CN103951623A

CN103951623A - 吡嗪类化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

Info

Publication number: CN103951623A
Application number: CN201410151271.7A
Authority: CN
Inventors: 王永华; 孙世国; 陶卫阳; 邢盼飞; 汝锦龙; 李伯会
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2014-04-15
Filing date: 2014-04-15
Publication date: 2014-07-30

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及结构式为(I)的吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，本发明还公开了该化合物的制备方法，以及该化合物在制备治疗脑血栓、脑梗塞、急性或慢性脑中风等疾病的药物中的应用。

Description

吡嗪类化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，尤其涉及吡嗪类化合物的制备方法，还涉及吡嗪类化合物在制备治疗脑血栓、脑梗塞、急性或慢性脑中风等疾病的药物中的应用。

背景技术

脑中风亦称脑卒中。西医学将本病主要划分为出血性和缺血性两类，高血压、动脉硬化、脑血管畸形、脑动脉瘤等疾病常可导致出血性中风；风湿性心脏病、心房颤动、细菌性心内膜炎等常形成缺血性中风。另外高血糖、高血脂、血液流变学异常及情绪的异常波动与本病发生密切相关。中风是中医学对急性脑血管疾病的统称。它是以猝然昏倒，不省人事，伴发口角歪斜、语言不利而出现半身不遂为主要症状的一类疾病。全世界每年因中风死亡的人数高达510万，在我国，每年新发脑中风约200万人，其中2／3致死或致残。由于本病发病率高、死亡率高、致残率高(尤以口眼歪斜、偏瘫为主)、复发率高以及并发症多的特点，所以医学界把它同癌症、心脏病并列为威胁人类健康的三大疾病之一。

西医学的急性脑血管病，如脑梗塞、脑出血、脑栓塞、蛛网膜下腔出血等亦属本病范畴。预防和治疗中风的重要性已经引起国内外医学界的重视，医学家们正从各个方面探索中风的预防和治疗措施，如扩张血管、增加冠脉血流及脑血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性、降低血压等等。

2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪为伞形科植物川芎的活性化合物川芎嗪的衍生物，该衍生物具有抗凝、增加冠脉血流及脑血流作用及其它血管活性，且其口服利用度高，能顺利通过血脑屏障，为一优良的先导化合物，通过结构修饰合成它的衍生物，可以得到治疗脑中风高效药物。

发明内容

本发明公开了吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐。

进一步的，本发明公开了吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。

更进一步的，本发明公开了吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗中风的药物的应用。

更进一步的，本发明还公开了吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐作为治疗脑血栓、脑梗塞、急性或慢性脑中风等疾病的药物中的应用。

本发明涉及通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁，R₂，R₃和R₄相同或不同，但不可同时为各自独立的表示：羟基，或烷基(甲基、乙基、丙基、烯丙基、苄基)，或酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、桂皮酰基、琥珀酰基、各种芳酰基)等。这些化合物的取代基团见表1。

表1.本专利中的R₁、R₂、R₃、R₄所代表的基团

上表中m为0，1，2，3

具有代表性的化合物为：

通式(I)结构的化合物含有吡嗪母核，药学上可接受的盐，是指与有机酸、无机酸、无机碱、有机碱反应生成的盐。无机酸有盐酸、磷酸、硝酸、硫酸等，有机酸有枸橼酸、甲磺酸、富马酸、丙二酸等，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾等，有机碱包括胺类、咖啡碱、茶碱、麻黄碱等。

本发明的合成方法

本发明所述合成方法以如下四个特定化合物为例，但本发明不限于此。

(1)当R1为R2、R3、R4为时，其特征在于：2，3-丁二酮与L-丙氨酸盐酸盐反应所得产物，用化学反应方程式表示如下：

具体操作步骤为：2，3-丁二酮(98％，1.01g，11mmol)溶解在4mL水，加入焦亚硫酸钠(2.21g，11mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。加入甲醇(9mL)和乙醇(3mL)生成胶状沉淀，过滤分离。将该固体物溶于水(4mL)中，加入L-丙氨酸盐酸盐(98％，0.70g，5.5mmol)。然后用10M(0.561g／mL)氢氧化钾将pH调节到8，并将混合物在60-80摄氏度保持2小时。将pH值调节到10，并将该混合物保持在50-60摄氏度30分钟。将混合物冷却，用盐酸调节pH值至6，然后冷却至室温。用二氯甲烷萃取水溶液。将提取液用MgS0₄干燥并蒸发，硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷=2∶1，得到白色针状晶体(产率18％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃，δin ppm)2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，2.47(s，3H).ESI MS([M+H]⁺)m／z138.9。

(2)当R1为R2、R3、R4为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与乙酸酐反应所得产物，用化学反应方程式表示如下：

(3)当R1为R2、R3、R4为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与硝酸在乙酸酐存在下反应得到产物，用化学反应方程式表示如下：

(4)当R1为R2、R3、R4为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与苯甲酸酐反应得到产物，用化学反应方程式表示如下：

本发明作为药物使用形式

本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。通常，本发明化合物的质量范围为组合物的1～99％，优选10～90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无明显毒副作用和惰性的药用辅料。药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。

本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、蜂蜜、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液等。

将本发明采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂(注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(普通片剂、散剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂、肠溶片、滴丸、冲剂等)、喷剂、气雾剂等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。本发明的药物可经注射(静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)、口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行中风的治疗。

附图说明

图1表示本发明的化合物对大鼠大脑梗死影响百分比柱形图；

图2表示本发明的化合物对大鼠体重变化影响率柱形图。

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明实质内容进行进一步说明，但本发明的内容并不局限于此。

实施例1：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。

实施例2：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓶中低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。

实施例3：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，并将其与赋形剂以重量比为10∶1～3∶1(最优选取9∶1)的比例加入赋形剂，制成粉剂。

实施例4：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，按其与赋形剂重量比为1∶1-1∶10(最优选取1∶5)的比例加入赋形剂，制粒压片。

实施例5：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，按常规口服液制法制成口服液。

实施例6：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物，按其与赋形剂重量比为10∶1～1∶1(最优选取5∶1)的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

实施例7：

按上述合成方法的方法先制得本发明化合物30～60克(优先选择50克)，加淀粉600克，乳糖200克，薄荷醇3克，羧甲基淀粉钠100克，制成含片，作为功能食品。

为了更好地理解本发明的实质，下面用本发明的试验例即本发明的化合物与药用载体或赋形剂组成的药物组合物的药理作用结果来说明本发明的优异性，但不以此来限制本发明。

实验例：本发明化合物对中风大鼠大脑保护作用研究

1.采用TTC(2，3，5-氯化三苯基四氮唑)对MCAO(中动脉闭塞)模型大鼠大脑染色，测定大鼠大脑梗死体积方法检测本专利药物对大鼠中风后大脑保护的作用，此方法是最直观，也是最具可靠性的测定药物对大脑保护作用的评价方法。其中具体实验方案如下：

2.实验动物采用SPF级雄性SD大鼠72只，体重280-320g，受试物为本专利的刺五加苷B和其衍生物，将本专利将大鼠随机分为模型组(造模后注射生理盐水组)、假手术组(除了不阻断大脑中动脉外，其他与模型组一样)、阳性药组(尼莫地平注射液组)、本专利纯品分子组(依给药剂量分为高：12mg／kg、中：6mg／kg、低：3mg／kg三个水平)，每组12只大鼠。具体分组方式如表2所示：

表2实验动物分组方式及给药量

3.将各组大鼠做如下处理：

手术前对每只大鼠称重(记为m₁)，给除假手术组外其他组的大鼠复制MCAO模型，复制MCAO模型方法可参照文献【银杏内酯对局灶性缺血性脑损伤大鼠的保护作用，张现涛等，时珍国医国药[J]，2012，23：4，797-800】，脑部缺血时间为2h，假手术组除不阻断大脑中动脉外，其他手术操作与模型组一致，手术完成后，按照上表给药量立即对大鼠尾静脉注射给药一次，之后6、24、48、72小时各给药1次，96小时后，称取大鼠体重(记为m₂)，断头处死大鼠，取出全脑，在视交叉及其前后各处，做冠状切五刀，切成6片(每片2mm厚)后迅速将脑片置5ml含有2％TTC的磷酸缓冲溶液中，37摄氏度避光温孵30分钟，在温孵过程中每隔7分钟翻动一次，温孵后取出脑片，用数码相机拍照，之后用软件ImageJ1.42计算梗死百分比如下：

梗死百分比=苍白区面积／大脑总面积×100％

4.本发明化合物对MCAO大鼠脑梗死影响结果：

表3大鼠大脑梗死百分比

由图1中可以看出，模型组大鼠大脑梗死面积远远大于假手术组大鼠大脑梗死面积，此次实验成功复制了MCAO大鼠模型，此外阳性药与模型组比较呈极显著差异，本专利三个剂量组与模型组比较都有极显著，而高剂量组比中剂量组有效，中剂量组比阳性药有效，低剂量与阳性药相当。由此结果可知，本专利化合物对大鼠中风后的脑损伤有很好的保护作用。

5.本发明化合物对大鼠身体状况改善的影响

由于手术以及手术后造成的病症对动物体的伤害，动物一般会在手术后出现体重减少现象，体重减少得越多，说明术后身体状况越差，因此通过比较大鼠手术前和处死前体重的变化率可以评价本发明化合物对大鼠身体状况的改善作用。体重变化率可以用前面所提到的体重来计算，即：

ΔM=(m₂-m₁)／m₂×100％

本发明化合物对MCAO大鼠体重影响结果：

表4大鼠体重变化率

由图2中大鼠体重变化率可以看出，模型组大鼠体重减少最多，假手术组大鼠体重略有上涨，由此说明对大鼠进行MCAO造模手术确实对大鼠身体健康损害较大，而从给药组的体重来看，本专利组的高剂量对MCAO模型大鼠体重恢复得最好，其次为中剂量组，第三为低剂量组，本专利的三组大鼠的体重恢复情况均比尼莫地平组大鼠要好，由此结果可知，本专利化合物对大鼠中风后的身体状况恢复能力最好，因此在病人中风后运用本发明化合物作为药物治疗，将对病人身体状况的恢复起到促进作用。

应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明保护范围之内。

Claims

1.具有式(I)结构的吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁，R₂，R₃和R₄相同或不同，但不可同时为各自独立的表示：(1)；(2)；(3)；(4)；(5)；(6)；(7)；(8)；(9)；(10)；(11)；(12)；(13)；(14)；(15)；(16)；(17)；(18)；(19)；(20)；(21)；其中m为0，1，2，3。

2.如权利要求1中所述的化合物，具有代表性的化合物为：

3.如权利要求1中所述化合物的药学上可接受的盐，是指所述的化合物与有机酸、无机酸反应生成的盐。

4.如权利要求3中所述化合物的药学上可接受的盐，其中，有机酸优选自枸橼酸、甲磺酸、富马酸和／或丙二酸，无机酸优选自盐酸、磷酸、硝酸和／或硫酸。

5.本发明式(I)化合物的制备方法：

(1)当R₁为R₂、R₃、R₄为时，其特征在于：2，3-丁二酮与L-丙氨酸盐酸盐反应所得产物，用化学反应方程式表示如下：

(2)当R₁为R₂、R₃、R₄为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与乙酸酐反应所得产物，用化学反应方程式表示如下：

(3)当R₁为R₂、R₃、R₄为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与硝酸在乙酸酐存在下反应得到产物，用化学反应方程式表示如下：

(4)当R₁为R₂、R₃、R₄为时，其特征在于：2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪与苯甲酸酐反应得到产物，用化学反应方程式表示如下：

6.药物组合物，其中含有权利要求1中的吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有一种或多种药用赋形剂。

7.权利要求6所述的药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。

8.权利要求1中的化合物在用于制备中风药物中的应用。

9.权利要求1中的化合物在用于制备治疗脑血栓、脑梗塞、急性或慢性脑中风药物中的应用。