JPS58194859A - １−カルボキシアルカノイルインドリン−２−カルボン酸エステル及びその製造方法、並びに該エステルを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、次の一般式（１）、 ３ ■ １式中、Ｐｈは置換されていがい１．２−フェニレン基
、又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン
ジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及ヒトリフルオロメチ
ルから成る群から選ばれた１〜３個の同−又は異なる置
換基によジ置換された１、２−７エニレン基を宍わし；
ＲｏＶ：ｉ水素又はＨＰｈであり：Ｒ，，Ｒ２及びＲ３
はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし；ｎは１〜
１０の整数であり；そして、Ｒ４はそれぞれアリール（
低級）アルキル基（ここで、アリールは場合によっては
低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンに
より置換されているフェニル、又はピリジルを表わす）
、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、場合に
よっては低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ンにより置換された７タリソル基、（ヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）により置換さ
れた（低級）アルコキシメチル基、ビシクロアルキルオ
キシカルボニル（低級）アルキル基（ここで、ビシクロ
アルキル基中には１０個以下の炭素原子が存在し、そし
て場合によっては低級アルキル基により置換されている
）、及び１−（低級アルコキシカルブニルオキシ）低級
アルキル基から成る群から選ばれた置換基を表わし、あ
るいは、Ｒ４の一方が水素であって、他力が前記の基を
宍わす、〕 で表わされる化合物、並びにその塩、特に医業として許
容される塩、この化合物の製造方法、この化合物から得
られる医薬、並びにこの医薬における使用に関する。

式（１）において、Ｐｈが置換されていない１．２−７
エ二レン基、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ及びハロゲンから成る群から選ｄ：れた１〜２個の同
一もしくは異なる置換基により置換された１、２−７エ
ニレン基、又は１個の低級アルキレンジオキシもしくは
トリフルオロメチルにより置換された１、２−フェニレ
ン基を表わし；Ｒｏが水素又ｉ−１，ＨＰｈであり；Ｒ
１，Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素又は低級アルキル基を
人わし；ｎが１〜１０の整数であり；そしてＲ４が前記
の意味を有する化合物、並びにその塩、特にその医薬と
して許容される塩、特に上記の酸のアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩が好ましい。

以下余白 さらに、式（１）において、Ｐｈが置換されていない１
−Ｊ−フェニレン基、又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンも
しくはトリフルオロメチルで一置換されている１、２−
フェニレン基を表わシ；Ｒ１が水素又はｒ（Ｐｈであり
；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそね４ぞれ水素又は低級アルキ
ル基好１しくにメチル基、金表わし；ｎが２〜８の整数
であり；そしてＲ４上記の扁味を有する化合物、並びに
その塩、特に医薬として許容される塩が好ましい。

１．２−フェニレン基Ｐｈ及ヒ／又はフェニル基ＨＰｈ
としては非Ｗ換体又は−置換体が好捷しい。

この置換基としては、低級アルキル基、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−もしく’１ｊｉｓｏ−プロピルもしく
は−ブチル基；低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロポキシもしくは
−ブトキシ基；低級アルキレンジオキシ基、例えばメチ
レンジオキシ＆、１．１−もしくｌｌ″ｌ：１．２−エ
チレンジオキシ基；ヒドロキシ基；ハロゲン、例えば弗
素、塩素もしくは臭素；又Ｖｉ＋−リフルオロメチル基
を例示することができる。

基ｐｈとしては、置換畜わていな鍾１．２−フェニレン
基、又は塩素、メトキシもしくはメチルで一置換されて
いる１、２−７エニレン基が好ましい。

又、フェニル基Ｉ（Ｐｈとしては置換書力でいないフェ
ニル基、又は塩素、メトキシもしくはメチルで−Ｗ換さ
れているフェニル基が好ましい。

Ｒ４、Ｒ２及びＲ３幻゛それぞれ、好甘しくに水素、そ
してζらに低級アルキル基、好ましくけメチル基、又は
他の前記の低級アルキル基が好着しい。

この明細書において基又は化合物について用いる「低１
）ｋ　Ｊ　ｆｔ−る語は炭素原子数が７個以下、好まし
くは４個川下、特に１又は２個の場合に用いる。

アルキレン基又はアラルキレン基ＣｎＨ２ｎ−１−Ｒ。

は、直鎖又は好ましくは分枝鎖であり、そして好捷しく
は８個以下の炭素原子を有する。Ｒｏが水素であれば、
この基は例えばエチレン基；１，２−　　　　　　”も
しくは１．３−プロピレン基；２−メチル−１，２−も
しくけ−１，３−プロピレン基；　１，２−１１．３−
１（１９） ２．３−もしくは１４−ブチレン基；１，２−１１，３
−１１．４−１２，４−もしくけ１．５−インテレン基
である。Ｒｏがンエルである場合、上記の基けω−７エ
ニルー（１，２−１１，３−もしくは２，３−ゾロピレ
ン、−ブチレンもシくは−ペンチレン：１，３−５２．
３−４　ｔ、（ｆｄ２．４−ブチレン、−ペンチレンも
Ｌ〈は−ヘキシレン；又は２，５−もしくば３，５−へ
ブチレンもしぐけ−オクテレン）基である。

カルがキシ基の一方又は両方がエステル化されている式
（１）のインドリン−２−カルデン酸のモノエステル又
はビスエステルとしては、好ましくけアリール（低級）
アルキルエステル、例えばペンジルエステル、（メチル
−、メトキシ−、クロロ−）置換ペンジルエステル、及
びピリジルメチルエステル；低級アルカノイルオキシ（
低級）アルキルエステル、ｆＬｔｌｄｍヒパロイルオキ
シメチルエヌテル：対応する３−ヒドロキシフタリジン
から誘導さねる３−フタリノルー、及び（メチル−、メ
トキシ−、クロロ−）＃換３−７タリジルエステル、（
ヒト１０キシ−１低紗アルカノイルオキテ、（２０） 低級アルコキシ）置換低級アルコキシメチルエステル、
例えばβ−（ヒドロキシ−、アセチルオキシ−、メトキ
シ−）エトキシメチルエステル；ビシクロアルキルオキ
シカルボニル（低級）アルキルエステル、例えば二環モ
ノテルペノイドアルコールのエステル、例えば非置換の
又は低級アルキル置換ビシクロ［２，２，１］−へブチ
ルオキシカル？ニル（低Ｍ／）アルキルエステルへ好ま
しくはぎルニルオキシカル？ニルメチルエステル、又ハ
１−（低ｅアルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキ
ルエヌテル、ｆｉｌ、ｔハｌ−（メトキシ−、エトギシ
ー、もしくはプロポキシカルボニルオキシ）−メチル、
−エテル又は−プロビルエステルがある。

遊離のインドリン−２−カル？キシ基全有する式（Ｉ）
のソカル？ン酸の一官能誘導体が特に好ましい。

廊は、医薬として許容される塩が好ましく、例えば前記
の酸の金属塩又はアンモニウム塩、好ましくはアルカリ
金属地又はアルカリ土類金属の地、例λ幻″ナトリウム
塩、カリウム地、マグネシウム地又はカルシウム塩、特
に容易に結晶化するアンモ；ラム塩を誉げることかでき
る。こハらの塩は、アンモニア又は有機アミン、例ズば
、モノ−、ノーもしくはトリー低級（アルキル、シクロ
アルキルもしくけヒドロキシアルキル）−アミン、低級
アルギレンジアミン又は（ヒドロキシ−低級アルギルも
しくはアリール−低級アルキル）−低級アルキルアンモ
ニウム塩基、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ジシクロヘギシルアミン、１−ＩＪエ
タノールアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン又はベンジル−トリメチル
アンモ；−ラムヒドロキシドから誘導さｉｌ、る。前記
の地基件工２チルｔｅｌ又酸付加塩全形成する。この酸
伺加Ｊ名は医薬として許容をれる酸付加耕を形成する酸
を用いて製造するのが好ましい。医薬として許容でれる
酸角加地を形成する無様酸又は有機酸には、例えばハロ
ゲン化水素酸、例えば塩酸、もしくは臭酸、イＩｉｉ七
Ｍ、燐酸、硝酸もしくは過塩素酸；脂肪族もしく２３） くけ芳香族のカルボン酸もしくＣ：スルホン酸、例えば
蟻酸、酢酸、グロビオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンコゞ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル
酢酸、安息香酸、４−アミ／安息香酸、アンスラニール
酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノ
サリチル酸、ノ”　−Ｅ　酸１　ニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルボ
ン酸、エチレンスルホン酸、ハロケ９ノベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ス
ルファニール酸もＬ＜Ｕシクロへキシルスルファミン酸
；又はアスコルビン酸が挙げられる。

前記の医薬として許容される塩の外に、「ｆロドラッグ
」誘導体、例えば加溶剤分解によう又は生理的条件下で
前記の酸に変化するこの発明のカルボン酸の医薬として
許容されるエステルも又この発明の対象である。

これらのエステルとしては例えば、直鎖又は分子鎖の適
当に置換された低級アルキルエステル、（２４） 例工ばｅ　ハロイルオキシメチルエステ、＠／、ボルニ
ルオキシカルボニルメチルエステル、ビリノルメチルエ
ステル及びこれに類するものが好まし７く、これらはそ
れ自体公知の方法又は例に記載した方法により製造する
ことができる。

この発明の化合物は、有用な薬理学的性質、特に面圧低
−ト抗高血圧及び心臓作用性活性を有する。この作用は
特にアンジオテンシンを変換する酵素に対する１１目害
作用により惹起される。この薬理学的性質は、生体内又
は試験管内動物試験により、特に実験対象としてラット
、ネコ、イヌのごとき哺乳動物又はこれらの動物からの
摘出器官を用いて確認することができる。動物としては
、正常血圧もしくは高血圧う、ト、例えば遺伝的高血圧
ラット、又はレニン性高血圧う、トもしくはイヌ、及び
ナトリウム飢餓状態にしたイヌを用いることができる。

前記の化合物は、経腸的又は非経口的に、特に経口的又
は静脈内に、例えばゼラチン力！セルにより、又は澱粉
性ＷＩｆ、濁液あるいは水溶液の形で膜力することがで
きる。投与量は、約００１〜１００ｍｇ／ｋｇＺ日、好
ましくはＣ’１〜５０ｍ９ＡＦｌ／日、特に好まし２く
は０１〜２５ｍ９／ｋｇＺ日の範囲とする。

生体内血圧低下作用は、カテーテル、例え、ば１イヌの
大腿動脈に挿入したカテーテルにより直接的に、又はラ
ットの尾に伺けた面圧計及び伝達装置により間接的にＨ
［：録する。血圧は活性成分膜力の前後においてｍｍＨ
ｇとして測定する。その結果例えば、例にｂ１シ載した
この発明の代表的な化合物は、５０殻／ｋｇ／日又はこ
れよシ少量の経口投与によシ１高血圧うット又ｄ、イヌ
において非常に有効である。

この新規化合物は又、正常血圧う、トにおけるアン・ジ
オテンシン■による昇圧応答をａｔ害する。

酵素レニンは、正常状態において、循環しているレニン
基質蛋白質を特異的に加水分解する。この加水分解によ
りアンジオテンシンＩが生成し、この物質は、アンジオ
テンシンを変換する前記の酵素の作用によシ強力な血管
収縮作用を有するアンジオテンシン１１へとざらに加水
分解ａれる。前記の酵素が阻害ａれることにより、アン
ノオテンンンＩからのアンジオテンシンｌの生ＦＪｙ、
カ阻害追れる。そして、この阻害により、アンジオテン
シンＩの攻撃による血圧の上昇が抑制される。

対応する生体内試験を、エチル−（１−メチルグロビル
）マロニルチオ尿素のナトリウム塩１００〜１２０　ｍ
９Ａｙを腹腔的投与することにより麻酔したｉＥ常常用
圧雄ラットを用いて行う。大腿動脈及び伏在静脈に、そ
れぞれ血圧を面接測定するだめのカニユーレ及びアンジ
オテンシンＩとこの発明の化合物を静脈内投与するだめ
のカニユーレを装置する。基礎血圧が安定した後、０３
３μぬ八ｇのアンジオテンシンＩを静脈投与することに
より５分間間隔で３回攻撃した後で引圧応答を測定する
塾らに、被験化合物を静脈内投与又は胃ゾンフゝを用い
る経口投与の後５分、１０分、１５分、３０分及び６０
分後に血圧の変化を測定する。後の血圧変化を最初の値
と比較する。こうして確認ちれた昇圧応答の低下はアン
ジオテンシンＩを変換する酵素の阻害を示すものである
。この低下は１０〃ω４ｇの静脈内投与もしくは５０　
＋＋１９／ｋｙの経口投与、又はこれより少ない旨の投
与によし８０係に達ｌ〜、そして６０分間甘せ保持芒れ
る。

例えば、１．−４４−（ピノ々ロイルオキシメトキシカ
ルボニル）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノイルシーイン
ドリン−２８−カルホン酸及ヒ１−〔４−（ｌ−ボルニ
ルオキシカルボニルメトキシカルボニル）−２Ｒ，４Ｒ
−ツメチルブタノイルシーインドリン−２８−カルボン
酸ｄ゛、イヌにおけるアンジオテンシンＩ投与による昇
圧応答を、Ｊ（）４勺の経口投与により阻害する。イヌ
におけるアンジオテンシンｌを用いるこの研究は、覚醒
動物を用いてハリス（Ｈａｒｒｉｓ）等の方法［Ｅｕｒ
、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　５１　、３４５　（１９７
８年）〕によって行われた。

この発明の化合物によるアンジオテンシンを変換する酵
素の試験管内阻害は、Ｂｉｏｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ２９３　、４５１　（１９７
３年）の方法と同様にして確ｇきれる。この方法におい
ては、前記の化合物を、外部から氷冷した燐酸緩衝液中
に約１ｍＭの濃度に溶解する。この溶液に、捷（２７） ず種々のｌ、　ｔ　ｔの燐酸緩衝液中１．ｍＭヒスチジ
ル−ロイシン溶液を加え、次に燐酸緩衝液中５ｍＭヒノ
リルーヒスナノルーロイシン１００μを及びアンジオテ
ンシン変換酵素５０μｔを加える。この酵素は。

成雄家兎の肺から、塩化カリウム、塩化マグネシウム及
びシー−クローズを含有するトリス緩衝液中に新しく調
製する。前記の溶液を３７°にて３０分間インギュベー
１−Ｌ、、そして０．６Ｎ水酸化ナトリウム水浴液０．
７５　ｍｌを添加することにより反応を停止せしめる。

次に、室温において１００μｔの０−フタルアルデヒド
を加え、そして１０分後に６Ｎ地酸１００μｔを加える
。この試料を分光光度中３６０　ｎｍにおいて水と比較
し、光学濃度を測定する。この値に標準曲線の変換係数
を適用することにより、３０分間のインキーペーション
の間に生成したヒスチジル−ロイシンの量をナノモルと
して求める。ＩＣ５ｏ値を決定するため、前記の値を活
性物質濃度に対する曲線としてグラフ表示する。このＩ
Ｃ５ｏけ活性物質を含有しない対象試料の活性の半分の
活性を発揮する活性物質の濃度（２８） を童味する。この発明の前記の代表的な物質は、試験管
内試験系においても非常に活性である。

それ故に、この発明の化合物は価値ある抗高血圧剤であ
って、特に高血圧（原因のいかんを問わす）、及び／又
はうっ面性心不全ごとき心臓疾患。

及び／又は肝硬変のごとき水腫又は腹水症を伴う他の症
状の改善に有効である。この発明の化合物は又、他の有
用な生成物゛、特に薬理学的に有効な製品を製造するた
めの中間体でもある。

特に、次の式（ＩＩ） （式中、Ｒは水素、それぞれ炭素原子数が４個以下であ
るアルキル基もしくはアルコキシ基、ノーロダン、又は
トリフルオロメチル基を表わし；ｍは０又は１の数字で
あり；ｐ及びｑはそれぞれ０〜２の数字であり；Ｒ′け
水素又はＲ−フェニル基（ここで、Ｒ−フェニル基は置
換上れていないフェニル、もしくはそれぞれ炭素原子数
４個以下のアルキルもしくはアルコキシ、ノ＼ロク９ン
、モジくはトリフルオロメチルでＩＷ換ちれているフェ
ニルを表わす）であり；そしてＲ４′の一方がモノアリ
ール（低級）アルキル基（ここで、アリールＣ：ｌフェ
ニル又はピリジルを表わす）、モノビシクロアルキルオ
キシカルボニル（低級）アルキル基（ここで、ビシクロ
アルキルはボルニルを表わす）、及びモノ低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキル基から成る群から選ばれた
置換基であり、そしてＲ４′の他方が水素である） で表わδれる化合物、特にそのインドリン−２ｓ一対掌
性エビマー並びにその塩、特に医薬として許容迫れる塩
、特に前記化合物のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩
を挙げることができる。

式（ＩＩ）の化合物中の側鎖。

は、２種類の異なるノアステレオマ−型（この明細書に
おいて「エリスロ」及び「スレオ」と称する）として存
在し得る。これらは、鎖中の置換基（ＣＨ２）ｐ−Ｈ及
び（ＣＨ２）ｑ　−Ｒ’　にれらがいずれも水素でない
場合）の相対的方位に依存する。

前記の置換基を結合している炭素原子の両方が好ましく
は（Ｒ）−配置を示す「スレオ」型の側鎖を有する式（
ＩＩ）の化合物が好ましい。カルボキシ基を結合してい
るインドリンの２位の炭素原子が（Ｓ）−配置を有し、
そして置換基（ＣＨ２）、−Ｈ及び（ＣＨ２）、−Ｒ’
　　を結合している炭素原子の一方又は両方が（Ｒ）−
配置である（これらの基が水素でない場合）式（ＩＩ　
ａ　）の化合物（後記する）が特に好ましい。

式（ＩＩ）で示迫れ１式中、Ｒが水素、メチル基、メト
キシ基、弗素、塩素又はトリフルオロメチル基であって
好盪しくけ５位に存在し；ｍ及びｐがそれぞれ１であり
；ｑが１又は２の数であシ；Ｒ′か　　　　　り水素又
はフェニル基であシ；そしてＲ４′が前記の意味を有す
るこの発明の化合物、及びその塩、特に医薬として許容
名ねる塩、特に前記の酸のアルカリ金＠塩又はアンモニ
ウム塩が特に好筐しい。

この発明の化合物は、それ自体公知の方法により、特に
次の方法、すなわち、 １）次の式（１）、 ５ で示辷れる化合物を、次の式（■）。

（式中の記号はそれぞれ前記の意味を有し、Ｒ４の少な
くとも１つは水素でない） で示ａれる反応性官能性誘導体と縮合せしめ、あるいは
、 以下余白 ２）次の式（Ｖ）、 ５ ■ （式中、Ｒ，／／は両方とも水素であり、又は一方が水
素であって他方が基Ｒ４である） で表わされる化合物をエステル化し、そして所望により
、得られた化合物をこの発明の他の化合物に変換する方
法により製造することができる。

式（ＩＶ）の反応性官能性誘導体は、好ましくは、エス
テルハロダン化物又は無水物、例えば酸塩化物の半エス
テルである。化合物ＩＩ及び■の前記の縮合は、自発的
に、又は有機塩基もしくは無機塩基、例えば前記塩形成
アミンもしくはアルカリ金属の炭酸塩、もしくは置換さ
れたカルボッイミドのごとき縮合剤の存在Ｆで生ずる。

式（Ｖ）の酸のエステル化は、当業界においても知られ
た方法に従って、例えば前記式（Ｖ）の二酸又はその−
酸誘導体を式（Ｖｌ）、 Ｒ４−ｚ　　　　　　　　（■） （式中、２はヒドロキシル基又は好１１−＜は反応性エ
ステル化ヒドロキシル基を表わシフ、そしてＲ４ＶＩ　
ＦＪ’、ｌ　８ｅの基である）で表わ芒れるエステル化
剤と縮合→ブしめることにより製造芒フ７．る。

式（Ｖｌ）の化合物中の反応性エステル化ヒ１゛ロキシ
ル基２け、強無機酸又は有機酸によりエステル化された
ヒドロキシルである。対応する２基は特にハロケ゛ン、
例えば塩素、臭素又は好捷しくけヨウ素であり、さらに
低級アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ
ルオキシ基のごときスルホニルオキシ基５例えばメタン
−、エタン−。

ベンゼン−又にＪ［トルエン−スルホニルオキシ基であ
る。

場合によっては塩の形あるカルボキシル基の式（Ｖｌ）
の化合物（ここで、２は反応性エステル化ヒドロキシル
基である）によるエステル化は、それ自体公知の方法に
より、有機塩基、例え〜：有機アミン、例えば１・り一
低級アルキルアミンのごとき第三アミン、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンもしく幻、エチル−ソイ
ソノ０ビルアミン、Ｎ、Ｎ−ノー低級−アルキルアニリ
ン、例Ｘ−１６，Ｎ　。

Ｎ−ツメチルアニリン、Ｎ−低級−アルキル化モルホリ
ンのごとき環状第三アミン、例えばＮ−メチルモルホリ
ン４　ピリジン型地基、例えばヒＩＪノン、無機塩基、
例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金鴎の水酸化
物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えばナトリウム、カリ
ウムもしくはカルシウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重
炭酸塩、又ｄ：テトラアルキルアンモニウムの水酸化物
、炭酸塩又は重炭酸塩のごとき第四アンモニウム塩基、
例、ｔ　ｕ　Ａｉｌ　記アルキルが例えばメチル、エチ
ル、ノロビル、イソノロビル、ブチル等である第四アン
モニウム塩基、又はオキシラン、例えばエチレンオキシ
ドもしくはプロピレンオキシドのごとき低級１．２〜ア
ルキレンオキシドの存在下で行う。

式（Ｖ）のノーカルボン酸又はそのモノエステル（３５
） は、好ましくはます前記の有機塩基又は無機塩基の塩、
特にナトリウム塩又はカリウム塩に変換１７、そして次
に式（Ｖｌ）の化合物と反応せしめる。式（ロ）の化合
物は公知であり、又は当業界においてよく知られている
方法により製造することができる。

Ｚが活ｔエステル化ヒドロキシル基である式（ロ）の化
合物はその場で生成せしめることができる。

例えば、２が塩素である式（■）の化合物は、溶剤、例
えばアセトン又はアセトニトリル中ミウ化ナトリウムで
処理することによシ、２がヨウ素である式（Ｖｌ）の化
合物に変換することができ、又はヨウ化す１１ウムの存
在下で式（■）の塩化化合物を用いてエステル化を行う
ことができる。

エステル化反応は、適当な不活性溶剤又は溶剤混合物中
、例えば１ツメチルホルムアミドのごときカルボン酸ア
ミド、塩化メチレン、四塩化炭素モジ＜ケクロロベンゼ
ンのごときノ）ロケ゛ン化炭化水素、アセトンのごとき
ケトン、酢酸エチルのごときエステル、又はアセトニト
リルのごときニトリル中、又ｄ：これらの混合物中で、
好葦しくけ室（３６） 温において、又は必要であれば低温又は高温において、
約−４０℃〜約１ｏｏ℃において、好址しぐは一り０℃
〜＋４０ＣＶＣおいて、そして／又は不活性気体雰囲気
下で１例えば窒素雰囲気下で行う。

２がヒドロキシル基である式（Ｖｌ）のアルコールによ
るカルボン酸のエステル化は、それ自体公知の方法によ
り、好１しくけ酸触媒例えば硫酸又は三弗化硼素エチラ
ートの存在下、好捷しくけ高温において、好ましくは約
４０℃−１，００Ｃの範囲において行う。

こうして得たこの発明の化合物は、常法に従って相互に
変換することができる。すなわち、例えば、生成しだジ
エステル１１選択的な加水分解により、又けＲ４の一方
がベンジル基である場合には、触媒、例えばパラジウム
触媒の存在下、例え（ｒｆ水素を用いて水素化分解する
ことにょシモノエステルに変えることができる。生成し
たエステルは又、式Ｒ，−ＯＴＩで示されるアルコール
の存在下、公知の方法により、ハロダン化水素酸又は硫
酸のごとき無機酸で処理することによｐアルコリシス（
エステル交換）することもできる。生成した遊離酸は常
法により前記の金属塩又はアンモニウム塩に変えること
ができる。

すなわち１例えは、生成した任意の遊離酸を。

等当量の対応する塩基、塩基性塩又はイオン交換物質で
処理することにより、例えば核酸をアルカリ又はアンモ
ニウムの水酸化物又は炭酸塩で処理することにより、対
応する金嬉塩又ｄニアンモニウム塩に変えることができ
る。

遊離の化合物とその塩とｄ、密接に関連するため、場合
により可能であり又は適切である限り、この発明の化合
物又はその中間体に言及する場合に」：対応する塩をも
倉図する。

式（ＤＩ）及び（ＪＶ）の出発物質は公知であり、又は
新規物質であれυ：常法、例えばこの明細書の例に記載
した方法により製造することができる。

式（Ｖ）の出発物質は公知であり、又は常法に従って製
造することができる。

式（１）〜（■）で示される上記化合物の幾何異性体又
は光学異性体の混合物が得られる場合、これらを、それ
自体公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はク
ロマトグラフ法により単一異性体に分離することができ
る。ラセミ体は、同様に、例えばＪ、Ｏｒｙ、Ｃｈｅｍ
、４３．３８０３（１９７８）に記載されでいるような
、そのノオステレオマー地の分離によシ、例えばｄ−も
しくは１−（酒石酸Ｊ患、マンデル酸塩、樟刀高スルホ
ン酸塩、も１７〈は１−ナフチル−Ｊ−エチルインシア
ナート塩）、又はｄ−もしくは／−−（α−メチル−ベ
ンノルアンモニウム塩、シンコニノン塩、シンコニン塩
、キニン塙１キニノン塩、エフェドリン塩、デヒドロア
ビエチルアミン塩、プルシン塩もしくはストリキニン塩
）の分別結晶化により光学対掌体に分割することができ
ろ。式（川）で示塾れる好ましい出発物質はその２Ｓ−
光学異性体（エピマー）である。

上記の反応は、標準的方法に従って、反応体に対して不
活性であり且つ反応体の溶剤で々）る希釈剤、及びアル
カリ性もしくは酸性の縮合剤又は他（３９） の薬剤である触媒の存在下又は非存在下において、イし
て／又は不活性雰囲気中で、低温、室温又は高ン席にお
いて、好ましくは使用した溶剤の沸点において、常圧又
は高圧において行う。

この発明は芒らに、任意の段階において得られる中間体
を出発物質として使用して残シの段階を実施し、又は工
程を任意の段階で中屯し、又は出発物質を反応条件下で
生成せしめ、又は反応成分をその塩の形又は光学的に純
粋な対掌体の形で使用する任意の変法を包含する。

反応においては、主として、特に価値あるものとして前
記した化合物、例えはｔ（ｎ）で示される化合物、及び
次の式（ｎａ） で表わａれる対掌性異性体を生成する出発物質を使用す
べきである。

（４０） 薬理学的に活性なこの発明の化合物は、その有効址を、
経腸的又は非経口的投与に適する賦形剤との結合物又は
混合物の形で含む医薬の製造に有用である。活性成分を
希釈剤、例えりＪ乳糖、グルコース、シュークロース、
マンニト−ル、ツルピトー乞セルロース及び／又はグリ
セリン、並びに潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステア
リン酸、そのマグネシウム塩もしくけカルシウム地及び
／又はポリエチレングリコ−乞錠剤においてｃＪｂらに
結合剤１例えば硅酸マグイ・シウムアルミニウム、澱粉
糊、ゼラチン、トうＩカント、メチル士ルロース、カル
ボキシメチルセルロース及ヒ／又はポリビニルピロリド
ン、そして所望により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アル
ギン酸もしくけそのす）　ＩＪウム塩、又は起沸混合物
及び／又に、吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤と共に
含んでなる錠剤又はゼラチンカプセル剤が好ましい。注
射薬としてけ等張水溶液又は懸濁液が好ブしく、そして
生薬としては脂肪乳剤又は懸濁剤が好ましい。これらの
薬剤は無菌化しそして／又はこれらの薬剤には防腐剤、
安定剤、溝潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調
整用塩及び／又は緩衝剤を含有せしめる。妊らに、これ
らの薬剤には医薬とｊ−で有用な他の物質を含有せしめ
ることができる。これらの医薬は常用の混合、造粒又は
被接法に従って製造され、そして約０１〜７５係、好捷
しくは約１〜５０％の活性成分を含有する。体市約５（
）〜７０　ｋｇの哺乳動物に対する単位投与量は、活性
成分５〜１００７／９とすることができる。

次に、例によｐこの発明を説明する。但しこの例により
この発明の範囲をＩＳＫ定するものでに１、ない。

温度は℃で記載し、すべての部は重都部とする。

特にことわらない限υ蒸発は減圧下、好壕しくは１５〜
１００喘Ｈｇにおいて行う。

撚上 室温において、２５ｍ１のピリジン中１．７．９の塩化
４−（ピパロイルオキシメトキシカルボニル）−２Ｒ，
４Ｒ−ツメチルブタノイルに、インドリン−２Ｓ−カル
ボン酸塩酸塩（ｔ２．ｙ）を加える。

この反応混合物を室温にて３時間攪拌し、そして蒸発せ
しめる。残渣を７５ｍ１の重炭酸す）　ｌ）ラム飽和水
溶液に溶解し、そして５Ｑｍｌずつのエーテルで２回洗
浄する。２Ｎ塩酸水溶液１０ｍ１により水層を酸性化し
、そして７５ｍ１の塩化メチレンで３回抽出する。塩化
メチレン層を一緒にし−ご硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発せし＋Ｖ）て１−Ｃ４−（ピパロイルオキシ
メトキシカルボニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルシタノイ
ルクーインドリン−２８−カルボン酸を得る。融点１０
９〜】］２２℃〔α〕０ニー１３６２°（Ｃ＝０．９４
、エタノール中）。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　１．２
．１８．２５．３．３５５１．５．７５，７．２．８３
．９．４ｐｐｍ０ＩＲ（ＣＨＣＩ　　）：３５０（１〜
３２００，２９５０゜１７４０α　。

以下余白 （４３） 出発物質は次のようにして製造する。

５０ｇの無水２Ｒ，４Ｒ−ツメチルゲルタール酸と３．
６５ｍ１のベンジルアルコールとの混合物を８５℃にて
３時間攪拌し４−（カルボベンジルオキシ）−２Ｒ，４
Ｒ−ジメチル酪酸全得る。ＮＭＲ（ｃＤｃｚ５）　：　
１．２．１，８．２６．５２．７．４．１１．２　ｐｐ
ｍ　。

上記の酸（３３））を、２．２１Ｎ水酸化カリウム溶液
５．９　ｒｕｌで処理する。溶液を蒸発せしめる。トル
エン（１ｏｏｍｚ）−１加え、そして渭合物を蒸発せし
めて４−（カルボベンジルオキシ）−２Ｒ。

４Ｒ−ジメチル酪酸カリウムＴｔ１４’ｉる。

５ｏｍｌのアセトン中ピパリン酸クロロメチル（２，５
６ｐ）にヨウ化ナトリウム（２，５４ｐ）を加λる。反
応混合物を室温にて３時間攪拌し、濾過し、ナしてｌを
蒸発せしめる。２５ｍ１のツメチルホルムアミド中の残
渣に、２５ｍ１のジメチルホルムアミド中４−（カルボ
ベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸カリウム
（３，７１を加える。反応沖合物を室温にて１８時間攪
拌し、（４４） そして蒸発せしめる。残渣に１５０ｍｇのエーテルに溶
解し、そして、５０ｍ１ずつの１０係重炭酸ナトリウム
水溶液で３回、及び５０　ｍｌずつの塩化ナトリウム飽
和水溶液で３回洗滌する。有ｍ層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして蒸発せしめ、油状の４−（カルボベンジ
ルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸ピパロイルオキ
シメチルを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）　：　１．２．１８．２５．５．
２．５．８．７．４５　ｐｐｍ　。

１５０ｍ１のエタノール中５．３１の４−（カルボベン
ジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸ピバロイルオ
キシメチル全１０％ノ？ラジウム相持炭素０５ノの右在
下、大側圧において水素化する。

反応混合物全濾過し、そして蒸発せしめ４−（ピパロイ
ルオキシメトキシカル−？ニル）−２Ｒ。

４Ｒ−ジメチル酪酸全得る。ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＡ５）：
　１．２．１７．２．２５．５．８、Ｉｏ、３ｐｐｍｂ
室温において、３０　ｍｌの塩化メチレン中１．７１の
上記４−（ピパロイルオキシメトキシカル７Ｉｒニル）
−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸に１．７　ｒｕｇＯ地化オ
キザリルを加λる。反応渭１合物を室温にて２５５時間
攪拌、ぞして蒸発せしめて塩化４−（ピパロイルオキシ
メトキシカルＨ？ニル）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノ
イル１４る。これ全上記の縮合に使用する。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ４３）　：　１．２．１９．２８．５．８５　ｐｐ
ｍ　。

例２ １００ｍ１の地代メチレン中６５１の４−（ｔ−＋４０
レニルオキシカルボニルメトキシカル？ニル）−２Ｒ，
４Ｒ−ツメチル酪酸に、９．　Ｑ　ｍｌの塩化オキザリ
ルを加える。室温にて３時間攪拌した後反応重合物を蒸
発せしめる。残渣ｋ　７０　ｍｌのピリジン中に溶解し
、そしてインドリン−２８−カルがン酸塩酸塩（３，７
ｙ）を加λる。反応混合物を室温にて２５時間攪拌し、
そして蒸発せしめる。残渣全７５ｍ１の重炭酸ナトリウ
ムの飽和水酸液に溶ｉｈし、そして５０ｍ１ずつのエー
テルで３回洗滌する。水層全６Ｎ塩酸１０ｒｎｌで酸性
化し、そして７５ｎ１１ずつの塩化メチレンで３回抽出
する。塩化メチレン区分全−緒にして硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして蒸発せしめて］−「４−（を−がルニ
ルオキシ力ルがニルメトキシカルがニル）−２Ｒ，４Ｒ
−ジメチルブタノイルシーインドリン−２８−カル？ン
酸を得る。ＷＪＪｉ点６５〜６７で、〔α〕、−−１３
９°（ｃ＝０．９１７、エタノール中）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　３．４．４９．７．１〜８
．４　ｐｐｍ　。

■Ｒ（（’ＨＣｔ５）　：　３５０　（１〜３１００．
２９５０．１７３５ｔＭ　　。

出発物質は次のようにして身μ造する。５０１のｔ−ボ
ルネオールと７．７４　ｍｌのユ化クロロアセチルとの
混合物’１ｌｏｏ℃にて３時間攪拌し、そして蒸発せし
め、油状のクロロ酢酸１−２ルニルを得る。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）　：　０．８８．０９】、】、１〜２５．４
１．５．０　ｐｐｍ　。

７０ｍＡ！のアセトン中５．０２の上記クロロ酢ｉｔ−
ボルニルに、ヨウ化ナトリウム（３，４Ｓ’）ｋ加える
。反応原合物を室温にて３時間攪拌し、次にＰ消し、そ
して蒸発せしめてヨード酢酸ｔ　−ｄυレニルを得る。

この物質を直接法の段階に使用する。

ヨード酢酸を一汁υレニル（６，７！ｉ’）と４−（カ
（４７） ルポベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸・カ
リウム（６１９）とを１０　Ｏｎ＋Ａのジメチルホルム
アミド中で−・緒にする。反応混合物を家飴１にて一夜
攪拌し、そして蒸発せしめる。残がｉ’ｌｙ２．ｏ。

ｍｌのエーテルに溶かし、そして５０ｍ１ずつの重炭酸
す）　ＩＪウム飽和水溶液で２回、及び５０ｍ１の塩化
す）　ＩＪウム飽和水溶液で１回洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発せしめて４−（カ
ルがベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪ｅ　ｔ
　−ｓｐルニルオキシプフルｌＳニルメチルを彷る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　４．６．５１．７．４ｐｐｍ
。

１、２５　ｍｌのエタノール１４１−（カルーーペンノ
ルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸ｌ−ｄ？ボルニ
ルオキシカルニルメチル（８，０Ｉｉ’）全１０％ノ千
ラジウう和持＃！紫０．８ｆｆの存在下、１気圧におい
て水素化する。反応混合物をｐ過し、そして蒸発せしめ
て４−（／、−ボルニルオキシカル？ごルメトキシ力ル
ポニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸を得る。ＮＭＲ（
ＣＩ）Ｃｌ３）　：　４．６．５０．８．２　ｐｐｍ　
。

以］鰯１白 （４８） 例３ ２０　ｍｌの塩什メチレン中１．１′−カルポニルノイ
ミダゾ〜ル（１，１４１に、０　℃にで、２０Ｉ）ｌｌ
の塩化メチ１ノン中４−（β−メトキシコ［トキシンＩ
・キシカルＨ？ニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルｌｌ１１
′ｉ戯（１，６ｇ）’ｉｋ加オる。１時間後、１０ｍ１
のピリジンウィンドリンー２Ｓ−カル月−ン酸塩ｍＪＭ
　（１，３１）を１０分Ｉｒ（わたって滴加する。反応
混合物を室温にて一夜攪拌し、次に蒸発せしめる。残渣
ｆ　７５　ｍｌのｉ２−化メチレンに溶解し、そして２
Ｎの塩酸水耐滑２５ｍ１ずつで２回洗浄する。１ｆ機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発せしめて粗生成物を
得る。この生成％＋を２Ｑｍｌのエーテルに溶解し、２
０ｍ、ｌの酢酸エチル及び０．４６ｍ１のジシクロヘキ
シルアミンを加え、次に２５ｍ１の・ぞンタンを加える
。生成物ｔＰ取し、１．−［４−（β−メトキシエトキ
シメトギシカルがニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノ
イルシーインドリン−２８−カルがン酸全ジシクロヘキ
シルアンモニウム地として’ｇ）る０４匹京、ｔｓ＋？
〜＋ｅ＋０ｃ　、ｒ、ｃｔ）、＝”ｔｇｆ（ｃ　−１，
ＩＢ、Ｚ７／−ＪＬ、中９゜出発物質は次のようにして
創造する。６０ｍ１のエーテル中４７の４（カルー？ベ
ンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸に、０℃に
て、１．８ｆｆのカリウムｔｅｒ−ブトキシドを加える
。３０分後、塩化β−メトキシエトキシメチル（１８２
１）を加オる。反応混合物を１時間数値することにより
室温まで加泥し、次にさらに２時間、室温にて攪拌する
。反応混合物’ｆｒ５０ｍｌの重炭酸す）　ＩＪウム飽
和水溶液に注入し、そして５０ｍ１ずつのエーテルで３
回抽出する。エーテル区分を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発せしめて油状の４−（カル？ベ
ンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸β−メトギ
シエトキシメチル全得る。〔α］、−−３２．６°（ｃ
＝１．１９、エタノール中）。ＮＭＲ：　１．８０．３
．３５．５１６．５３０ｐｍａ ２５ｍｌのエタノール中上記のエステル（０，５ｆ？）
の溶′Ｍを、１０係パラジウム相持炭素５０ηの存在下
、１　ａ圧及び室温において水素化する。２時間後反応
混合物全１遇する。Ｐ沿を蒸発せしめ油状の４−（β−
メトキシエトキシメトギシ力ルポニル）−２Ｒ，４Ｒ−
ジメチル酪酸を得る。〔α〕０＝　−２５，７’　（ｃ
　−０，９７５、エタノール中）。

ＮＭＲ：　１．２０．１８３．３４０．５．４０ｐｐｍ
。

例４ ４５ｍ１のピリジン中塩化４−（３−フタリドキシカル
ボニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメトキシブタノイル（２，５
Ｐ）Ｋ、インドリン−２Ｓ−カルボン酸塩酸塩（１，，
３Ｐ、）を加える。反応油５合物を室温にて３時間攪拌
し、次に蒸発せしめ、そして１００　ｍｌの塊化メチレ
ン中残渣ｆ　５０　ｍｅずつの水で２回洗。

浄する。水性区分を一緒にして、塩酸水溶液によりｐ■
］を１に調整し、そして２５ｍ１ずつの塩化メチレンを
用いて３回抽出する。

環化メチレン区分全−緒にし、２５ｍ１ずつの２Ｎ塩酸
水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発せしめて泡状物を得、これをエーテル−ペンタン
から結晶化して１−　［４−１′（３−フタリドキシカ
ルボニル）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイル〕−イン
ドリン−２８−カル（５１） ボン酸を得る。融点１１９〜１２２℃、〔α］、＝−１
０４．９°（’、　ｃ　＝　０．６５、エタノール中）
。

出発物￥１は次のようにして製造する。６ｍｄの２Ｎ水
酸化カリウム水溶液中４−（カルがベンジルオキシ）−
２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸（０，３ｐ）の溶液を蒸発乾
燥する。残渣に２０ｍ１のトルエンを加え２口蓋発せし
める。５０ｍ１のジメチルホルムアミド中りＡ・渣に３
−ブロモフタリド（２，５５Ｐ）を力［はる。反応混合
物を室温にて一夜攪拌し、そして蒸発せしめる。４０ｍ
Ａ！のエーテル中残渣紮２０ｍ１ずつの１１ＦＡ酸プト
リウム飽和水溶液で２回か浄する。エーテル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発ぜしめて油状の４−（３−フ
タリドキシカル？二／ｌ／　）　−２Ｒｈ　４　Ｒ−ジ
メチル酪酸ヘンシル全有る。ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）　：
　１．８５．２６０．３５０．３．１５　ｐｐｍ、　　
ＩＲ（フィルム）　：　３０３５．２９７８．１７７５
．１７７５．１７３０．１４６８ｔＭ＋−’。

４５ｍ１のエタノール中上記エステル（３，５ｉを１０
係）やラジウム相持炭素３５０ｍンの存在下、（５２） １免圧及び♀湛において水素化する。３時間後、反応混
合物ｆ　ｐ過する。ｐ液を蒸発せしめ４−（３−７タリ
ドキシカルＨ？ニル）　−２Ｒ、４Ｒ−ジメチル酪酸を
札する。〔α〕ｎ−２１３’　（ｃ　−０７８、エタノ
ール中）。聞Ｒ：１２．１８．３．６５．３．７０　ｐ
ｐｍ　。

１０ｍ１の塩化メチレン中４−（３−フタリドキシカル
ボニル）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸（０，３０ｐ　）
に、０．２４　ｍ、ｌの塩化オキザリルヲ加λる。反応
混合物全室温にて３時間攪拌し、そして蒸発せしめて塩
化４−（３−フタリドキシカル＋ＪＰ　−＝　ル）　−
２Ｒ＊　４　Ｒ−ジメチルプタノイルヲ得る。〔α］、
＝−１６．１°（ｅ＝０．５３、クロロホルム中）。Ｎ
ＭＲ：　１．３．１．９．２７６．４．３　ｐｐｍ　。

例５ ３０ｍ１のピリジン中インドリンー２Ｓ−カル？ン酸塩
酸塩（２，２３ｐ）に、塩化４−（カル号？ペンジルオ
キシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノイル（３，３ｊｉ
Ｅ）ｆｆｉ加える。室温にて３時間攪拌した後反応渭合
物を蒸発せしめる。残渣全１００ｍ１の重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液に溶解し、そして５０ｍ１のエーテルで洗
浄する。ｅ地酸を用いて水性層のｐＨＨＩ３誹１整し、
そして５０ｍ１ずつの塩化メチレンで３回抽出する。塩
化メチレン区分を一緒にし、フロリシル上で攪拌し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発せしめて１−〔４
−（力／ｌ／　ｒ１？ベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−
ジメチルブタノイル〕−インドリン−２Ｓ−カルボン酸
を得る。

融点１５０〜１５３℃、〔α〕。＝−１３９，１°（Ｃ
＝　（１，７９、エタノール中）。

出発物質は次のようにして製造する。３０ノの４−（カ
ルぎベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸及び
塩化オキザリル（１，０５ｍＪ）ｉ５０ｍｌの塩化メチ
レン中で室温にて３時間攪拌することにより上記の酸の
塩化物を生成せしめる。

溶剤を蒸発せしめ塩化４−（カルボベンジルオキシ）−
２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイルを得る。

この生成物を次の縮合に直接使用する。

例６ 下記の方法により２５グの無水２Ｒ，４Ｒ−ジメチルゲ
ルタール酸から得ｆｃ酸塩加物ｆ　４０　ｍｌ　（７）
ピリジンに入ね、これにインドリン−２Ｓ−カル２ぜン
酸塩酸塩（３２１を加える。反応混合物全室温にて３時
間攪拌し、そして蒸発せしめる。

５０ｒｎｌ水中残渣ｋ　５０　ｍｌずつの増化メチレン
で３回洗浄する。２Ｎ塩酸水溶液を用いて水性層のｐＨ
全３０に調整し、そして５０ｍ１ずつの酢酸エチルで３
回抽出する。酢酸エチル部分音一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。

残渣ｆ５０ｍｌのエーテルと共にすりつぶし、相Ｊ−［
４−（３−Ｌ！”Ｊ・ゾルメトキシ力ルカ？ニル）−２
Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイルクーインドリン−２８−
カルづ一ン酸を得、これを３０ｍ１の３Ｎ塩酸水溶液に
溶解し、そして３０　ｍ、ｌの酢酸エチルで洗浄する。

水層を蒸発？しめ、そして残渣葡５０℃にて真空藍、燥
し１−［４−（３−ピリジルメトキシカルボニル）−２
Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイルクーインドリン−２８−
カル、ｔｌン酸塩酸ゆを待る。融点８６〜８９℃、〔α
］、＝−７５．２°（Ｃ−０８、エタノール中）。

出発物質し１次のようにしてル造する。無水２Ｒ。

４Ｒ−ツメチルゲルタール酸（２，５１と３−ピリジル
カルビノール（１，，７ｍ〕）との混合物音９０℃にて
６時間攪拌する。反応混合物を冷却し、粗４−（３−ピ
リジルメトキシカル？二ね一２Ｒ。

４Ｒ−ツメチル酪酸全得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　
８．８３．７．８６、７．４４、５．１９、２５８、　
■、７５．１．１８ｐｐｍ、ＩＲ（フィルム）：２９８
０．２９３５、１７３５、１４６５、１１６３ｚ。

５０ｍ１の塩化メチレン中上記の酸ｆｒ　４．５　ｒｎ
ｌの塩化オキザリルと共に室温にて３時間攪拌する。溶
斉１全蒸発せしめることにより酸塩化物金得る。この生
成物は、さらに精ルすることなく使用する。

例７ ３５ｍ１のソメチルホルムアＳド中］−（４−（カルが
ベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイルク
ーインドリン−２８−カルがン酸のカリウム塩１．９１
に、室温において、１．１５ｆｆのピパリン酸ヨウトメ
チルを加える。この反応混合物を室温にて一夜攪拌し、
そして蒸発せしめる。

残渣を１５０ｍ１のエーテルに溶解し、５０　ｍｌの重
炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液と５０ｍ１の塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄する。有機Ｍを硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして蒸発せしめ、１−１：４−（カルボベ
ンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノイル〕−
インドリン−２８−カルボン酸ピパロイルオキシメチル
ｋｌる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１．２０．３．２０
．５７０．７．２５　ｐｐｍ　ｏ　Ｒｒ　＝Ｏ，Ｓ（ク
ロロホルム：エタノール：酢酸＝９ｏ；９：１、シリカ
ダル使用）。

り１８ ３０ｍｌのエタ／−／Ｌ／中０６０１の１−１：４−（
カルボベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルフタノ
イルヨーインドリン−２Ｓ−カルｙｌｒン酸ピパロイル
オキシメチルの溶液全１０壬ノやラソウム相持炭素５０
〜の存在下、！ｊ’　Ｗｌ　−、１ａ圧において水素化
する。反応混合物をＰ堝し、ｐ液全蒸発せしめて１−〔
４−カルボキシ−２Ｒ’、４Ｒ−ツメチルブタノイル〕
−インドリン−２Ｓ−カルボン酸♂・々ロイルオキシメ
チルを得る。融点１４３〜１４５℃、〔α］Ｄ−−１３
９．６°（ｃ　＝　０．９、エタノール中）。

例９ １００ｍ１の塩化メチレン中４−（１−（エトキシカル
ボニルオキシ）−エトキシカルボニル〕−２Ｒ，４Ｒ−
ジメチル酪酸（５，６５５’）の溶液に、０℃にて、１
．１′−カルー？ニルジイミダゾール（３，３５’ｌｋ
加える。１時間後、インドリン−２８−カルボン酸エチ
ル（４，１１及びトリメチルアミン（４，１１を加え、
そして反応混合物全室温にて一夜攪拌する。反応混合物
音１００ｍ１の塩化メチレンで希釈し、そして１２Ｎ塩
酸４ｄｉ含有する氷冷水５０ｍ１で洗浄する。水性層￥
ｒ：５０ｍ１ずつの塩化メチレンで２回洗浄する。有機
層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
せしめてｌ−４４−（１−エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルがニル）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノ
イル〕−インドリン−２８−カルボン酸を得る。

用発物ｊＪＭけ次のようにして胸造する。７５ｍＪのア
セトン中炭酸１−クロロエチルエチル（５，５０ｙ）及
びヨウ化ナトリウム（５，９５７）の溶液を１時間還流
する。アセトン全真空除去し、残渣を１００ｍＡ！のエ
ーテルと］ＯＯｍ／！の水との間で分配する。

エーテル層を２５ｍ１のメタ重亜硫酸水素ナトリウム５
チ水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する
。エーテルを真空除去する。残留する炭酸エチル１−ヨ
ウドエチルを直接１５ｍ１ｔ７）ジメチルホルムアミド
に溶解し、５０ｍ１のツメチルホルムアミド中４−（カ
ル前ベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ジメチル酪酸カリ
ウム（１０，４１）の溶液に加える。反応混合物を室温
にて１８時間攪拌し、そして蒸発せしめる。残渣を１５
０ｍ１のエーテルに溶解し、そして５０ｍ１ずつの重炭
酸ナトリウム１０優水溶液で３回洗浄する。エーテル層
全硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発せしめて４−
（カル前ベンジルオキシ）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチル酪酸
１−（エトキシカルがニルオキシ）−エチルを得る。

１５０ｍ１ｌ！のエタノール中上配ベンジルエステル（
７，９ｆりの溶液を、１０係パラジウム相持炭素０．５
１の存在下、大気圧下で水素化する。反応混合物全濾過
し、そして蒸発せしめて４−［：１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシカルボニル’］−２Ｒ，４Ｒ−
ジメチル酪酸を得る。

例１０ ３０ｒｒｔｌのツメチルホルムアミド中２．０ｙのヨウ
ド酢酸ｔ−がルニル及び２．３０ｐの１−（４−カルボ
キシ−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイル）−インドリン
−２８−カルボン酸エチルのカリウム塩の溶液を、室温
にて一夜攪拌し、そして次に蒸発せしめる。残渣ｆｆ１
ｌｏ（１＋Ａ！のエーテルに溶解し、そして２５ｍｔず
つの水で３回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥１〜、そして蒸発せしめて１−（４−（ｚ−＊ルニル
オキシ力ル？ニルメトキシカルボニル）−２Ｒ，４Ｒ−
ジメチルブタノイル〕−インドリン−２８−カルボン酸
エチルを得る。

以下余白 例１１ 前記の例に記載した方法に従って次の化合物を製造する
。

（ａ）１−（４−カルブキシ−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブ
タノイル）−インドリン−２８−カルがン酸１−エトキ
シカルボニルオキシエチル （ｈ）１−（４−カルがキシ）−２Ｒ．４Ｒ−ジメチル
ブタノイル）−インドリン−２８−カルボン’ｆＭｌ　
ｔ　−　＆ルニルオキシ力ルがニルメチル （ｃ）　　ｌ−（４−カルがキシ−４Ｒ−７エネチルブ
タノイル）−インドリン−２８−カルボン酸ヒバロイル
オキシメチル （ｄ）１−（４−（ピパロイルオキシメトキシカルがニ
ル）−２Ｒ−メチル−４Ｒ−フェネチルブタノイル〕ー
インドリン−２８−カルボン酸 （ｅ）　　］　−　［　４　−　（　ｔ−ボルニルオキ
シカルがニルメトキシカル前ニル）−２Ｒ−メ＋ル−４
Ｒ−２ェネテルブタノイル〕−インドリン−２８−カル
がン酸 例１２ それぞれが１０ｍ１．Ｉの活性成分全含有するカプセル
剤１０，０００個を製造する。

配合 １−［４−（ビ・々ロイルオキシメトキシカルポニル）
−２Ｒ，４Ｒ−ジメチルブタノイル］−インドリンー２
８−力ル？ン酸 ００１ 乳糖　　　　　　１，８００ｐ タルク粉末　　　　　　　　　　　１００１方法 すべての粉末全０６咽目の篩全通す。薬剤成分全適当な
混合機に入れ、そして捷ずタルクと混合し、次に乳糖と
混合して均一にする。カプセル充填機によりカプセルＮ
ｏ３に２００■ずつ充填する。

この発明のその他の化合物、例えばこの明細書の他の例
に記載した化合物から、同様にして医薬全製造する。

この発明の化合物の心臓血管系某理 アンジオテンシン変換酵素（Ａｃｉ　）阻害を評価する
方法により化合物の試験を行う。家兎の肺組織における
、化合物によるペプチド分解活性の阻害により試験管内
ＡＣＥ明害（ＡＣＥＩ）の生化学的評価を行う。ラット
ヲ用いる生体内試験により、化合物のアンジオテンシン
Ｉ（ＡＩ）の昇圧応答に対する阻害全測定する。

生化学的試験の方法 家兎の肺ａ織標品〔ダヌ（Ｄａｍ）及びサファー（Ｓａ
ｆｆｅｒ　）Ｊ−Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５０　：６
７６２　。

（１９７５年〕〕ヲ用いてチョン（Ｃｈｅｕｎｇ　）及
びクツシュマン（Ｃｕａｈｍａｎ　）の方法〔チョン及
びクツシュマン、Ｂｌｏｃｈｌｍ、　Ｂｉｏｐｈ）＋Ｂ
、　Ａｃｔａ２９３　：４５］、、（１９７３年）〕に
よりＡＣＥ　？：計卸した。この方法においては、３７
℃における３０分間のインキュベーションの後に合成基
質から遊離するヒスチジル−ロイシンの１全分光光度「
１により測定した。ＩＣ５ｏ値を、生成するヒスチジル
−ロイシンの量ヲ被験物質非存在下におけるヒスチジル
−ロイシンの生成量の５０係１で減少せしめる被験物質
の濃度として、グラフにより決定した。

この試験においては、前記のように、麻酔したラットの
大１１ｉ１４動脈と伏在静脈にカテーテル全装着１〜だ
。動脈カテーテルから動脈補圧を測定し、他方静脈カテ
ーテル全通してＡＩ及び被験化合物を注入した。Ａｌ昇
圧応答阻害を、Ａｌ昇圧応答阻害のＩＤ５ｏ（静脈内投
与）を測定するのに適当な複数の投与量における試験の
後３０分間にわたって記録した平均阻害として表に示し
た。

結果は次の通りであった。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１）、 ３ 〔式中、Ｐｈは置換されていない１，２−フェニレン基
   、又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン
   ジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチ
   ルから成る群から選ばれた１〜３個の同−又は異なる置
   換基により置換された１、２−７エニレン基を表わし；
   Ｒｏは水素又はＨＰｈであ、！ｌ）　；　Ｒ４＋　Ｒ２
   及びＲ５はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし；
   ｎは１〜１０の整数であり；そして、Ｒ４はそれぞれア
   リール（低級）アルキル基（ここで、アリールは場合に
   よっては低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハ
   ロゲンにより置換されているフェニル、又はピリジルを
   表わす）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基
   、場合によっては低級アルキル基、低級アルコキシ基又
   はハロゲンにより置換されたフタリジル基、（ヒドロキ
   シ、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）によ
   ジ置換された（低級）アルコキシメチル基、ビシクロア
   ルキルオキシカルがニル（低級）アルキル基（ここで、
   ビシクロアルキル基中にｌ−１１０個以下の炭素原子が
   存在し、そして場合によっては低級アルキル基により置
   換されている）、及び１−（低級アルコキシカル？ニル
   オキシ）低級アルキル基から成る群から選ばれた置換基
   を表わし、あるいは、Ｒ４の一方が水素であって、他方
   が前記の基を表わす、〕 で表わされる化合物、並びにその塩。 ２、一般式（１）において、Ｒ４がそれぞれアリール−
   （低級）アルキル基（ここで、アリールは場合によって
   は低級アルキル、低級アルコキシもしくけハロゲンによ
   り置換されているフェニル、又はピリジルを表わす）、
   低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、場合によ
   っては低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置
   換されているフタリジル基、（ヒドロキシ、低級アルカ
   ノイルオキシ又は低級アルコキシ）で置換されている低
   級アルコキシメチル基、及びビシクロアルキルオキシカ
   ルボニル（低級）アルキル基（ここで、ビシクロアルキ
   ル基中には１０個以下の炭素原子が存在し、そして場合
   によっては低級アルキル基により１龍模されている）か
   ら成る群から選ばれた置換基を表わし、あるいはＲ４は
   一力が水素であって他方が前記の基を表わし；その他の
   記号は特許請求の範囲第１項に記載した意味を有する特
   許請求の範囲第１項記載の化合物並びにその塩。 ３一般式（＋）において、Ｐｈが置換されていない１．
   ２−フェニレン基、又は低級アルキル、低級アルコキシ
   、低級アルキレンツオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもし
   くハトリフルオロメチルで一置換されている１、２−フ
   ェニレン基を表わ］〜；Ｒｏカ水素又１ｄ：　ＨＰｈで
   あり；　Ｒ１，Ｒ２及びＲ５がそれぞれ水素又は低級ア
   ルキル基を表わし；ｎが２〜８の整数であり、そしてＲ
   ４が特許請求の範囲第１項に記載した意味を有する特許
   請求の範囲第１項Ｎ己載の化合物、並びにその塩。 ４、一般式（＋）において、Ｒｈが置換されていない１
   ．２−フェニレン基、又は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、低級アルキレンツオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンも
   しくはトリフルオロメチルで一置換すれている１、２−
   フェニレン基を表わし；Ｒが水素又はＨＰｈであり：　
   Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素又は低級アルキル基
   を表わし；ｎが２〜８の整数であり；そしてＲ４がそれ
   ぞれアリール（低級）アルギル基（ここで、アリールは
   場合によっては低級アルキノペ低級アルコキシもしくは
   ハロゲンにより置換されているフェニル、又はピリジル
   を衣わす）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
   基、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ又は
   ハロゲンで置換されているフタリジル基、（ヒドロキシ
   、低級アルカノイルオキシも［７くは低級アルコキシ）
   で置換されている（低級）アルコキシメチル基、及びビ
   シクロアルキルオキシカルボニル（低級）アルキル基（
   ここで、ビシクロアルキル基中には１０個以下の炭素原
   子が存在し、そして場合によっては低級アルキルにより
   置換されている）から成る群から選ばれた置換基を表わ
   し、あるいはＲ４Ｖｉ−力が水素であって他方が前記の
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物、並びに
   その塩。 ５、次の式（ＩＩ） 〔式中、Ｒは水素、それぞれ炭素原子数が４個以下であ
   るアルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲン、又はト
   リフルオロメチル基を表わし：ｍは０父は１の数字であ
   り；ｐ及びｑはそれぞれ０〜２の数字であり：Ｒ′は水
   素又−Ｒ−フェニル基（ここで、Ｒ−フェニル基は置換
   されていないフェニル、もしくはそれぞれ炭素原子数４
   個以下のアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、もし
   くはトリフルオロメチルで置換されているフェニルを表
   わす）であり；そしてＲ′４の一力がアリール（低級）
   アルキル基（ここで、アリールは７エ二ル又はピリジル
   を宍わす）、ビシクロアルキルオキシカルボニル（低級
   ）アルキル基（ここで、ビシクロアルキルはボルニルを
   表わす）、及び低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
   ル基から成る群から選ばれた置換基であり、そしてＲ′
   ４の他方が水素である〕 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物、並び
   にその塩。 ６　式（ＩＩ）において、Ｒが水素、メチル基、メトキ
   シ基、弗素、塩素又はトリフルオロメチル基であり；ｍ
   及びｐがそれぞれ１であり；ｑが１又は２の数字を表わ
   し；Ｒ′が水素又はフェニル基であリ；そしてＲ′４が
   特許請求の範囲第５項に記載した意味を有する特許請求
   の範囲第５項記載の化合物、並びにその塩。 ７．１−［４−（−〕ぐ〕ロイルオキシメトキシカルポ
   ニル−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノイル〕インドリン−
   ２８−カル７］ｒン酸及びその塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８、　１−（４−（、、ｇ−ボルニルオキシカルボニル
   メトキシカル？ニル）−２Ｒ，４Ｒ−ツメチルブタノイ
   ルシーインドリン−２８−カルデン酸及びその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９　ヒト又は動物治療に使用する特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １０　　ヒト又は動物の治療に使用する特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 １１、血圧低下、抗高血圧又は心臓作用性剤としての特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、血圧低下、抗高血圧又は心臓活性化剤としての特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 １３、次の一般式（）） 〔式中、ＰｈＶｉｌｔ換されていない１．２−　、フェ
   ニレン基、又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
   ルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及ヒトリフル
   オロメチルから成る群から選ばれた１〜３個の同−又は
   異なる置換基により置換された１、２−フェニレン基を
   人わし：Ｒｉ水素又はＨＰｈであり；Ｒ１，Ｒ２及びＲ
   ５はそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし；ｎは１
   〜１ｏの整数であり；そして、Ｒ４はそれぞれアリール
   （低級）アルキル基（ここで、アリールは場合によって
   は低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン
   により置換されているフェニル、又はピリジルを表わす
   ）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、場合
   によっては低級アルキル基、低級アルコキシＭ又ｆｄハ
   ロゲンにより置換されたフタリジル基、（ヒドロキシ、
   低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）Ｋより置
   換された（低級）アルコキシメチル基、ビシクロアルキ
   ルオキシカルボニル（低級）アルキル基（ここで、ビシ
   クロアルキル基中には１０個以下の炭素原子が存在し、
   そして場合によっては低級アルキル基により置換されて
   いる）、及び１−（低級アルコキシカルブニルオキシ）
   低級アルキル基から成る群から選ばれた置換基を表わし
   、あるいは、Ｒ４の一方が水素であって、他方が前記の
   基を宍わす〕 で表わされる化合物、又はその塩と医薬担体とを含んで
   成る医薬。 以下余白 １４、次の一般式（１） 〔式中、Ｐｈは置換されてい々い１．２−フェニレン基
   、又は低級アルキノへ低級アルコキシ、低級アルキレン
   ジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及ヒトリフルオロメチ
   ルから成る群から選ばれｆＣ１〜３個の同−又は異なる
   置換基により置換された１、２−フェニレン基を表わし
   ；Ｒは水素又はＨＰｈであり：Ｒ＋　＋　Ｒ２及びＲ，
   Ｖｉそれぞれ水素又は低級アルキル基を表わし；ｎは１
   〜１０の整数であり；そして、Ｒ４はそれぞれアリール
   （低級）アルキル基（ここで、アリールは場合によって
   は低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン
   により置換されているフェニル、又はビリツルを表わす
   ）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、場合
   によっては低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
   ゲンにより置換されたフタリノル基、（ヒドロキシ、低
   級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）によりｆｔ
   換された（低級）アルコキシメチル基、ビシクロアルキ
   ルオキシカルブニル（低Ｒ）アルキル基（ここで、ビシ
   クロアルキル基中には１０個以下の炭素原子が存在し、
   そして場合によっては低級アルキル基により置換されて
   いる）、及び１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）
   低級アルキル基から成る群から選ばれた置換基を表わし
   、あるいは、Ｒ４の一力が水素であって、他方が前記の
   基を表わす〕 で表わされる化合物、並びにその塩を医薬の製造に使用
   する方法。 １５、　　（１）次の式＠） ３ 〔式中、Ｐｈは置換されていない１，２７ｘニレン基、
   又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジ
   オキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオ日メチル
   から成る群から選ばれた１〜３個の同−又は異なる置換
   基によシ置換された１、２−フェニレン基を表わし：　
   Ｒ１，ｉｔ２及びＲ３はそれぞれ水素又は低級アルキル
   基を表わし；そして、Ｒ４は水素又は、アリール（低級
   ）アルキル基（ここで、アリールは場合によっては低級
   アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンにより
   置換されているフェニル、又はビリノルを衣わす）、低
   級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、場合によっ
   ては低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンに
   より置換されたノタリノル基、（ヒドロキシ、低級アル
   カノイルオキシ又は低級アルコキシ）によ、！１ｌｌＲ
   換された（低級）アルコキシメチル基、ヒシクロアルキ
   ルオキシ力ルボニル（低級）アルキル基（ここで、ビシ
   クロアルキル基中には１０個以下の炭素原子が存在し、
   そして場合によっては低級アルキル基によシ置換されて
   いる）、及び１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）
   低級アルキル基から成る群から選ばれた１に換基を表わ
   す、〕　で表わされる化合物を、次の式ＯＶ）、〔式中
   、ＲはＨＰｈ（ここでＰｈＶｉ前記の意味を有する）で
   あり；Ｒ４は前記の意味を有し：　ｎ　Ｉｔｉ　１〜１
   ０の整数を表わす。但し、式＠）及び式（１ｖ）のＲ４
   の内いずれか一方は水素ではない）で示される化合物の
   反応性官能性誘導体と縮合せしめ、あるいは又、 （２）次の式（Ｖ） ３ 〔式中、Ｐｈ　、　Ｒｏ、　Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３及びｎは
   前記の意味を有し、そしてＲ”Ｎ両方が水素であるか、
   又は一方が水素であって他方がＲ４の基である〕で示さ
   れる化合物をエステル化し、そして、所望により、得ら
   れた化合物を他の化合物に変換し、そして／又は、所望
   により、得られた遊離化合物を塩に変換し又は得られた
   化合物を遊離の化合物もしくは他の塩に変換し、ナして
   ／又り、所望により、得られた異性体もしくけラセミ体
   の混合物を個々の異性体もしくはラセミ体に分離し、そ
   して／又は、所望により、得られたラセミ体を光学対掌
   体に分割することを特徴とする一般式（１）〔式中、Ｐ
   ｈは置換されていない１．２−フェニレン基、又は低級
   アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンツオキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る
   群から選ばれた１〜３個の同−又は異なる置換基により
   置換された１、２−フェニレン基を表わし；Ｒｏは水素
   又はＨＰｎであり：　Ｒ，、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ水
   素又は低級アルキル基を表わし；ｎは１〜１０の整数で
   あり；そして、Ｒ４はそれぞれアリール（低級）アルキ
   ル基（ここで、アリールは場合によっては低級アルキル
   基、回縁アルコキシ基もしくはハロゲンにより置換され
   ているフェニル、又はピリジルを表わス）、低級アルカ
   ノイルオキシ（低級）アルキル基、場合によっては低級
   アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンにより置換
   されたフタリソル基、（ヒドロキシ、低級アルカノイル
   オキシ又は低級アルコキシ）により置換された（低級）
   アルコキシメチル基、ビシクロアルキルオキシカルボニ
   ルＣ低Ｒ）アルキル基（ここで、ビシクロアルキル基中
   には１０個以下の炭素原子が存在し、そして場合によっ
   ては低級アルキル基により置換されている）、及び１−
   （低級アルコキシカルがニルオキシ）低級アルキル基か
   ら成る群から選ばれた置換基を表わし、あるいは、Ｒ４
   の一方が水素であって、他方が前記の基を表わす、〕 で表わされる化合物、並びにその塩の製造方法。