン(0.420 mL, 5.00 mmol)を実施例7(g)と同様に処理して、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た(210 mg、97%)。淡黄色固体 MS (APCI): m/z 434 (M+H).

(h) N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩

N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(208 mg、0.480 mmol)を実施例３(i)と同様に処理して、2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩を得た(179 mg、76%)。MS (APCI): m/z 434 (M+H).

実施例9 6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン 0.7塩酸塩

(a) 6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（180 mg、0.450 mmol)、(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(567 mg、4.51 mmol), 及びジイソプロピルエチルアミン(1.57 mL, 9.02 mmol)のN-メチルピロリジノン(2.3 mL)混合物にマイクロ波を180℃で24時間照射した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：2)で精製して、6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た(42 mg、21%)。無色固体 MS (APCI): m/z 452 (M+H).

(b) 6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン 0.7塩酸塩

6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(42 mg、0.090 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン0.7塩酸塩を得た(36 mg、36%)。MS (APCI): m/z 452 (M+H).

実施例10 trans-4-{[6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩 及び

実施例11 trans-4-{[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

(a) trans-4-{[6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(300 mg、0.790 mmol)と trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(154 mg、1.19 mmol)を実施例８(f)と同様に処理して、目的物を得た(315 mg、93%)。淡褐色粉体 MS (APCI): m/z 427/429 (M+H).

(b) trans-4-{[6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール (式A)、およびtrans-4-{[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール（式B）

trans-4-{[6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール(110 mg、0.260 mmol), (S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(324 mg、2.58 mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.070 mL, 5.20 mmol)のN-メチルピロリジノン(1.3 mL)混合物を180℃で24時間マイクロ波を照射した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜酢酸エチル)およびC18カラム(10 mM 炭酸アンモニウム／メタノール＝9：11〜3：17)で精製して、(A)で示されるtrans-4-{[6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール(78 mg、63%、無色固体)、および(B)で示されるtrans-4-{[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール(9 mg、8%、無色粉体；MS (APCI): m/z 460 (M+H)）を得た。

(c) trans-4-{[6-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩

trans-4-{[6-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール（78 mg、0.160 mmol）を実施例３(i)と同様に処理して、trans-4-{[6-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(73 mg、55%)を得た。MS (APCI): m/z 480 (M+H).

実施例12 1-{[6-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

(a) 1-{[6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

2-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(550 mg、1.45 mmol)と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(194 mg、2.18 mmol)を実施例2(c)と同様に処理して、目的物を得た(526 mg、94%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 387/389 (M+H).

(b) 1-{[6-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

1-{[6-クロロ-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(220 mg、0.570 mmol), 1-シクロペンテニルボロン酸(159 mg、1.42 mmol), フッ化セシウム(259 mg、1.71 mmol), およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (131 mg、0.110 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5.0 mL)の混合物を120℃で6時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン混合物 (5/1)で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：クロロホルム＝ 1：1〜酢酸エチル）及びC18カラム(10 mM 炭酸アンモニウム／メタノール＝2：3〜1：9)で精製して、1-{[6-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールを得た(60 mg、25%)。無色固体 MS (APCI): m/z 419 (M+H).

実施例13 1-{[6-シクロペンチル-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

1-{[6-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(53 mg、0.130 mmol)、ギ酸(0.242 mL, 6.35 mmol)及びパラジウム−炭素(5%, タイプM, 13 mg)のメタノール(4.8 mL)混合物を50℃で4時間攪拌した。次いで、ギ酸(0.242 mL, 6.35 mmol)及びパラジウム炭素(5%, タイプM, 13 mg)を再度加えた。反応混合物を50℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールとジクロロメタン(1:2)混合物で洗浄した。ろ液を合わせ減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝1：:99〜1：49)で精製し、ヘキサン：酢酸エチル混合物から粉末化して、1-{[6-シクロペンチル-2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールを得た(40 mg、75%)。無色固体 MS (APCI): m/z 421 (M+H).

実施例14 1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

(a) N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アラニン

4-メトキシ-2-ニトロアニリン(5.00 g、29.7 mmol), ピルビン酸エチル(3.63 mL, 32.7 mmol)及びデカボラン(1.09 g、8.92 mmol)のメタノール混合物を室温で24時間攪拌し、ピルビン酸エチル(1.65 mL, 14.8 mmol)およびデカボラン(363 mg、2.97 mmol)を再度加えた。18時間攪拌後、反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜3：1)で精製して、目的物を得た(7.30 g、92%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 269 (M+H).

(b) 7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-オール

N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アラニン(7.30 g、27.2 mmol)と無水塩化スズ(24.6 g、109 mmol)のエタノール(270 mL)と水(2.7 mL)の混合物を20時間還流した。0℃に冷却後、反応混合物を4N水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)で中性にした。混合物をセライトでろ過し、テトラヒドロフランと酢酸エチル混合物で洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下濃縮した。
残渣と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾフェノン(6.18 g、27.2 mmol)のアセトニトリル(270 mL)混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、目的物を得た (3.38 g、65%)。褐色粉体 MS (APCI): m/z 191 (M+H).

(c) 2-クロロ-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン

7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-オール(3.38 g、17.8 mmol)を実施例７(b)と同様に処理して、目的化合物を得た(3.45 g、93%)。赤色粉体 MS (APCI): m/z 209/211 (M+H).

(d) 1-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

2-クロロ-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン(3.45 g、16.5 mmol)を実施例7(c)と同様に処理して、目的物を得た(3.50 g、98%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 217 (M+H).

(e) 2-ブロモ-1-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

1-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(1.00 g、4.62 mmol)を実施例1(e)と同様に処理して、目的化合物を得た(1.06 g、77%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 295/297 (M+H).

(f) 3-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルキノキサリン

2-ブロモ-1-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(100 mg、0.339 mmol)と3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-カルボン酸エチル（71.0 mg、0.341 mmol)を実施例2(b)と同様に処理して、目的物を得た(160 mg、定量的)。褐色粉体 MS (APCI): m/z 404/406 (M+H).

(g) 1-{[6-クロロ-2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

3-(8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルキノキサリン(155 mg、0.328 mmol) と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(41.0 mg、0.460 mmol)を実施例2(c)と同様に処理して、目的物を得た(77.0 mg、55%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 413/415 (M+H).

(h) 1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}プロパン-2-オール

1-{[6-クロロ-2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(72.0 mg、0.174 mmol)とピロリジン(0.146 mL, 1.75 mmol)のN-メチルピロリジノン(2.0 mL)混合物から、実施例7(g)と同様に処理して、1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}プロパン-2-オールを得た(46 mg、60%)。褐色粉体 MS (APCI): m/z 448 (M+H).

(i) 1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}プロパン-2-オール塩酸塩

1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}プロパン-2-オール(46 mg、0.103 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、1-{[2-(7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}プロパン-2-オール塩酸塩を得た(23 mg、46%)。褐色粉体 MS (APCI): m/z 448 (M+H).

実施例15 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

(a) メチル N-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-L-アラニネート

2,6-ジフルオロニトロベンゼン(1.27 g、8.00 mmol)、L-アラニンメチルエステル塩酸塩(1.45 g、10.4 mmol)及びトリエチルアミン(1.67 mL, 12.0 mmol)混合物を80℃で21時間加熱した。混合物を2N塩酸と酢酸エチル混合物に注ぎ、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥, ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜3：2)で精製して、目的物を得た(1.23 g、63%)。赤色油状物 MS (APCI): m/z 243 (M+H).

(b) 8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-オール

メチル N-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-L-アラニネート(1.22 g、5.04 mmol)を実施例14(b)と同様に処理して、目的物を得た(756 mg、84%)。淡褐色粉体 MS (APCI): m/z 179 (M+H).

(c) 2-クロロ-8-フルオロ-3-メチルキノキサリン

8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-オール(750 mg、4.21 mmol)を実施例7 (b)と同様に処理して、目的物を得た(735 mg、89%)。MS (APCI): m/z 197/199 (M+H).

(d) 1-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

2-クロロ-8-フルオロ-3-メチルキノキサリン(533 mg、2.71 mmol)を実施例7(c)と同様に処理して、目的物を得た(507 mg、92%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 205 (M+H).

(e) 2-ブロモ-1-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

1-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(503 mg、2.46 mmol)を実施例 1(e)と同様に処理して目的物を得た(582 mg、77%)。淡黄色粉体MS (APCI): m/z 283/285 (M+H).

(f) 6-クロロ-2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル

2-ブロモ-1-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(570 mg、1.87 mmol)及び3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-カルボン酸エチル（376 mg、1.87 mmol) を実施例 3 (c)と同様に処理して、目的物を得た(633 mg、88%) 黄緑色固体 MS (APCI): m/z 386/388 (M+H).

(g) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル

6-クロロ-2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル(260 mg、0.674 mmol), ピロリジン(0.167 mL, 2.02 mmol),及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.470 mL, 2.70 mmol)のN-メチルピロリジノン(7.0 mL)の混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を水に注ぎ、精製した沈殿物をろ取した。粗製の沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜1:1)で精製して、目的物を得た(264 mg、93%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 421 (M+H).

(h) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル(300 mg、0.714 mmol)を実施例3(e)と同様に処理して、目的物を得た(258 mg、92%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 393 (M+H).

(i) [2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]カルバミン酸tert-ブチル

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸(255 mg、0.649 mmol)を実施例3(f)と同様に処理して目的物を得た(262 mg、87%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 464 (M+H).

(j) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]カルバミン酸tert-ブチル(259 mg、0.559 mmol)実施例3(g)と同様に処理して2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンを得た(194 mg、96%)。MS (APCI): m/z 364 (M+H).

実施例 16 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

(a) 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オール

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(133 mg、0.366 mmol)を実施例3 (h)と同様に処理して1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オールを得た(41 mg、26%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 436 (M+H).

(b) 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オール(50 mg、0.115 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩を得た(17 mg、29%)。 MS (APCI): m/z 436 (M+H).

実施例17 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

(a) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル

6-クロロ-2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル（260 mg、0.674 mmol), (R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(423 mg、3.37 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.822 mL, 4.72 mmol)のN-メチルピロリジノン(7.0 mL)混合物を80℃で9時間加熱した。混合物を水に注ぎ、生成した沈殿をろ取した。粗製の沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜1：1)で精製して、目的物を得た(270 mg、91%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 439 (M+H).

(b) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸エチル(310 mg、0.707 mmol)を実施例3(e)と同様に処理して、目的物を得た(246 mg、85%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 411 (M+H).

(c) {2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}カルバミン酸tert-ブチル

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボン酸(243 mg、0.592 mmol)を実施例3(f)と同様に処理して目的物を得た(243 mg、85%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 482 (M+H).

(d) 2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン

{2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}カルバミン酸tert-ブチル(240 mg、0.498 mmol)を実施例3(g)と同様に処理して目的物を得た(137 mg、72%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 382 (M+H).

(e) 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(134 mg、0.351 mmol)を実施例3(h)と同様に処理して、1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールを得た(69 mg、43%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 454 (M+H).

(f) 1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(65 mg、0.143 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、1-{[2-(8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩を得た(43 mg、60%)。MS (APCI): m/z 454 (M+H).

実施例18 7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

(a) ３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル

3-クロロキノキサリン-2-カルボン酸エチル(86.0 g、363 mmol)、トリメチルボロキシン(22.8 g、0.182 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8.90 g、11.0 mmol)及び炭酸カリウム(100 g、727 mmol) の1,4-ジオキサン(726 mL)懸濁液を115℃で4時間加熱した。トリメチルボロキシン(22.8 g、0.182 mmol)を再び加え、同じ温度で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜17：3)で精製した後、冷ヘキサンから再結晶して、目的物を得た(71.4 g、91%)。無色結晶。mp 73-74℃ MS (APCI): m/z 217 (M+H).

(b) 3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル

カリウムtert-ブトキシド(72.7 g、647 mmol)のトルエン(810 mL)懸濁液に3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル(70.0 g、324 mmol)とアセトニトリル(38.3 mL, 809 mmol)のトルエン(270 mL)溶液を5℃で50分かけて滴下した。0℃で５分攪拌した後、水(585 mL)を加えた。有機層を水で抽出し、合わせた水層を１０％塩酸でpH 3-4 に酸性にした。生成した沈殿物を集め、テトラヒドロフランに溶かした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝19：1)で精製して目的物を得た(45.8 g、67%)。淡黄色固体 MS (APCI): m/z 212 (M+H).

(c) 3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル(45.8 g、217 mmol)とヒドラジン１水和物(15.8 mL, 325 mmol)の酢酸(109 mL)及びエタノール(1083 mL)懸濁液を17時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を水(360 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムを用いてpH 8に塩基性にした。生成した沈殿物を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗体をメタノール(1077 mL)に溶かし、炭酸カリウム(29.9 g)を加え、60℃で2時間加熱した。沈殿物を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物を得た(34.6 g、71%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 226 (M+H).

(d) ({[3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル

3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(4.84 g、21.5 mmol)の酢酸エチル(85 mL)懸濁液にエトキシカルボニルイソチオシアネート(3.10 g、23.6 mmol)を室温で加え、酢酸エチル(85 mL)を加えた。24時間後、生成した沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄して目的物を得た(6.15 g、80%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 357 (M+H).

(e) 2-メルカプト-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

({[3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル(6.14 g、17.2 mmol)のメタノール(50 mL)懸濁液にアンモニア水(50 mL)を室温で加え、次いでメタノール(50 mL)及び水(20 mL)を加えた。4時間攪拌後、生成した沈殿物を集め、水洗して、目的物を得た(5.28 g、99%)。淡ピンク色粉体 MS (APCI): m/z 311 (M+H).

(f)-a：2-(ベンジルチオ)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-メルカプト-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(1.00 g、3.22 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)懸濁液に臭化ベンジル(0.402 mL, 3.38 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.729 mL, 4.19 mmol)を0℃で加えた。室温で2.5時間攪拌後、反応混合物を水に注いだ。混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ塩酸でpH 3-4 に酸性化した。生成した沈殿物を集め、目的化合物を得た(1.11 g、86%)。褐色固体 MS (APCI): m/z 401 (M+H).

(f)-b：7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-(2-メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-メルカプト-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(1.00 g、3.22 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)懸濁液にヨウ化メチル(0.210 mL, 3.38 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.729 mL, 4.19 mmol)を0℃で加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を水に注いだ。混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ塩酸を用いてpH 3-4に酸性化した。生成した沈殿を集め目的物を得た(706 mg、68%)。淡褐色固体 MS (APCI): m/z 325 (M+H).

(g) 2-(ピロリジン-1-イル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール
Ａ法：

2-(ベンジルチオ)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(1.11 g、2.77 mmol)のクロロホルム(14 mL)懸濁液にm-クロロ過安息香酸(75%, 638 mg、2.77 mmol)を0℃で加えた。5時間後、m-クロロ過安息香酸(75%, 319 mg、1.39 mmol)を再度加え、反応混合物を同温で105分攪拌した。生成した沈殿を集め、メタノールおよびクロロホルムで粉末化して粗体の2-(ベンジルスルフィニル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(989 mg)を淡黄色粉体として得た。
この2-(ベンジルスルフィニル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(170 mg)及びピロリジン(2.0 mL)を室温で25時間攪拌し、次いで水を加え、２Ｎ塩酸でpH 3に酸性化した。生成した沈殿を集め、クロロホルムで粉末化して、2-(ピロリジン-1-イル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オールを得た(128 mg、74%)。 MS (APCI): m/z 348 (M+H).
Ｂ法：

7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-(2-メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(700 mg、2.16 mmol)とm-クロロ過安息香酸(497 mg、2.16 mmol)をＡ法と同様に処理して、粗体の7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-(2-メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オールを得た(577 mg)。
この7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-(2-メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(208 mg)をピロリジン(2.0 mL)で処理して、7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オールを得た(122 mg、70%) 無色粉体 MS (APCI): m/z 348 (M+H).

実施例19 N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン

7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(120 mg、0.345 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.072 mL, 0.518 mmol)を0℃で加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸 (117 mg、0.415 mmol)、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン(114 mg、0.690 mmol)及びトリエチルアミン(0.096 mL, 0.690 mmol)を順次加えた。4時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝19：1)で精製してN-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンを得た (21 mg、16%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 459 (M+H).

実施例 20 trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

(a) 3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル

水素化ナトリウム(60%油中分散、12.0 g、300 mmol)のトルエン(450 mL)懸濁液に7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル(35.1 g、150 mmol)とアセトニトリル(19.6 mL, 375 mmol)のトルエン(40 mL)溶液を３５分かけて８５℃で滴下した。同温で5分攪拌したのち、反応混合物を0℃に冷却し、水(175 mL)を加えた。水層を分け、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、濃塩酸をもちいて０℃でpH 2に酸性化した。生成した沈殿物を集め、水洗した。固体をクロロホルムと水に溶かし、水層をクロロホルムで抽出した。あわせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し, ろ過し、減圧下乾燥した。残渣をエタノールで粉末化して、目的物を得た(23.3 g、68%)。褐色固体 MS (APCI): m/z 230 (M+H).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.71 (1H, ddd, J = 9.4, 8.1, 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.4, 5.4 Hz).

(b) 3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル(48.6 g、212 mmol)のエタノール(530 mL)及び酢酸(53 mL) 懸濁液にヒドラジン水和物(79%, 19.6 mL, 318 mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流し、次いで、減圧下濃縮した。残渣を水とジイソプロピルエチルエーテルで粉末化して目的物を得た (45.9 g、89%)。褐色固体. MS (APCI): m/z 244 (M+H).

(c) ({[3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル

3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(16.9 g、69.5 mmol)を実施例18(d)と同様に処理して、目的物を得た(23.6 g、91%) 。黄色固体 MS (APCI): m/z 375 (M+H).

(d) 7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-メルカプトピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

({[3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル(23.6 g、62.9 mmol)を実施例18(e)と同様に処理して、目的物を得た(20.3 g、98%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 329 (M+H).

(e) 2-ベンジルチオ-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-メルカプトピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(20.3 g、61.7 mmol)を実施例18(f)-aと同様に処理して、目的物を得た(22.4 g、87%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 419 (M+H).

(f) 2-ベンジルスルフィニル-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-ベンジルチオ-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(4.81 g、11.5 mmol)のクロロホルム(50 mL)懸濁液にm-クロロ過安息香酸(75%, 2.65 g、11.5 mmol)を0℃で加えた。8時間攪拌後、生成した沈殿物を集め、クロロホルムで洗浄し、目的物を得た(4.52 g、90%)。無色粉体 MS (APCI): m/z 435 (M+H).

(g) 2-ベンジルスルフィニル-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-ベンジルスルフィニル-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(1.52 g、3.50 mmol)及びピロリジン (5.0 mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を０℃で６Ｎ塩酸を用いてpH 2に酸性化した。生成した沈殿物を集め、水とジエチルエーテルで洗浄した。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：メタノール= 19：1)で精製して、目的物を得た(252 mg、20%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 366 (M+H).

(h) trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

2-ベンジルスルフィニル-7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(125 mg、0.340 mmol)とtrans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(90 mg、0.700 mmol)を実施例19と同様に処理して、trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノールを得た(29 mg、18%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 477 (M+H).

実施例21 7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン

(a) 3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボン酸エチル

2-クロロ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン(1.16 g、6.36 mmol)、ヘキサカルボニルモリブデン(2.35 g、9.35 mmol)、酢酸パラジウム(II)(142 mg、0.636 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(396 mg、0.636 mmol)、炭酸セシウム(2.07 g、6.36 mmol)およびエタノール(0.482 mL, 8.26 mmol)のトルエン(19 mL)−アセトニトリル(12 mL) 混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムを用いてろ過した。ろ液を合わせ、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝97：3−3：2)で精製し、目的物を得た(265 mg、19%) 淡黄色個体 MS (APCI): m/z 221 (M+H).

(b) 3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル

3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボン酸エチル (2.39 g、10.9 mmol)を実施例18 (b)と同様に処理して、目的物を得た(1.82 g、78%)。 MS (APCI): m/z 216 (M+H).

(c) 3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリル(1.82 g、8.46 mmol)を実施例18(c)と同様に処理して、目的物を得た(2.08 g、定量的)。 MS (APCI): m/z 230 (M+H).

(d) ({[3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル

3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(298 mg、1.30 mmol)を実施例18(d)と同様に処理して、目的物を得た(431 mg、92%)。 MS (APCI): m/z 361 (M+H).

(e) 2-メルカプト-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

({[3-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル(429 mg、1.19 mmol)を実施例18(e)と同様に処理して、目的物を得た(334 mg、89%)。 MS (APCI): m/z 315 (M+H).

(f) 7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-メルカプト-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(339 mg、1.05 mmol)を実施例18(f)-bと同様に処理して、目的物を得た(229 mg、66%)。 MS (APCI): m/z 329 (M+H).

(g) 2-メチルスルフィニル-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(207 mg、0.630 mmol)を実施例20(f)と同様に処理して、目的物を得た(194 mg、89%)。 MS (APCI): m/z 345 (M+H).

(h) 7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

2-メチルスルフィニル-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(189 mg、0.549 mmol)を実施例20(g)と同様に処理して、目的物を得た(176 mg、91%)。 MS (APCI): m/z 352 (M+H).

(i) 7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン

7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(70 mg、0.200 mmol)及び4-アミノテトラヒドロフラン(61 mg、0.600 mmol)を実施例19と同様に処理して、7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンを得た(61 mg、70%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 435 (M+H).

(j) 7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン塩酸塩

7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン(58 mg、0.133 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン塩酸塩を得た(58 mg、77%)。MS (APCI): m/z 435 (M+H).

実施例22 1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール

(a) 7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール

7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-メルカプトピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(7.51 g、22.9 mmol)を18(f)-bと同様に処理して、目的物を得た(6.51 g、83%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 343 (M+H).

(b) 1-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール

7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(500 mg、1.46 mmol)のジクロロメタン(30 mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.382 mL, 2.19 mmol) およびモレキュラーシーブ4Ａ(500mg)を０℃で加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.288 mL, 1.75 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.382 mL, 2.19 mmol)を３回、同温で加え、その後、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.764 mL, 4.38 mmol)と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(201 mg、2.92 mmol)を加えた。25分、同温で攪拌後、反応混合物をクロロフォルムとメタノールで希釈した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉末化して、目的物を得た (169 mg、28%)。黄色粉体 MS (APCI): m/z 413 (M+H).

(c) 1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール

1-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(110 mg、0.266 mmol)のクロロホルム(11 mL)の懸濁液にm-クロロ過安息香酸(75%, 71 mg、0.266 mmol)を０℃で加えた。同温で2.5時間攪拌後、反応混合物を10％亜硫酸ナトリウム水溶液(5.0 mL)に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して、粗体の1-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールを得た。
得られた1-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オールのN-メチルピロリジノン(0.11 mL)溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(40 mg、0.319 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL, 0.639 mmol) を室温で加えた。反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(6.7 mg、0.0532 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.019 mL, 0.106 mmol)を再度加えた。同温で10時間加熱後、反応混合物を水(6.6 mL)に注いだ。生成した沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝9：1)で精製して、1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オールを得た(70 mg、58%)。淡黄色粉体 MS (APCI): m/z 455 (M+H).

(d) 1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩

1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(65 mg、0.157 mmol)を実施例3 (i)と同様に処理して、1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩を得た(42 mg、60%)。MS (APCI): m/z 455 (M+H).

実施例23 trans-4-{[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール

(a) trans-1-メチル-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}シクロヘキサノール

7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オール(200 mg、0.609 mmol)を実施例22(b)と同様に処理して、目的物を得た(178 mg、58%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 440 (M+H).

(b)

trans-1-メチル-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}シクロヘキサノール(174 mg、0.396 mmol)を実施例22(c)と同様に処理して、trans-4-{[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノールを得た(78 mg、37%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 481 (M+H).

(c) trans-4-{[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール 1.5塩酸塩

trans-4-{[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール(75 mg、0.156 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、trans-4-{[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール １．５塩酸塩を得た(40 mg、48%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 481 (M+H).

実施例２４ 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン

(a) 3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン

3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル(432 mg、2.00 mmol)、重炭酸アミノグアニジン(299 mg, 2.20 mmol)及びナトリウムメトキシド(28％メタノール溶液、964 mg、5.00 mmol)のメタノール(10 mL)混合物を5.5時間還流した。室温まで冷却後、水を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却した。生成した沈殿物を集め、目的物を得た(124 mg, 27%)。MS (APCI): m/z 227 (M+H).

(b) 2-(5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン

（工程１） 3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン(246 mg, 1.09 mmol)、マロン酸ジエチル(192 mg, 1.20 mmol)、及びナトリウムメトキシド(28％メタノール溶液、540 mg, 2.80 mmol)のエタノール(20 mL)混合物を22時間還流した。次いで、マロン酸ジエチル(192 mg, 1.20 mmol)を再度加えた。4時間還流後、溶媒として2-メトキシエタノールとマロン酸ジエチル（192 mg, 1.20 mmol）を加え、反応混合物を18時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸でpH４に酸性化し、減圧下濃縮して、粗体の2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオールを得た(687 mg). MS (ESI): m/z 293 (M-H).
（工程２） 上記粗体の2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオール(687 mg)とオキシ塩化リン(V) (3.34 g, 21.8 mmol)を100℃で40分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷水に注いだ。混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して、目的物を得た(174 mg, 48%)。淡褐色粉体 MS (APCI): m/z 331/333 (M+H).

(c) 5-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン

2-(5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン(171 mg, 0.516 mmol)、4-アミノテトラヒドロフラン(63 mg, 0.623 mmol)、及び炭酸カリウム(214 mg, 1.55 mmol)のジメチルホルムアミド(5.0 mL)混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で精製して目的物を得た(151 mg, 74%)。淡褐色粉体 MS (APCI): m/z 396/398 (M+H).

(d) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン

5-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(148 mg, 0.374 mmol)、ピロリジン(80 mg, 1.12 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(54 mg, 0.562 mmol)、酢酸パラジウム(II) (8 mg, 0.0356 mmol)、及び 2-ジシクロホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(29 mg, 0.0737 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0 mL)混合物を１００℃で22時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いてろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：アセトン＝19：1〜クロロホルム：メタノール＝100：1)で精製して2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た(70 mg, 44%)。MS (APCI): m/z 431 (M+H).

(e) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン １．５塩酸塩

2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(67 mg, 0.156 mmol)を実施例3(i)と同様に処理して、2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン １．５塩酸塩を得た(58 mg, 77%)。 MS (APCI): m/z 431 (M+H).

実施例25 2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン塩酸塩

(a) 3-(5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルキノキサリン

7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル(WO2010027097参照、1.00 g、4.27 mmol)を実施例24(a)と同様に処理して、粗体の3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミンを得た(690 mg)。MS (APCI): m/z 245 (M+H).
この3-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン(685 mg)を実施例24 (b)工程１と同様に処理して粗体の2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオールを得た(1.23 g)。 MS (ESI): m/z 311 (M-H).
この2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオール(600 mg)を実施例24 (b)工程２と同様に処理して目的物を得た (125 mg, 26%)。 MS (APCI): m/z 349/351 (M+H).

(b) 5-クロロ-2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン

3-(5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチルキノキサリン(120 mg, 0.343 mmol)を実施例24 (c)と同様に処理して、目的物を得た(166 mg, 定量的)。黄色固体 MS (APCI): m/z 414/416 (M+H).

(c) 2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン塩酸塩

5-クロロ-2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(163 mg, 0.343 mmol)を実施例24(d)及び(e)と同様に処理して、2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン塩酸塩を得た(21 mg, 14%)。MS (APCI): m/z 449 (M+H).

実施例26 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-7-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン

(a) 2-クロロ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン

2-メチル-3-{1-[(トリエチルシリル)オキシ]ビニル}キノキサリン(1.70 g, 5.64 mmol)のテトラヒドロフラン(55 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(1.13 g, 8.46 mmol)を０℃で加えた。次いで、反応混合物を17時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝17：3)で精製して目的物を得た(347 mg, 28%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 221/223 (M+H).

(b) 2-(5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン

2-クロロ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(55 mg, 0.249 mmol)、2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-オール(36 mg, 0.249 mmol)及び炭酸カリウム(35 mg, 0.249 mmol)のエタノール(5.0 mL)懸濁液を60℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、水を加えた。生成した沈殿物をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄して、粗体の2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオールを得た(6 mg)。.
2-クロロ-1-(3-メチルキノキサリン-2-イル)エタノン(133 mg及び 343 mg)を用いて上記操作を２度繰り返し、粗体の2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオールを得た(それぞれ、42 mg および99 mg)。
粗体の2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオール(137 mg)及びオキシ塩化リン(V) (1.35 g, 8.78 mmol)混合物を23時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して目的物を得た(26 mg, 3%)。 MS (APCI): m/z 330/332 (M+H).

(c) 7-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン

2-(5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3-メチルキノキサリン(24 mg, 0.0727 mmol)を、実施例24 (c)と同様に処理して、目的物を得た(10 mg, 36%)。黄色固体 MS (APCI): m/z 395/397 (M+H).

(d) 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-7-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン

7-クロロ-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン(10 mg, 0.0268 mmol)を実施例2(d)と同様に処理して、2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-7-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミンを得た(7 mg, 64%)。MS (APCI): m/z 430 (M+H).

以下の表には、上記実施例の化合物の化学構造式を示す。

実施例２７〜４４
上記の実施例のいずれかの方法と同様にして、第５表に記載の化合物を得る。

実施例４５〜１０３
上記実施例のいずれかと同様にして、以下の表に記載の化合物を得た。
表中の「合成法」の欄に記載された数字は、その実施例の化合物が「合成法」欄に記載された番号の実施例と同様にして合成されたことを表す。

Claims (18)

1. 一般式〔I〕
   

   

   
   〔式中、環Aは、置換されていてもよい含窒素へテロアリールを表し；
   環Bは、置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
   X¹〜X⁵は、以下の(1)〜(4)のいずれかを表し：
   (1)X¹およびX³がN、X²がC−R¹、X⁴がC、X⁵がCH、
   (2)X¹がC、X²、X³およびX⁴がN、X⁵がCH、
   (3)X¹がC、X²およびX⁴がN、X³及びX⁵がCH、または
   (4)X¹がC、X²がC−R¹、X³、X⁴およびX⁵がN；
   R¹は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル又はシアノを表し；
   Yは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいサイクリックアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級シクロアルコキシ、置換されていてもよい脂肪族複素単環−Ｏ−、又は置換されていてもよい低級アルキルを表し；
   ただし、X¹〜X⁵が(1)又は(2)のとき、環Bは、窒素原子の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。〕
   で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
2. X¹〜X⁵が、(1)又は(4)である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
3. X¹〜X⁵が、(4)である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
4. 環Bが、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
5. 環Aで表される、置換されていてもよい含窒素へテロアリールの置換基が、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびシアノから選択される基で置換されていてもよいサイクリックアミノ；および低級アルキレンから選択される、同一又は異なる1〜3の基であり；
   環Bで表される、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜2の基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルスルホニル；および同一又は異なる１〜２の低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、同一又は異なる1〜3の基であり；
   Yが、−ＯＨ、−ＮＨ₂、又は一般式〔II〕
   −Z−R²〔II〕
   〔式中、Zは、−N(R³)−、−C(=O)N(R³)−、−O−、又は炭素数1〜2のアルキレンを表し；
   R³は、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルを表し；
   R²は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級シクロアルキル；
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい3−7員飽和脂肪族複素単環式基；または、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいアリールから選択される、同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい低級アルキルを表すか；あるいは
   R²及びR³は、結合している窒素原子ともに置換されていてもよいサイクリックアミノを形成し、当該サイクリックアミノの環上には、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシから選択される、同一又は異なる1〜3の基を有していても良い。〕
   で示される基である、
   請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
6. Zが、−N(R³)−、−C(=O)N(R³)−、又は−O−である、請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
7. 環Aで表される、置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールの置換基が、ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいサイクリックアミノ；および低級アルキレンから選択される、同一又は異なる１〜３の基であり；
   環Bで表される、窒素の数が1以下である置換されていてもよい脂肪族単環式基又は置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、ハロゲンまたはヒドロキシである、
   請求項６に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
8. 環Aで表される、含窒素ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、及びピラノピラジルから選択される基であり；
   環Bで表される、窒素の数が1以下である脂肪族単環式基又はヘテロアリールが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピロリル、ピロリル、及びピラゾリルから選択される基である、
   請求項６に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
9. 環Aで表される、含窒素ヘテロアリールが、ピラジル、キノリル、およびキノキサリニルから選択される基であり；
   環Bで表される、窒素の数が1以下である脂肪族単環式基又はヘテロアリールが、シクロペンチル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリルから選択される基である、
   請求項７に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
10. R³が、水素原子、低級アルキル、又は低級シクロアルキルであり；
    R²が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、低級シクロアルキル；
    テトラヒドロピラニル；または
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される、1〜3の基で置換されていてもよい、低級アルキルであるか；あるいは
    R²およびR³が、結合している窒素原子とともにピロリジン、又はモルホリンを形成している、
    請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
11. R³が、水素原子、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
    R²が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される同一又は異なる1〜3の基で置換されていてもよい、シクロヘキシル；
    テトラヒドロピラニル；または
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、および、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される、1〜3の基で置換されていてもよい、メチル、エチル、又はプロピルであるか；あるいは
    R²およびR³が、結合している窒素原子とともにピロリジン、又はモルホリンを形成している、
    請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
12. 2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
    1-({2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    1-({2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
    2-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン；
    N-メチル-2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
    1-({2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    1-({7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
    7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
    1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
    N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
    1-({(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    trans-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
    trans-4-{[7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}シクロヘキサノール；
    (S)-3-({7-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール；
    1-({7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール；
    trans-4-{[7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル]アミノ}-1-メチルシクロヘキサノール；
    7-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
    2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
    2-(7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イル)-5-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；および
    2-(3-メチルキノキサリン-2-イル)-7-ピロリジン-1-イル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-アミン；
    から選択される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
13. 請求項１〜１２のいずれか1項記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなる、当該患者におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する方法。
14. 当該患者におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害することによって、ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状を治療または予防するものである、請求項１３記載の方法。
15. ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状が、統合失調症；不安障害；薬物依存症；認知障害の症状を伴う疾患；気分障害及び気分症状から選択される疾患または症状である請求項１４記載の方法。
16. 請求項１〜１２のいずれか1項記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する医薬の製造のための使用。
17. 請求項１〜１２のいずれか1項記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
18. ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状の治療または予防に使用される、請求項１７記載の医薬組成物。