JPH02149578A - アミノクロマノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノクロマノール誘導体、その製造
方法およびこれらケ含有する医薬組成物に関する。

本発明は、一般式Ｉ 〔式中、Ｘはシアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、およびアルコキシカルボニル基（但シ、アルコキシ
基は直鎖または分枝鎖の１個〜５個の炭素原子ン含育す
る）、カルバミド基、ジアルキルカルバミド基、アミノ
スルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキ
ルスルホニル基またはアルキルスルホニルアミノ基（但
し、アルキル基は各々１個〜５個の炭素原＋７含有する
）、あるいは、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾ
イル！ｙ＋Ｊｔ）リフルオロアセチル基のようなアシル
基を表わし、 ・ＣＨ２−Ｒｎ　（ピロリジノン核の５位置で）Ｒ−ま
たはＳ−立体配置の炭素原子に結合し、そして・Ｒμ ａ）−ＯＲ’！＊はＳＲ／基（但し、Ｒ′は・水素原子
、 ・直鎖または分枝鎖に１０個１での炭素原子を甘し、任
意て１個またはそれ以上の酸素原子および（または）ヒ
ドロキシ基乞含有するアルキル基、 ・アルキル基が直鎖または分枝鎖に５個１での炭素原子
を含有するアルキルカルボニル基、（但し、ｎは２〜５
の整数であり、そして同’Ｅ７ｔ：は異なったＲ１およ
びＲ２の各々は・水屋原子、 ・直鎖１友−分枝鎖に５個１での炭素原子を有するアル
キル基、を表わすか１九は ・Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している窒素原子と一
緒になって、４個１几は５個の炭素原子χ有し、かつ任
意に酸素原子または硫黄原子のような他のへテロ原子ケ
含有する環χ形成するか、１７ｊｔ’！−Ｎ−Ｒ３基〔
但し、Ｒ３は・水素原子、 ・直鎖また昧分枝鎖に５個１での炭素原子を有するアル
キル基、１九は−ＡＺ基（但し、人は単結合１九に任意
に二重結合乞含有する０１〜Ｃ５−炭化水素鎖χ宍わし
、かり２は・ヒドロキシ基、 ・ベンズヒドリル基、 ・１個またはそれμ上のハロゲン原子、あるいはトリフ
ルオロメチル基、Ｃ□〜０５−アルコキシ１７ｃはメチ
レンジオキシ基によって任意に随換されたフェニル基、
または ・各々１個１ｆｃはそれ以上のハロビン原子１次４各々
１個−５個の炭素原子を有するアルキル”また灯アルコ
キシ基によって任意Ｋｍ換されＮｆリジル、チア・戸す
ル、ぎリミジニルまたはぎラジニル基のような１個１ｔ
はそれ以上の酸素原子、窒素原子１次は硫黄原子を含有
する５角形または６角形複累環式基乞表わす） を吹わ丁〕を表わす）を表わす）Ｚ表わすか１几は （但し、Ｒ１およびＲ２μ前記の意味を有する）ケ表わ
す〕 のアミノクロマノール誘導体に関する。

本発明ＦＣ９も近い先行技術は、特に −Ｊ、　Ｍ、　Ｅｖａｎｓら、ジャーナル・オプ・メデ
イシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　）　２９（Ｉｔ）２１９４〜２２０１　（１９８６）
および 一目玉製品がピロリドン核上に置換基χ有しない、式 貴重な利点を有する純ジアステレオマーである本発明の
誘導体Ｔ’＆生じることが分かった。

その薬理学的プロフィールが、特に心臓血管分野におい
て使用できるカリウム拮抗剤のものである、本発明の誘
導体は、特別の誘導体により、クロマカリムのものと同
等またはすぐれた生理活性を、後者のものよりもはるか
に長い作用持続時間Ｚ有し、従って治療用途においてそ
の利点は大きい。

Ｋ＠肖するりｏマカリム（Ｃ’ＲＯＭＡＫＡＬＩＭ　）
　テあるベンｆｔラン化合物に関する１９８６年６月４
日付第００７６７０５号の下に公告され次欧州特許出願
明細書に説明されている。

本出頓人が行つ九研究において、ピロリドン核の窒素原
子に対してα位！／Ｃ置換基ン導入することによって、
クロマカリム（Ｃ’ＲＯＭＡＫＡＬＩＭ　）であるラセ
ミ体誘導体と比較して治療用途に関して特にまた、本発
明は、 式ｆｆ（式中、Ｘは前記に定義された意味を有す）のク
ロマン誘導体の等モル量を、ナトリウム塩またはリチウ
ム塩の形の一般式Ｉ（式中、Ｒは前記に定義された意味
を有す） のＲ−またはＳ−立体配置のキラルビロリドン綽導体と
反応させることを特徴とする、反応機構Ａによる一般式
■の誘導体の製造方法に関する。

反応を温度２０°Ｃ〜５０℃において非プロトン系溶媒
中において行うのが特に有利である。

特に適当な非プロトン系溶媒の例は、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジメチルホル
ムアミドおよびジメチルアセトアミドである。

ピロリドンＩは、反応の実施に選ばれた溶媒中で水素化
ナトリウムまたはブチルリチウムによってあらかじめナ
トリウ塩またはリチウム塩に変換されなければならない
。

クロマン誘導体■は、Ｊ、Ｍ、ｇＶＡＮＢらの、ジャー
ナル・オデ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、）２６（！Ｉ）１５Ｓ２〜１５Ｓ９（１９８
３）および欧州特許第００７６０７５号明細書の技術に
よシ製造できる。

Ｒ−またはＳ−立体配置のキラルピロリドン鍔導体■は
、それぞれ西条茂良ら、ケミカル・アンド・ファーマス
−ティカル−プリティン（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　’ｌ旦、１４４９（１９
８０）に記載の下記機構Ｂによシ天然Ｒ−またはＳ−立
体配電ピログルタミン酸から出発して製造された。

Ｒ−４たは８−ビログルタミノール■はＲ＝ＯＲ’の場
合には機構Ｃ （２は臭素またはヨウ素のよりな）・ロデン原子、また
はサルフェートあるいはアリールスルホネートイオンで
あり、かつＲ′は前記に定義された意味を有する） に従っての反応によるキラルビロリドン璽の製造におい
て直接に、出発物質として使用できる（この反応は一般
に形成された酸の受容体として働く強塩基または第三ア
ミンの存在下に水または非プロトン系極性溶媒中におい
て行なわれる）か、または ｍ−・ロデン化訪導体、好ましくは式 ％式％（） の塩素化された誘導体に既知の方法による変換後に、下
記機構り かを表わす）に従う反応のキラルピロリドンＩＯ製造に
おいて、出発原料として使用できる（この反応は一般に
化合物Ｒ’　ＯＩ（のアルカリ性誘導体から出発して非
プロトン系極性溶媒中にかいてまたは形成された水素酸
の受容体として働く過剰のア法によシ行われる）。

式ｌ（式中、ＲはＯＲ’を表わし、かつＲ′は水素原子
を表わす） の誘導体の特別の場合には、すなわち、式Ｉ′の誘導体
を製造するためには、西条成長らの、ケミカル・アンド
・ファーマス−ティカル・プリティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　２８．　１４４９（１９８
０）に記載の技術により誘導体■およびエチルビニルエ
ーテルから出発して製造できる、式 （式中、Ｒ“は容易に加水分解可能の不安定な基である
） ＯＲ−またはＳ−立体配置ピロリドンから出発して、前
記の機構Ａに従って反応を行うのが好ましいロ 一般式Ｉの誘導体は、ジアステレオマーキラル物質であ
る。

機構Ａによる合成方法は、常にエポキシド官能基の開環
によシトランス立体配置の７ミノクロマノールＩを与え
、セしてＳ−またはＲ−立体配置ピロリドンＩｃ）使用
は（カラムクロマトグラフィーによるかまたは塩の形成
およびＲが塩基官能基を含有する後者の晶出による分離
後）立体配置３Ｓ，４Ｒ，５’８および３Ｒ，４８，５
’Ｓまたは３ｓ＊　４Ｒ，５’Ｒおよび３Ｒ，４８，５
’Ｒを有する２対の純ジアステレオマーを生じる。

カラム上の分離は、６５μ〜７０μのシリカおよびＣＨ
２Ｃｌ２／メタノールまたはＣｌ−１２ＣＩ　／酢酸エ
チｌ−のような溶媒系を用いて、０．５バール〜１バー
ルの窒素圧力下にフラッシュクロマトグラフィーによっ
て行われる。

塩形成は、化合物１（但しＲは塩基官能基を含有する）
から出発して、および鉱酸または有機酸から出発して、
そしてこれらの塩の適当な溶媒における晶出によって行
うことができる。また、これらの塩も本発明に含まれる
。

一般式ｌの誘導体およびその生理的に許容し得る塩は、
有効な薬理的および治療的性質、特に細胞膜電位調節性
を有する。

膜カリウム流路を活性化するこれらの物質は外方カリウ
ム流を増大し、従って膜高分極化ｔ−Ｓ発する。

この新規な薬理的種類の作用機序によって、カリウム流
祉の調節に加えて、トランスメンプレンおよび細胞内カ
ルシウム移動の調節を初め細胞膜電位調節および細胞イ
オン副筒の異常に対する独自のアプローチが可能になる
。

これらの異常は、特に種々の型の平滑筋の収縮の関節に
おける障害と組み合さった多くの生理病理的過程に含ま
れる。

生体外で行われた薬理試験から、これらの生成物は、膜
カリウム流路の活性化と相客する強い血管弛緩活性を有
することが分かる。

ラットおよび犬において動脈高血圧モデルについて生体
内試験すると、経口投与した場合、これらの物質はこの
ような作用機序を有するすべての現在記載されている化
合物、特に先行技術の最も近い製品であるクロマカリム
のものよシもはるかに長く持続する強力な抗高血圧活性
を有する。

犬について行った血液動力学的研究によって、その末梢
および冠状動脈血管拡張作用の強度および持続作用が示
される。

これらの性質によって、特に心臓血管分野、すなわち全
身および線面動脈高血圧、心筋虚血、末梢血管扶患およ
び心不全、さらに−層一般的には動脈老化および動脈硬
化に関する障害の治療および予防における薬物として、
本発明の誘導体が使用できる。また、これらは、肥満、
糖尿病および脂血不良のような心臓血管系危険要因を構
成する代謝病理学においても使用できる。

さらに、種々の型の平滑筋についてのこれらの化合物の
活性によって、肺臓気管（閉塞性気管支肺疾患、喘息）
、消化、尿および子宮分野における平滑筋収縮の調節に
おける障害と組み合った状態までその治療範囲が拡大で
きる。

これらの治療前兆は、どのような原因でも細胞膜電位の
劣化および組織局在が細胞機能障害を生じる限９病理現
象の源を限定せず、しかも記載の製品の主治療標的を構
成し得る。

従って、老化、虚血症、炎症または浮腫（特に脳レベル
において）と関連があろうとなかろうと、組織障害の多
数の状態は、本発明の生成物によって治療または予防で
きる。

本発明は、また、例えば蒸留水、澱粉、メルク、エチル
セルロースまたはステアリン酸マクネシウムのような適
当な医薬付形削と混合または組み合された一般式Ｉの化
合物またはその生理的に許容し得る塩の１ｓを有効成分
として含有する医薬組成物にも関する。

このように得られた医薬組成物は、一般に剤形において
提供され、しかも有効成分０．０５■〜５０ｍ９を含有
してもよい。これらは、例えば錠剤、糖剤、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐剤、注射可能または飲用可能溶液の形態
およびエーロゾルによりて投与に適当な形態であっても
よく、また症例によシ、用量０．０５”ｆ〜５０〜にお
いて１日１回または２回経口、直腸または非経口投与し
てもよい。

下記の例は、本発明を例示する。

例　　１ ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−ヘキサ
ン中の１．６Ｍデチルリチウム溶液３９　ｒｕｔをヘキ
サメチルホスホロトリアミド２０１１／中０８（１−エ
トキシ−５−エトキシ−メチル）−２−ピロリドン１０
．５ｇの溶液に１５℃〜２０℃で加える。全体を２０℃
において３０分振盪し、次いで９７℃〜９８℃において
融解する（毛細管）６−ジアツー２，２−ジメチル−３
，４−エポキシクロマン１４．１１を加える。全体を３
５℃において２０時間加熱し、冷却し、次に５℃〜１０
℃において３０分攪拌しながら酢酸３．７−を加える。

水２００−によって希釈し、次いで５℃〜１０°Ｃにお
いて３０分振盪を再び行う。油性生成物が析出する。水
性液をデカンテーションし、次いで油を再び水１５０ｍ
／で吸収する。次に、沈殿が形成する。ＣＨ２（Ｊ２を
加え、全体を振盪し、次いで有機相をデカンテーション
する。蒸発後、粗油２６ｇを得、これをメタノール１０
０Ｍに醇解する。＃Ｉ液を０．Ｉ　ＮＨｃｉ　５　Ｑｍ
／で２時間振盪して、保護基を除去する。溶媒の蒸発ま
たは系ＣＨ２（Ｊ、２／メタノール（９５：　５）を溶
離剤として用いるシリカゲル１　ｋｇによるフラッシュ
カラムクロマトグラフィー後、２種の純シアステレオマ
−（形態ＡおよびＢ）に相当する２個の純分画（Ｒ，＝
０．４６および０．４９　）　ｆ、単離した。

形態Ａ　：　４．６　／！、融点（毛細管）＝１５２°
Ｃ〜１５６°０、 〔α〕、２０＝、５−−６２．７°（ｃ＝Ｉ　Ｂｌ、、
ＯＨ）形態Ｂ　：　３．８　ｇ、融点（毛細管）＝１５
６°Ｃ〜１５Ｓ°Ｃ１ 〔α〕２０°’＝−６２．９°（ｃ＝　Ｉ　ＥＪＯＨ）
出発原料として用いた８−（１−エトキシ−５−二トキ
シメチル）−２＝ピロリドン（油）の存在下にＣＨＣｈ
中のエチルビニールエーテルを５ｓ−ヒドロキシメチル
−２−ピロリドン（油）〔α’：ｌ”　＝　＋　３３．
５°（Ｃ＝５　ＥｈＯＨ）に重加することによって収率
９６％で製造された。

例　　２ （形態 Ａ　〔α）”＝　−６９，６’　（ｃ　＝　１　ｇＬｏ
ａ　）、融点（毛り 細管）＝１８６°Ｃ〜１８９℃および Ｂ　〔α１２Ｌ＝＋　１．２２°（Ｃ＝Ｉ　Ｅｔ、ＯＨ
）、融点（毛り 細管）＝１４２℃〜１４５６Ｃ） は、５Ｓ−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンおよび硫
酸ジメチルから水酸化ナトリウムの存在下に製造された
５Ｓ−メトキシメチル−２−ピロリドン（油）から出発
して例１に記載の方法によって収率６０％で製造された
。

例　　３ は、光学純度９４％（ＨＰＬＣ，キラルカラム）の５Ｓ
−クロロメチル−２−ピロリドン（油）を、エタノール
中の過剰のジメチルアミンとともに１００°Ｃに加熱す
ることによって、製造された光学純度９６％（ＨＰＬＣ
）の５Ｓ−ジメチルアミノメチル−２−ピロリドン（油
）から出発して例１に記載の方法によシ製造された。

例１におけるように進め、適当な出発原料を用いて、下
記の例（ＡおよびＢ形）の主題を形成する生成物を製造
した。

（形態 Ａ　融点（毛細管）＝１５５°Ｃ〜１５６°Ｃ１〔α〕
′！０・’＝−３９°（Ｃ＝ｉＤＭＳＯ）Ｂ　オキサレ
ート、融点（毛細管）１９４°Ｃ〜１９７°α（（１）
”・’　＝　−４１，１°（ｃ＝　１１ｎ、ＯＨ）　）
例２０ する。

塩ウィスターラット（３２５ｇ〜３７５Ｎ）を、ベント
パルビタールナトリウム（３０■／ｋｇ）を用いて腹腔
内麻酔する。胸部大動脈および腸間膜門脈を除去する。

大動脈は、長さ３０の環に切開し、しかも内皮を機械的
に除去する。

門脈１０を切除し、次いでその末端で結合する。

臓器を（ｍＭ）ＮａＣｊ　１１２　、ＫＣｊ　５　、Ｋ
Ｈ２Ｐ０．１、Ｍｇ８０４１−２　、ＣａＣｌ２２．５
　、ＮａＨＣＯ３２５、グルコース１１．５、ＥＤＴＡ
　Ｏ，１、ＰＨ７，４，３７℃、０２９５％十Ｃｏ、　
５％からなる生理食塩水を含有するサーモスタット制御
された２Ｑｔｕｌの容器に入れる。

大動脈の場合、加えた初期力は２ｇであシ、シかも門脈
の場合、０．５ｇである。力の変動は、変換増幅器（Ｇ
ＯＵＬＤ　）に接続されたＳ’ｌ’Ａ’Ｉ’ＲＡＭセン
サーによって測定され、しかもＧＯＵＬＤ　２４００グ
ラフイツクレコーダー上に連続的に監視する。

実験記録は、下記のようである。

安定化期９０分後、大動脈環は種々の試験に供標本は、
過カリウム媒質３０　ｎ’ｔＭＫｃ＃または８０　ｍＭ
　Ｋｃｚ　（およびそれぞれ３７　ｍＭ　ＮａＣｊおよ
び５７　ｍＭ　ＮａＣｊ　）にさらし、収縮の安定化３
０分後、供試生成物の累積濃度を１５分毎に添加する。

得られた弛緩値によってＩＣ５ｏが計算できる。

一定の濃度の供試生成物またはその溶媒を、４ＡＰ（５
ｍＭ）の添加１５分前に生理食塩水に装置する。

生成物または溶媒の存在下における４ＡＰに対する応答
の最大振幅を比較する。

門脈は、安定な自然リズム活性を６０分で示す。供試生
成物の累積濃度を、１５分毎に媒質に加え、ピークの周
波数および振幅変動を記録する。

生成物は、水または適当な溶媒に溶解した形で用いる。

示した濃度は、単離された臓器浴中の塩基の点で最終濃
度を示す。

ψ 得られた結果を下表においてグルゾ分けする。

膜電位の変動に敏感な門脈の自然リズム活性は、前記の
生成物によって太いに損われる。

全体としてとった、これらの結果は、カリウム流路の活
性化による膜過分極作用機序と一致する。

例１、Ｂ形の生成物の活性の強度はこれらの試験におい
て、最強の既知の参照製品クロマカリムのものと同等で
ある。

例２１ この表を調べると、 供試生成物は、低濃度カリウム（３０ｍＭ　）によって
脱分極された媒質の強い血管弛緩活性を有し、活性は高
カリウム濃度（８０ｍＭ　）において消失する。

４−アミンピリジン（カリウム流路の拮抗物質）によっ
て誘発された血管収縮はこれらの化合物によって強く抑
制される。

１−１一方法 研究は、体重２６０ｇ〜３３０ｇ、かつ１８週齢〜２０
週齢のＳＨＲ雄うＡチャールズ・リバー）について行う
。ポリエチレンカテーテルを腹大動脈のレベルに位置し
、次いで麻酔下に（ケタミン塩酸塩を１５０１ｎ９／に
！？腹腔内）頚のレベルに穴をあける。移動拘束ケージ
に入れた動物を介入後に、少なくとも４８時間意識状態
で試験する。腹部カテーテルに接続されたＳＴＡＴＨＡ
Ｍ　Ｐ　２３圧カセンサーによって測定した動脈血圧を
ＧＯＵＬＤ　２４００記録計に記録する。生成物を尚解
された形（水または適尚な溶媒）で用＊２．５ｍ９１に
９で経口投与する。

投与した用量はｔｎｙ　／　’ｑ基剤で表わす。

１−２−結果 本発明の代表的生成物の一定数および参照製品クロマカ
リムによって得られた結果を下記の表においてグループ
分けする。処置後最も有効な時間において示された収縮
期および拡張期動脈血圧（ＰＡＳおよびＰＡＤ　）の変
動の対照値に関する変動百分率として表わす。

ｊ　−３−８ＨＨについての生体内研究の結論本発明の
生成物は、低用蓋の経口投与後にＳＨＨにおいて著しい
抗高血圧活性を有する。記載の生成物の作用の持続時間
は既知の最良の参照生成物クロマカリムと比較して著し
く長く、同等の最高活性を有し、しかも重要な治療利点
を構成する。

２−１一方法 体重２０　ｋｌｉ１〜２５ｋｇのモングレル犬を用いる
。

腹大動脈のレベルに麻酔（ベントパルビタールナトリウ
ム３０■／ｋｇ腹腔内）下に位置させ、しかも長時間に
わたって放置したサイラスティックカテーテルによって
意識のある動物において動脈血圧の後の測定ができる。

動脈高血圧はその流量を約７０％減少させるクリップを
用いて左腎臓の狭窄にある麻酔下の第２介入によって誘
発され、左腎臓はラテックスカプセルに包まれ、かつ対
何の腎臓は適所に残される。収縮期および拡張期動脈血
圧（ＰＡＳおよびＰＡＤ　）はサイラスティックカテー
テルに接続されかつＧＯＵＬＤ圧力増幅器に結合された
８ＴＡＴＨＡＭ　Ｐ　２３圧カセンサーを用いて測定す
る。

生成物を、意識状態の高血圧になった動物について、第
２介入後、少なくとも１週間に試験する。

動脈血圧は、処理後７時間が経過し、次いで２４時間が
経過するまでＥ８１０００　　ＧＯＵＬＤレコーダー上
に連続的に監視する。

供試生成物は、胃挿管後に水または適当な溶媒に溶解さ
れた形で消化器系を介して投与する。投与した用量は、
体重に関して基剤■で表わす。

２−２−結果 本発明の代表的生成物を、参照製品（クロマカリム）と
比較する。処理後置も有意な時間に示された収縮期およ
び拡張期動脈血圧（ＰＡＳおよびＦＡＩ）　）の変動を
対照値に関して百分率変動として表わす。

２−３−腎臓高血圧穴における生体内研究の結論これら
の生成物の強い抗高血圧活性および作用の長持続時間は
腎臓高血圧穴に認められる。クロマカリムと比較して強
度および作用の持続時間について０例１の生成物Ｂ形の
利点は、特に強調すべきである。

３−１一方法 完全な血液動力学研究をペンドパルビタールナトリウム
３０ダ／ｋｇで静脈内麻酔し、挿管し、換気し、次いで
第５左肋間隙において開胸術に供した体重２５ｋｌＦ〜
５０ｋｌｌのモングレル犬について行った。平均冠状動
脈および心臓搏出量の測定は、それぞれ上行大動脈およ
び左冠状動脈の回旋分枝のレベルに位置し、しかもＧＯ
ＵＬＤ　８Ｐ　２２０２電磁流蓋計に接続された電磁環
を用いて行う。大動脈血圧は大腿動脈を経て導入された
ＭＩＬＬＡＲプローデによって測定する。全末梢血管抵
抗値（ＴＰＲ）および平均冠状血管抵抗値（ＣＶＲＭ）
はそれぞれ平均大動脈血圧および平均心臓搏出量によっ
て計算する。供試生成物は、水または適幽な溶媒に溶解
された形で大腿静脈を経て注入した。

６−２−結果 本発明の供試生成物をもって得られた結果を、参照製品
クロマ刀リムと比較する。対照値に対する変動百分率と
して表わした血管抵抗の発生を、下表において時間の関
数として示す。

低用址において静脈内投与されると、本発明の化合物は
、クロマ刀リムのものようも一層良好に保たれた強い末
梢および冠状血管拡張活性を有する。

Ｂ−一般に、行ったすべての生体内試験によって、本発
明の誘導体が、最良の既知の参照製品（クロマ力ＩＪ　
Ｘム）と同等またはそれよシすぐれた活性を有するが、
同時に、治療用の主な利点を構成する後者のものよりも
はるかに大きい作用の持続時間を有すると結論できる。

例２２ 肺臓気管分野における薬理研究 Ｈ，ＫＯＮＺＥＴＴ　オよびＲ，ＲＯ８８ＬＥＲのアル
ヒ−７−：ｒ−クスペリメンテレ・パトロギイー・ウン
トファーマコロギイ−（Ａｒｃｈ、、　Ｅｘｐ、　Ｐａ
ｔｈ、　Ｕ、Ｐｈａｒｍ、）　１９５、；’Ｍ（１９４
０）の方法によってモルモットについて気管支拡張活性
を研究した。

化合物にｘｈ、０．３１ｎ９／ｋｇ〜１　ｍ９／ｋｌｉ
’に変わる用量で静脈内注射した本発明の化合物は、ヒ
スタミンまたはセロトニンあるいはアセチルコリンの何
れかの静脈内投与によって生じた気管支痙暖を抑制する
ことが認られた。

例えば、４％ヒスタミンエーロゾルによってモルモット
に生じた気管支痙−は、静脈内０．３０１７１９／ｋｇ
の用量で例１Ｂ形の化合物によシ９６％および静脈内０
．３５１ｎ９７ｋｇＯ用曾で例２４Ｂ形の化合物によ９
１００％抑制される。

Ａ、に、　ＡＲＭＩＴＡＧＥのブリツティッシュ・ジャ
ーナルφオデ・ファーマコロジイー（Ｂｒ１１．、　Ｊ
、Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｔ、）１７．１９６（１９６１）
の試験に供した場合、化合物にヨ夛、用量０．５ｒｎ９
／に９〜４１ｒｕｉ／ゆにおいて、経口経路またはエー
ロゾルによって投与された供試化合物は４％においてヒ
スタミンエーロゾルによシモルモットに生じた作用の１
１％〜６８％を抑制する。

例２３ 医薬製剤 有効成分１ｒｎ９を含有する軟質ゼラチンカプセル３Ｒ
，４Ｂ−または３Ｓ，４Ｒ−）ランス−２，２−ジメチ
ル−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５Ｓ−ヒドロ
キシメチル−ｉ−ヒロリシニル）−６−シアノクロマン
コーンスターチ ラクトース メルク ー１　ダ ５ｒｎ９ ５ｍ９ ｍ９

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはシアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
   基、アルコキシカルボニル基（但し、アルコキシ基は直
   鎖または分枝鎖の１個〜５個の炭素原子を含有する）、
   カルバミド基、ジアルキルカルバミド基、アミノスルホ
   ニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスル
   ホニル基またはアルキルスルホニルアミノ基（但し、ア
   ルキル基は各々１個〜５個の炭素原子を含有する）、あ
   るいは例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルまた
   はトリフルオロアセチル基のようなアシル基を表わし、 ・ＣＨ＿２−Ｒは（ピロリジノン核の５位置で）Ｒ−ま
   たはＳ−立体配置の炭素原子に結合し、そして・Ｒは ａ）−ＯＲ′またはＳＲ′基（但し、Ｒ′は・水素原子
   、 ・直鎖または分枝鎖に１０個までの炭素原子を有し、任
   意に１個またはそれ以上の酸素原子および（または）ヒ
   ドロキシ基を含有するアルキル基、 ・アルキル基が直鎖または分枝鎖に５個までの炭素原子
   を含有するアルキルカルボニル基、 ・基▲数式、化学式、表等があります▼ ｛但し、ｎは２〜５の整数であり、そして同一または異
   なつたＲ＿１およびＲ＿２の各々は、・水素原子、 ・直鎖または分枝鎖に５個までの炭素原子を有するアル
   キル基を表わすかまたは、 ・Ｒ＾１およびＲ＾２はこれらが結合している窒素原子
   と一緒になつて、４個または５個の炭素原子を有しかつ
   任意に酸素原子または硫黄原子のような他のヘテロ原子
   を含有する環を形成するか、または−Ｎ−Ｒ＾３基〔但
   し、Ｒ＿３は ・水素原子、 ・直鎖または分枝鎖に５個までの炭素原子を有するアル
   キル基、または ・−ＡＺ基（但し、Ａは単結合または任意に二重結合を
   含有するＣ＿１〜Ｃ＿５−炭化水素鎖を表わし、そして
   Ｚは ・ヒドロキシ基、 ・ベンズヒドリル基、 ・１個またはそれ以上のハロゲン原子、あるいはトリフ
   ルオロメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシまたはメ
   チレンジオキシ基によつて任意に置換されたフェニル基
   、または ・各々１個またはそれ以上のハロゲン原子または各々１
   個〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
   基によつて任意に置換されたピリジル、チアゾリル、ピ
   リミジニルまたはピラジニル基のような１個またはそれ
   以上の酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含有する５
   角形または６角形複素環式基を表わす） を表わす〕を表わす｝を表わす）を表わすかまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の意味を有する）を
   表わす〕 のアミノクロマノール誘導体。
2. （２）一般式 I （式中、Ｒは塩基官能基を含有する）に相当する特許請
   求の範囲第１項の誘導体の、適当な酸との塩。
3. （３）生理的に許容し得る、特許請求の範囲第２項に記
   載の塩。
4. （４）３Ｒ，４Ｓ−または３Ｓ，４Ｒ−トランス−２，
   ２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５
   Ｓ−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−シア
   ノクロマン、ＡおよびＢ形。
5. （５）３Ｓ，４Ｒ−または３Ｒ，４Ｓ−トランス−２，
   ２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５
   Ｓ−メトキシメチル−１−ピロリジニル）−６−シアノ
   クロマン、ＡおよびＢ形。
6. （６）３Ｒ，４Ｓ−または３Ｓ，４Ｒ−トランス−２，
   ２−ジメチル−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５
   Ｓ−ジメチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６−
   シアノクロマン、ＡおよびＢ形。
7. （７）３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ−トランス−２，２
   −ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５Ｓ
   −ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−ニトロ
   クロマン、ＡおよびＢ形。
8. （８）３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ−トランス−２，２
   −ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５Ｓ
   −ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−メトキ
   シカルボニルクロマン、ＡおよびＢ形。
9. （９）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に定義された意味を
   有する） のクロマン誘導体の等モル量を、ナトリウム塩またはカ
   リウム塩の形の一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項に定義された意味を
   有する） のＲ−またはＳ−立体配置のキラルピロリドン誘導体と
   反応させることを特徴とする、特許請求の範囲第１項の
   誘導体の製造方法。
10. （１０）反応が、温度２０℃〜５０℃において非プロト
    ン系溶媒中で行われることを特徴とする、特許請求の範
    囲第９項に記載の製造方法。
11. （１１）適当な医薬付形剤と共に特許請求の範囲第１項
    および第３項〜第８項に記載の化合物を有効成分として
    含有する医薬組成物。
12. （１２）臓器または皮膚レベルにおける心臓血管、肺臓
    気管、消化、尿および子宮分野における平滑筋収縮、炎
    症、浮腫または増殖病理学の調節に関する障害の治療お
    よび肥満および糖代謝調節の障害を含む代謝疾患の治療
    に特に適した形で提供された、特許請求の範囲第１１項
    に記載の医薬組成物。