JP2024501780A - アルコール使用障害を治療するための化合物及び方法 - Google Patents

アルコール使用障害を治療するための化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、部分的には、ＡＬＤＨ２等のアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節するための化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、及び／またはアルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状等といったアルコール関連障害を治療及び／または予防するための方法、及び／またはアルコール使用障害を有する対象に対して消費されるアルコールの量を低減する、アルコールへの渇望を低減する、もしくは大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させるための方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１１月３０日に出願された米国仮出願第６３／１１９，２１１号及び２０２１年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／２０２，４２４号に対する優先権を主張するものであり、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本明細書に開示される実施形態は、部分的には、ＡＬＤＨ２等のアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節するための化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、及び／またはアルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状等であるがこれらに限定されないアルコール関連障害を治療及び／または予防するための方法、及び／またはアルコール使用障害を有する対象に対して消費されるアルコールの量を低減する、アルコールへの渇望を低減する、もしくは大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させるための方法に関する。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）は、アルデヒドを酸化によりカルボン酸に変換する多型酵素である。ＡＬＤＨ１及びＡＬＤＨ２は、アルデヒドの酸化のために最も重要な酵素であり、いずれも５４ｋＤａのサブユニットから構成される四量体酵素である。ミトコンドリアのアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）は、ヒトにおいては１２番染色体上に位置するＡＬＤＨ２遺伝子によってコードされる酵素である。ＡＬＤＨ２は、アルコールの酸化中にアセトアルデヒドの低い血中レベルを維持する上で必須の役割を果たす。
ミトコンドリアのアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）は、アルコール乱用に対する潜在的な治療のための標的として長い間関心の対象となっている。最近の証拠は、ＡＬＤＨ２の阻害等の、ＡＬＤＨ２の活性の調節が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状等の様々なアルコール関連障害の治療において有益であり得ることを示唆している。故に、これら及び他の病態の治療のためのＡＬＤＨ２モジュレーターを特定する必要性がある。本明細書に記載の本実施形態は、これらの必要性及びその他を満たす。
エタノール代謝、及びＡＬＤＨ２がアセトアルデヒドを酢酸へと代謝するのを阻害する／阻止する際の実施例１－２またはその類似体の役割を例示する。 治療の継続期間に基づいたエタノールチャレンジに次ぐラットの肝臓ＡＬＤＨ２活性に対する実施例１－２の効果を例示する。 治療の投薬量レベルに基づいたエタノールチャレンジに次ぐラットの肝臓ＡＬＤＨ２活性に対する実施例１－２及び実施例１－１５の効果を例示する。 キラルカラムでの実施例１－４のラセミ体の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を例示する。 キラルカラムでのエナンチオマーである実施例１－４Ａの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を例示する。 キラルカラムでのエナンチオマーである実施例１－４Ｂの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を例示する。 治療の投薬量レベルに基づいたエタノールチャレンジに次ぐラットの肝臓ＡＬＤＨ２活性に対する実施例１－２、実施例１－４Ａ、実施例１－４Ｂ、及びジスルフィラムの効果を例示する。 キラルカラムでのエナンチオマーである実施例１－１１Ｂの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分析を例示する。 キラルカラムでのエナンチオマーである実施例１－１１Ｂの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を例示する。 エナンチオマーである実施例１－１１Ｂの実験に基づく赤外スペクトル（ＩＲ）及び理論的に計算された赤外スペクトル（ＩＲ）のスペクトルの比較を例示する。 エナンチオマーである実施例１－１１Ｂの実験に基づく振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル及び理論的に計算された振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルの比較を例示する。 治療の継続期間に基づいたエタノールチャレンジに次ぐラットの肝臓ＡＬＤＨ２活性に対する実施例１－２、実施例１－２Ａ、実施例１－２Ｂ、実施例１－１１Ａ、及び実施例１－１１Ｂの効果を例示する。 キラルカラムでのエナンチオマーである実施例１－２Ｂの実験に基づく赤外スペクトル（ＩＲ）及び理論的に計算された赤外スペクトル（ＩＲ）のスペクトルの比較を例示する。 エナンチオマーである実施例１－２Ｂの実験に基づく振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル及び理論的に計算された振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルの比較を例示する。 エナンチオマーである実施例１－２Ａ（ピーク１）及び実施例１－２Ｂ（ピーク２）の実験に基づく赤外スペクトル（ＩＲ）及び振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルの重ね合わせを例示する。
本開示は、ＡＬＤＨ２の活性を部分的に調節する化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物に関する。該化合物は、例えば、本明細書に記載される式を有し得る。一部の実施形態では、該化合物は、本明細書に記載の化合物から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載の病態を治療及び／または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、病態は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状等であるがこれらに限定されないアルコール関連障害である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）：
Figure 2024501780000002
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で提供される通りであり、例えば、本明細書に記載の化学部分のぞれぞれ対応する群から選択され得る。また、これらの化合物を調製するためのプロセスも提供される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、または式（ＸＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024501780000003
 の式を有し、その医薬として許容される塩または溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｋ、及びＲｂは、本明細書で提供される通りであり、例えば、本明細書に記載の化学部分のぞれぞれ対応する群から選択され得る。また、これらの化合物を調製するためのプロセスも提供される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、または式（ＶＩＩ）：
Figure 2024501780000004
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｎ’、ｍ’、Ｒ１、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’、及びＲ１’は、本明細書で提供される通りであり、例えば、本明細書に記載の化学部分のぞれぞれ対応する群から選択され得る。また、これらの化合物を調製するためのプロセスも提供される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）：
Figure 2024501780000005
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｕ、ｊ、ｊ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ１５、及びＲ１５’は、本明細書で提供される通りであり、例えば、本明細書に記載の化学部分のぞれぞれ対応する群から選択され得る。また、これらの化合物を調製するためのプロセスも提供される。
一部の実施形態では、医薬として許容される担体もまた含み得る、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載されるように、固体または溶液（例えば、水溶液）等であるがこれらに限定されない任意の形態で提供され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独でまたは好適な添加剤と共に凍結乾燥形態で得て、用いることができる。
また、アルコール関連障害の治療及び／または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための方法も提供される。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、本明細書に記載される異常なＡＬＤＨ２活性に関連する。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物または医薬組成物を、対象またはそれを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象において消費されるアルコールの量を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物または医薬組成物を、対象またはそれを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象においてアルコールへの渇望を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物または医薬組成物を、対象またはそれを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させる方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物または医薬組成物を、対象またはそれを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書で提供される種々の式の化合物ならびにその医薬用塩及び溶媒和物の立体異性体もまた、本明細書で企図され、記載され、包含される。本明細書で提供される式の化合物、ならびに本明細書で提供される式の化合物を含む医薬組成物の使用方法が記載される。
本開示は、以下の定義及び例を含めた以下の説明を参照してより完全に理解され得る。別個の態様の文脈において本明細書に記載される、開示される組成物及び方法のある特定の特徴はまた、単一の態様において提供されてもよい。代替として、簡潔にするために単一の態様の文脈で記載される、開示される組成物及び方法の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
本明細書の種々の箇所で、化合物の置換基が群または範囲で開示される。それらの実施形態は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが明確に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが明確に意図される。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、ある特定の実施形態はまた、単一の実施形態で組み合わせても提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、実施形態の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせでも提供され得る。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、別途指示されない限り、重量によるものである。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基、スピロ環式基、または縮合もしくは架橋二環式基を指し、これらの各々は、基内に１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、または１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）等が挙げられる。「スピロ環式基」という用語は、２つの環がただ１個の単一原子、すなわちスピロ原子（これは通常は四級炭素である）を共有する、スピロ環式化合物を指す。スピロ環式化合物の例は、スピロ［２，３］ウンデカン、スピロ［３，３］ヘプタン、及びスピロ［５，５］ウンデカンである。「縮合二環式基」という用語は、２つの環が２個の隣接した原子を共有する縮合二環式化合物を指す。縮合二環式化合物の例としては、ビシクロ［４．４．０］デカン、α－ツジェン及びデカリン等が挙げられる。「架橋二環式基」という用語は、２つの環が３個以上の原子を共有し、このうち２個の橋頭原子が少なくとも１個の原子を含有する架橋により隔てられている、架橋二環式化合物を指す。架橋二環式化合物の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン等が挙げられる。単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、基内に１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、または１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有し、基内の水素原子のうちの１個または複数がハロゲン原子により置き換えられた、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（－ＣＦ３、Ｃ１ハロアルキル）、トリフルオロエチル（－ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ２ハロアルキル）等が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「オキソ」という用語は、炭素に結合している場合はカルボニル基（例えば、Ｃ＝Ｏ）を形成する、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合して、ニトロソ、スルフィニル、もしくはスルホニルを形成する、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ１０」）、または３～６個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ６」）、または３～７個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ７」）を有する、単環式、二環式、または三環式の非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロプロピルメチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１－メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２－メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）等が挙げられる。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、任意の３～１４員の単環式、二環式、または三環式飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基は、基内の原子の数に関して、または基内の炭素原子の数に関して説明され得る。「二環式」環構造という用語は、スピロ環式、縮合二環式、または架橋二環式環を指す。例えば、「４～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～１０個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を指す。例えば、－Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキルという用語は、４～６個の炭素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環の任意のヘテロ原子または炭素原子にて結合し得、その結果、安定な構造となる。好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリン、２－アザスピロ［５．５］ウンデカン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アリール」という用語は、環系内に６個または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素環構造を指す。アリール基の例は、フェニル及びナフチルである。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の芳香族環構造を指す。ヘテロアリール環は、総計５、６、９、１０、または１４個の環原子を含み得る。ヘテロアリール基は、基内の原子の数に関して、または基内の炭素原子の数に関して説明され得る。故に、「５～１４員ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含有するヘテロアリール基を指す。例えば、－Ｃ４～Ｃ６ヘテロアリールという用語は、４～６個の炭素原子を含有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
ある範囲の炭素原子、例えば、Ｃ１～Ｃ６が本明細書で使用される場合、全ての範囲、ならびに個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ１～Ｃ３」には、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３が含まれる。炭素原子の範囲は、代替表現で表されてもよい。例えば、「Ｃ１－６」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６」の代替表現である。
環系が、ある範囲の成員、例えば、「５～１４員」を有するとして本明細書に記載される場合、全ての範囲、ならびに個々の数の原子が包含される。例えば、「５～１４員」には、５～６員、５～１０員、６～９員、５員、６員、７員、８員等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ等が含まれる。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アルケニル」という用語は、基内に２～１２個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ１２」）、または２～６個の炭素原子（「Ｃ２－６」）を有し、基がアルケニル基の少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖基を指し、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ２アルケニル）、アリル（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ３アルケニル）、プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３；Ｃ３アルケニル）；イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２；Ｃ３アルケニル）、ブテニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３；Ｃ４アルケニル）、ｓｅｃ－ブテニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３；Ｃ４アルケニル）、イソ－ブテニル（－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２；Ｃ４アルケニル）、２－ブテニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３；Ｃ４アルキル）、ペンテニル（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－；Ｃ５アルケニル）等が含まれる。
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アルキニル」という用語は、基内に２～１２個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ１２」）、または２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６」）を有し、基が少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ；Ｃ２アルキニル）、プロパルギル（－ＣＨ２－ＣＨ≡ＣＨ；Ｃ３アルキニル）等が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する、本明細書で提供される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本実施形態で企図される。本実施形態の幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
本明細書で提供される化合物はまた、互変異性形態を含んでもよい。全ての互変異性形態が包含される。
一部の実施形態では、化合物は、回転異性体として存在し得る。一部の実施形態では、化合物は、任意の割合での回転異性体の混合物として存在する。他の実施形態では、化合物は、他の回転異性体を実質的に含まない、特定の回転異性体として存在する。
化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
一部の実施形態では、化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出される環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例のことである。
また、本明細書に記載の化合物の医薬として許容される塩も本明細書で提供される。本明細書で使用されるとき、「医薬として許容される塩」とは、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。医薬として許容される塩の例としては、アミン等であるがこれらに限定されない塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等であるがこれらに限定されない酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれるが、これらに限定されない。医薬として許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が使用され得る）、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
「医薬として許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
「医薬として許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添加されるか、または薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、もしくは希釈剤として別様に使用される、不活性物質等の、無毒で対象への投与に生物学的に容認できると共にその他の点で生物学的に好適であり、かつそれと適合性である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及び種々の種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」とは、本明細書で提供される化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を指す。
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用されるとき、「それを必要とする」という語句は、動物または哺乳動物（対象）が、特定の方法または治療に対する必要性を有するとして特定されていることを意味する。一部の実施形態では、特定は、任意の診断手段によることができる。本明細書に記載の方法及び治療のいずれにおいても、動物または哺乳動物は、それを必要とし得る。一部の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害、または病態が蔓延している環境にあるか、または環境に行くことになる。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、治療される必要がある病態を有することが疑われる。
任意の疾患または障害を「治療すること」またはその「治療」は、一部の実施形態では、疾患または障害を改善させること（すなわち、疾患の発症またはその臨床症状のうちの少なくとも１つを阻止または低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、対象によって識別可能でない場合がある、少なくとも１つの物理的パラメータを改善させることを指す。なおも別の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方で調節することを指す。なおも別の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。一部の実施形態では、疾患または障害は、アルコール関連障害である。
本明細書で使用されるとき、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、端点を含む任意の整数を意味する。例えば、「Ｘ～Ｙの整数」または「１～５（１－５）」もしくは「１～５（１ ｔｏ ５）」という語句は、１、２、３、４、もしくは５、または「整数」という用語によって修飾されない場合はその中の任意の値を意味する。
追加として、別途定義されない限り、全ての技術用語及び科学用語は、開示される実施形態が属する技術分野の専門家によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈上そうではないとする明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、数値が近似値であり、小さな変動が、開示される実施形態の実施に顕著に影響を及ぼさないであろうことを意味する。数値限定が使用される場合、文脈上そうでないとする指示がない限り、「約」とは、数値が＋１０％変動しつつ、開示される実施形態の範囲内に留まり得ることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」等の、含むことの任意の形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」等の、有することの任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」等の、含むことの任意の形態）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」等の、含有することの任意の形態）という用語は、包括的またはオープンエンドであり、列挙されない追加の要素または方法のステップを除外しない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行句を使用する任意のステップまたは組成物はまた、「～から本質的になる」、「～からなる」、または「なっている」という移行句を用いた同じものを説明するようにも言及され得る。さらに、ステップの順序またはある特定の行為を実施するための順序は、プロセスが実施可能なままである限り、重要でないことを理解されたい。その上、２つ以上のステップまたは行為を同時に行うことができる。
「本開示の化合物」、「本明細書に記載される化合物」、及び同等の表現は、本明細書に記載される任意の式または構造表現の化合物、ならびにそれらの亜属を包含することが意図され、その表現には、文脈がそのように許容する限り、本明細書で提供される種々の化合物及び式ならびにその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）及び構造異性体（例えば、互変異性体）が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「同位体バリアント」という用語は、かかる化合物を構成する原子のうちの１個または複数にて、天然存在度を超える割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」は、放射標識する、つまり、１つもしくは複数の放射性同位体を含有することができるか、または例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）等といった非放射性同位体で標識することができる。かかる同位体置換が行われる化合物において、存在する場合、以下の原子は様々であり得、そのため、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、または任意の窒素が１５Ｎであり得、かかる原子の存在及び配置は当業者の技能の範囲内で決定され得ることが理解されよう。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間内のそれらの原子の配置構成が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されたい。空間内のそれらの原子の配置構成が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれ、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体である。本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、したがって、かかる化合物は、各不斉中心における個々の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－立体異性体、またはそれらの混合物としてとして生成され得る。別途指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、全ての立体異性体及び混合物を、それらのラセミ体であってもそうでなくても含むことが意図される。構造に１つのキラル中心が存在するが、その中心に関して具体的な立体化学構造が示されない場合、その構造により両方のエナンチオマーが個々にまたはエナンチオマーの混合物として包含される。構造に１つよりも多くのキラル中心が存在するが、その中心に関して具体的な立体化学構造が示されない場合、その構造により全てのエナンチオマー及びジアステレオマーが個々にまたは混合物として包含される。立体異性体の立体化学構造の決定及び分離のための方法は、当該技術分野で周知されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）、

Figure 2024501780000006
 を有する化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物に関する。
他の実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物に関する。
他の実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物に関する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物におけるＸは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ４である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｎ－Ｒ４である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、及び式（Ｉ－ｂ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物におけるＹは、ＮまたはＣ－Ｒ５である。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ－Ｒ５である。
一部の実施形態では、Ｖは、不在であるか、またはＯである。一部の実施形態では、Ｖは、不在である。一部の実施形態では、Ｖは、Ｏである。
一部の実施形態では、Ｗは、不在であるか、またはＯである。一部の実施形態では、Ｗは、不在である。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、少なくとも１つのＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、イソプロピル等であり、ここで、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ、例えば、Ｃ６アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ１アルコキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等であり、ここで、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－６アルケニル、例えば、Ｃ６アルケニル、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、Ｃ２アルケニル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル等であり、ここで、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基で置換される、Ｃ２－６アルキニル、例えば、Ｃ６アルキニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ２アルキニル、エチニル、２－プロピニル（すなわち、プロパルギル）等である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、Ｃ６－１０アリール、例えば、Ｃ６アリール、Ｃ７アリール、Ｃ８アリール、Ｃ９アリール、Ｃ１０アリール、フェニル、ナフチル等である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、Ｃ３－１０シクロアルキル、例えば、Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、シクロブチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、５～１４員ヘテロアリール、例えば、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、１１員ヘテロアリール、１２員ヘテロアリール、１３員ヘテロアリール、１４員ヘテロアリール、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル等である。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクロアルキル、例えば、１０員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、４員ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等である。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、例えば、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ６アリール－Ｃ４アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ１アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ２アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ３アルキル、Ｃ１０アリール－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフチル、－ＣＨ２ＣＨ２－ナフチル等である。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、例えば、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ４アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ１アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ２アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ３アルキル、Ｃ５－６シクロアルキル－Ｃ４アルキル等である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、シクロブチルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、５～１４員ヘテロアリール、例えば、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、１０員ヘテロアリール、１１員ヘテロアリール、１２員ヘテロアリール、１３員ヘテロアリール、１４員ヘテロアリール、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル等である。
他の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクロアルキル、例えば、１０員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、４員ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等である。
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、４員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、５員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１つの選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、２つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、３つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、４つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１つの選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、２つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、３つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、４つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ２及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ－Ｒ５であり、Ｒ３及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒａは、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｂ置換基は独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｂが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｃが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｃは、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｆが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｆは、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｎ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｎは独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒｄは独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｄが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｄは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｅは独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｅが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｅは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｇ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒｇが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｇは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各ＲＰは独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択される。
一部の実施形態では、各ＲｏまたはＲｒは独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルから選択される。
一部の実施形態では、ＲｏまたはＲｒが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルである場合、ＲｏまたはＲｒは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒｑは独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２、及びＮＲ１２Ｒ１２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒｑが、Ｃ１－６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ１２は独立して、Ｃ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するエチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基を有するヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、４員アゼチジンを形成し、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合している原子と一緒に、１つのＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環を形成し、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂは、ＯＨまたはＣＯＯＨである。
一部の実施形態では、化合物は、

Figure 2024501780000007
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、ｑは、０～６である。一部の実施形態では、ｑは、０～５である。一部の実施形態では、ｑは、０～４である。一部の実施形態では、ｑは、０～３である。一部の実施形態では、ｑは、０～２である。一部の実施形態では、ｑは、０～１である。一部の実施形態では、ｑは、１～６である。一部の実施形態では、ｑは、１～５である。一部の実施形態では、ｑは、１～４である。一部の実施形態では、ｑは、１～３である。一部の実施形態では、ｑは、１～２である。一部の実施形態では、ｑは、２～６である。一部の実施形態では、ｑは、２～５である。一部の実施形態では、ｑは、２～４である。一部の実施形態では、ｑは、２～３である。一部の実施形態では、ｑは、３～６である。一部の実施形態では、ｑは、３～５である。一部の実施形態では、ｑは、３～４である。一部の実施形態では、ｑは、４～６である。一部の実施形態では、ｑは、０である。一部の実施形態では、ｑは、１である。一部の実施形態では、ｑは、２である。一部の実施形態では、ｑは、３である。一部の実施形態では、ｑは、４である。一部の実施形態では、ｑは、５である。一部の実施形態では、ｑは、６である。
一部の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８は、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、５員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、４員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、４つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、３つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義される通りである。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、２つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ７及びＲ８は、それらに結合している原子と一緒に、１つのＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、または１、２、３、４、もしくは５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換されるＣ１－６アルキルであり、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－１０シクロアルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３シクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩ－ａ）、もしくは式（ＸＩＩ－ｂ）：

Figure 2024501780000008
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ－ａ）、または式（ＸＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024501780000009
 の式を有し、その医薬として許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、ｎは、０～６である。一部の実施形態では、ｎは、０～５である。一部の実施形態では、ｎは、０～４である。一部の実施形態では、ｎは、０～３である。一部の実施形態では、ｎは、０～２である。一部の実施形態では、ｎは、０～１である。一部の実施形態では、ｎは、１～６である。一部の実施形態では、ｎは、１～５である。一部の実施形態では、ｎは、１～４である。一部の実施形態では、ｎは、１～３である。一部の実施形態では、ｎは、１～２である。一部の実施形態では、ｎは、２～６である。一部の実施形態では、ｎは、２～５である。一部の実施形態では、ｎは、２～４である。一部の実施形態では、ｎは、２～３である。一部の実施形態では、ｎは、３～６である。一部の実施形態では、ｎは、３～５である。一部の実施形態では、ｎは、３～４である。一部の実施形態では、ｎは、４～６である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。
一部の実施形態では、ｍは、０～６である。一部の実施形態では、ｍは、０～５である。一部の実施形態では、ｍは、０～４である。一部の実施形態では、ｍは、０～３である。一部の実施形態では、ｍは、０～２である。一部の実施形態では、ｍは、０～１である。一部の実施形態では、ｍは、１～６である。一部の実施形態では、ｍは、１～５である。一部の実施形態では、ｍは、１～４である。一部の実施形態では、ｍは、１～３である。一部の実施形態では、ｍは、１～２である。一部の実施形態では、ｍは、２～６である。一部の実施形態では、ｍは、２～５である。一部の実施形態では、ｍは、２～４である。一部の実施形態では、ｍは、２～３である。一部の実施形態では、ｍは、３～６である。一部の実施形態では、ｍは、３～５である。一部の実施形態では、ｍは、３～４である。一部の実施形態では、ｍは、４～６である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。
一部の実施形態では、ｎ及びｍは合わせて、４である。一部の実施形態では、ｎ及びｍは合わせて、３である。一部の実施形態では、ｎ及びｍは合わせて、２である。
一部の実施形態では、ｔは、０～６である。一部の実施形態では、ｔは、０～５である。一部の実施形態では、ｔは、０～４である。一部の実施形態では、ｔは、０～３である。一部の実施形態では、ｔは、０～２である。一部の実施形態では、ｔは、０～１である。一部の実施形態では、ｔは、１～６である。一部の実施形態では、ｔは、１～５である。一部の実施形態では、ｔは、１～４である。一部の実施形態では、ｔは、１～３である。一部の実施形態では、ｔは、１～２である。一部の実施形態では、ｔは、２～６である。一部の実施形態では、ｔは、２～５である。一部の実施形態では、ｔは、２～４である。一部の実施形態では、ｔは、２～３である。一部の実施形態では、ｔは、３～６である。一部の実施形態では、ｔは、３～５である。一部の実施形態では、ｔは、３～４である。一部の実施形態では、ｔは、４～６である。一部の実施形態では、ｔは、０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。
一部の実施形態では、ｒは、０～６である。一部の実施形態では、ｒは、０～５である。一部の実施形態では、ｒは、０～４である。一部の実施形態では、ｒは、０～３である。一部の実施形態では、ｒは、０～２である。一部の実施形態では、ｒは、０～１である。一部の実施形態では、ｒは、１～６である。一部の実施形態では、ｒは、１～５である。一部の実施形態では、ｒは、１～４である。一部の実施形態では、ｒは、１～３である。一部の実施形態では、ｒは、１～２である。一部の実施形態では、ｒは、２～６である。一部の実施形態では、ｒは、２～５である。一部の実施形態では、ｒは、２～４である。一部の実施形態では、ｒは、２～３である。一部の実施形態では、ｒは、３～６である。一部の実施形態では、ｒは、３～５である。一部の実施形態では、ｒは、３～４である。一部の実施形態では、ｒは、４～６である。一部の実施形態では、ｒは、０である。一部の実施形態では、ｒは、１である。一部の実施形態では、ｒは、２である。一部の実施形態では、ｒは、３である。一部の実施形態では、ｒは、４である。一部の実施形態では、ｒは、５である。一部の実施形態では、ｒは、６である。
一部の実施形態では、ｒ及びｔは合わせて、２である。一部の実施形態では、ｒ及びｔは合わせて、１である。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、Ｒａは、本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、Ｒａは、本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
一部の実施形態では、ｐは、０～６である。一部の実施形態では、ｐは、０～５である。一部の実施形態では、ｐは、０～４である。一部の実施形態では、ｐは、０～３である。一部の実施形態では、ｐは、０～２である。一部の実施形態では、ｐは、０～１である。一部の実施形態では、ｐは、１～６である。一部の実施形態では、ｐは、１～５である。一部の実施形態では、ｐは、１～４である。一部の実施形態では、ｐは、１～３である。一部の実施形態では、ｐは、１～２である。一部の実施形態では、ｐは、２～６である。一部の実施形態では、ｐは、２～５である。一部の実施形態では、ｐは、２～４である。一部の実施形態では、ｐは、２～３である。一部の実施形態では、ｐは、３～６である。一部の実施形態では、ｐは、３～５である。一部の実施形態では、ｐは、３～４である。一部の実施形態では、ｐは、４～６である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、４である。一部の実施形態では、ｐは、５である。一部の実施形態では、ｐは、６である。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。
一部の実施形態では、各Ｒｋ置換基は独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択される。一部の実施形態では、Ｒｋが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒｋは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。
一部の実施形態では、化合物は、

Figure 2024501780000010
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、ｎ、ｍ、ｎ’、及びｍ’は、各々独立して、０～１０である。
一部の実施形態では、Ｚは、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－である。
一部の実施形態では、ｖは、０～１０である。一部の実施形態では、ｖは、０～９である。一部の実施形態では、ｖは、０～８である。一部の実施形態では、ｖは、０～７である。一部の実施形態では、ｖは、０～６である。一部の実施形態では、ｖは、０～５である。一部の実施形態では、ｖは、０～４である。一部の実施形態では、ｖは、０～３である。一部の実施形態では、ｖは、０～２である。一部の実施形態では、ｖは、０～１である。一部の実施形態では、ｖは、１～１０である。一部の実施形態では、ｖは、１～９である。一部の実施形態では、ｖは、１～８である。一部の実施形態では、ｖは、１～７である。一部の実施形態では、ｖは、１～６である。一部の実施形態では、ｖは、１～５である。一部の実施形態では、ｖは、１～４である。一部の実施形態では、ｖは、１～３である。一部の実施形態では、ｖは、１～２である。一部の実施形態では、ｖは、２～１０である。一部の実施形態では、ｖは、２～９である。一部の実施形態では、ｖは、２～８である。一部の実施形態では、ｖは、２～７である。一部の実施形態では、ｖは、２～６である。一部の実施形態では、ｖは、２～５である。一部の実施形態では、ｖは、２～４である。一部の実施形態では、ｖは、２～３である。一部の実施形態では、ｖは、３～１０である。一部の実施形態では、ｖは、３～９である。一部の実施形態では、ｖは、３～８である。一部の実施形態では、ｖは、３～７である。一部の実施形態では、ｖは、３～６である。一部の実施形態では、ｖは、３～５である。一部の実施形態では、ｖは、３～４である。一部の実施形態では、ｖは、４～１０である。一部の実施形態では、ｖは、４～９である。一部の実施形態では、ｖは、４～８である。一部の実施形態では、ｖは、４～７である。一部の実施形態では、ｖは、４～６である。一部の実施形態では、ｖは、４～５である。一部の実施形態では、ｖは、５～１０である。一部の実施形態では、ｖは、５～９である。一部の実施形態では、ｖは、５～８である。一部の実施形態では、ｖは、５～７である。一部の実施形態では、ｖは、５～６である。一部の実施形態では、ｖは、６～１０である。一部の実施形態では、ｖは、６～９である。一部の実施形態では、ｖは、６～８である。一部の実施形態では、ｖは、６～７である。一部の実施形態では、ｖは、７～１０である。一部の実施形態では、ｖは、７～９である。一部の実施形態では、ｖは、７～８である。一部の実施形態では、ｖは、８～１０である。一部の実施形態では、ｖは、８～９である。一部の実施形態では、ｖは、９～１０である。一部の実施形態では、ｖは、０である。一部の実施形態では、ｖは、１である。一部の実施形態では、ｖは、２である。一部の実施形態では、ｖは、３である。一部の実施形態では、ｖは、４である。一部の実施形態では、ｖは、５である。一部の実施形態では、ｖは、６である。一部の実施形態では、ｖは、７である。一部の実施形態では、ｖは、８である。一部の実施形態では、ｖは、９である。一部の実施形態では、ｖは、１０である。一部の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１、及びＲ１’は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、Ｒ９及びＲ９’は、同じである。
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１０’は、同じである。
一部の実施形態では、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、及びＲ１０’は、Ｈである。
一部の実施形態では、各Ｒｂ置換基及び各Ｒｂ’置換基は独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択される。
一部の実施形態では、ＲｂまたはＲｂ’が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂは、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換される。
一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｎ及びｍは合わせて、４である。一部の実施形態では、ｎ及びｍの両方が、２である。一部の実施形態では、ｎ’は、２である。一部の実施形態では、ｍ’は、２である。一部の実施形態では、ｎ’及びｍ’は合わせて、４である。一部の実施形態では、ｎ及びｍの両方が、２である。一部の実施形態では、ｎ及びｍが一緒に４である場合、ｎ’及びｍ’は合わせて、４である。一部の実施形態では、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、及びＲ１０’は、Ｈである。
一部の実施形態では、化合物は、

Figure 2024501780000011
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、シクロプロピルメチルである。
一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖ（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃである。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である。一部の実施形態では、Ｚは、結合である。一部の実施形態では、Ｚは、オキソである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ１－６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ２－６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ２－６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ１－６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ１－６ハロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ６－１０アリールである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ３－１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、５～１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｚは、４～１４員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｓ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｓ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（＝ＮＲａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）２－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、及び－Ｂ（ＯＲａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2024501780000012
 である。一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2024501780000013
 である。一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2024501780000014
 である。一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2024501780000015
 である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、シクロプロピルメチルである。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、もしくは式（ＸＩ）：
Figure 2024501780000016
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、ｊは、０～６である。一部の実施形態では、ｊは、０～５である。一部の実施形態では、ｊは、０～４である。一部の実施形態では、ｊは、０～３である。一部の実施形態では、ｊは、０～２である。一部の実施形態では、ｊは、０～１である。一部の実施形態では、ｊは、１～６である。一部の実施形態では、ｊは、１～５である。一部の実施形態では、ｊは、１～４である。一部の実施形態では、ｊは、１～３である。一部の実施形態では、ｊは、１～２である。一部の実施形態では、ｊは、２～６である。一部の実施形態では、ｊは、２～５である。一部の実施形態では、ｊは、２～４である。一部の実施形態では、ｊは、２～３である。一部の実施形態では、ｊは、３～６である。一部の実施形態では、ｊは、３～５である。一部の実施形態では、ｊは、３～４である。一部の実施形態では、ｊは、４～６である。一部の実施形態では、ｊは、０である。一部の実施形態では、ｊは、１である。一部の実施形態では、ｊは、２である。一部の実施形態では、ｊは、３である。一部の実施形態では、ｊは、４である。一部の実施形態では、ｊは、５である。一部の実施形態では、ｊは、６である。
一部の実施形態では、ｊ’は、０～６である。一部の実施形態では、ｊ’は、０～５である。一部の実施形態では、ｊ’は、０～４である。一部の実施形態では、ｊ’は、０～３である。一部の実施形態では、ｊ’は、０～２である。一部の実施形態では、ｊ’は、０～１である。一部の実施形態では、ｊ’は、１～６である。一部の実施形態では、ｊ’は、１～５である。一部の実施形態では、ｊ’は、１～４である。一部の実施形態では、ｊ’は、１～３である。一部の実施形態では、ｊ’は、１～２である。一部の実施形態では、ｊ’は、２～６である。一部の実施形態では、ｊ’は、２～５である。一部の実施形態では、ｊ’は、２～４である。一部の実施形態では、ｊ’は、２～３である。一部の実施形態では、ｊ’は、３～６である。一部の実施形態では、ｊ’は、３～５である。一部の実施形態では、ｊ’は、３～４である。一部の実施形態では、ｊ’は、４～６である。一部の実施形態では、ｊ’は、０である。一部の実施形態では、ｊ’は、１である。一部の実施形態では、ｊ’は、２である。一部の実施形態では、ｊ’は、３である。一部の実施形態では、ｊ’は、４である。一部の実施形態では、ｊ’は、５である。一部の実施形態では、ｊ’は、６である。
Ｕは、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｗ（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－である。
一部の実施形態では、ｗは、０～１０である。一部の実施形態では、ｗは、０～９である。一部の実施形態では、ｗは、０～８である。一部の実施形態では、ｗは、０～７である。一部の実施形態では、ｗは、０～６である。一部の実施形態では、ｗは、０～５である。一部の実施形態では、ｗは、０～４である。一部の実施形態では、ｗは、０～３である。一部の実施形態では、ｗは、０～２である。一部の実施形態では、ｗは、０～１である。一部の実施形態では、ｗは、１～１０である。一部の実施形態では、ｗは、１～９である。一部の実施形態では、ｗは、１～８である。一部の実施形態では、ｗは、１～７である。一部の実施形態では、ｗは、１～６である。一部の実施形態では、ｗは、１～５である。一部の実施形態では、ｗは、１～４である。一部の実施形態では、ｗは、１～３である。一部の実施形態では、ｗは、１～２である。一部の実施形態では、ｗは、２～１０である。一部の実施形態では、ｗは、２～９である。一部の実施形態では、ｗは、２～８である。一部の実施形態では、ｗは、２～７である。一部の実施形態では、ｗは、２～６である。一部の実施形態では、ｗは、２～５である。一部の実施形態では、ｗは、２～４である。一部の実施形態では、ｗは、２～３である。一部の実施形態では、ｗは、３～１０である。一部の実施形態では、ｗは、３～９である。一部の実施形態では、ｗは、３～８である。一部の実施形態では、ｗは、３～７である。一部の実施形態では、ｗは、３～６である。一部の実施形態では、ｗは、３～５である。一部の実施形態では、ｗは、３～４である。一部の実施形態では、ｗは、４～１０である。一部の実施形態では、ｗは、４～９である。一部の実施形態では、ｗは、４～８である。一部の実施形態では、ｗは、４～７である。一部の実施形態では、ｗは、４～６である。一部の実施形態では、ｗは、４～５である。一部の実施形態では、ｗは、５～１０である。一部の実施形態では、ｗは、５～９である。一部の実施形態では、ｗは、５～８である。一部の実施形態では、ｗは、５～７である。一部の実施形態では、ｗは、５～６である。一部の実施形態では、ｗは、６～１０である。一部の実施形態では、ｗは、６～９である。一部の実施形態では、ｗは、６～８である。一部の実施形態では、ｗは、６～７である。一部の実施形態では、ｗは、７～１０である。一部の実施形態では、ｗは、７～９である。一部の実施形態では、ｗは、７～８である。一部の実施形態では、ｗは、８～１０である。一部の実施形態では、ｗは、８～９である。一部の実施形態では、ｗは、９～１０である。一部の実施形態では、ｗは、０である。一部の実施形態では、ｗは、１である。一部の実施形態では、ｗは、２である。一部の実施形態では、ｗは、３である。一部の実施形態では、ｗは、４である。一部の実施形態では、ｗは、５である。一部の実施形態では、ｗは、６である。一部の実施形態では、ｗは、７である。一部の実施形態では、ｗは、８である。一部の実施形態では、ｗは、９である。一部の実施形態では、ｗは、１０である。
一部の実施形態では、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ１５、及びＲ１５’は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、Ｒ１５及びＲ１５’は、同じである。一部の実施形態では、Ｒ１５及びＲ１５’は、Ｈである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、もしくは式（ＸＩ）：
Figure 2024501780000017
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、同じである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、同じである。一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、エチルである。一部の実施形態では、ｊ及びｊ’は、同じである。一部の実施形態では、ｊ及びｊ’は、２である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000018
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000019
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000020
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000021
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000022
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000023
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000024
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000025
 の式を有し、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024501780000026
Figure 2024501780000027
Figure 2024501780000028
Figure 2024501780000029
 またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、及び任意選択で医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
一部の実施形態では、医薬組成物は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９０％であるエナンチオマー過剰率を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９５％であるエナンチオマー過剰率を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９８％であるエナンチオマー過剰率を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９９％であるエナンチオマー過剰率を含む。
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ２酵素を阻害する方法は、ＡＬＤＨ２酵素を、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物と接触させることを含む。
一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該方法。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである。一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該方法。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである。一部の実施形態では、アルコール関連障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該方法。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、該方法。一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療を、対象または治療を必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、該方法。一部の実施形態では、アルコール使用障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、該方法。
一部の実施形態では、対象によって消費されるアルコールの量を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、アルコール使用障害等のアルコール関連障害と診断されるか、それを患うか、またはそれを有することが疑われる。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、医薬組成物で治療される前の９０日の一定期間と比較して、９０日の期間にわたってアルコールを飲む量が減るか、またはアルコールを飲まないことが見出される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象においてアルコールへの渇望を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、渇望の視覚的アナログスケールで測定したときに渇望の低減を有することが見出される。渇望の視覚的アナログスケールは、各項目につき０～２０ポイントの視覚的アナログスケールを用いたアルコールへの渇望のドメインを評定するための４つの質問、すなわち飲酒の意図、制御の喪失、安心感への渇望、及び衝動の強さを有し、このうち０が渇望の不在を示し、２０が激しい渇望を示す。一部の実施形態では、対象は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物での２週間の治療を受けた後に渇望スケールの低減を有する。一部の実施形態では、渇望の低減は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。一部の実施形態では、スケール上の低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
一部の実施形態では、アルコールを飲む量を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール消費量の低減が提供され、ここで、一定期間にわたって自然環境で消費される杯数が測定され、治療中の同じ一定期間と比較される。一部の実施形態では、一定期間は、治療が提供される前及び後の１～１４日間である。一部の実施形態では、情報は、時間軸後ろ向き問診（ｔｉｍｅｌｉｎｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｂａｃｋ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）中に取得される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させる方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、大量飲酒をしない日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。一部の実施形態では、測定される時間枠は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週間、またはそれを超える週数である。一部の実施形態では、一定期間は、２６週間以上である。本明細書で使用されるとき、「大量飲酒日」という用語は、女性については１日当たり３杯超、男性については１日当たり４杯超として定義される。
一部の実施形態では、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。
一部の実施形態では、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。
一部の実施形態では、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害する製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。
一部の実施形態では、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するための、本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該使用。
一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、アルコール関連障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。
一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、アルコール関連障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。
一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール関連障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。
一部の実施形態では、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、アルコール使用障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、本明細書に記載される化合物。
一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、アルコール使用障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、該使用が、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載される医薬組成物。
一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール使用障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該使用。
一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール使用障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該使用。一部の実施形態では、アルコール使用障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用であって、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、該使用。
一部の実施形態では、対象によって消費されるアルコールの量を低減するために使用される、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、該化合物で治療される前の９０日の一定期間と比較して、９０日の期間にわたってアルコールを飲む量が減るか、またはアルコールを飲まないことが見出される。
一部の実施形態では、対象によって消費されるアルコールの量を低減するために使用される、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、医薬組成物で治療される前の９０日の一定期間と比較して、９０日の期間にわたってアルコールを飲む量が減るか、またはアルコールを飲まないことが見出される。
一部の実施形態では、対象によって消費されるアルコールの量を低減する製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、該化合物で治療される前の９０日の一定期間と比較して、９０日の期間にわたってアルコールを飲む量が減るか、またはアルコールを飲まないことが見出される。
一部の実施形態では、対象によって消費されるアルコールの量を低減するための、本明細書に記載される医薬組成物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、医薬組成物で治療される前の９０日の一定期間と比較して、９０日の期間にわたってアルコールを飲む量が減るか、またはアルコールを飲まないことが見出される。
一部の実施形態では、対象においてアルコールへの渇望を低減するために使用される、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、渇望の視覚的アナログスケールで測定したときに渇望の低減を有することが見出される。渇望の視覚的アナログスケールは、各項目につき０～２０ポイントの視覚的アナログスケールを用いたアルコールへの渇望のドメインを評定するための４つの質問、すなわち飲酒の意図、制御の喪失、安心感への渇望、及び衝動の強さを有し、このうち０が渇望の不在を示し、２０が激しい渇望を示す。一部の実施形態では、対象は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物での２週間の治療を受けた後に渇望スケールの低減を有する。一部の実施形態では、渇望の低減は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。一部の実施形態では、スケール上の低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
一部の実施形態では、対象においてアルコールへの渇望を低減するために使用される、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、該使用は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、渇望の視覚的アナログスケールで測定したときに渇望の低減を有することが見出される。渇望の視覚的アナログスケールは、各項目につき０～２０ポイントの視覚的アナログスケールを用いたアルコールへの渇望のドメインを評定するための４つの質問、すなわち飲酒の意図、制御の喪失、安心感への渇望、及び衝動の強さを有し、このうち０が渇望の不在を示し、２０が激しい渇望を示す。一部の実施形態では、対象は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物での２週間の治療を受けた後に渇望スケールの低減を有する。一部の実施形態では、渇望の低減は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。一部の実施形態では、スケール上の低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
一部の実施形態では、対象においてアルコールへの渇望を低減する製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用。一部の実施形態では、該使用は、本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、渇望の視覚的アナログスケールで測定したときに渇望の低減を有することが見出される。渇望の視覚的アナログスケールは、各項目につき０～２０ポイントの視覚的アナログスケールを用いたアルコールへの渇望のドメインを評定するための４つの質問、すなわち飲酒の意図、制御の喪失、安心感への渇望、及び衝動の強さを有し、このうち０が渇望の不在を示し、２０が激しい渇望を示す。一部の実施形態では、対象は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物での２週間の治療を受けた後に渇望スケールの低減を有する。一部の実施形態では、渇望の低減は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。一部の実施形態では、スケール上の低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
一部の実施形態では、対象においてアルコールへの渇望を低減するための、本明細書に記載される医薬組成物の使用。一部の実施形態では、該使用は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、渇望の視覚的アナログスケールで測定したときに渇望の低減を有することが見出される。渇望の視覚的アナログスケールは、各項目につき０～２０ポイントの視覚的アナログスケールを用いたアルコールへの渇望のドメインを評定するための４つの質問、すなわち飲酒の意図、制御の喪失、安心感への渇望、及び衝動の強さを有し、このうち０が渇望の不在を示し、２０が激しい渇望を示す。一部の実施形態では、対象は、該化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物での２週間の治療を受けた後に渇望スケールの低減を有する。一部の実施形態では、渇望の低減は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間後に生じる。一部の実施形態では、スケール上の低減は、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである。
一部の実施形態では、アルコールを飲む量を低減するために使用される、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール消費量の低減が提供され、ここで、自然環境で一定期間にわたって消費される杯数が測定され、治療中の同じ一定期間と比較される。一部の実施形態では、一定期間は、治療が提供される前及び後の１～１４日間である。一部の実施形態では、情報は、時間軸後ろ向き問診中に取得される。
一部の実施形態では、アルコールを飲む量を低減するために使用される、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール消費量の低減が提供され、ここで、自然環境で一定期間にわたって消費される杯数が測定され、治療中の同じ一定期間と比較される。一部の実施形態では、一定期間は、治療が提供される前及び後の１～１４日間である。一部の実施形態では、情報は、時間軸後ろ向き問診中に取得される。
一部の実施形態では、アルコールを飲む量を低減する製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール消費量の低減が提供され、ここで、自然環境で一定期間にわたって消費される杯数が測定され、治療中の同じ一定期間と比較される。一部の実施形態では、一定期間は、治療が提供される前及び後の１～１４日間である。一部の実施形態では、情報は、時間軸後ろ向き問診中に取得される。
一部の実施形態では、アルコールを飲む量を低減するための、本明細書に記載される医薬組成物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール消費量の低減が提供され、ここで、自然環境で一定期間にわたって消費される杯数が測定され、治療中の同じ一定期間と比較される。一部の実施形態では、一定期間は、治療が提供される前及び後の１～１４日間である。一部の実施形態では、情報は、時間軸後ろ向き問診中に取得される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させるために使用される、本明細書に記載される化合物。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、大量飲酒をしない日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。一部の実施形態では、測定される時間枠は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週間、またはそれを超える週数である。一部の実施形態では、一定期間は、２６週間以上である。本明細書で使用されるとき、「大量飲酒日」という用語は、女性については１日当たり３杯超、男性については１日当たり４杯超として定義される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させるために使用される、本明細書に記載される医薬組成物。一部の実施形態では、該使用は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、大量飲酒をしない日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。一部の実施形態では、測定される時間枠は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週間、またはそれを超える週数である。一部の実施形態では、一定期間は、２６週間以上である。本明細書で使用されるとき、「大量飲酒日」という用語は、女性については１日当たり３杯超、男性については１日当たり４杯超として定義される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させる製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一部の実施形態では、大量飲酒をしない日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。一部の実施形態では、測定される時間枠は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週間、またはそれを超える週数である。一部の実施形態では、一定期間は、２６週間以上である。本明細書で使用されるとき、「大量飲酒日」という用語は、女性については１日当たり３杯超、男性については１日当たり４杯超として定義される。
一部の実施形態では、アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させるための、本明細書に記載される医薬組成物の使用。一部の実施形態では、該使用は、対象に、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、大量飲酒をしない日のパーセンテージは、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する。一部の実施形態では、測定される時間枠は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週間、またはそれを超える週数である。一部の実施形態では、一定期間は、２６週間以上である。本明細書で使用されるとき、「大量飲酒日」という用語は、女性については１日当たり３杯超、男性については１日当たり４杯超として定義される。
本明細書に記載の全ての亜属を含めた、本明細書で提供される化合物は、複数のステレオジェン中心を有してもよいことが明らかとなろう。結果として、本明細書で提供される種々の式の化合物（及び本明細書で提供される亜属）の複数の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する。本開示は、本明細書で提供される任意の式の任意の化合物（及び本明細書で提供される亜属）の各立体異性体、ならびに該立体異性体の混合物を企図し、包含する。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書で提供される任意の式の化合物（本明細書で提供される全ての亜属を含む）の医薬として許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内にある。本明細書で提供される任意の式の化合物（本明細書で提供される全ての亜属を含む）の同位体バリアントもまた、本開示によって企図される。
医薬組成物及び投与方法
対象となる医薬組成物は、典型的に、活性成分として治療上有効量の本開示の化合物、またはその医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を提供するように製剤化される。所望であれば、医薬組成物は、その医薬として許容される塩及び／または配位錯体、ならびに１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。
対象となる医薬組成物は、単独で、または同じく典型的に医薬組成物の形態で投与される１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。所望であれば、それらを別個にまたは同時に組み合わせて使用するために、１つまたは複数の化合物及び他の薬剤（複数可）をある調製物へと混合してもよいし、または両方の構成成分を別個の調製物へと製剤化してもよい。
一部の実施形態では、医薬組成物中で提供される１つまたは複数の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）未満（または上記の任意の２つの数によって画定されかつそれらを含む範囲内の数）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）超（または上記の任意の２つの数によって画定されかつそれらを含む範囲内の数）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の濃度は、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、およそ１％～およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の濃度は、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下（または上記の任意の２つの数によって画定されかつそれらを含む範囲内の数）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ超（または上記の任意の２つの数によって画定されかつそれらを含む範囲内の数）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲である。
一部の実施形態では、Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物は、Ｓエナンチオマーを含まないか、または実質的に含まない。
一部の実施形態では、Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物は、Ｒエナンチオマーを含まないか、または実質的に含まない。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物の、ＲまたはＳエナンチオマー等の特定のエナンチオマーが少なくともまたは約８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％であるエナンチオマー過剰率を含む。一部の実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくともまたは約９０％である。一部の実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくともまたは約９５％である。一部の実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくともまたは約９８％である。一部の実施形態では、エナンチオマー過剰率は、少なくともまたは約９９％である。
化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得る。例えば、成人ヒトの治療においては、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１日当たり１～５０ｍｇ、及び１日当たり５～４０ｍｇの投薬量が、使用され得る投薬量の例である。例示的な投薬量は、１日当たり１０～３０ｍｇである。厳密な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、投与される対象、投与される対象の体重、ならびに担当医師の選好及び経験に依存しよう。
医薬組成物は、本明細書で提供される活性成分（すなわち、本開示の化合物）またはその医薬として許容される塩及び／または配位錯体、ならびに１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含むがこれらに限定されない）、希釈剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有し得る。
非限定的で例示的な医薬組成物及びその調製方法が下記に記載される。
経口投与用の医薬組成物
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、及び経口投与に好適な医薬品賦形剤を含有する、経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、実施形態は、（ｉ）ある量（例えば、有効量）の化合物、任意選択で（ｉｉ）ある量の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬品賦形剤を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、（ｉｖ）ある量の第３の薬剤をさらに含有する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口消費に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤等であるがこれらに限定されない個別的な剤形として、または液剤もしくはエアロゾルスプレーとして提示され得、各々が、散剤としてまたは顆粒剤、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、水中油型乳剤もしくは油中水型液状乳剤中に既定量の活性成分を含有する。かかる剤形は、調剤方法のうちのいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体または両方と均一かつ緊密に混和し、次いで、必要であれば、生成物を所望の提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副成分と共にして、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／または界面活性剤もしくは分散剤等であるがこれらに限定されない賦形剤と任意選択で混合された、粉末または顆粒等であるがこれらに限定されない自由流動形態に圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作製することができる。
水は一部の化合物の分解を促進し得るため、本明細書で提供される実施形態は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、薬学分野において、製剤の有効期間または経時的な安定性等の特性を決定するために、長期保存を模倣する手段として水が添加され得る（例えば、５％）。無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低含水成分及び低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保存中に水分及び／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、保存されてもよい。したがって、無水組成物は、それらが好適な定式（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）キットに含まれ得るように、水への曝露を阻止することが知られる材料を使用して包装されてもよい。好適な包装の例としては、気密封止されたホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬品調合技法に従って、医薬品担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形に向けた組成物の調製においては、経口液体調製物（懸濁剤、液剤、及びエリキシル等であるがこれらに限定されない）もしくはエアロゾルの場合は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等であるがこれらに限定されない、通常の医薬品媒体のうちのいずれも担体として用いられ得、または経口固体調製物の場合は、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等であるがこれらに限定されない担体が、一部の実施形態ではラクトースの使用を用いることなく使用され得る。例えば、固体経口調製物では、好適な担体には、粉末、カプセル、及び錠剤が含まれる。所望であれば、錠剤は、標準的な水系または非水系技法によってコーティングされ得る。
医薬組成物及び剤形における使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム等であるがこれらに限定されない天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、セルロース末、デキストロース、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するように、崩壊剤が本明細書で提供される組成物中で使用されてもよい。多すぎる崩壊剤は、ボトル中で崩壊し得る錠剤をもたらす場合がある。少なすぎると、崩壊が生じるのに不十分な場合があり、故に剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度及び程度を変化させる場合がある。故に、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるほど少なすぎることも多すぎることもない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与様式に基づいて様々であり得、当業者には容易に識別可能であり得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１～約５重量パーセントの崩壊剤が医薬組成物中で使用され得る。医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天－寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｉｌｉｃａ）、またはそれらの混合物が含まれる。滑沢剤は、任意選択で、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加され得る。
経口投与のために水性懸濁剤及び／またはエリキシルが所望される場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、ならびに所望であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組み合わせ等の希釈剤と一緒に、乳化剤及び／または懸濁化剤と組み合わせてもよい。
錠剤は、無コーティングであることもできるし、または胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることによって、より長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、既知の技法によってコーティングすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等であるがこれらに限定されない時間遅延材料を用いることができる。経口使用に向けた製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、水、または油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示することもできる。
医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。つまり、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよいし、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよいし、または少なくとも１つの親水性界面活性剤及び少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
好適な親水性界面活性剤は一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る一方で、好適な親油性界面活性剤は一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性度及び疎水性度を特性評価するために使用される経験的パラメータは、親水性－疎水性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど親油性または疎水性が高くなり、油への溶解度が高くなる一方で、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほど親水性が高くなり、水溶液への溶解度が高くなる。
親水性界面活性剤は一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物であると見なされ、ＨＬＢ尺度が一般に適用可能でないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性化合物も同様である。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、工業用、医薬用、及び化粧品用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針にすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸；脂肪酸塩の塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド；モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド；モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシンオレエート、リノレート、リノレナート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）サルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩及び混合物のイオン化形態であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等であるがこれらに限定されないポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等であるがこれらに限定されないポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等であるがこれらに限定されないポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等であるがこれらに限定されないポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つの成員との親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水添植物油からなる群の少なくとも１つの成員との親水性エステル交換反応生成物が含まれ得るが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、グリセリルトリオレイン酸ＰＥＧ－２５、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ－２０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ－３０、ステアリン酸グリセリルＰＥＧ－２０、グリセリルオレイン酸ＰＥＧ－２０、グリセリルオレイン酸ＰＥＧ－３０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ－３０、グリセリルラウリン酸ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５～１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つの成員との疎水性エステル交換反応生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が含まれるか、またはそれは、ポリオールと、植物油、水添植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの成員との疎水性エステル交換反応生成物である。
一部の実施形態では、組成物は、化合物（複数可）の良好な可溶化及び／または溶解を確実にするため、ならびに化合物（複数可）の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。これは、例えば、非経口使用に向けた組成物、例えば、注射用の組成物に対して使用することができる。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／または界面活性剤等であるがこれらに限定されない他の構成成分の溶解度を増加させるため、または組成物を安定もしくは均一な溶液もしくは分散体として維持するために添加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール等であるがこれらに限定されないアルコール及びポリオール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等であるがこれらに限定されない、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン等であるがこれらに限定されないアミド及び他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε－カプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体等であるがこれらに限定されないエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水等であるがこれらに限定されない当該技術分野で既知の他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物もまた使用されてもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００～１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、使用され得る可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及び／またはプロピレングリコールが含まれる。
含められ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に限定され得、これは当業者により容易に決定され得る。一部の状況では、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超過する量の可溶化剤を含め、組成物を対象またはそれを必要とする対象に提供する前に、蒸留または蒸発等であるがこれらに限定されない従来の技法を使用して、過剰の可溶化剤を除去することが有利であり得る。故に、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の合計重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％）、１００重量％、または最大約２００重量％＞の重量比であり得る。所望であれば、５％＞、２％＞、１％）、またはさらにはそれ未満等であるがこれらに限定されない、非常に少量の可溶化剤がまた使用されてもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％＞～約１００重量％、より典型的には約５重量％＞～約２５重量％＞の量で存在し得る。
組成物は、１つまたは複数の医薬として許容される添加剤及び賦形剤をさらに含み得る。かかる添加剤及び賦形剤には、限定されないが、粘着性低下剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調整剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が含まれる。
加えて、加工を容易にするため、安定性を増強するため、または他の理由で、酸または塩基が組成物に組み込まれてもよい。医薬として許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等であるがこれらに限定されない、医薬として許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム等であるがこれらに限定されない多塩基酸の塩もまた使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等であるがこれらに限定されない、任意の好都合な医薬として許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、医薬として許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用の医薬組成物。
一部の実施形態では、化合物及び注射に好適な医薬品賦形剤を含有する、注射用の医薬組成物が提供される。組成物中の薬剤の構成成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
注射による投与用に組成物が組み込まれ得る形態には、水性もしくは油性懸濁剤、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナツ油を用いた乳剤、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び類似の医薬品ビヒクルが含まれる。
食塩水中の水溶液もまた、注射用に慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油もまた用いられてもよい。適切な流動性は、例えば、分散体の場合には必要とされる粒子サイズの維持のための、レシチン等であるがこれらに限定されないコーティングの使用によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
滅菌注射液は、ある量の化合物（複数可）を、上記で列挙したような種々の他の成分を必要に応じて含む適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散体は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒及び上記で列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これにより、任意の追加的な所望の成分を加えた活性成分の粉末が、先に滅菌濾過したそれらの溶液から得られる。
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物。
一部の実施形態では、化合物（複数可）及び経皮送達に好適な医薬品賦形剤を含有する、経皮送達用の医薬組成物が提供される。
組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁剤、泡沫剤、散剤、スラリー、軟膏、液剤、油、パスタ剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、食塩液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液等であるがこれらに限定されない、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態で調製物へと製剤化され得る。一般に、密度のより高い担体は、領域に活性成分への長期的曝露を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選定される領域への活性成分のより即時の曝露を提供し得る。
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアを横切る治療用分子の増加した浸透を可能にする、またはその送達を補助する化合物である、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。局所製剤分野の専門家に既知のこれらの浸透促進分子が多数存在する。
かかる担体及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等であるがこれらに限定されないポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
該方法における使用に向けた別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「貼付剤」）を用いる。かかる経皮吸収型貼付剤を使用して、別の薬剤の有無にかかわらず、制御された量での化合物の連続または非連続注入をもたらしてもよい。
医薬品の送達のための経皮吸収型貼付剤の構築及び使用は、当該技術分野で周知されている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかる貼付剤は、医薬品の連続的、パルス式、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入用の医薬組成物。
吸入または吹送用の組成物には、医薬として許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上述したような好適な医薬として許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。一部の実施形態では、医薬として許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けられてもよい。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔等で投与されてもよい。
他の医薬組成物。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に好適な１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる医薬組成物のための調製物は、当該技術分野で周知されている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．、Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．、Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、同文献の全ては参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介するもの、または吸入によるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療されている対象、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量に左右されよう。しかしながら、有効な投薬量は、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５～７ｇ／日、または約０．０５～約２．５ｇ／日に及ぼう。一部の事例では、上述の範囲の下限値未満の投薬量レベルで十二分であり得る一方で、他の場合には、なおもより大きな用量が、例えば、１日全体にわたる投与のためにかかるより大きな用量をいくつかの小用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
一部の実施形態では、化合物は、単回用量で投与される。
典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものであり得る。しかしながら、経口等の他の経路が適宜使用されてもよい。急性病態の治療のために化合物の単回用量もまた使用されてもよい。
一部の実施形態では、化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、約１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回よりも多くであり得る。投薬は、約月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきであり得る。一部の実施形態では、化合物及び別の薬剤は、約１日１回～約１日６回、一緒に投与される。一部の実施形態では、化合物及び薬剤の投与は、約７日間未満継続する。なおも別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成され、維持される。
化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。一部の実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。一部の実施形態では、化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。一部の実施形態では、化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性投与される。
化合物は、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所で、または吸入剤としての投与を含めた、類似の有用性を有する薬剤の容認された投与様式のうちのいずれかによって、単回または複数回用量のいずれで投与されてもよい。
組成物はまた、例えば、ステント等の含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈に挿入された円筒状ポリマーを介して送達されてもよい。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の手技に次ぐ再狭窄の予防または改善を補助し得る。理論に拘束されるものではないが、化合物は、再狭窄の一因となる、平滑筋細胞の動脈壁内の移動及び増殖を緩徐化または阻害し得る。化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは鞘からの局所送達によって投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合する役目を果たし得る。かかる使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド等のラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、ならびにセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、または時間と共に分解して化合物（単数または複数）を放出し得る。化合物は、浸漬／回転コーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び／または刷毛塗り等であるがこれらに限定されない、種々の方法によってステントの表面に適用されてもよい。化合物は、溶媒中で適用されてもよく、溶媒を蒸発させることにより、ステント上に化合物の層を形成させてもよい。代替として、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内、例えば、マイクロチャネルまたは微細孔内に位置させてもよい。埋め込まれたとき、化合物は、ステントの本体から出て拡散して、動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる微細孔またはマイクロチャネルを含むように製造されたステントを、好適な溶媒中の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰の薬物は、追加的な短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。なおも他の実施形態では、化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合により連結され得る。インビボで分解して化合物の放出をもたらす共有結合リンカーが使用されてもよい。エステル、アミド、または無水物結合等であるがこれらに限定されない任意の生体不安定性結合が、かかる目的で使用されてもよい。化合物は、追加として、血管新生術中に使用されるバルーンから血管内に投与されてもよい。再狭窄を減少させるために、製剤の心膜への適用を介したまたは外膜への適用を介した化合物の血管外投与もまた行われてもよい。
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスは、例えば、以下の参考文献に開示され、同文献の全てが参照により本明細書に援用される：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
化合物は、投薬量で投与されてもよい。化合物の薬物動態における対象間の変動に起因して、最適な療法のために投薬レジメンの個別化が必要であることは当該技術分野で既知である。化合物の投薬は、本開示に照らした通例の実験によって見出され得る。
化合物が、化合物よりも短い半減期を有する１つまたは複数の薬剤を含む組成物中で投与される場合、その薬剤及び化合物の単位剤形は、適宜調整され得る。
対象となる医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、及び懸濁剤としての経口投与に好適な形態、滅菌溶液、懸濁剤、もしくは乳剤としての非経口注射に好適な形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に好適な形態、または坐剤としての直腸投与に好適な形態であり得る。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬品担体または賦形剤及び活性成分として化合物を含み得る。加えて、それは、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
例示的な非経口投与形態には、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁剤が含まれる。所望であれば、かかる剤形は、好適に緩衝され得る。
使用方法
一部の実施形態では、該方法は、対象またはそれを必要とする対象に、治療上有効量等のある量の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。対象となる化合物の組み合わせの治療上有効量は、意図される適用（インビトロまたはインビボ）、または治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様態等に応じて様々であり得、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減または活性の下方制御を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが担持される物理的送達系に応じて様々であろう。
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害する上での阻害剤の半数阻害濃度を指す。この定量的測度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分阻害するために、特定の阻害剤のどれほどが必要とされるかを示す。換言すれば、それは、物質の半数（５０％）阻害濃度（ＩＣ）である（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）。ＥＣ５０は、インビボで最大効果の５０％＞を得るために必要とされる血漿中濃度を指す。
一部の実施形態では、対象となる方法は、インビトロアッセイで確認されるような既定値前後またはそれ未満のＩＣ５０値を有するＡＬＤＨ２阻害剤を利用する。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ２阻害剤は、約１ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、７０ｎＭまたはそれ未満、８０ｎＭまたはそれ未満、９０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、１２０ｎＭまたはそれ未満、１４０ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１６０ｎＭまたはそれ未満、１７０ｎＭまたはそれ未満、１８０ｎＭまたはそれ未満、１９０ｎＭまたはそれ未満、２００ｎＭまたはそれ未満、２２５ｎＭまたはそれ未満、２５０ｎＭまたはそれ未満、２７５ｎＭまたはそれ未満、３００ｎＭまたはそれ未満、３２５ｎＭまたはそれ未満、３５０ｎＭまたはそれ未満、３７５ｎＭまたはそれ未満、４００ｎＭまたはそれ未満、４２５ｎＭまたはそれ未満、４５０ｎＭまたはそれ未満、４７５ｎＭまたはそれ未満、５００ｎＭまたはそれ未満、５５０ｎＭまたはそれ未満、６００ｎＭまたはそれ未満、６５０ｎＭまたはそれ未満、７００ｎＭまたはそれ未満、７５０ｎＭまたはそれ未満、８００ｎＭまたはそれ未満、８５０ｎＭまたはそれ未満、９００ｎＭまたはそれ未満、９５０ｎＭまたはそれ未満、１μΜまたはそれ未満、１．１μΜまたはそれ未満、１．２μΜまたはそれ未満、１．３μΜまたはそれ未満、１．４μΜまたはそれ未満、１．５μΜまたはそれ未満、１．６μΜまたはそれ未満、１．７μΜまたはそれ未満、１．８μΜまたはそれ未満、１．９μΜまたはそれ未満、２μΜまたはそれ未満、５μΜまたはそれ未満、１０μΜまたはそれ未満、１５μΜまたはそれ未満、２０μΜまたはそれ未満、２５μΜまたはそれ未満、３０μΜまたはそれ未満、４０μΜまたはそれ未満、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、もしくは５００μΜ、またはそれ未満（または上記の任意の２つの数によって画定されかつそれらを含む範囲内の数）のＩＣ５０値でＡＬＤＨ２を阻害する。
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ２酵素を阻害する対象となる方法は、ＡＬＤＨ２酵素を、有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、本明細書に記載される医薬組成物が提供され、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、該使用は、対象に、記載される有効量の１つまたは複数の医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態は、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害する製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するための、本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
対象となる方法は、ＡＬＤＨ２に関連する疾患または障害状態を治療または予防するのに有用である。ＡＬＤＨ２の異常な活性または発現レベルから直接または間接的にもたらされる任意の疾患または障害状態が、意図される疾患または障害状態であり得る。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ２に関連する疾患または障害状態の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための該方法は、対象に、本明細書に記載される化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
一部の実施形態は、異常なＡＬＤＨ２活性に関連する疾患または障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用される、本明細書に記載される化合物が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、異常なＡＬＤＨ２活性に関連する疾患または障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用される、本明細書に記載される化合物が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用される、本明細書に記載される医薬組成物が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態は、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
一部の実施形態は、アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態は、アルコール関連障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態は、アルコール関連障害の予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、本明細書に記載される医薬組成物の使用が提供され、該使用は、対象に、有効量の１つまたは複数の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、アルコール関連障害は、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである。
本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、記載されるアルコール関連障害のうちのいずれかを治療するために、単独でまたは医学療法と組み合わせて投与することができる。
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、記載されるアルコール関連障害のうちのいずれかを治療するために、単独でまたは１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び組成物を例示説明するものであるが、限定するものではない。本明細書に開示される療法、合成、及び他の実施形態において通常遭遇する多様な条件及びパラメータの他の好適な改変及び適合が、それらの実施形態の趣旨及び範囲内にある。
本明細書で提供される化合物には、実施例１－１～１－１６、１－２Ａ、１－２Ｂ、１－４Ａ、１－４Ｂ－が含まれるが、これらに限定されず、これらは表１で例示されているか、または特定されている。
Figure 2024501780000030
Figure 2024501780000031
Figure 2024501780000032
Figure 2024501780000033
合成
本開示の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多くの溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本開示の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができ、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、もしくは質量分析法等の分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）もしくは薄層クロマトグラフィーによって監視することができる。
本明細書で使用される「周囲温度」、「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」、「室温（ＲＴ）」、及び「室温（ｒ．ｔ．）」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を一般に指す。
本開示はまた、以下の非限定的な実施形態も提供する。
本明細書に開示される実施形態がより効率的に理解され得るために、実施例が下記に提供される。これらの実施例は、例示説明を目的とするにすぎず、実施形態をいかなる様式でも限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
一部の実施形態では、以下の実施形態が提供される。
１．式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Figure 2024501780000034
 式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ４であり、
Ｙが、ＮまたはＣ－Ｒ５であり、
Ｖが、不在であるか、またはＯであり、
Ｗが、不在であるか、またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、少なくとも１つのＲｂ置換基により任意選択で置換されるか、
あるいはＲ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ２及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ３及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒａが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｂ置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
ここで、Ｒｂが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｃが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｃが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｆが独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
ここで、Ｒｆが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｆが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｎ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｎが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、
各Ｒｄが独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
ここで、Ｒｄが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｄが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｅが独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｅが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｅが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｇ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｇが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｇが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｇが、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰ置換基により任意選択で置換され、
各ＲＰが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、
各ＲｏまたはＲｒが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルから選択され、
ここで、ＲｏまたはＲｒが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルである場合、ＲｏまたはＲｒが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｑが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２、及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
ここで、Ｒｑが、Ｃ１－６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒｑが、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換され、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１－６アルキルである、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２．式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であって、

Figure 2024501780000035
 式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ４であり、
Ｙが、ＮまたはＣ－Ｒ５であり、
Ｖが、不在であるか、またはＯであり、
Ｗが、不在であるか、またはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換されるか、
あるいはＲ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ２及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ３及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒａが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｂ置換基が独立して、結合、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
ここで、Ｒｂが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｃが独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｃが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｃが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｆが独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
ここで、Ｒｆが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｆが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｎ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｎが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、
各Ｒｄが独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
ここで、Ｒｄが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｄが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｅが独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｅが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｅが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｇ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｇが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
ここで、Ｒｇが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｇが、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰ置換基により任意選択で置換され、
各ＲＰが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、
各ＲｏまたはＲｒが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルから選択され、
ここで、ＲｏまたはＲｒが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルである場合、ＲｏまたはＲｒが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基により任意選択で置換され、
各Ｒｑが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２、及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
ここで、Ｒｑが、Ｃ１－６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒｑが、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換され、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１－６アルキルである、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３．ＸがＯである、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４．ＹがＮである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５．Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６．Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７．Ｒ２が、エチルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８．Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
９．Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１０．Ｒ３が、エチルである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１１．Ｒ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１２．Ｒ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１３．Ｒ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１４．Ｒ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１つのＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１５．Ｒｂが、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１４に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１６．ＲｃがＨである、実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１７．Ｒｂが、ＯＨまたはＣＯＯＨである、実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１８．前記化合物が、
Figure 2024501780000036
 の式を有し、式中、
ｑが、０～６であり、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換されるか、
あるいはＲ７及びＲ８が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、及びＲ３が、実施形態１～１７のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
１９．Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、Ｈであるか、または１、２、３、４、もしくは５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換されるＣ１－６アルキルであり、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２０．Ｒ７がＨである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２１．Ｒ８がＨである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２２．Ｒ７及びＲ８が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２３．Ｒ７及びＲ８が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２４．Ｒ７及びＲ８が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員シクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２５．ｑが０である、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２６．ｑが１である、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２７．ｑが２である、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２８．Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
２９．ＲｃがＨである、実施形態２８に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３０．Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３１．Ｒ６が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３２．Ｒ６が、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３３．Ｒ６が、Ｃ３－１０シクロアルキルであり、これが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３４．Ｒ６が、Ｃ３－６シクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３５．Ｒ６が、Ｃ３シクロアルキルであり、これらの各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、実施形態１～２のいずれか１つで定義される通りである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３６．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、

Figure 2024501780000037
 の式を有し、
式中、ｎ及びｍが、各々独立して、０～６であり、
Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
残りの可変要素が、実施形態１で定義される通りである、実施形態１に記載の化合物。
３７．Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施形態３６に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３８．Ｒ１が、メチルである、実施形態３６に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
３９．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
Figure 2024501780000038
 の式を有し、
式中、ｐ、ｔ、及びｒが、各々独立して、０～６であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
各Ｒｋ置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
ここで、Ｒｋが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
残りの可変要素が、実施形態１で定義される通りである、実施形態３６に記載の化合物。
４０．ＸがＯである、実施形態３６～３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４１．ＹがＮである、実施形態３６～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４２．ｒ及びｔが合わせて、２である、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４３．ｒ及びｔが合わせて、１である、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４４．ＲｋがＨである、実施形態３６～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４５．ｐが０である、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４６．ｐが１である、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４７．Ｒ９がＨである、実施形態３６～４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４８．Ｒ１０がＨである、実施形態３６～４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
４９．ｎ及びｍが合わせて、４である、実施形態３６～４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５０．ｎ及びｍが合わせて、３である、実施形態３６～４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５１．ｎ及びｍが合わせて、２である、実施形態３６～５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５２．Ｒ１３がＨである、実施形態３９～５１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５３．Ｒ１４がＨである、実施形態３９～５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５４．ＲｂがＨである、実施形態３９～５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５５．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、

Figure 2024501780000039
 の式を有し、
式中、
ｎ、ｍ、ｎ’、及びｍ’が、各々独立して、０～６であり、
Ｚが、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－であり、
ｖが、０～１０であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’、及びＲ１’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
各Ｒｂ’置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
ここで、Ｒｂ’が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
残りの可変要素が、実施形態１で定義される通りである、実施形態１に記載の化合物。
５６．ｎ及びｍが合わせて、４である、実施形態５５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５７．ｎ’及びｍ’が合わせて、４である、実施形態５５～５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５８．Ｒ９及びＲ９’が、同じである、実施形態５５～５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
５９．Ｒ１０及びＲ１０’が、同じである、実施形態５５～５８のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６０．Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、及びＲ１０’がＨである、実施形態５５～５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６１．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
Figure 2024501780000040
 の式を有し、前記可変要素が、実施形態５５で定義される通りである、実施形態５５～６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６２．Ｒ１及びＲ１’が、同じである、実施形態５５～６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６３．Ｒ１及びＲ１’が、シクロプロピルメチルである、実施形態５５～６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６４．Ｚが、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である、実施形態５５～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６５．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
Figure 2024501780000041
 の式を有し、
式中、
ｊ及びｊ’が、各々独立して、０～１０であり、
Ｕが、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－であり、
ｗが、０～１０であり、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ１５、及びＲ１５’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
残りの可変要素が、実施形態１で定義される通りである、実施形態１に記載の化合物。
６６．Ｒ１５及びＲ１５’が、同じである、実施形態６５に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６７．Ｒ１５及びＲ１５’がＨである、実施形態６５～６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
６８．前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
Figure 2024501780000042
 の式を有する、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ｒ２及びＲ２’が、同じである、実施形態６５～６８のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７０．Ｒ２及びＲ２’が、エチルである、実施形態６５～６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７１．Ｒ３及びＲ３’が、同じである、実施形態６５～７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７２．Ｒ３及びＲ３’が、エチルである、実施形態６５～７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７３．ｊ及びｊ’が、同じである、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７４．ｊ及びｊ’が２である、実施形態６５～７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７５．Ｕが、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である、実施形態６５～７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７６．前記化合物が、
Figure 2024501780000043
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７７．前記化合物が、
Figure 2024501780000044
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７８．前記化合物が、
Figure 2024501780000045
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
７９．前記化合物が、
Figure 2024501780000046
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８０．前記化合物が、
Figure 2024501780000047
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８１．前記化合物が、
Figure 2024501780000048
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８２．前記化合物が、
Figure 2024501780000049
 の式を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８３．前記化合物が、
Figure 2024501780000050
Figure 2024501780000051
Figure 2024501780000052
Figure 2024501780000053
Figure 2024501780000054
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
８４．実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、及び任意選択で医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
８５．前記医薬組成物が、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９０％であるエナンチオマー過剰率を含む、実施形態８４に記載の医薬組成物。
８６．前記医薬組成物が、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９５％であるエナンチオマー過剰率を含む、実施形態８４に記載の医薬組成物。
８７．前記医薬組成物が、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９８％であるエナンチオマー過剰率を含む、実施形態８４に記載の医薬組成物。
８８．前記医薬組成物が、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９９％であるエナンチオマー過剰率を含む、実施形態８４に記載の医薬組成物。
８９．ＡＬＤＨ２酵素を阻害する方法であって、前記ＡＬＤＨ２酵素を、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態７９～８３のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
９０．アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
９１．前記アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態９０に記載の方法。
９２．アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
９３．対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物。
９４．対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９５．対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害する製剤の製造における、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記使用。
９６．対象においてＡＬＤＨ２酵素を阻害するための、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記使用。
９７．アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物。
９８．アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９９．アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記使用。
１００．アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記使用。
１０１．前記アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態９３～１００のいずれか１つに記載の使用。
１０２．アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物。
１０３．アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うために使用され、前記使用が、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０４．アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う製剤の製造における、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、医薬組成物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記使用。
１０５．アルコール使用障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行うための、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用であって、前記対象に、有効量の実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記使用。
１０６．アルコール使用障害を患う、それと診断された、またはそれを有することが疑われる対象によって消費されるアルコールの量を低減する方法であって、前記対象に、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
１０７．アルコール使用障害を有する対象においてアルコールへの渇望を低減する方法であって、前記対象に、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
１０８．前記渇望が、渇望の視覚的アナログスケールで測定される、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記対象が、前記医薬組成物での２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３週間の治療を受けた後に前記渇望スケールの低減を有する、実施形態１０７または１０８に記載の方法。
１１０．前記渇望の視覚的アナログスケール上の前記低減が、約または少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、または７５ポイントである、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させる方法であって、前記対象に、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
１１２．前記大量飲酒をしない日のパーセンテージが、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加する、実施形態１１１に記載の方法。
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物、その調製方法、及びその使用方法を例示説明するものであるが、限定するものではない。本明細書に開示される療法、合成、及び他の実施形態において通常遭遇する多様な条件及びパラメータの他の好適な改変及び適合が、本明細書で提供される実施形態の趣旨及び範囲内にある。
本開示の化合物は、文献において既知の多数の予備反応を使用して調製することができる。下記のスキームは、本明細書で提供される化合物の調製に関連する一般指針を提供する。当業者であれば、有機化学の一般知識を使用してスキームに示される調製物を修飾または最適化して、種々の化合物を調製することができることを理解しよう。化合物を調製するための例となる合成方法を下記のスキームで提供する。
実施例１：化合物の合成
一般的スキーム：
本明細書に記載される式における化合物は、スキーム１、２、３、４に従って、それらの中に記載される物質を使用して合成してもよい。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載されるように合成してもよい。化合物１．２、１．３、及び１．４（スキーム１）は、中間体１．１を介して調製してもよく、ここで、脱離基（ＬＧ）は、塩化物、イミダゾール、任意選択で置換されるフェニルオキシ等であり得るが、これらに限定されない。中間体１．１は、アミンをホスゲン、トリホスゲン、カルボニルイミダゾール、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４－ニトロフェニル等と反応させることから調製することができる。カルバモチオラート１．２は、塩化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等であるがこれらに限定されない相間移動触媒の存在下で、周囲温度でまたは加熱しながら、ＴＨＦ、ジオキサン等であるがこれらに限定されない溶媒中の、例えば、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等であるがこれらに限定されない塩基性水溶液等の塩基性条件下での、中間体１．１とチオールとの反応から得ることができる。代替として、反応は、周囲温度でまたは加熱しながら、ＴＨＦ、ジオキサン等であるがこれらに限定されない溶媒中で、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ等であるがこれらに限定されない有機塩基を使用して実行することができる。化合物１．２の酸化により、チオールカルバメートスルホキシドである化合物１．３及びチオールカルバメートスルホンである化合物１．４を得ることができる。これは、－２０℃、室温等であるがこれらに限定されない温度でまたは加熱しながら、好適な配位子と共にした塩化鉄（ＩＩＩ）、ＶＯ（ａｃａｃ）２、及び当該技術分野におけるもの等の金属触媒の存在下で、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）等であるがこれらに限定されない酸化剤を用いて実行することができる。スキーム１における可変要素は、本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。
Figure 2024501780000055
別の実施形態では、式（Ｉ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＸＩＩ－ａ）、（ＸＩＩＩ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＸＩＩ－ｂ）、及び（ＸＩＩＩ－ｂ）の化合物は、スキーム２に記載されるように合成してもよい。キラルチオールカルバメートスルホキシドである化合物１．３．ａ及び１．３．ｂの誘導体は、スキーム２に示される方法に限定されないが、当業者に既知の方法を使用して化合物１．２または１．３から得ることができる。化合物１．３．ａ及び１．３．ｂは、キラル環境、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ等のキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下でのガス－液体または液体クロマトグラフィーの下で、修飾された及び未修飾のエナンチオマー及びジアステレオ異性体の分離を介して調製することができる。別の実施形態では、化合物１．３を共有結合性または非共有結合性の相互作用により薬剤Ｌ１と組み合わせて、選択的に式１．４．ａの化合物を形成させることができ、これから薬剤Ｌ１を解放すると、式１．３．ａの単一のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体を得ることができる。別の実施形態では、キラルチオールカルバメートスルホキシドである化合物１．３．ａ及び１．３．ｂの誘導体は、キラル試薬を使用した不斉酸化から、または当業者に既知の酵素的酸化を介して調製することができる。ＢＩＮＯＬ、サラン、ポルフィリン、ＰｙＢＯＸ等に基づくもの等の複数のキラル試薬及びキラル配位子が存在し、不斉酸化は、限定されないが上記に列挙した試薬で当業者により実行することができる。化合物１．２の不斉酸化は、－４０℃、－２０℃または室温等の温度で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド等の条件、Ｄ－酒石酸ジエチル、Ｌ－酒石酸ジエチル（Ｈｅｎｒｉ Ｂ．Ｋａｇａｎ，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ，１９８６，２７，１２７－１３２）等のキラル配位子、及びＴＢＨＰ等の酸化剤を使用して実行することができる。１．２の不斉酸化は、過酸化水素等の酸化剤を用いて、室温で、イミド二リン酸触媒等のキラルブレンステッド酸（Ｓａｉｈｕ Ｌｉａｏ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ，２０１２，１３４，１０７６５－１０７６８）の下で実行することができる。１．２の不斉酸化はまた、過酸化水素等の酸化剤を用いて、室温で、Ｆｅ（サラン）錯体（Ｈｉｒｏｍｉｃｈｉ Ｅｇａｍｉ，Ｔｓｕｔｏｍｕ Ｋａｔｓｕｋｉ，ＪＡＣＳ，２００７，１２９，８９４０－８９４１）等の金属触媒による酸化の下で実行することもできる。本明細書に記載の参考文献の各々は、参照によりその全体が援用される。スキーム２における可変要素は、本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。
Figure 2024501780000056
別の実施形態では、式（ＩＶ）～（ＸＩ）の化合物は、リンカーを介して式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＸＩＩ－ａ）、（ＸＩＩＩ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＸＩＩ－ｂ）、及び（ＸＩＩＩ－ｂ）の化合物を、エステル、カーボネート、またはカルバメート等であるがこれらに限定されない官能基と連結することによって合成することができる（スキーム３及びスキーム４）。化合物３．１、３．３、４．１、及び４．３は、当業者により、保護基の有無にかかわらず上記のスキームから調製することができる。化合物３．２及び４．２は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ等であるがこれらに限定されない条件下、及びＤＭＡＰ、ＴＥＡ等であるがこれらに限定されない塩基の不在または存在下、及びＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等であるがこれらに限定されない溶媒中での、それぞれ酸である化合物３．１及び４．１のジオールとのエステル化から調製することができる。化合物３．４及び４．４のカーボネートは、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等との、ＴＥＡ、ピリジン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下及びＤＣＭ、ＴＨＦ等であるがこれらに限定されない溶媒中で、それぞれアルコールである化合物３．３及び４．３から調製することができる。化合物３．５及び４．５のエステルは、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ等であるがこれらに限定されない条件下、及びＤＭＡＰ、ＴＥＡ等であるがこれらに限定されない塩基の不在または存在下、及びＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等であるがこれらに限定されない溶媒中での、それぞれアルコールである化合物３．３及び４．３の二酸とのエステル化から調製することができる。化合物３．６及び４．６のカルバメートは、ＴＥＡ、ピリジン等であるがこれらに限定されない塩基の不在または存在下及びＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等であるがこれらに限定されない溶媒中での、それぞれアルコールである化合物３．３及び４．３のビス－クロロギ酸、ビス－ｐ－ニトロフェニルカルバメート等とのエステル化から調製することができる。別の実施形態では、キラル中心を含有する化合物で上記の化学反応を使用して、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体を得ることができる。別の実施形態では、カーボネート、ビス－エステル、ビス－カルバメートは、ビス－カルバモチオラートとして合成することができ、これをキラル薬剤の有無にかかわらず酸化すると、スキーム３及びスキーム４に示されるような化合物３．２、３．４、３．５、３．６、４．２、４．４、４．５、４．６のビス－スルホキシドを得ることができる。スキーム３及びスキーム４における可変要素は、本明細書及び本明細書に記載される実施形態で定義される通りである。
Figure 2024501780000057
Figure 2024501780000058
さらに、提供される化学物質は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、かかる化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。別途指示されない限り、全てのかかる立体異性体（及び濃縮混合物）が本明細書の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製してもよい。代替として、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して、かかる化合物のラセミ混合物を分離することができる。
本明細書に記載の化学物質及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせ等であるがこれらに限定されない、任意の好適な分離または精製手順によって達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な例示説明は、本明細書の下記の実施例を参照して得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順もまた使用することができる。
所望される場合、（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体は、当業者に既知の方法、例えば、結晶化によって分離され得る、例えば、ジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、ガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る、ジアステレオ異性体の誘導体の形成を介して；エナンチオマー特異的試薬による一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾された及び未修飾のエナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ等のキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割してもよい。代替として、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または一方のエナンチオマーを不斉転換によって他方のエナンチオマーに変換することによって合成してもよい。
本明細書に開示される実施例は、例示説明を目的とするにすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されない。これは本明細書に記載される化合物の有用性の範囲を限定することは決して意図されない。その中に含まれる追加的な実施例は、１Ｄ及び２Ｄ ＮＭＲ法、振動円二色性分光法、及びＸ線結晶構造解析を含むがこれらに限定されない当業者に周知の分光法によって、示される立体配置を有することが決定された。
設備の説明
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を説明するものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、五重線（ｑｕｉｎｔ）（五重線（ｑｕｉｎｔｅｔ））、ｍ（多重線）、ｂｒ（広域）と表記される。分析ＨＰＬＣは、ＤＡＤ及びＶＷＤ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズまたは１２６０シリーズＨＰＬＣで記録した。ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ分光計に接続した１１００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで記録した。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒの塩板を使用してＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ３８０機器で記録した。旋光は、１００ｍｍセルを用いてＪＡＳＣＯ Ｐ１０１０偏光計で実施した。
実施例１－１：Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィド）メタンアミド
Figure 2024501780000059
 ２００ｇの２１重量％メタンチオール酸ナトリウム水溶液（５９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（６８．３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）の溶液、続いて４．７ｇ（２ｍｏｌ％）のテトラヘキシルアンモニウムクロリドを添加した。二相性混合物を迅速に撹拌し、窒素下で加熱還流させて、ブリーチトラップ（ｂｌｅａｃｈ ｔｒａｐ）で過剰のスルフィドガスを捕捉した。３時間還流させた後、溶液を室温まで冷却した。二相性反応物を１Ｌのジエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での蒸発後、粗製油をクロマトグラフィー（Ｓｏｒｂｔｅｃｈシリカゲル６０；ジクロロメタン）に供して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィド）メタンアミドである実施例１－１を薄黄色の油として得た（７６．８ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．３６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ， ２ ｘ ＣＨ２）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ， ＳＣＨ３）， １．１５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）。
実施例１－２：Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィニル）メタンアミド（１－２）
Figure 2024501780000060
 －１５℃まで冷却した１Ｌのジクロロメタン中のＮ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィド）メタンアミド（２６．７ｇ、１８１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、７７％のｍ－クロロ過安息香酸の溶液（３６．６ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）を、添加中に反応混合物の温度が－１０℃を超えないように保つ速度で滴加した。添加が完了すると、反応物を－１５℃まで再び冷却し、ｍ－クロロ安息香酸の沈殿物を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；メチル－ｔ－ブチルエーテル）、続いて２回目のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭＴＢＥ中１０％ＭｅＯＨ）に供して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィニル）メタンアミドである実施例１－２を薄黄色の油として得た（２３．８ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６３－３．５３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．５１－３．４２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ， ＳＣＨ３）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ＣＨ３）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １６８．０ （ＣＯ）， ４２．８ （ＣＨ２）， ４１．０ （ＣＨ２）， ３７．４ （ＳＣＨ３）， １４．５ （ＣＨ３）， １２．５ （ＣＨ３）；ＨＰＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｅ １８６．４ （Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１－２Ａ及び１－２Ｂ：エナンチオマー（－）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィニル）メタンアミド（１－２Ａ）（ピーク－１）及びエナンチオマー（＋）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィニル）メタンアミド（１－２Ｂ）（ピーク－２）
Figure 2024501780000061
 ラセミＮ，Ｎ－ジエチル－１－（メチルスルフィニル）メタンアミド（約８５０ｍｇ）（１－２）を、キラルＳＦＣ条件を使用して分離して、２つのエナンチオマーとしての実施例１－２Ａ：（－）－エナンチオマー（ピーク－１）（３３１ｍｇ、＞９７％ｅｅ、ＲＴ４．８８分、［α］２２ Ｄ＝－１１．８°（ｃ＝０．００４９ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３））及び実施例１－２Ｂ：（＋）－エナンチオマー（ピーク－２）（３６９ｍｇ、＞９７％ｅｅ、ＲＴ５．２７分、［α］２２ Ｄ＝＋８．６°（ｃ＝０．００５６ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３））を得た。
分取ＳＦＣ条件：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ２×（３×２５ｃｍ）
１０％メタノール（０．０５％ギ酸）／ＣＯ２、１００バール
８０ｍＬ／分（１００％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分のメイクアップ流量）、２２０ｎｍ
注入体積：０．５ｍＬ、イソ－プロパノール中２０ｍｇ／ｍＬ
分析ＳＦＣ条件：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
１０％メタノール／ＣＯ２、１００バール
２．０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
実施例１－２Ａ及び実施例１－２Ｂの絶対配置の決定
実施例１－２Ｂの絶対配置は、
Figure 2024501780000062
 の表される式を有することが決定され、式中、硫黄のキラリティーは、振動円二色性（ＶＣＤ）分析に基づいて（Ｒ）である。したがって、実施例１－２Ａの絶対配置は、重ね合わせの（ｏｖｅｒｌｙ）振動円二色性（ＶＣＤ）分析に基づいて
Figure 2024501780000063
 の表される式を有することが決定された。ＶＣＤ分析のための条件及び手順は、本明細書に記載される通りである。
Figure 2024501780000064
振動円二色性（ＶＣＤ）は、第一原理計算を使用してエナンチオマーのＶＣＤスペクトルを模擬することができるため、ＶＣＤスペクトルから溶液中の低分子の絶対配置を特定するために使用される既知の強力な技法である。図１３及び１４に示されるように、上部の実施例１－２ＢのＩＲ及びＶＣＤスペクトルは、下部の理論的に計算された対応するスペクトルと９９％の信頼レベルで一致し、これは実施例１－２Ｂの絶対配置がＲ配置であることを裏付けるものであった。エナンチオマーである実施例１－２Ａ及び実施例１－２ＢのＩＲ及びＶＣＤスペクトルの重ね合わせに基づいて、実施例１－２Ａの絶対配置はＳ配置である。
実施例１－３：１－（（シクロプロピルメチル）スルフィド）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド（１－３）
Figure 2024501780000065
 窒素下で氷浴中で冷却した２５ｍＬの脱水ＴＨＦ中のシクロプロピルメタンチオール（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（３．０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物に一度に添加した。この溶液にＤＢＵ（３．６ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了すると、反応物を１時間撹拌してから、５０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。懸濁液を、ジエチルエーテルで溶出しながら１０ｇのシリカゲルに通して濾過した。濃縮により、生成物である実施例１－３（４．２４ｇ、９９％）を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．３７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ， ２ ｘ ＣＨ２）， ２．８５ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ， ＳＣＨ２）， １．１７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）， １．０ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ， シクロプロピル）， ０．５５ （ｍ， ２Ｈ， シクロプロピル）， ０．２５ （ｍ， ２Ｈ， シクロプロピル）。
実施例１－４：１－（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド（１－４）
Figure 2024501780000066
 －１０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－（（シクロプロピルメチル）スルフィド）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド１－３（４．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（４．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、－１０℃の温度を超えないような速度で添加した。１時間後、反応物を濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ＭＴＢＥ、続いてＥｔＯＡｃ中２０％ＴＨＦで溶出しながらクロマトグラフ精製（シリカゲル）して、１－（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミドである実施例１－４を無色の油として得た（３．５ｇ、７４％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．７０－３．４０ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＣＨ２）， ３．００－２．８０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．２８－１．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．２２－１．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨ３）， １．１２－１．１６ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ シクロプロピル）， ０．６６－０．７０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ シクロプロピル）， ０．３２－０．４４ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ シクロプロピル）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １６７．７ （ＣＯ）， ５７．４４ （ＣＨ２）， ４２．９０ （ＣＨ２）， ４０．８７ （ＣＨ２）， １４．６ （ＣＨ３）， １２．５７ （ＣＨ３）， ５．４９ （ＣＨ， シクロプロピル）；４．９６ （ＣＨ２， シクロプロピル）， ４．７９ （ＣＨ２， シクロプロピル）；ＭＳ： ｍ／ｅ ２０４．２ （Ｍ ＋ １）。
実施例１－４Ａ及び１－４Ｂ：エナンチオマー（－）－１－（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド（１－４Ａ）（ピーク－１）及びエナンチオマー（＋）－１－（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド（１－４Ｂ）（ピーク－２）
Figure 2024501780000067
 １－（（シクロプロピルメチル）スルフィニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド（４．７１７ｇ）を、キラルＳＦＣ条件を使用して分離して、１－２のエナンチオマーを異なるバッチで得た。
実施例１－４Ａ：（－）－エナンチオマー（ピーク－１）（３４ｍｇ、＞９９％ｅｅ；７００ｍｇ、９９％ｅｅ；９３７ｍｇ、９８％ｅｅ）、ＲＴ３．８３分、［α］２２ Ｄ＝－５３．９°（ｃ＝０．００４５ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
実施例１－４Ｂ：（＋）－エナンチオマー（ピーク－２）（３０ｍｇ、＞９９％ｅｅ；６６０ｍｇ、＞９９％ｅｅ；７３５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、ＲＴ４．３４分、［α］２２ Ｄ＝＋５３．６°（ｃ＝０．００４５ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
分取ＳＦＣ条件：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ－Ｈ（２×２５ｃｍ）
１５％イソ－プロパノール／ＣＯ２、１００バール
６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
注入体積：０．２ｍＬ、イソ－プロパノール中４ｍｇ／ｍＬ
分析ＳＦＣ条件：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ－Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
１５％イソ－プロパノール／／ＣＯ２、１００バール
３．０ｍＬ／分、２０８、２５４、２８０ｎｍ
実施例１－１１：（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノン
合成：
Figure 2024501780000068
 実施例１－１１は、スキーム５に記載されるステップに従って調製した。
ステップ１：ジチオ炭酸Ｏ－メチルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）（中間体１）の合成
２２ＬフラスコにＭｅＯＨ（４Ｌ）を添加した。ＭｅＯＨを－１０℃まで冷却し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（４．０Ｌ；１７．５ｍｏｌ）を添加した。溶液を－１０℃で保ち、二硫化炭素（１．１０３Ｌ；１８．３４ｍｏｌ）を、温度を１０℃未満で保つようにゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌するにつれて、それは室温までゆっくりと温まった。反応混合物を減圧濃縮した。得られた緑色の固体をＭＴＢＥ（２Ｌ）でトリチュレーションし、吸引濾過を介して固体を収集した。固体を一晩真空乾燥させて、ジチオ炭酸Ｏ－メチルナトリウム（中間体１）（２．３２ｋｇ；１７．８ｍｏｌ、定量的収率を想定）を緑色の固体として得、それを次のステップでそのまま使用した。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６）： ３．６９ｐｐｍ （ｓ）。
ステップ２：ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ－ジメチル（中間体２）の合成
１２Ｌフラスコに、ジチオ炭酸Ｏ－メチルナトリウム（１０９０ｇ、８．３７ｍｏｌ）、氷（５００ｇ）、及び水（５Ｌ）を添加した。フラスコを－１０℃まで冷却し（氷／メタノール浴）、溶液を迅速に撹拌した。この迅速に撹拌している溶液に、ヨードメタン（４７０ｍＬ；７．５５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌するにつれて、それは室温までゆっくりと温まった。黄色の下層を分離して、Ｏ，Ｓ－ジメチルジチオ炭酸（中間体２）（７４９ｇ、６．１４ｍｏｌ、収率８１％）を得、それを次のステップでそのまま使用した。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：４．２５ｐｐｍ （ｓ， ３Ｈ）；２．６４ｐｐｍ （ｓ， ３Ｈ）。この中間体２は揮発性であり、したがって、それは洗浄目的での有機溶媒中に溶解しなかった。
ステップ３：ジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’－ジメチル（中間体３）の合成
３Ｌフラスコに、Ｏ，Ｓ－ジメチルジチオ炭酸（５００ｇ、４．０９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。トリエチルアミン（２７０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃までゆっくりと加熱し、加熱マントルを除去した（反応は発熱性である）。温度が４０℃まで低下したとき、追加のトリエチルアミン（５０ｍＬ）を滴加した。発熱が完了した後、得られた混合物を６５℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで一晩冷却させる。液体を固体からデカントする。液体を濃縮して、ＴＨＦ及びトリエチルアミンの大部分を除去する。液体残渣をＭＴＢＥ（１Ｌ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して、中間体３（４１２ｇ、３．３７ｍｏｌ；収率８２％）を黄色の液体として得る。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：２．４ｐｐｍ （ｓ）。中間体３は、分解することなく蒸留され得る。
ステップ４：Ｓ－メチル４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボチオエート（中間体４）の合成
１０２７ｇ（８．４２ｍｏｌ）のジチオ炭酸Ｓ，Ｓ’－ジメチル（ＤＭＤＴＣ）を１Ｌのメタノール中１０２０ｇ（１０．１０ｍｏｌ）の４－ヒドロキシピペリジンと合わせた。メチルメルカプタンを逃がすためのラインを設けた密閉反応槽にわずかな窒素流を導入して、市販の漂白剤の溶液（８．２５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液）に気泡を注入した。反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、熱を止め、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日ＨＰＬＣにより、ＤＭＤＴＣの約９０％の消費が示された。温度を４５℃まで上昇させた。４時間後、ＨＰＬＣにより完全な反応が示された。メタノールを回転蒸発器によって除去し、残渣を６ＬのＤＣＭ中に溶解させた。溶液を市販の漂白剤（４Ｌの水で希釈した８．２５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２Ｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発により、琥珀色の油を得、それをシリカゲル（１ｋｇ）のカラム上に置いた。ＴＨＦでの溶出により、１１６８ｇ（６．６７ｍｏｌ、収率７９％）のＳ－メチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボチオラートである中間体４を得た。ＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲは基準試料と一致する。ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６２０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ３．７－４．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ， Ｓ－Ｍｅ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １６８．１ （ＣＯ）， ６６．２７ （ＣＨ）， ４１．９８ （ＣＨ２）， ３５．５ （ＣＨ２）， １１．５７ （ＳＣＨ３）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｅ １７６．１０ （Ｍ＋Ｈ＋）， １２８．２ （Ｍ－ＳＣＨ３）。
ステップ５：（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノン（実施例１－１１）の合成
２２．６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）のＳ－メチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボチオエートを５００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、サーモウェル温度計及び添加漏斗を装着した１Ｌ丸底フラスコに入れた。反応槽をメタノール浴中に置き、温度を－２５℃～－４０℃で維持するようにドライアイスを少量に分けて加えた。酢酸中の過酢酸の３２％溶液（２４ｍＬ；１１４ｍｍｏｌ）を、反応温度が－２５℃を超えないような速度で添加した。反応物を室温まで一晩昇温させた。ＨＰＬＣにより、約１９％の残留出発物質が示された。反応混合物を１Ｌ丸底フラスコに移し、ＤＣＭを回転蒸発器で除去した。ヘプタン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、蒸発させて、酢酸を共沸により除去した（この時点でＨＰＬＣにより１４％の残留出発物質が示された）。得られたスラリーを５００ｍＬのＭＴＢＥにより超音波処理下で完全にトリチュレーションして、４５．５ｇ（収率８１％）の（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノンである実施例１－１１を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣにより９６％の純度が示された。ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６９６ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）， １０８５ （ｓ， Ｓ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ４．８２ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ３．６－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３－３．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４， ２．６６ （２ｓ， ３Ｈ， Ｓ－ＣＨ３）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １６７．３ （ＣＯ）， ６５．５ （ＣＨ）， ４１．５ （ＣＨ２）， ３５．７ （Ｓ－ＣＨ３）， ３３．０ （ＣＨ２）。
本ステップで調製した実施例１－１１の５ｇ試料をＴＨＦ（２００ｍＬ）から再結晶させて、２．６ｇの結晶性材料を得た。Ｍ．Ｐ．１２８．６～１２９．６℃。燃焼分析により、本ステップで調製した実施例１－１１の下記に示されるような純度が確認された。
Figure 2024501780000069
実施例１－１１Ａ及び実施例１－１１Ｂのエナンチオマー：（Ｒ）－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノン及び（Ｓ）－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノンの分離
本明細書に提供され、記載される方法に従って調製した、（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノンのラセミ体を、キラルＳＦＣ条件を使用して分離して、（Ｒ）－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノン（実施例１－１１Ａ、ピーク１）及び（Ｓ）－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（メチルスルフィニル）メタノン（実施例１－１１Ｂ、ピーク２）を得た。
本明細書に記載される分取ＳＦＣ方法を、３０グラムのラセミ混合物である実施例１４－１１のキラル分割に使用した。ＳＦＣ、続いて溶媒蒸発、次いで凍結乾燥を使用して１３．５グラムの所望のエナンチオマーの白色の固体粒子である実施例１４－１１Ｂ（ピーク２）を得た。固体粒子を得るためには、生成物を、ＳＦＣピーク画分の溶媒蒸発に次いで１０：２０：７０の比のメタノール、アセトニトリル、及びジオキサンの混合溶媒中で凍結乾燥させた。精製された実施例１－１１Ｂを、本明細書で下記に記載されるキラルＳＦＣ方法を使用してエナンチオマー過剰率に関して分析した。図８に示されるように、最終生成物のエナンチオマー過剰率は、９８．６％（このうちエナンチオマー比は９９．３／０．７）と決定された。
方法の開発及び試料分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ－Ｆ５分析ＳＦＣ機器を使用して実施した。分取ＳＦＣは、２つのＳＤ－１ Ｖａｒｉａｎポンプ、Ｋｎａｕｅｒ Ｋ－２５０１分光光度計、内蔵チラー及びヒーターならびにＧ７００圧縮機を備えた６トンのバルクＣＯ２タンクを装備したＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣを使用して実施した。条件は、下記に示される通りである。
分取ＳＦＣ条件：
機器： Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ
カラム： （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ １ ５μｍ（２．１×２５ｃｍ）、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．
温度： ４０℃
移動相： １５％（９５％ＭｅＯＨと５％ジクロロメタン）／ＣＯ２
流量： ６０ｍＬ／分
注入体積： スタック（ｓｔａｃｋｅｄ）注入で、ＭｅＯＨ中－’３０ｍｇ／ｍＬ溶液を１．６ｍＬ
検出： ２２０ｎｍ
背圧： １００バール
試料調製： 元の固体材料をメタノール中に－’３０ｍｇ／ｍＬで溶解させ、溶液を０．２μｍナイロン濾過膜で濾過する。
分析ＳＦＣ条件：
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ
カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ ５μｍ（０．４６×２５ｃｍ）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．
温度： 周囲
移動相： ５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２
流量： ２ｍＬ／分
背圧： １００バール
検出： ２２０ｎｍ
注入体積： １：１のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの－’２ｍｇ／ｍＬ溶液を１０ｕＬ
分析ＨＰＬＣ：
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳ
カラム： Ｃｏｇｅｎｔ ＵＤＣ－Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、４．６×１５０ｍｍ ５μｍ、ＭｉｃｒｏＳｏｌｖ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
温度： 周囲（２２℃）
移動相勾配：０分：アセトニトリル９５％；０．１％酢酸水溶液５％、
８分：アセトニトリル８３％；０．１％酢酸水溶液１７％、１０分：アセトニトリル６０％；０．１％酢酸水溶液４０％、１２分：アセトニトリル６０％；０．１％酢酸水溶液４０％、初期組成における平衡化時間：５分
注入体積： １：１のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの－’２ｍｇ／ｍＬ溶液を２ｕＬ
流量： １ｍＬ／分
検出： １００ｎｍの帯域幅で２５０ｎｍ
実施例１－１１Ｂを、実験の節に記載される水性順相ＨＰＬＣ方法を使用してアキラルな化学純度に関して分析した。図９に示されるように、アキラルな化学純度は、２００～３００ｎｍの波長範囲でのＨＰＬＣ／ＵＶピーク面積パーセントに基づいて、０．４％超の不純物を何一つ含まず９９．１％と決定された。
実施例１－１１Ｂの絶対配置の決定
実施例１－１１Ｂの絶対配置は、
Figure 2024501780000070
 の表される式を有することが決定され、式中、硫黄のキラリティーは、振動円二色性（ＶＣＤ）分析に基づいて（Ｓ）である。ＶＣＤ分析のための条件及び手順は、本明細書に記載される通りである。
Figure 2024501780000071
振動円二色性（ＶＣＤ）は、第一原理計算を使用してエナンチオマーのＶＣＤスペクトルを模擬することができるため、ＶＣＤスペクトルから溶液中の低分子の絶対配置を特定するために使用される既知の強力な技法である。図１０及び１１に示されるように、上部の実施例１－１１ＢのＩＲ及びＶＣＤスペクトルは、下部の理論的に計算された対応するスペクトルと９９％の信頼レベルで一致し、これは実施例１－１１Ｂの絶対配置がＳ配置であることを裏付けるものであった。
実施例１－１１Ａ及び実施例１－１１Ｂの絶対配置の旋光
実施例１－１１Ａ及び実施例１－１１Ｂのエナンチオマーの比旋光度を決定した。クロロホルム中の比旋光度平均値は、実施例１－１１Ｂについて［α］２２Ｄ＝－１３．２°（ｃ＝０．９３０、ＣＨＣｌ３）、及び実施例１－１１Ａについて［α］２２Ｄ＝＋１３．４°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）である。９３．０ｍｇの実施例１－１１Ａ及び１００ｍｇの実施例１－１１Ｂを秤量し、それぞれ１０ｍＬのクロロホルム中に溶解させた。溶液を１００ｍｍセルに移した。比旋光度の１０個の測定値を１０秒間隔で取得して、平均値を得た。実験を３回繰り返し、両方のエナンチオマーについて総平均を報告した。
実施例１－１１Ｂの絶対配置の溶解度
クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の溶解度を５０ｍｇ／ｍＬまで、ＳＦＣ／ＵＶを使用して溶液の濃度を測定することによって室温で決定した。実施例１－１１Ｂの溶解度は、ＣＨＣｌ３中１２．４ｍｇ／ｍＬ、ＤＣＭ中１２．３ｍｇ／ｍＬ、及びＤＭＳＯ中＞５０ｍｇ／ｍＬであることが見出された。２００ｍｇの実施例１－１１Ｂを別個のバイアル中に個々に秤量した。４ｍＬのＤＭＳＯ、６ｍＬのＣＨＣｌ３、及び６ｍＬのＤＣＭを、実施例１－１１Ｂを含有する３つのバイアルにピペットで分取した。溶液を混合し、１０分間超音波処理した。ＤＭＳＯ溶液は透明であり、アリコートをとり、ＭｅＯＨを使用して１００回希釈してから、ＳＦＣ分析に供した。飽和ＣＨＣｌ３及びＤＣＭ溶液を遠心分離し、透明な溶液を、ＭｅＯＨを使用して１００回希釈してから、ＳＦＣ分析に供した。
分析ＳＦＣ条件
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣシステム
カラム： Ｃｈｉａｌｐａｋ ＩＧ（４．６×２５０ｃｍ）
温度： 周囲（２２℃）
移動相： ５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ２（１００バール）
流量： ２ｍＬ／分
注入体積： ２ｍｇ／ｍＬ溶液を１５μＬ
検出： ２２０ｎｍ
ＤＭＳＯ、ＣＨＣｌ３、及びＤＣＭ中５０ｍｇ／ｍＬまでの溶解度測定を要請した。ＤＭＳＯ中で、実施例１－１１Ｂは、５０．０ｍｇ／ｍＬで完全に溶解性であることが見出された。５０ｍｇ／ｍＬで、実施例１－１１Ｂは、ＣＨＣｌ３またはＤＣＭ溶液中に完全には溶解しなかった。混合及び超音波処理後、各溶液の透明なアリコートをとり、ＣＨＣｌ３及びＤＣＭ中の実施例１－１１Ｂの濃度を、参照物質としてＤＭＳＯ溶液を使用してＳＦＣ／ＵＶによって測定した。実施例１－１１Ｂの溶解度は、ＣＨＣｌ３中１２．４ｍｇ／ｍＬ、ＤＣＭ中１２．３ｍｇ／ｍＬ、及びＤＭＳＯ中＞５０ｍｇ／ｍＬと決定された。
実施例１－１５：１，１’－（エタン－１，２－ジイルジスルフィニル）ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド）
ステップ１：Ｓ，Ｓ’－エタン－１，２－ジイルビス（ジエチルカルバモチオエート）
Figure 2024501780000072
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，２－エタンジチオール（５ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（１５．５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、反応の進行を１Ｈ ＮＭＲ分析によって監視した。粗反応混合物の１Ｈ ＮＭＲにより、エタンジチオールの消費な消費が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離させ、有機層を回転蒸発器で濃縮して、黄色がかった残渣を得た。この残渣にＥｔ２Ｏを添加し、冷蔵庫に入れた。得られた沈殿物を濾過して、６．６ｇ（収率３８％）のＳ，Ｓ’－エタン－１，２－ジイルビス（ジエチルカルバモチオエート）を白色の結晶性固体として得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ０．１ （ＤＣＭ）；ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６４６ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．３７ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ， ４ ｘ ＣＨ２）， ３．１ （ｓ， ４Ｈ， ２ ｘ ＳＣＨ２）， １．１５ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ， ４ ｘ ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １６６．５ （ＣＯ）， ４２．２ （ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３０．８ （ＳＣＨ２） １３．７ （ＣＨ３）， １３．２ （ＣＨ３）。
ステップ２：１，１’－（エタン－１，２－ジイルジスルフィニル）ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド）
Figure 2024501780000073
 熱電対、磁気撹拌棒、Ｎ２注入口、及び滴下漏斗を装着した２５０ｍＬ三口フラスコに、Ｓ，Ｓ’－エタン－１，２－ジイルビス（ジエチルカルバモチオエート）（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を撹拌し、氷水－ＭｅＯＨ浴中で－１９℃まで冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（６．３ｇ、７７％濃度、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液により、二相性溶液を得た。少量の上層（市販のｍＣＰＢＡ中に存在する水）を破棄し、下層をＳ，Ｓ’－エタン－１，２－ジイルビス（ジエチルカルバモチオエート）の溶液に、内部温度を－１０～－２０℃で維持しながら２０分間にわたって滴加した。反応は、ＴＬＣによって明らかにしたとき、ｍＣＰＢＡの添加の完了時に完了した。得られたスラリーをヘプタン（９０ｍＬ）で１：１に希釈し、室温で３０分間撹拌し、濾過して副生成物のｍ－クロロ安息香酸を除去した。透明な濾液を２２℃の浴温で回転蒸発によって濃縮して、白色の固体を得、それを完全に液化するまでＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）と共に激しく撹拌した。少量の粘稠な油性物質から上相をデカントし、綿栓に通して即座に濾過して、透明な溶液を得、結晶が現れるまで撹拌し、氷浴中で２℃の内部温度まで４５分間にわたって冷却した。結晶性固体をＮ２下で濾過し、予冷した（約－２０℃）ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、ジアステレオマーの混合物としての１．２ｇ（収率２８％）の化合物である１，１’－（エタン－１，２－ジイルジスルフィニル）ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド）、実施例１－１５を無色の結晶性粉末として得た。融点７１．２～７４．５℃。ＴＬＣ： Ｒｆ ０．１ （１：１ ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ）， ０．５ （５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６９９ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）， １０４１ （ｓ， Ｓ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．５８－３．２１ （ｍ， １２Ｈ， ６ ｘ ＣＨ２）， １．３１－１．１９ （ｍ， １２Ｈ， ４ ｘ ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １６６．８ （ＣＯ）， １６６．７ （ＣＯ）， ４３．１４ （ＣＨ２）， ４３．１２ （ＣＨ２）， ４３．１ （ＣＨ２）， ４２．６ （ＣＨ２）， ４１．３ （ＣＨ２）， ４１．３ （ＣＨ２）， １４．６ （ｄ， ＣＨ３）， １４．５ （ｄ， ＣＨ３）， １２．８ （ｓ， ＣＨ３）， １２．７８ （ｓ， ＣＨ３）；ＨＰＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｅ ３４７．５ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例１－１６：１，１’－（２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイルジスルフィニル）ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド）
ステップ１：Ｓ，Ｓ’－（２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル）ビス（ジエチルカルバモチオエート）
Figure 2024501780000074
 ２－（２，２－ジメチル）－１，３－プロパンジチオール（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，５２４）（２．６ｇ、２２３．７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、反応物を氷浴中に置いた。Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（６．１６ｍＬ、２．０５当量）を反応混合物に添加し、続いてＤＢＵ（７．２５ｍＬ、２．０５当量）を滴加した。白色の固体のほぼ即座の形成が観察された。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に縣濁させ、水で洗浄した。乾燥及び蒸発により、７．４ｇ（収率１００％）の粗製Ｓ，Ｓ’－（２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル）ビス（ジエチルカルバモチオエート）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １６５０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， １．１－１．３ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １６７．０ （ＣＯ）， ４４．２， ４１．２， ３５．５， ２５．９， １３．８。本ステップで引用される参考文献は、参照によりその全体が援用される。
ステップ２：１，１’－（２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイルジスルフィニル）ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルメタンアミド）
Figure 2024501780000075
 Ｓ，Ｓ’－（２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル）ビス（ジエチルカルバモチオエート）（３．９ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの脱水ＤＣＭ中に溶解させ、フラスコを氷／メタノール浴中に置いた。得られた溶液を撹拌し、－１０℃まで冷却した。この混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（５．１４ｇ、１．８当量；スルフィド当たり０．９当量）の溶液を添加し、反応温度を－１０℃未満で維持するような速度で添加した。添加が完了した後（約１時間）浴液を除去し、不溶性の安息香酸副生成物を濾去し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆでクロマトグラフ精製して、１．７ｇ（３９．８％）の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ＦＴＩＲ （ＫＢｒ）： ｃｍ－１ １７００ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）， １０７０ （ｓ， Ｓ＝Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）： δ ３．５２－３．４０ （ｍ， ８Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ；ＣＨ２Ｓの１Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｓ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ；ＣＨ２Ｓの１Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ， ジェミナルジメチル）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ， ジェミナルジメチル）， １．２７－１．１８ （ｍ， １２Ｈ， ＮＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １６７．９ （ＣＯ）， １６７．８ （ＣＯ）， ６３．５， ６２．０， ４３．１， ４３．０， ４１．２， ４１．０， ３５．６， ３５．５， ２９．１， ２８．４， ２７．９， １４．５， １４．４７， １２．７， １２．６５。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法及び合成は、
Figure 2024501780000076
Figure 2024501780000077
Figure 2024501780000078
Figure 2024501780000079
 の式を有する化合物を調製することが予想される。
生物学的アッセイ
ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））は、アルコール依存症の治療に対して１９４９年に承認された。ジスルフィラムは、肝臓ミトコンドリア酵素ＡＬＤＨ２を永続的に阻害することにより、アセトアルデヒドの代謝を阻止することによって作用する。エタノールの有毒な代謝産物であるアセトアルデヒドの全身濃度の増加が、悪心及び皮膚の紅潮等の不快な症状を引き起こす。これらの効果の予測は、一部の人々にとって、ジスルフィラムを摂取している間、アルコールを飲むことを回避する一助となり得る。
エタノール代謝、ならびにジスルフィラム、及びその活性代謝産物である実施例１－２、ならびに提案される類似体の作用機序を下記に描写し、また図１に示される通りである。
Figure 2024501780000080
実施例２：実施例１－２及び実施例１－１５によるインビボＡＬＤＨ２酵素活性アッセイ
実施例１－２及び実施例１－１５を本明細書に記載されるプロトコルに従ってＡＬＤＨ２酵素活性アッセイで試験した。
材料及び方法
６０匹の雄性及び６０匹の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ－ＩＧＳ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。全ての動物は、制御された温度条件（７２±８°Ｆ）、相対湿度（３０～７０％）、及び１２時間明暗サイクル（明期６：００ＡＭ～６：００ＰＭ）の下で収容した。全ての動物には、標準的な齧歯類用飼料（ＰｉｃｏＬａｂ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０）及び水（逆浸透、０．２μＭ濾過済み）を自由に提供した。動物には、研究前に少なくとも３日間の馴化期間を与えた。
実施例１－２は、ＰｈａｒｍＡｇｒａ Ｌａｂｓによって合成され（ロット番号４８９ＰＡＬ９７）、受け取ると４℃で光から保護して保管した。実施例１－２の投与溶液は、ＰＢＳ（ｐＨ７．０）中に溶解させ、ボルテックス及び超音波処理を介して完全に混合することによって調製した。
実施例１－１５は、ＰｈａｒｍＡｇｒａ Ｌａｂｓによって合成され（ロット番号５０５ＰＡＬ１７）、受け取ると４℃で光から保護して保管した。実施例１－１５の投与溶液は、ＰＢＳ（ｐＨ７．０）中に溶解させ、ボルテックス及び超音波処理を介して完全に混合することによって調製した。２０ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤は透明な溶液であった。
実施例１－２及び実施例１－１５のエタノールチャレンジ研究設計及び投与群は、表２に示される通りである。
Figure 2024501780000081
一般的手順：
群１～４における動物の体重は１日目に得た。群５～８における動物の体重は、それぞれ１～３日間に得た。群９～１３における動物の体重は、それぞれ１、４、及び５日間に得た。
動物に、ビヒクル及び実施例１－２を２、６．５、または１２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、尾静脈注射を介して１日１回、１日（群１～４）、１日１回、３日間（群５～８）、または１日１回、５日間（群９～１２）それぞれ投与した。群１３については、動物に２０ｍｇ／ｋｇ（１日目）または１２ｍｇ／ｋｇ（２～５日目）の用量を、尾静脈注射を介して１日１回、５日間投与した。一部の研究では、動物に、本明細書に記載の化合物を１０日間投与した。一部の研究では、動物に、本明細書に記載の化合物を１２日間投与した。一部の研究では、実施例１－２のラセミ体、実施例１－２Ａ、実施例１－２Ｂ、実施例１－１１のラセミ体、実施例１－１１Ａ、及び／または実施例１－１１Ｂを含む本明細書に記載の化合物を約０．５、１、２、４、及び８ｍｇの投薬量で投与することにより研究を実行した。
投与体積（１または０．６ｍＬ／ｋｇ）は、１日目（全ての群）、２～３日目（群５～８）、及び４～５日目（群９～１３）に得た個々の動物の体重に基づいて計算した。
エタノールチャレンジ
エタノール（２００ＰＲＦまたは１００％純粋、非変性及び無添加）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。エタノール投与溶液は、使用毎に新たに調製した。投与前に１ｍＬのエタノールをガラスバイアル中、４ｍＬの食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に添加し、ボルテックスすることによって混合して、均一な溶液を作製した。試験品の最終投与から８時間後、動物に１ｇ／ｋｇ（ＩＰ）の２０％エタノールを投与した。エタノールチャレンジから３０分後、動物をＣＯ２で安楽死させた。アッセイ（ＧＰＬによるアセトアルデヒドアッセイならびにＥｕｒｏｆｉｎｓによるＡＬＤＨ２活性及びタンパク質アッセイ）用の血清試料の生成のために、大静脈を介して約７ｍＬの全血を迅速に収集した。プロセシングに先立って、血液試料を分離チューブに入れ、室温で少なくとも３０分間維持して血栓を形成させた。
肝臓の外側左葉を採取し、低温の食塩水中ですすいで試料を得、それを液体窒素中で急速冷凍させた。試料を発送まで－８０℃で保管した。
血液試料を２，０００ｇ（４，４００ｒｐｍ、エッペンドルフ５４１７Ｒ）で、室温で１０分間遠心分離した。各血清試料を３つのアリコート（１ｍＬ／アリコート）に分割し、エッペンドルフマイクロチューブに移した。試料を分析または発送まで－８０℃で保管した。
酵素アッセイ
本明細書に記載されるように得た血清試料を、アセトアルデヒド比色アッセイキット（ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、番号ＥＡＣＴ－１００）を使用して、製造業者の指示に従ってアセトアルデヒド濃度に関して単一検体（ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）で測定した。
肝臓ライセートの生成、タンパク質濃度の決定、ならびに血清及び肝臓ＡＬＤＨ２タンパク質（ＥＬＩＳＡ、ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、番号ＭＢＳ７００１１０）及び活性（酵素キャプチャ、Ａｂｃａｍ、番号ＡＢ１１５３４８）の測定のためのアッセイは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ，Ｉｎｃによって実施された。結果を図２に示す。
結果及び考察
ＡＬＤＨ２活性を阻害する上での用量応答及び処置継続期間応答が実施例１－２に関して観察された一方で、実施例１－１５は、陰性対照群と比較していずれの阻害活性も示さなかった。図２及び３に示されるように、実施例１－２は、肝臓ＡＬＤＨ２活性を阻害する上で、２ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、及び１２ｍｇ／ｋｇの投薬量で統計学的に有意な有効性を実証した。実施例１－２は、処置を３日間及び５日間与えた場合、全ての用量で統計学的に有意なＡＬＤＨ２阻害を実証した。驚くべきことにかつ予想外に、６．５ｍｇ／ｋｇ及び１２ｍｇ／ｋｇでは、わずか１日の投与後に統計学的に有意なＡＬＤＨ２阻害が観察された。
本明細書に記載の一般的手順に従って実行した１０日間のラット薬理学研究の結果を図１２に示す。驚くべきことにかつ予想外に、エナンチオマーである実施例１－２Ａ（ピーク－１）は、０．５、１、及び２ｍｇ／ｋｇの投薬量で１０日間の投与後に、他方のエナンチオマーである実施例１－２Ｂ（ピーク－２）と比較してより大きなＡＬＤＨ２阻害を示した。追加として、エナンチオマーである実施例１－２Ａ（ピーク－１）の２ｍｇ／ｋｇの投薬量は、６．５ｍｇ／ｋｇで１０日間の投与でのラセミ体である実施例１－２のそれと類似のまたはそれよりも大きなＡＬＤＨ２阻害を示した。再び、驚くべきことにかつ予想外に、エナンチオマーである実施例１－１１Ｂを６６重量％含む実施例１－１１のラセミ体は、２、４、及び８ｍｇ／ｋｇの投薬量で１０日間の投与後に、純粋なエナンチオマーである実施例１－１１Ａよりも大きなＡＬＤＨ２阻害を示した。
実施例３：ジスルフィラムならびに実施例１－２、実施例１－４Ａ、及び実施例１－４ＢによるインビボＡＬＤＨ２酵素活性アッセイ
実施例１－２、実施例１－４Ａ、及び実施例１－４Ｂならびにジスルフィラムを本明細書に記載されるプロトコルに従ってＡＬＤＨ２酵素活性アッセイで試験した。
材料及び方法
８８匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ－ＩＧＳ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。全ての動物は、制御された温度条件（７２±８°Ｆ）、相対湿度（３０～７０％）、及び１２時間明暗サイクル（明期６：００ＡＭ～６：００ＰＭ）の下で収容した。全ての動物には、標準的な齧歯類用飼料（ＰｉｃｏＬａｂ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０）及び水（逆浸透、０．２μＭ濾過済み）を自由に提供した。動物には、研究前に少なくとも３日間の馴化期間を与えた。
３０ｍＬのジスルフィラム製剤を調製した。６４．２ｍｇのジスルフィラムを６ｍＬのＤＭＳＯ中に完全に溶解させて、混合物を得た。次いで、０．３ｍＬのＴｗｅｅｎ ８０を混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物に、２３．７ｍＬのＰＢＳ（１倍、ｐＨ ５．０）を撹拌しながらゆっくりと添加して、投与製剤を得た。投与製剤は、２．１４ｍｇ／ｍＬの濃度で微細懸濁液であった。ＤＭＳＯ及びＴｗｅｅｎ ９０の最終濃度は、それぞれ２０ｖ／ｖ％及び１ｖ／ｖ％であった。
実施例１－４Ａは、Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ＬＬＣによるキラルクロマトグラフ分離によりラセミ体である実施例１－４から分離されたエナンチオマーのうちの一方である。ラセミ体である実施例１－４のキラル分離は、２つのピークをもたらした。図４に示されるように、実施例１－４の２つのエナンチオマー間のベースライン分離が達成された。両方のエナンチオマーを収集し、再注入し、保持時間により良好な分離が裏付けられた。図４～６に示されるように、実施例１－４Ａは、約３．８分のより短い保持時間（ＲＴ）を有する第１のクロマトグラフピークを表す。図４～６に示されるように、実施例１－４Ａは、４．４分のより長い保持時間（ＲＴ）を有する第２のクロマトグラフピークである。実施例１－４Ａは、≧９９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有し、実施例１－４Ｂは、≧９９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する。
実施例１－４Ａ、実施例１－４Ｂ、及び実施例１－２ならびにジスルフィラム（ｄｉｆｕｌｆｉｒａｍ）の投与製剤をＰＢＳ（ｐＨ７．０）と共に、ボルテックス及び超音波処理を介して完全に混合することによって調製した。
投与製剤をＰＢＳ（ｐＨ７．０）と共に、ボルテックス及び超音波処理を介して完全に混合することによって調製した。
実施例１－４Ａ、実施例１－４Ｂ、及び実施例１－２ならびにジスルフィラム（ｄｉｆｕｌｆｉｒａｍ）のエタノールチャレンジ研究設計及び投与群は、表３に示される通りである。
Figure 2024501780000082
一般的手順：
群１における動物にはビヒクル（ＰＢＳ）を、尾静脈注射を介して１日１回、３日間投与した。群２における動物にはビヒクル（ＰＢＳ）ジスルフィラム、３．５７ｍｇ／ｋｇを、強制経口投与（ＰＯ）を介して１日１回、３日間投与した。群３～１１における動物には、２、６．５、及び１２ｍｇ／ｋｇの実施例１－４Ａ、２、６．５、及び１２ｍｇ／ｋｇの実施例１－４Ｂ、または２、６．５及び１２ｍｇ／ｋｇの実施例１－２を、尾静脈注射を介して１日１回、３日間それぞれ投与した。
投与体積（１または１．６７ｍＬ／ｋｇ）は、試験品の１回目の投与前に得た個体の体重に基づいて計算した。
エタノールチャレンジ
エタノール（２００ＰＲＦまたは１００％純粋、非変性及び無添加）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。投与前に１分量のエタノール及び４分量の食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を完全に混合して、均一な溶液を作製することによってエタノール投与溶液（食塩水中２０ｖ／ｖ％）を調製した。試験品の３回目の投与から８時間後、動物に１ｇ／ｋｇ（ＩＰ）の２０％エタノールを投与した。エタノールチャレンジから３０分後、動物をＣＯ２で安楽死させた。血漿試料の生成のために、大静脈を介して約２ｍＬの全血を迅速に収集した。プロセシングに先立って、血液試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに入れ、ウェットアイス上で保った。肝臓ライセートの生成、タンパク質濃度の決定、ＡＬＤＨ２活性アッセイは、Ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＤＴ）によって実施された。タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して決定した。Ａｂｃａｍアッセイキット番号ａｂ１１５３４８を使用したＡＬＤＨ２活性アッセイ。
結果及び考察
図７に示されるように、実施例１－２及び実施例１－４Ｂの両方が、それぞれ２ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、及び１２ｍｇ／ｋｇの投薬量で５日間後にＡＬＤＨ２阻害を示した。実施例１－２及び実施例１－４Ｂの両方について用量－活性応答が観察された。それぞれ２ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、及び１２ｍｇ／ｋｇの投薬量での実施例１－２及び実施例１－４ＢのＡＬＤＨ２阻害は、統計学的に有意である。驚くべきことにかつ予想外に、実施例１－２及び実施例１－４Ｂの両方が、２ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で３日間後に、３．５７ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量でのジスルフィラムよりも大きな阻害を示した。実施例１－２及び実施例１－４Ｂの両方がわずか３日間の投与後にＡＬＤＨ２活性の有意な阻害を達成したという観察は、予想外かつ驚くべきことであり、これは急速な活性開始を示す。
実施例４：血漿中アセトアルデヒド決定アッセイ
本明細書に記載される化合物を、ラットにおいて血漿中アセトアルデヒド決定アッセイで試験する。１８時間絶食させた、実施例２に記載されるように維持したラットに、ポリエチレングリコール２００中に溶解させた２～１０ｍｇ／ｋｇの実施例１－２を静脈内から与え、次いで８時間後に１用量のエタノール（１ｇ／ｋｇ、２０ｖ／ｖ％）を同じく静脈内から投与することによりチャレンジする。アルコール投与から３０分後、ラットをフェノバルビタールで安楽死させ、血液を大動脈穿刺によってヘパリン処理済みシリンジ中に採取する。血漿中アセトアルデヒドを、Ｃ．Ｏ．Ｐ．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，８０，１１６（１９７７）（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）の方法によって決定する。血漿中濃度は、既知の濃度のアセトアルデヒドを用いて得た標準曲線に基づいて決定する。対照ラットは、１ｍｌ／ｋｇのポリエチレングリコール２００で処置した。血漿中アセトアルデヒドのレベルが高いほど、化合物がＡＬＤＨ２を阻害することを示す。
Figure 2024501780000083
 等の本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物の医薬として許容される塩を投与された動物は、対照と比較してより高いレベルの血漿中アセトアルデヒドを有し、これは化合物がＡＬＤＨ２を阻害する上でより有効であることを示す。
実施例５：アルコール嗜好性モデル
本明細書に記載される化合物を、アルコール嗜好性モデルのラットのアルコールに対する欲求を抑制することの有効性に関して試験する。アルコール嗜好性ラットモデルにおいては、選択的に繁殖させたＰ系統のラットを研究に使用する。ラットに、水と種々の濃度のアルコール溶液との間の自由選択を提示した。本明細書に記載される化合物の投与ありまたはなしのラットをアルコール溶液の嗜好性に関して試験する。
Figure 2024501780000084
 等の本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物の医薬として許容される塩を投与されたラットは、アルコール溶液に対する低減された嗜好性を示す。
実施例６：再発モデル
本明細書に記載される化合物を、再発モデルのラットのアルコールに対する渇望及び再燃行動を抑制することの有効性に関して試験する。再発モードにおいて、ラットは、アルコールを得るためにレバーを押すよう数ヶ月間にわたって訓練される。安定したレバー押し行動が得られた後、ラットを、レバー押し行動に次いでアルコールの代わりに水を与えられる消去において試験する。８～１０回の消去セッション後、少量のアルコールの投与が以前に消去されたアルコール探索行動を再発させる。少量のアルコールの投与前の本明細書に記載される化合物の投与ありまたはなしの消去におけるラット、及びそれらのアルコール探索行動を測定する。
Figure 2024501780000085
 等の本明細書で提供される化合物、またはその溶媒和物の医薬として許容される塩を投与された動物は、再発した行動を有しないことが見出される。
実施例７：反復的アルコール剥奪期モデルを用いた長期アルコール自己投与
本明細書に記載される化合物を、反復的アルコール剥奪期モデルを用いて長期アルコール自己投与に対するラットのアルコール摂取パターンを変化させることの有効性に関して試験する。このモデルにおいては、雄性Ｗｉｓｔａｒラットに、それらのケージ内で食物、水、ならびに５、１０、及び２０パーセント（体積／体積）の３種のアルコール溶液を自由に提供する。２ヶ月間継続的にアルコールを提供した後、ラットからアルコールを数日間剥奪してから、再び全てのアルコール溶液を提示する。この手順をその後１年間にわたって毎月反復する。剥奪期に次ぐアルコール溶液の利用可能性の再開は、アルコール摂取及び嗜好性の顕著であるが一時的な上昇、すなわちアルコール剥奪効果（ＡＤＥ）につながる。本明細書に記載される化合物の投与ありまたはなしのラットをアルコール摂取及び嗜好性に関して数週間にわたって試験する。
Figure 2024501780000086
 等の本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物の医薬として許容される塩を投与された動物は、アルコールに対する低減された嗜好性を有することが見出される。
実施例８：帰還不能点モデル
本明細書に記載される化合物を、帰還不能点モデルのラットにおいてアルコールを飲むことの「制御の喪失」の発症を抑止することに関して試験する。このモデルにおいては、ラットに、水ならびに５、１０、及び２０パーセントの濃度を有するアルコール溶液を自由に提供する。ラットにはアルコールを９ヶ月間提供し、続いて９ヶ月間の長期禁酒期間を設けた。およそ６ヶ月間継続的にアルコールを提供した後、ラットは、その後数ヶ月間にわたって徐々にアルコール消費の増加を示すようになる。禁酒期間後、ラットに再びアルコール溶液を提供する。本明細書に記載される化合物の投与ありまたはなしのラットをアルコール摂取及び嗜好性に関して数週間にわたって試験する。
Figure 2024501780000087
 等の本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物の医薬として許容される塩を投与された動物は、アルコールに対する低減された嗜好性を有すると共に、アルコール摂取が低減されることが見出される。
本明細書で提供される本実施例及び実施形態は、本化合物を使用して、アルコール使用障害、ならびに望まれない顕著なアルコール消費またはアルコール使用障害に関連する他の病態を治療することができるという驚くべきかつ予想外の結果を実証する。
本明細書は、特許、特許出願、及び刊行物の数多くの引用を含む。各々は、文脈上指示される場合を含めて、参照により全目的で本明細書に援用される。

Claims (47)

  1. 式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であって、
    Figure 2024501780000088
     式中、
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ４であり、
    Ｙが、ＮまたはＣ－Ｒ５であり、
    Ｖが、不在であるか、またはＯであり、
    Ｗが、不在であるか、またはＯであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が、少なくとも１つのＲｂ置換基により任意選択で置換されるか、
    あるいはＲ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ２及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成するか、
    あるいは、Ｙが、Ｃ－Ｒ５である場合、Ｒ３及びＲ５が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒａが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒａが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒａが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｂ置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
    ここで、Ｒｂが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒｃが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｃが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｆが独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
    ここで、Ｒｆが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｆが、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｎ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｎが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｏＲｏ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、
    各Ｒｄが独立して、Ｄ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
    ここで、Ｒｄが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｄが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｆ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｅが独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒｅが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｅが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｇ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｇが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    ここで、Ｒｇが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｇが、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰ置換基により任意選択で置換され、
    各ＲＰが独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、
    各ＲｏまたはＲｒが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルから選択され、
    ここで、ＲｏまたはＲｒが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２－４アルケニル、及びＣ２－４アルキニルである場合、ＲｏまたはＲｒが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基により任意選択で置換され、
    各Ｒｑが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｒ１２、－ＳＯ２ＮＨＲ１２、及びＮＲ１２Ｒ１２から選択され、
    ここで、Ｒｑが、Ｃ１－６アルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒｑが、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換され、
    各Ｒ１２が独立して、Ｃ１－６アルキルである、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ＸがＯである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. ＹがＮである、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ２が、エチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ３が、エチルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ２及びＲ３が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｂが、請求項１～２のいずれか１項で定義される通りであり、例えば、Ｒｂが、ＯＨまたはＣＯＯＨである、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000089
     の式を有し、式中、
    ｑが、０～６であり、
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    ここで、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換されるか、
    あるいはＲ７及びＲ８が、それらに結合している原子と一緒に、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換される、３員、４員、５員、６員、または７員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１～６のいずれか１項で定義される通りである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ７がＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ８がＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. ｑが、０、１、または２である、請求項７～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ６が、Ｃ３シクロアルキルであり、その各々が、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲｂ置換基により任意選択で置換され、ここで、Ｒｂが、請求項１～２のいずれか１項で定義される通りである、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000090
     の式を有し、
    式中、ｎ及びｍが、各々独立して、０～６であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    残りの可変要素が、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メチルである、請求項１２に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000091
     の式を有し、
    式中、ｐ、ｔ、及びｒが、各々独立して、０～６であり、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    各Ｒｋ置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
    ここで、Ｒｋが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
    残りの可変要素が、請求項１で定義される通りである、請求項１２に記載の化合物。
  15. ＸがＯである、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. ＹがＮである、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. ｒ及びｔが合わせて、１または２である、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. ＲｋがＨである、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. ｐが、０または１である、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. Ｒ９がＨである、請求項１２～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. Ｒ１０がＨである、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. ｎ及びｍが合わせて、２、３、または４である、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. Ｒ１３がＨである、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. Ｒ１４がＨである、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. ＲｂがＨである、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000092
     の式を有し、
    式中、
    ｎ、ｍ、ｎ’、及びｍ’が、各々独立して、０～６であり、
    Ｚが、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－であり、
    ｖが、０～１０であり、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’、及びＲ１’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    各Ｒｂ’置換基が独立して、結合、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
    ここで、Ｒｂ’が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキルである場合、Ｒｂが、１、２、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基により任意選択で置換され、
    残りの可変要素が、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
  27. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000093
     の式を有し、前記可変要素が、請求項２６で定義される通りである、請求項２６に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｒ１及びＲ１’が、シクロプロピルメチルである、請求項２６～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  29. Ｚが、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  30. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000094
     の式を有し、
    式中、
    ｊ及びｊ’が、各々独立して、０～１０であり、
    Ｕが、結合、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ２）ｗＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）－、－ＯＣ（Ｓ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｒａ）２－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）－、及び－Ｂ（ＯＲａ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－であり、
    ｗが、０～１０であり、
    Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ１５、及びＲ１５’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＲａ）２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、
    残りの可変要素が、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
  31. 前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、
    Figure 2024501780000095
     の式を有する、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２及びＲ２’が、エチルである、請求項３０～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｒ３及びＲ３’が、エチルである、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  34. ｊ及びｊ’が２である、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  35. Ｕが、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｏ）ＣＯ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｏ）ＣＯ－である、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  36. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000096
     の式、例えば
    Figure 2024501780000097
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  37. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000098
     の式、例えば
    Figure 2024501780000099
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  38. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000100
     の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  39. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000101
     の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  40. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000102
    Figure 2024501780000103
    Figure 2024501780000104
    Figure 2024501780000105
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  41. 前記化合物が、
    Figure 2024501780000106
     の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
  42. 請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、及び任意選択で医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  43. 前記医薬組成物が、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の一方のエナンチオマーが少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるエナンチオマー過剰率を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. アルコール使用障害の治療を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象または前記それを必要とする対象においてアルコール使用障害を治療するために、前記対象または前記それを必要とする対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  45. アルコールに対する渇望の低減を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象または前記それを必要とする対象においてアルコールに対する渇望を低減するために、前記対象または前記それを必要とする対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  46. ＡＬＤＨ２酵素の阻害を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象または前記それを必要とする対象において前記ＡＬＤＨ２酵素を阻害するために、前記対象または前記それを必要とする対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  47. ＡＬＤＨ２酵素を阻害する方法であって、前記ＡＬＤＨ２酵素を、有効量の請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法、
    アルコール関連障害の治療または予防を、対象またはそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、アルコール離脱症状、またはそれらの任意の組み合わせであり得るか、またはそれである、前記方法、
    アルコール使用障害を患う、それと診断された、またはそれを有することが疑われる対象によって消費されるアルコールの量を低減する方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法、
    アルコール使用障害を有する対象においてアルコールへの渇望を低減する方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項ｖに記載の医薬組成物を投与することを含み、前記渇望が、渇望の視覚的アナログスケールで測定され得るか、または測定され、前記対象が、前記医薬組成物での２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３週間の治療を受けた後に前記渇望スケールの低減を有する、及び／または前記渇望の視覚的アナログスケール上の前記低減が、約もしくは少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、もしくは７５ポイントである、前記方法、あるいは
    アルコール使用障害を有する対象に対して大量飲酒をしない日のパーセンテージを増加させる方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項４３もしくは４４に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記大量飲酒をしない日のパーセンテージが、少なくともまたは約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または３００％増加し得るか、または増加する、前記方法。
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