CN103694250A - 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途。本发明通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物和川芎嗪甲酸或者莽草酸，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代(噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。
氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的P2Y12-ADP受体拮抗剂。ADP在血小板的激活中，通过血小板膜上的3个受体与血小板结合：P2X1受体，P2Y1受体和P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12受体属于GPCR家族的一员，ADP与P2Y12受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，导致血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物活化，βγ亚单位可激活磷脂酰肌醇3激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少ADP的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为4％-30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15％-45％，再次心肌梗死率高达60％-70％。
发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为Cytochrome P450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15％的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物和川芎嗪甲酸（或者莽草酸），成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。另外，川芎嗪（Ligustrazine，Lig）是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-fos和bc1-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等。新化合物进入体内迅速代谢为硫内脂和川芎嗪，硫内脂进一步代谢为活性代谢产物。川芎嗪在体内与有效代谢产物发生协同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响。同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。
为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式I所示的噻吩吡啶类衍生物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。
其中X为F、Cl、Br或I；
R1为含1-8个碳的烷基、R2NR4(其中R2、R4为氢或1-10碳的烷基)或甲氧基；
R3为甲基（仅仅只对R2和R4为甲基）、（后三个结构式中的波浪线表示连接位置）。
所述通式I所示化合物中具有代表性的化合物如下：
QR02001：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯
QR02002：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基）2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯
QR02003：
2-（3,4,5-三羟基环己烯甲酰氧基）-3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯
QR02004：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
QR02005：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
QR02006：
2-（3,4,5-三羟基环己烯甲酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
QR02007：
2-乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-N，N二甲基乙酰胺
QR02008：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-N，N二甲基乙酰胺
QR02009：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基）2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-N，N二甲基乙酰胺
QR02010：
2-（3，4，5-三羟基环己烯甲酰氧基）-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-N，N二甲基乙酰胺
QR02011：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-2-(2-溴苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯
QR02012：
2-乙酰氧基-2-(2-碘苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-N，N二甲基乙酰胺
本发明的通式I所示化合物可按以下多种方法制备:
1、在碱性条件下，关键中间体A:
反应成相应的酯，得本发明的通式化合物；
2、在碱性条件下，关键中间体A:
与酸酐反应成相应的酯，得本发明的通式化合物；
3、在碱性和缩合剂的条件下，关键中间体A:
与羧酸
反应成相应的酯，得本发明的通式化合物；
以上三个反应式中涉及的R1和R3同前文中对通式I中R1和R3的限定。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、本发明公布了一系列噻吩吡啶类衍生物的制备，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；
2、本发明的化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物和川芎嗪甲酸（或莽草酸），成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题；
3、利用川芎嗪和莽草酸具有抗凝血活性，可抑制动、静脉血栓及脑血栓形成的作用，使其抗血小板聚集效果更好，生物利用度更高。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物QR02001的LCMS图谱，MS+：486.1；
图2为实施例1制备得到的产物QR02001的HNMR图谱。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明的权利要求书请求保护的范围的限制。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1-12为发明内容中所述的化合物QR02001－QR02012的详细制备过程。
实施例1：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备方法，其合成路线如下：
将QR02000-IN-07(10mmol，1.0eq)溶于20mL甲醇，加入QR02000-IN-08(10mmol,1.0eq)和NaHCO3(20mmol,2.0eq),加热到70℃，反应6h。冷却至室温，过滤除去无机盐，减压蒸掉溶剂，加入100mL乙酸乙酯和30mL水，分出有机层，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用快速柱纯化得产物QR02000-IN-09。
冰浴下将氯化亚砜(60mmol,2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-02(30mmol,1.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，减压蒸干得到产物酰氯；酰氯溶于无水二氯甲烷，在0℃左右，滴加到溶有QR02000-IN-09(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的无水二氯甲烷中，加完后温度控制在0℃左右继续搅拌2个小时。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得目标产物QR02001，产物QR02001经LCMS和HNMR得到确证，谱图见说明书附图中的图1-2。
实施例2：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol，2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-03(30mmol,1.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02000-IN-09(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol，3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得目标产物QR02002，产物QR02002经LCMS和HNMR得到确证。
实施例3：
2-（3,4,5-三羟基环己烯甲酰氧基）-3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol，2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-05(30mmol,1.0eq)和三乙胺(120mmol,3.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02000-IN-09(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02003-IN-02。
将上步得到的QR02003-IN-02溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵（TBAF）（1.2eq.）,室温搅拌过夜，TLC跟踪，原料消耗完全；减压浓缩至干，然后加入60mL水，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02003，产物QR02003经LCMS和HNMR得到确证。
实施例4：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备：
将QR02000-IN-07(10mmol，1.0eq)溶于20mL乙腈，加入QR02000-IN-10(10mmol,1.0eq)和NaHCO3(20mmol,2.0eq)，加热到70℃，反应6h。冷却至室温，过滤除去无机盐，减压蒸掉溶剂，加入100mL乙酸乙酯和30mL水，分出有机层，有机层用饱和盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物QR02000-IN-11。
冰浴下将三光气(10mmol,0.3eq)滴加到溶有QR02000-IN-02(30mmol,1.0eq)和三乙胺(36mmol,1.2eq)的100mL乙酸乙酯溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，升温至室温搅拌2h，过滤除去固体，滤液浓缩至干，然后溶于乙腈中；该溶液在0℃，滴加到溶有QR02000-IN-11(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的乙腈中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，反应0.5小时，然后升温至室温搅拌2小时。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析获得产物QR02004，产物QR02004经LCMS和HNMR得到确证。
实施例5：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol,2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-03(30mmol,1.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02000-IN-11(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，然后升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得目标产物QR02005，产物QR02005经LCMS和HNMR得到确证。
实施例6：
2-（3,4,5-三羟基环己烯甲酰氧基）-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol,2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-05(30mmol,1.0eq)和三乙胺(120mmol,3.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02000-IN-11(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，然后升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02006-IN-02。
将上步得到的QR02006-IN-02溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵（TBAF）（1.2eq.）,室温搅拌过夜，TLC跟踪，原料消耗完全；减压浓缩至干，然后加入60mL水，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02006，产物QR02006经LCMS和HNMR得到确证。
实施例7：
2-乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)-N,N二甲基乙酰胺的制备：
将QR02007-IN-03(10mmol,1.0eq)溶于40mL二甲基甲酰胺，加入三乙胺(30mmol,3.0eq)和缩合剂HATU(15mmol,1.5eq)，0℃搅拌下反应10分钟。加入二甲胺盐酸盐(15mmol,1.5eq)，升至室温，搅拌过夜，将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02007-IN-04。
将对甲苯磺酰氯（15mmol,1.0eq），在冰水浴冷却下，加到溶有以上样品QR02007-IN-04和三乙胺(15mmol,1.5eq)的无水二氯甲烷里，升至室温搅拌4小时；将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02007-IN-05。
将上步得到的QR02007-IN-05溶于乙腈中，加入碳酸钾（20mmol,2.0eq）和QR02000-IN-07(8mmol,0.8eq)，室温搅拌24小时；反应结束后，过滤除去不溶物。滤液浓缩至干，加入60mL水中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02007-IN-06。
将QR02007-IN-06(10mmol,1.0eq)溶于30mL乙腈中，加入三乙胺(30mmol,3.0eq)，在0℃下滴加醋酐(20mmol,2.0eq)，滴加结束后升温至室温反应2h，将反应液倒入60mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得产物QR02007，产物QR02007经LCMS和HNMR得到确证。
实施例8：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)-N,N二甲基乙酰胺的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol，2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-02(30mmol,1.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02007-IN-06(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol，3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得目标产物QR02008，产物QR02008经LCMS和HNMR得到确证。
实施例9：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)-N,N二甲基乙酰胺的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol,2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-03(30mmol,1.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02007-IN-06(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，然后升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得目标产物QR02009，产物QR02009经LCMS和HNMR得到确证。
实施例10：
2-（3,4,5-三羟基环己烯甲酰氧基）-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)-N,N二甲基乙酰胺的制备：
冰浴下将草酰氯(60mmol，2.0eq)滴加到溶有QR02000-IN-05(30mmol,1.0eq)和三乙胺(120mmol,3.0eq)的60mL二氯甲烷溶液中，加毕升至室温搅拌2h，浓缩至干，然后溶于无水二氯甲烷；将该溶液在0℃条件下，滴加到溶有QR02007-IN-06(15mmol,0.5eq)和三乙胺(180mmol,3.0eq)的二氯甲烷溶液中，加完后将反应体系的温度控制在0℃左右，继续搅拌0.5小时，然后升温至室温搅拌2h。将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02010-IN-01。
将上步得到的QR02010-IN-01溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵（TBAF）（1.2eq.）,室温搅拌过夜，TLC跟踪，原料消耗完全；减压浓缩至干，然后加入60mL水，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02010，产物QR02010经LCMS和HNMR得到确证。
实施例11：
2-（3,5,6-三甲基哌嗪甲酰氧基-2-(2-溴苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备：
将QR02011-IN-01(10mmol,1.0eq)溶于40mL甲醇，加入浓硫酸(3mmol,0.3eq)，加热回流反应4小时，浓缩后，加入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02011-IN-02。
将对甲苯磺酰氯（15mmol,1.5eq，冰水浴冷却下，加到溶有以上样品QR02011-IN-02和三乙胺(15mmol,1.5eq)的无水二氯甲烷里，升至室温搅拌4小时；将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02011-IN-03。
将上步得到的QR02011-IN-03溶于乙腈中，加入碳酸钾（20mmol,2.0eq）和QR02000-IN-07(8mmol,0.8eq)，室温搅拌24小时；反应结束后，过滤除去不溶物。滤液浓缩至干，加入60mL水中,并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02011-IN-04。
将QR02011-IN-04(10mmol,1.0eq)溶于30mL二氯甲烷中，加入QR02000-IN-02(15mmol,1.5eq)和三乙胺(30mmol,3.0eq)，在0℃下加入DCC(20mmol,2.0eq)，滴加结束后升温至室温反应24h，将反应液倒入60mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得产物QR02011，产物QR02011经LCMS和HNMR得到确证。
实施例12：
2-乙酰氧基-2-(2-碘苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)-N,N二甲基乙酰胺的制备：
将QR02012-IN-01(10mmol,1.0eq)溶于40mL二甲基甲酰胺，加入三乙胺(30mmol,3.0eq)和缩合剂HATU(15mmol,1.5eq)，0℃搅拌下反应10分钟。加入二甲胺盐酸盐(15mmol,1.5eq)，升至室温，搅拌过夜，将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02012-IN-02。
将对甲苯磺酰氯（15mmol,1.5eq），冰水浴冷却下，加到溶有以上样品QR02012-IN-02和三乙胺(15mmol,1.5eq)的无水二氯甲烷里，升至室温搅拌4小时；将反应液倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02012-IN-03。
将上步得到的QR02012-IN-03溶于乙腈中，加入碳酸钾（20mmol,2.0eq）和QR02000-IN-07(8mmol,0.8eq)，室温搅拌24小时；反应结束后，过滤除去不溶物。滤液浓缩至干，加入60mL水中,并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，柱层析纯化得QR02012-IN-04。
将QR02012-IN-04(10mmol,1.0eq)溶于30mL乙腈中，在0℃下加入Ac2O(20mmol,2.0eq)，滴加结束后升温至室温反应2h，将反应液倒入60mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，快速柱层析获得产物QR02012，产物QR02012经LCMS和HNMR得到确证。
本发明的通式化合物（实施例1-12制得的产物QR02001-QR02012）的药理药效研究
1．口服噻吩吡啶衍生物对大鼠血小板聚集抑制作用
雄性Wistar大鼠（由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北），体重，200-250g，随机分成5组,阴性对照组（0.5％CMC-Na，1.0ml/kg，p.o.）、阳性对照组（氯吡格雷，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成，配制在0.5％CMC-Na中，30mg/kg，p.o.），化合物低，中，高三个剂量组(配制在0.5％CMC-Na中，1.0ml/kg，p.o.)，每组8-10只动物。动物口服0.5％CMC-Na，阳性药物或受试药物，分别于给药前和给药后0.5，1，2，4，8h，尾部取血。制备富血小板血浆。将血小板的计数调整到2×105/μl，以贫血小板血浆作为空白对照。以ADP为诱导剂，将ADP加入制备好的血小板悬液，终浓度为5μM。向96孔板中分别加入150μl血小板悬液和不同浓度的试验药物0.5μl，37℃，孵育5min后每孔加入20μM ADP，采用比浊法，应用LBY-NJ四通道血小板聚集仪（北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街1号，北京）测定血小板聚集百分数。计算血小板聚集抑制百分率。
表1．口服实施例1-12制备的噻吩吡啶衍生物对大鼠血小板聚集的抑制作用
结论：测试化合物对大鼠血小板聚集均具有不同程度的抑制作用，其中QR02001，QR02004，QR02005，QR02006，QR02007，QR02008，QR02009，QR02010对大鼠血小板聚集抑制效果较佳，并且QR02004，QR02007，QR02008，QR02009和QR02010相比氯吡格雷对血小板聚集抑制效果更优。2．口服实施例1-12制备的噻吩吡啶衍生物对大鼠出血时间的影响
雄性Wistar大鼠（由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北），体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组（0.5％CMC-Na，1.0ml/kg，p.o.）、阳性对照组（氯吡格雷，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成，配制在0.5％CMC-Na中，30mg/kg，p.o.），化合物低、中、高三个剂量组（配制在0.5％CMC-Na中，1.0ml/kg，p.o.），每组8-10只动物。动物口服0.5％CMC-Na，氯吡格雷或受试药物1小时后，距尾尖2mm处用刀片割断鼠尾，每隔15s用滤纸吸血至1min内无血迹，记录出血时间。
表2．口服受试化合物对大鼠出血时间的影响
结论：与阴性对照组相比,Wistar大鼠口服受试化合物后，出血时间均有不同程度的延长，其中服用QR02004，QR02007，QR02008，QR02009，QR02010的大鼠出血时间较氯吡格雷更短，表明该类化合物具有较小的出血风险。
Claims (9)
1.通式I的化合物：
其特征在于：其中，X为F、Cl、Br或I；
R1为含1-8个碳的烷基、R2NR4或甲氧基，其中R2、R4为氢或1-10碳的烷基；
R3为甲基、
2.根据权利要求1所述的所述通式I的化合物，其特征在于：所述R3为甲基时，R1为CH3NCH3。
3.权利要求1或2所述通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。
4.一种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法：在碱性条件下，关键中间体A:
与酰氯
反应生成相应的酯，得通式I的化合物。
5.一种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法：在碱性条件下，关键中间体A:
与酸酐
反应生成相应的酯，得通式I的化合物。
6.一种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法：在碱性和缩合剂的条件下，关键中间体A:
与羧酸
反应生成相应的酯，得通式I的化合物。
7.权利要求1或2所述通式I的化合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
8.权利要求3所述通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
9.根据权利要求4-6中任一所述的制备方法制得的通式I的化合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
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Denomination of invention: Thienopyridine derivatives, and preparation methods and medical use thereof Effective date of registration: 20200630 Granted publication date: 20160210 Pledgee: Wuhan Jiangxia sub branch of Bank of Communications Co., Ltd Pledgor: QR PHARMACEUTICALS Ltd. Registration number: Y2020980003662 |
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