ES2214130A1 - 2-3'-bipiridinas. - Google Patents
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Abstract
2,3''bipiridinas de fórmula (I): **FIGURA** en forma de cualquiera de los dos enantiómeros diferentes o de sus mezclas, en particular (R) 5-cloro-6''-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3''- bipiridina y (S) 5-cloro-6''-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]- 2,3''-bipiridina. También se describe un procedimiento para la preparación de dichos compuestos de fórmula I, que son útiles como anti-inflamatorios no esteroideos.
Description
2,3'-bipiridinas.
Esta invención se refiere a nuevas
2,3'-bipiridinas terapéuticamente útiles, a un
procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que las contienen.
Se sabe que la inhibición no selectiva de la
enzima ciclooxigenasa (COX) evita la superproducción de
prostaglandinas asociadas a la inflamación, que está mediada por la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al
mismo tiempo, priva a los tejidos de niveles basales de
prostaglandinas necesarios para la salud de ciertos tejidos mediados
ampliamente por la ciclooxigenasa-1
(COX-1). Los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos son inhibidores
no selectivos de la COX y por esta razón, tienen efectos secundarios
de disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la
función plaquetaria, dispepsia y ulceración gástrica.
Se ha encontrado ahora que ciertas
2,3'-bipiridinas inhiben selectivamente la
COX-2 con preferencia a la COX-1 y
son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la
COX-2, tales como inflamación, dolores, fiebre y
asma, con pocos efectos secundarios.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro
quiral en el átomo de azufre del grupo sulfóxido, señalado por un
asterisco (*) en la fórmula, y en consecuencia existen en forma de
los dos enantiómeros diferentes. Los dos enantiómeros y sus mezclas
están incluidos en la presente invención.
Otros aspectos de la presente invención son: a)
un procedimiento para la preparación de los compuestos, b)
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles
de ser mejoradas por inhibición de la enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2), y d)
métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por
inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2
(COX-2), comprendiendo dichos métodos la
administración de los compuestos de la invención a un sujeto que
necesite dicho tratamiento.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
(R)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
(S)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
En otro aspecto la presente invención abarca un
procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de
fórmula (I) que está representado en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
El procedimiento presentado en el Esquema 1
implica la reacción a alta temperatura, tal como 100°C, de
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(III) con
(2-metilpiridin-5-il)trimetilestaño
(IV) en presencia de tetrakis(trifenilfosfina) de paladio en
un disolvente para proporcionar
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metiltio)fenil]-2,3'-bipiridina
que se aísla y a continuación se oxida hasta obtener
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)
fenil]-2,3'-bipiridina (I).
La etapa de oxidación puede realizarse en
condiciones no estereoespecíficas o en condiciones
estereoespecíficas.
En el primer caso, el compuesto mercapto de la
etapa anterior se disuelve en metanol, se añade gota a gota a una
temperatura comprendida entre -15°C y 10°C, preferible mente a 0°C
una solución de metaperyodato de sodio y esta mezcla se agita a
esta temperatura durante 4 horas a temperatura ambiente. A
continuación, la mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae
con acetato de etilo, la solución orgánica se lava con salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se separa el disolvente a presión
reducida. El residuo purificado cromatográficamente proporciona
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
como un sólido blancuzco.
En el segundo caso se añaden sucesivamente
hidroperóxido de t-butilo en nonano y, el compuesto mercapto
de la etapa anterior a una solución agitada de tetraisopropóxidó de
titanio y un tartrato de dietilo ópticamente activo (bien los
enantiómeros (R,R) o los enantiómeros (S,S)) en
1,2-dicloroetano anhidro enfriado a una temperatura
comprendida entre -30°C y 30°C, preferiblemente a -20°C. La mezcla
se agita a esta temperatura durante 6 h, a continuación se lava con
una solución acuosa de sulfito de sodio y salmuera. La capa orgánica
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se separa el disolvente a presión
reducida. El residuo después de purificación por cromatografía de
desarrollo rápido proporciona un enantiómero ópticamente puro de
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)
fenil]-2,3'-bipiridina obtenido
como un sólido blancuzco.
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(III) utilizada como producto de partida en el procedimiento del
Esquema 1 puede prepararse a partir de
3-bromo-5-cloropiridin-2-ol
(VI) en un procedimiento de múltiples etapas representado en el
Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
En una primera etapa, el tratamiento de
3-bromo-5-cloropiridin-2-o1
(VI) con bromuro de bencilo (V) en presencia de una base, tal como
carbonato de plata, proporciona el éter bencílico (VII) que puede
convertirse en
2-(benciloxi)-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(IX) a través de un acoplamiento catalizado por paladio con ácido
4-(metiltio)fenil-borónico (VIII) en
presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio. El
grupo protector del bencilo puede separarse por tratamiento con un
ácido, tal como ácido trifluoroacético para proporcionar
5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]
piridin-2-ol (X). Calentando
5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridin-2-ol
(X) con POCl_{3} se obtiene
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(III).
Según una realización la reacción de oxidación
tiene lugar en disolventes clorados o una mezcla de disolventes
clorados y alcoholes de C_{1}-C_{4}. Dichos
disolventes clorados se seleccionan de
1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y
sus mezclas.
Los siguientes ensayos y datos biológicos
ilustran además esta invención.
En tubos heparinizados (20 unidades de heparina
por ml) se introdujo sangre recién extraída a voluntarios sanos que
no habían tornado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroideo al
menos 7 días antes de la extracción de la sangre. Para la
determinación de la actividad de la COX-1, se
incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre bien, con 5
\mul de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 \mul de un compuesto de
ensayo durante 24 h a 37°C. Se añadió ionóforo de calcio A23187 (25
\muM) 20 minutos antes de detener la incubación. Se separó el
plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a -30°C
hasta que se midieron los niveles de TXB_{2} utilizando un kit
para inmunoensayo enzimático (EIA).
El efecto de los compuestos se evaluó incubando
cada compuesto de cinco a seis: concentraciones diferentes con
determinaciones por triplicado. Se obtuvieron los valores de
Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot,
GraphPad en un ordenador IBM.
Para la determinación de la actividad de la
COX-2, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul
de sangre en presencia de LPS (10 \mug/ml) durante 24 h a 37°C
para inducir la expresión de la COX-2 (Patriagnani
et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712
(1994)). Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000
rpm) y se mantuvo a -30°C hasta que se midieron los niveles de
PGE_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (EIA). Los
efectos de los inhibidores se estudiaron incubando cada compuesto
(partes alícuotas de 5 \mul) de cinco a seis concentraciones
diferentes con de terminaciones por triplicado en presencia de LPS
durante 24 horas. Se obtuvieron los valores de Cl_{50} por
regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un
ordenador IBM.
Los resultados obtenidos de los ensayos
biológicos se muestran en la Tabla 1 que presenta la inhibición de
la COX-1 y la COX-2 obtenida con la
mezcla racémica de
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina.
| Ejemplo | COX-1 | COX-2 | Relación |
| Cl_{50}(\muM) | Cl_{50}(\muM) | COX-1/COX-2 | |
| 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina | 45,5 | 3,7 | 12,3 |
| (racemato) | |||
| 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina | 20,2 | - | - |
| (Enantiómero 1a) | |||
| 5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina | 77,8 | 3,5 | 22,2 |
| (Enantiómero 1b) |
Como se muestra en la Tabla 1, las
2,3'-bipiridinas (I) son potentes y selectivos
inhibidores de la COX-2. Por tanto los compuestos de
la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de la
COX-2 de mamíferos, por ejemplo la
COX-2 humana.
Los compuestos de la invención tienen también
preferiblemente una baja actividad inhibidora de la
COX-1 de mamíferos, por ejemplo la
COX-1 humana. La actividad inhibidora puede medirse
típicamente por ensayos in vitro, por ejemplo como se ha
descrito antes.
Los compuestos preferidos de la invención tienen
un valor de Cl_{50} para la COX-2 menor que 5
\muM, preferiblemente menor que 3, más preferiblemente menor que
2,5 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tienen también
un valor Cl_{50} para la COX-1 mayor que 10
\muM, preferiblemente mayor que 20 \muM. Como indicador de la
selectividad de la inhibición de la COX-2 con
relación a la COX-1, la relación de los valores de
Cl_{50} de COX-1/COX-2 es
preferiblemente mayor que 20 ó 30, más preferiblemente mayor que
50.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento
de seres humanos o animales por terapia, en particular para el
tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la
contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la
prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la
prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el
alivio de dolores, fiebre e inflamación en una variedad de estados
incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u
otras infecciones virales, resfriado, lumbalgias y dolores
cervicales, dismenorrea, jaquecas, dolor de muelas, esguinces y
distensiones musculares, miositis, neuralgias, sinovitis, bursitis,
tendinitis, lesiones como consecuencia de procesos quirúrgicos y
dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa, es pondiloartropatías, lupus eritomatoso general y
artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de
alteraciones inflamatorias de la piel, tales como psoriasis,
eczema, quemaduras y dermatitis. Además, dichos compuestos pueden
utilizarse para la prevención o el tratamiento de cáncer
colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la
enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (I) inhibirán también
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por
consiguiente pueden utilizarse en el tratamiento de la dismenorrea,
parto prematuro, asma y bronquitis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
como fármacos alternativos a los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos convencionales, particularmente cuando dichos fármacos
antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tal
como en el tratamiento de pacientes con trastornos
gastrointestinales incluyendo úlceras pépticas, gastritis,
enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de
Crohn, síndrome de colon inflamado y síndrome de colon irritable,
hemorragia gastrointestinal y alteraciones de la coagulación,
nefropatías (por ejemplo, insuficiencia renal), antes de cirugía o
de la administración de anticoagulantes y aquellos pacientes a los
que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos inducen asma.
Los compuestos pueden utilizarse además para
tratar la inflamación en enfermedades tales como angiopatías,
jaquecas, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica,
enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo 1, miastenia
grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet,
poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e
isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y son por
tanto útiles para tratar las enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa-2 antes citadas.
Por consiguiente, las
2,3'-bipiridinas (I) y las composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales,
pueden utilizarse en un método de tratamiento de trastornos de los
seres humanos que comprende administrar a un paciente que requiera
dicho tratamiento una cantidad eficaz de una
2,3'-bipiridina (I).
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas, que comprenden, como principio activo,
al menos una 2,3'-bipiridina (I) o una de sus sales
farmacológicamente aceptables asociado con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El
principio activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso,
preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la composición
dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se ha de
diluir más antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones están en una
forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, por
inhalación, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el principio activo o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes utilizados dependen entre otros del
método de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En
este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar
forma de comprimidos, comprimidos de efecto retardado, comprimidos,
sublinguales, cápsulas, o preparaciones líquidas, tales como
mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el
compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse
por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la
preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de
principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del principio activo asociada con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables asociado con agua, junto con un agente
de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no
liofilizadas y que pueden disolverse en un medio acuoso exento de
pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de principio activo al día.
La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
La invención se ilustra con los siguientes
Ejemplos y Preparaciones, que de ningún modo limitan su
alcance.
Se realizaron espectros de resonancia magnética
nuclear ^{1}H con un espectrómetro Varian Gemini 300. Se
registraron los puntos de fusión utilizando un aparato Perkin Elmer
DSC-7.
Las rotaciones ópticas se determinaron en un
Polarímetro Perkin Elmer 241 MC. Las purezas enantioméricas se
determinaron por electroforesis capilar en un aparato Agilent D
(Agilent Technologies, Waldbronn, Alemania) usando un detector de
matriz de diodos y un capilar de sílice fundida (longitud de 56 cm,
diámetro interno de 50 micras). Las condiciones usadas fueron las
siguientes: tampón (ácido fosfórico 20mM; ajustado a pH 3.0 con
trietanolamina, ciclodextrina sulfobutiléter con un grado de
sustitución de 7 (SBE-7CD), 10% acetonitrilo),
voltaje (30 kV con polaridad negativa), temperatura (20°C), longitud
de onda (200nm con 15 nm de anchura de banda y una referencia de
400 nm con 80 nm de anchura de banda).
a) Una mezcla de
5-cloro-2-hidroxipiridina
(20,1 g, 155,4 mmol) y bromo (11,9 ml) en ácido acético (250 m) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se
evaporó el disolvente a vacío y se añadieron acetato de etilo (600
ml) y bicarbonato de sodio saturado (300 ml).
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado (2x200 ml), salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}) y
concentró para dar un sólido que se cristalizó en hexano/éter
dietílico. La
3-bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina
sólida (21,3 g, 66%) así obtenida se utilizó en la reacción
subsiguiente.
b) Se calentó a 70°C durante 1 hora una mezcla de
3-bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina
(21,28 g, 0,10 mmol), bromuro de bencilo (13,3 ml) y carbonato de
plata (25,6 g) en tolueno (600 ml). La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de un lecho
de Celite. El filtrado se concentró y el sólido blancuzco residual
se recristalizó en pentano proporcionando
2-benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina
como un sólido blanco
\hbox{(27,12 g, 89%).}
c) Una mezcla de
2-benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina
(27,12 g, 90,9 mmol), ácido metiltiobencenoborónico (Li, et al. J.
Med. Chem. 1995, 38, 4570) (18,3 g), carbonato de sodio acuoso 2M
(120 ml) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (1,05 g)
etanol/tolueno (240 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 15 h. La
mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró a través de
Celite y el filtrado se lavó con agua (2x200 ml) y salmuera. Los
compuestos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron
hasta obtener un residuo que se cristalizó en hexano/éter dietílico
proporcionando
2-benciloxi-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(27,2 g, 88%) como un sólido beige.
d) Una solución de
2-benciloxi-5-cloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(3,0 g, 8,78 mmol) en ácido trifluoroacético (12 ml) se agitó a
40°C durante 15 min y a continuación se vertió en hielo/agua. Esta
mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3x50 ml) y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener un residuo que
se cristalizó en hexano/éter dietílico. Se obtuvo
5-cloro-2-hidroxi-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
(1,24 g, 56%) como un sólido.
e) La
5-cloro-2-hidroxi-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
en bruto (1,24 g) de la etapa d) se calentó en una bomba cerrada a
150°C con POCl_{3} (10 ml) durante 15 horas. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, se eliminó el POCl_{3} en exceso
por destilación a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo
y agua y a continuación se neutralizó con bicarbonato de sodio
saturado a pH \approx 7. Se separaron los compuestos orgánicos,
se lavaron con salmuera y se concentraron. El sólido residual se
recristalizó en hexano/éter dietílico proporcionando
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
como un sólido blanco (1,12 g, 84%).
f) A una mezcla de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(20 g, 183 mmol) y piridina (19 ml) en diclorometano (1 litro) a
0°C se añadió ácido trifluorometanosulfónico anhidro (34 ml). La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 min y a continuación
a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió acetato de
amonio (25%) y los compuestos orgánicos se separaron y lavaron con
HCl 1N y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
Se obtuvo trifluorometanosulfonato de
6-metilpiridin-3-ilo
como un líquido beige (40,5 g, 92%) que se utilizó como tal.
g) Una mezcla de trifluorometanosulfonato de
6-metilpiridin-3-ilo
(40,5 g, 168 mmol), hexametildiestaño (55 g), cloruro de litio
(21,4 g) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (4,4 g) se
calentó a reflujo durante 3 días y a continuación se enfrió hasta
la temperatura ambiente. Se añadió una disolución tampón de fosfato
a pH = 7 y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con
hexano/acetato de etilo (4/1) del residuo proporcionó
(2-metilpiridin-5-
il)trimetilestaño como un aceite amarillo pálido g, 22%.
h) Una mezcla de
2,5-dicloro-3-[4-(metiltio)fenil]piridina
de la etapa e) (0,29 g, 1,1 mmol),
(2-metilpiridin-5-il)trimetilestaño
(0,54 g) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0,12 g) en
N-metilpirrolidona (6 ml) se calentó a 100°C
durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un
lecho de Celite. El filtrado se lavó con agua (70 ml), y a
continuación se extrajo con HCl 1 N (70 ml). La fase acuosa se
neutralizó con hidróxido de sodio 8N y a continuación se extrajo
con acetato de etilo (2x70 ml). Los compuestos orgánicos lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron y el
residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con
hexano/acetato de etilo (1/1), para proporcionar el compuesto del
epígrafe (0,2 g, 59%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),
7,16-7,25 (m, 5H), 7,58 (dd, J=7,8, 2,4 Hz, 1H),
8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,4 Hz,
1H).
A una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1 (1,0 g, 3,06 mmol) en metanol (14 ml) se añadió gota
a gota una solución de metaperyodato de sodio (0,65 g) en agua (8
ml) a 0°C y esta mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua,
se extrajo con acetato de etilo
\hbox{(3x100 ml),} la
solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se
recristalizó en hexano/acetato de etilo/éter dietílico
proporcionando
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)
fenil]-2,3'-bipiridina (0,73 g, 70%)
como un sólido blancuzco.
p.f.: 122-123°C
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,18
(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,1, 2,4 Hz,
1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1
Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
A una solución agitada de tetraisopropóxido de
titanio (1,05 ml, 3,5 mmol) y (R,R)-tartrato de
dietilo (2,45 ml, 14,2 mmol) en 1,2-dicloroetano
anhidro (25 ml) enfriada a -20°C, se añadieron sucesivamente
hidroperóxido de
\hbox{ t -butilo} 5,5 M en nonano
(1,29 ml, 7,1 mmol) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 1
(1,14 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a -20°C durante 6 h, a
continuación se lavó con una solución acuosa al 5% de sulfito de
sodio (50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y como
eluyente acetato de etilo/metanol (8/2). Se obtuvo
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
en forma de enantiomero 1a (0,63 g, 60%, 100% ee) como un sólido
blancuzco.
[\alpha]_{D}^{22} = +48,7 (c
0,25, MeOH)
p.f.: 122-123°C
\delta(DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s,
3H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd,
J=8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H),
8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Obtenido como un sólido blancuzco (51%, 100% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y
(S,S)-tartrato de dietilo por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -50,7 (c
0,25, MeOH)
p.f.: 122-123°C
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,18
(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,1, 2,4 Hz,
1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1
Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de composición
1
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
| Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron
15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa
y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo
por compresión utilizando un compactador de cilindros obteniéndose
un material comprimido en forma de escamas. El material comprimido
en forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillos y
el material pulverizado se tamizó por un tamiz de malla 20. Se
añadieron al material tamizado una porción de 4,5 g de anhídrido
silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El
producto mezclado se conformó en una máquina de formación de
comprimidos equipada con un sistema de matriz/troquel de 7,5 mm de
diámetro obteniendo con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de
peso.
Ejemplo de composición
2
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
Utilizando una máquina para granulación con lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente
invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por
separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g
de agua para preparar una disolución aglutinante. Utilizando una
máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se
pulverizó sobre la mezcla anterior para dar granulados. Se añadió
una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los granulados
obtenidos y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina
de formación de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de
matriz/troquel de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000
comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Por separado, se preparó una disolución para
recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000,
3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de
agua. Utilizando un equipo de High Coated, los 3.000 comprimidos
antes preparados se recubrieron con la disolución de recubrimiento
dando comprimidos con cubierta pelicular, que pesaba cada uno 154,5
mg.
Ejemplo de composición
3
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa monohidrato | 200 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 2 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de
lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de
almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se
tamizó a través de un tamiz de malla 60 y a continuación se
introdujo en 5.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de composición
4
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 1% |
| Alcohol cetílico | 3% |
| Alcohol estearílico | 4% |
| Monoestearato de glicerilo | 4% |
| Monoestearato de sorbitán | 0,8% |
| Monoestearato de sorbitán POE | 0,8% |
| Vaselina líquida | 5% |
| Metilparaben | 0,18% |
| Propilparaben | 0,02% |
| Glicerina | 15% |
| Agua purificada csp. | 100% |
Se preparó una crema en emulsión del tipo aceite
en agua con los ingredientes antes citados, utilizando métodos
convencionales.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en forma de cualquiera de los dos enantiómeros
diferentes o de sus
mezclas.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de:
(R)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina
(S)
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2,3'-bipiridina.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en el que se hace reaccionar un compuesto de
fórmula
(II)
con un agente
oxidante.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el agente oxidante es bien:
- (a)
- metaperyodato de sodio cuando se quieren obtener mezclas racémicas de sulfóxido; o
- (b)
- una mezcla de tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de t-butilo y bien las formas (R,R) o (S,S) de tartrato de dietilo cuando se desea obtener un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente enriquecido.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la reacción tiene lugar en disolventes
clorados o una mezcla de disolventes clorados y alcoholes de
C_{1}-C_{4}.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que los disolventes clorados se seleccionan
de 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno,
cloroformo y sus mezclas.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para usar en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2
(COX-2).
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó
2, mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2).
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el medicamento se utiliza en el tratamiento de dolores,
fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso
inducido por los prostanoides o para la prevención o tratamiento de
cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas.
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