JP2007519641A - 血栓性心血管イベントの危険がある患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するための併用療法 - Google Patents

血栓性心血管イベントの危険がある患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するための併用療法 Download PDF

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Abstract

本発明は血栓性心血管イベントの危険があり、血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けている哺乳動物患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法として、シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するために有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために有効な量の式（Ｉ）：
Figure 2007519641

の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩を患者に同時又は逐次経口投与することを含む方法に関する。医薬組成物にも関する。

Description

（発明の背景）
シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られる類の薬剤のサブクラスである。ＮＳＡＩＤは炎症プロセスに伴うプロスタグランジンにより誘発される疼痛及び膨張を緩和する作用があるが、炎症プロセスに無関係のプロスタグランジンにより調節される他のプロセスにも影響を与える。従って、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量で使用すると、生命にかかわる潰瘍を含む重度副作用を生じる恐れがあり、その治療効力が制限される。ＮＳＡＩＤの代用薬としてコルチコステロイドを使用することもできるが、特に長期投与が必要な場合には更に激しい副作用がある。
従来のＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含むヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路で酵素を阻害することによりプロスタグランジンの生産を妨げることが分かっている。ＣＯＸ酵素には生理機能に関与するＣＯＸ−１と炎症組織に誘導されるＣＯＸ−２の２種類のアイソフォームがあることが発見され、新規アプローチが採られるようになった。従来のＮＳＡＩＤはこの酵素の両方の形態を阻害するが、炎症に関連する誘導性ＣＯＸ−２酵素が同定され、炎症をより有効に緩和し、副作用を軽減する有効な阻害ターゲットとなった。ＣＯＸ−２阻害剤としての活性をもつ化合物としてロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））等の多数の化合物が同定されており、この分野で大いに研究が進められている。
シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される慢性疾患又は病態をもつ多くの患者は高齢者であるため、脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆性虚血性神経障害、及び任意血管床（内蔵、腎臓、大動脈、末梢等）における同様の任意血栓性イベント等の血栓性心血管イベントの危険が大きい。更に、慢性関節リウマチや全身性紅斑性狼瘡等の慢性炎症病態をもつ患者は血栓性心血管イベントの危険が大きいことも証明されている。このような患者はこのようなイベントの危険を低減するのに適した低用量アスピリン療法等の治療を行うことが望ましい。しかし、ラットモデルにアスピリンと選択的ＣＯＸ−２阻害剤を併用投与した結果、どちらか一方のみで生じるよりも実質的に重度の胃損傷を生じたと報告されている。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．１５９８−１６０６，２００２参照。従って、ＮＳＡＩＤに勝るＣＯＸ−２選択的阻害剤の大きな利点はアスピリンの併用により相殺される可能性がある。
本発明はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びアスピリンと併用投与した場合に一酸化窒素放出化合物の不在下のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に比較して予想外に改善された胃腸安全性プロフィルを生じる特定類の１，２−二硝酸塩化合物の併用を提案する。従って、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療に有効であり、血小板を有効に抑制し、従って、血栓性心血管イベントの危険を低減し、潜在的に腎副作用を低減すると同時にＣＯＸ−２阻害剤と低用量アスピリンの併用投与に比較してＧＩ潰瘍形成又は出血の危険を低減する。
（発明の概要）
本発明は血栓性心血管イベントの危険があり、血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けている哺乳動物患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法として、シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するために有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために有効な量の式Ｉ：
Figure 2007519641
 の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩を患者に同時又は逐次経口投与することを含む方法に関する。医薬組成物にも関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は血栓性心血管イベントの危険があり、血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けているヒト患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法として、シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するために有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために有効な量の式Ｉ：
Figure 2007519641
 ［式中、Ｒは
Figure 2007519641
 から構成される群から選択され、
上記式中、
ｒ及びｔは独立して０〜１０であり、
ｄ、ｅ、ｆ及びｇは独立して０〜１０であり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、ビフェニル及びＨＥＴから構成される群から選択され、
Ｘ、Ｙ及びＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から構成される群から独立して選択され、但し、Ｘが結合以外の場合にはｒは０以外であり、Ｙが結合以外の場合にはｄは０以外であり、ｋは０、１又は２であり、
各Ｒａ及びＲｂは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、
（４）Ｃ１−４アルキルチオ、
（５）ＯＨ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＯ２Ｒｃ及び
（８）−Ｃ０−６−ＯＮＯ２から構成される群から独立して選択され、
同一炭素原子上の２個のＲａ基は相互に結合してカルボニル基を形成してもよく、
Ｒｃは水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、
ＨＥＴはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニルから構成される群から選択される。］の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩を患者に同時又は逐次経口投与することを含む方法に関する。
本発明の１態様は式Ｉの化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を同時投与する上記方法に関する。
本発明の別の態様は式Ｉの化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を逐次投与する上記方法に関する。
本発明の別の態様はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、ＬＡＳ３４４７５及びＧＷ４０６３８１から構成される群から選択される上記方法に関する。この態様には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブである上記方法が含まれる。
本発明の別の態様はＲが
Figure 2007519641
 （式中、Ｘは結合であり、各々Ｒａは水素であり、ＲｂはＯＨである。）である上記方法に関する。
本発明の別の態様はＲが
Figure 2007519641
 （式中、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、各々Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素であり、ｒとｔは両方が０よりも大きい。）である上記方法に関する。
本発明の別の態様はＲが
Figure 2007519641
 （式中、Ａｒはフェニルであり、
ｆとｅは両方が０であり、
ＺとＹは独立してＳ（Ｏ）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。）である上記方法に関する。
本発明の別の態様は式Ｉの一酸化窒素供与化合物が
Figure 2007519641
Figure 2007519641
から構成される群から選択される上記方法に関する。
本発明の別の態様はＲが
Figure 2007519641
 （式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜８である。）から選択される上記方法に関する。
本発明の別の態様は血栓性心血管イベントが血栓性又は血栓塞性脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作及び可逆性虚血性神経障害から構成される群から選択される上記方法に関する。
本発明の別の態様はシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態が変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性及び急性疼痛、原発性月経困難症、通風、強直性脊椎炎並びに滑液包炎から構成される群から選択される上記方法に関する。
本発明の別の態様は式Ｉ：
Figure 2007519641
 ［式中、Ｒは
Figure 2007519641
 から構成される群から選択され、
上記式中、
ｒ及びｔは独立して０〜１０であり、
ｄ、ｅ、ｆ及びｇは独立して０〜１０であり、
Ａｒはフェニル、ナフチル、ビフェニル及びＨＥＴから構成される群から選択され、
Ｘ、Ｙ及びＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から構成される群から独立して選択され、但し、Ｘが結合以外の場合にはｒは０以外であり、Ｙが結合以外の場合にはｄは０以外であり、ｋは０、１又は２であり、
各Ｒａ及びＲｂは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−４アルコキシ、
（４）Ｃ１−４アルキルチオ、
（５）ＯＨ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＯ２Ｒｃ、
（８）−Ｃ０−６−ＯＮＯ２から構成される群から独立して選択され、
Ｒｃは水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、
ＨＥＴはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニルから構成される群から選択される。］の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、ＬＡＳ３４４７５及びＧＷ４０６３８１から構成される群から選択される上記医薬組成物に関する。この態様において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブである上記医薬組成物に関する。また、この態様において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が１２．５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇから構成される群から選択される量で存在するロフェコキシブである上記医薬組成物に関する。
本発明は１２．５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇから構成される群から選択される量のロフェコキシブと下式：
Figure 2007519641
 のＮＯ供与化合物を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は式Ｉ：
Figure 2007519641
 （式中、Ｒは
Figure 2007519641
 であり、
上記式中、Ｘは結合であり、各々Ｒａは水素であり、ＲｂはＯＨである。）の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は式Ｉ：
Figure 2007519641
 （式中、Ｒは
Figure 2007519641
 であり、
上記式中、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、各々Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素であり、ｒとｔは両方が０よりも大きい。）の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は式Ｉ：
Figure 2007519641
 （式中、Ｒは
Figure 2007519641
 であり、
上記式中、Ａｒはフェニルであり、
ｆとｅは同時に０であり、
ＺとＹは独立してＳ（Ｏ）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。）の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は
Figure 2007519641
Figure 2007519641
から構成される群から選択される一酸化窒素供与化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は式Ｉ：
Figure 2007519641
 （式中、Ｒは
Figure 2007519641
 であり、
上記式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜８である。）の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は上記医薬組成物を投与することを含むシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法に関する。この態様には、シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態が変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性及び急性疼痛、原発性月経困難症、通風、強直性脊椎炎並びに滑液包炎から構成される群から選択される上記方法が含まれる。また、この態様には、患者が血栓性心血管イベントの危険があり、患者が血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けている上記方法が含まれる。本発明は心血管イベントが血栓性又は血栓塞性脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作及び可逆性虚血性神経障害から構成される群から選択される上記方法にも関する。
本発明の別の態様において、医薬組成物を投与する患者はフィブリン血小板塞栓に起因する虚血性脳卒中又は一過性脳虚血をもち、前記患者は１日１回約５０〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている。別の態様において、患者は心筋梗塞の前歴をもつか又は不安定狭心症をもち、前記患者は１日１回約７５〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている。別の態様において、患者は慢性安定狭心症をもち、前記患者は１日１回約７５〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている。
以下の略語は以下に指定する意味をもつ：
ＡＤ−ミックス−α＝シャープレス不斉ジヒドロキシル化用試薬（市販品）
ＡＤ−ミックス−β＝シャープレス不斉ジヒドロキシル化用試薬（市販品）
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＡ＝酢酸エチル
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＲＴ＝室温
ＴＨＰ＝テトラヒドロフラン。
「シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される慢性疾患又は病態の治療」なる用語はシクロオキシゲナーゼ−２酵素を阻害することにより治療又は予防される任意急性又は慢性疾患又は病態の治療又は予防を意味する。この用語は各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和を意味し、このような病態としてはリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、風邪、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防治療を含む）、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、火傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後や外科疼痛の早期治療後の疼痛が挙げられる。更に、この用語は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖の抑制、従って癌の治療も意味する。この用語は更に子宮内膜症及びパーキンソン病の治療と、糖尿病網膜症や腫瘍血管新生に生じるようなシクロオキシゲナーゼに媒介される増殖疾患の治療も意味する。「治療」なる用語は上記疾患又は病態の徴候及び症状を緩和するように患者を治療することのみならず、上記疾患又は病態の発症又は進行を予防するように無症候患者を予防処置することも意味する。
「血栓性心血管イベント」とは血小板凝集、血栓症、及びそれに伴う虚血性臨床イベントに起因することが知られている型の任意突発イベントとして定義され、血栓性又は血栓塞性脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆性虚血性神経障害、及び任意血管床（内蔵、腎臓、大動脈、末梢等）における同様の任意血栓性イベントが挙げられる。
「血栓性心血管イベントの危険が大きい患者」は当業者により容易に診断することができる。例えば、このような患者としてはフィブリン血小板塞栓に起因する虚血性脳卒中又は一過性脳虚血をもつ患者、心筋梗塞の前歴又は不安定狭心症をもつ患者、及び慢性安定狭心症をもつ患者が挙げられる。血栓性心血管イベントの危険因子としては、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、慢性腎障害、喫煙、及びこのようなイベントの前歴又は家族歴が挙げられる。上記危険因子の１種以上をもつ患者が本発明の範囲に含まれる。本発明の血栓性心血管イベントの危険がある患者は心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けている。「心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法」なる用語は当分野で自明の通り、これらの病態に低用量アスピリンを処方することである。患者への薬剤併用投与は患者自身による投与と第三者による患者への投与の両方を含む。
「治療するために有効な量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する薬剤の量を意味する。この用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により組織、系、動物又はヒトで防止することが求められる生物又は医学的イベントの発生の危険を防止又は低減する薬剤の量も意味する。シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤はＮＳＡＩＤの従来の用量レベルまでの用量レベルで投与することができる。本発明で使用される式Ｉの化合物の適切な用量レベルは以下に記載する通りである。本化合物は１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。
血管処方では、１日１回約３０ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約８０ｍｇ〜約６５０ｍｇの用量のアスピリンを一般に投与する。
「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために有効な量」なる用語はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために十分な一酸化窒素を送達する式Ｉの化合物の量を意味する。適切な用量レベルは当業者が判断することができるが、一般に適切なレベルは約１〜約１０００ｍｇである。
「同時投与」なる用語は複数の物質を実質的に同時に投与することを意味する。「同時投与」なる用語は２種の物質を単独医薬剤形で投与することのみならず、各活性物質を別々の医薬製剤で投与することも意味する。別々の製剤を使用する場合には、ほぼ一度、即ち同時に投与することができる。
「逐次投与」なる用語は複数の物質を別々に時差的に投与することを意味する。即ち、式ＩのＮＯ供与化合物とＣＯＸ−２阻害剤の有益な医薬効果が実質的に一度に患者に得られるように複数の物質を逐次投与することができる。従って、例えばＣＯＸ−２選択的阻害剤と式ＩのＮＯ供与化合物の両者を１日１回投与する場合には、これらの２種の物質の逐次投与間の間隔は１２時間までとすることができる。
本発明の医薬組成物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を活性成分として含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を加えることができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩を生じる塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な塩を生じる酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン等が挙げられる。
「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」なる用語はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、従って、上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患の治療に有用な化合物を意味する。この活性はシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する能力により示される。従って、１アッセイでは、本発明の化合物がシクロオキシゲナーゼに媒介される疾患を治療する能力はアラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１又はシクロオキシゲナーゼ−２及び式Ｉの化合物の存在下で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定することにより実証することができる。ＩＣ５０値はＰＧＥ２合成を未阻害対照に比較して得られる阻害の５０％まで戻すために必要な阻害剤の濃度を表す。「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」なる用語は塩、水和物及び多形体を含む任意形態の化合物を意味する。
式Ｉの化合物により放出される一酸化窒素は胃腸及び潜在的に腎安全性プロフィルの改善に役立つと考えられる。従って、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される慢性疾患又は病態の治療を提供し、血栓性心血管イベント及び潜在的に腎副作用の危険を有効に低減すると同時に、ＧＩ潰瘍形成又は出血の危険を低減する。従って、高血圧及び心血管病患者と潜在的に腎不全患者は、本発明の複合薬を投与すると、現在入手可能なＮＳＡＩＤ及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤よりも著しく有益である。
本発明の複合薬は各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和に有用であり、このような病態としてはリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、風邪、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防治療を含む）、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、火傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後や外科疼痛の早期治療後の疼痛が挙げられる。更に、本発明の複合薬は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制すると思われるので、癌の治療に使用することができる。本発明の複合薬は子宮内膜症とパーキンソン病の治療又は予防にも有用であると思われる。
本発明の複合薬は更に収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイドによる平滑筋収縮を抑制し、従って、月経困難症、早産及び喘息の治療に有用であると思われる。
本発明は特に消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は胃腸障害の再発病歴をもつ患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症等の貧血を含む凝固障害、血友病又は他の出血障害（血小板機能低下又は障害に関係するものを含む）；腎疾患（例えば腎機能障害）；外科手術又は抗凝固剤投与前の患者；並びにＮＳＡＩＤによる喘息を生じやすい患者のように従来の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌となるような場合にこのような非ステロイド抗炎症薬の代用薬として有用であろう。
同様に、本発明は従来のＮＳＡＩＤを他の物質又は成分と現在併用投与している製剤におけるこれらのＮＳＡＩＤの部分又は完全置換として有用であろう。従って、別の側面では、本発明は上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患の治療用医薬組成物として、上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び式Ｉの化合物と、アセトミノフェン又はフェナセチンを含む別の疼痛緩和剤；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルヒネ、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン等のオピオイド鎮痛薬；カフェイン等の興奮剤；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；シメチコン；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デゾキシエフェドリン等の消炎剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン等の鎮咳薬；利尿薬；鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン薬；並びにオメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤等の１種以上の成分を含有する医薬組成物に関する。偏頭痛の治療又は予防のために、本発明はリザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びナラトリプタン等の５−ＨＴアゴニストとの併用投与にも関する。更に、本発明はシクロオキシゲナーゼに媒介される疾患の治療方法として、このような治療を必要とする患者に非毒性治療有効量の式Ｉの化合物を場合により上記成分の１種以上と併用投与する方法に関する。
本発明の複合薬の活性物質は従来の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビークルを含有する用量単位製剤として経口、局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与することができる。本明細書で使用する非経口なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
上記のように、上記のようなシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患の治療用医薬組成物は場合により１種以上の上記成分を添加することができる。
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、飛散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口使用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、フレーバー剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の物質を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長期持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤としては懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
液体製剤は自己乳化性薬剤送達システム及びＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術の使用を含む。シクロデキストリン包接錯体も使用することができる。
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤やフレーバー剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した飛散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい、油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤とフレーバー剤を添加することができる。
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を加えて製剤化することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、フレーバー剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容可能なビークル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、従来通りに滅菌不揮発油を溶剤又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
本発明の活性成分は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
局所用には、活性成分を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の目的では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬を含む。）
本発明の医薬組成物は更にｔｗｅｅｎ ８０、ｔｗｅｅｎ ２０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）等の吸収促進剤を添加することができる。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の用量レベルは当分野で公知である。一般に、このような用量レベルは約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが上記病態の治療に有用である。例えば、化合物約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ、好ましくは患者１人１日当たり２．５ｍｇ〜１ｇを投与することにより炎症を有効に治療することができる。
単一剤形を製造するためにキャリヤー材料と併用することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は組成物全体の約５〜約９５％とすることができる適量のキャリヤー材料と各活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを配合することができる。用量単位形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、具体的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含有する。
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度等の種々の因子によって異なる。
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。
本明細書に記載する化合物には、異なる水素結合点をもつために互変異性体として存在するものもある。このような１例はケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形である。個々の互変異性体とその混合物も式Ｉの化合物に含まれる。
例えば適切な溶媒（例えばメタノール又は酢酸エチル又はその混合物）からの分別結晶により式Ｉの化合物をエナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマー対を従来手段（例えば分解剤として光学活性酸の使用）により個々の立体異性体に分離することができる。
あるいは、光学的に純粋な出発材料又は既知立体配置の試薬を使用して立体選択的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
本発明は１種以上の立体異性体の形態、実質的に純粋な形態又は立体異性体の混合物の形態の式Ｉの化合物も含む。このような全異性体が本発明に含まれる。
（生物活性測定アッセイ）
アスピリンと併用投与した場合の本発明の複合薬の胃保護効果は以下のアッセイで評価することができる。
雄Ｗｉｓｔａｒラット（２００〜２５０ｇ）を実験に使用する前に１６〜１８時間絶食させた。アスピリン、ロフェコキシブとアスピリン（別々に投与）、又は試験化合物とロフェコキシブとアスピリン（別々に投与）を０．５％メトセル中１ｍｌ／ｋｇの投与用量で実験の朝に投与した。３時間後に動物をＣＯ２吸入により安楽死させ、胃を摘出し、食塩水でリンスし、撮像処理用に調製した。デジタルカメラを使用して胃の顕微鏡写真を撮影し、観測者に処理群を知らせずにイメージングソフトウェアを使用して胃糜爛を測定した。胃糜爛の長さ（ｍｍ）を測定し、各胃からの全糜爛の合計長を求め、胃損傷スコアとして使用した。
このモデルはＳ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．１５９８−１６０６，２００２及びＭ．Ｓｏｕｚａら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｖｏｌ．２８５，ｐｐ．Ｇ５４−Ｇ６１，２００３にも記載されている。
（合成方法）
本発明の化合物は以下の合成スキーム：
Figure 2007519641
 に従って合成することができる。
（代表的実施例）
式Ｉの化合物を以下に例証する。
酢酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
Figure 2007519641
ステップ１：酢酸５，６−ジブロモヘキシル
Figure 2007519641
−７８℃のヘキス−５−エン−１−オール（３０．９ｇ，３０９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４１．５ｇ，３４０ｍｍｏｌ，１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ，０．４Ｍ）溶液に無水酢酸（３２．１ｍＬ，３４０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２０％ＥＡ／Ｈｅｘを使用して生成物をシリカゲルプラグに通すと、所望生成物（４２．７ｇ，収率＝９７％）が無色油状物として得られた。化合物を臭素化に直接使用した。−７８℃の酢酸ヘキス−５−エン−１−イル（４２．７ｇ，３００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ，０．５Ｍ）溶液に臭素（３３０ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温まで加温した。溶媒を蒸発させると、所望生成物（８９ｇ，収率＝９８％）が黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：酢酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
Figure 2007519641
室温の酢酸５，６−ジブロモヘキシル（８９ｇ，２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ，０．２８２Ｍ）溶液に硝酸銀（２００ｇ，１１８０ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、蒸発乾涸した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、音波処理し、シリカゲルプラグで濾過し、ＥＡで洗浄した。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→５５％３０分間，５５→７０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ３ｘ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（６５．２ｇ，収率＝８３％）が黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ５．５２−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
二硝酸６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
０℃の酢酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３１．３ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１，０．４９２Ｍ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１２６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ，２．１当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→５５％３０分間，５５→７０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ２ｘ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（２４．５ｇ，収率＝９２％）が薄黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ５．５３−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
二硝酸５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
−７８℃の酢酸ペント−４−エン−１−イル（３０ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６８ｍＬ，０．５Ｍ）溶液に臭素（２５７ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温まで加温した。次に反応混合物を蒸発させると所望化合物（６７ｇ，収率＝９９％）が得られ、次段階で直接使用した。室温の酢酸４，５−ジブロモペンチル（７５ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ，０．４３３Ｍ）溶液に硝酸銀（１７７ｇ，１０４０ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗反応混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、シリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した後、蒸発させた。所望化合物（６５．５ｇ，収率＝９９％）が黄色がかった油状物として得られ、次段階で直接使用した。０℃の酢酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ペンチル（２６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１，０．４６８Ｍ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１１０ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ，２．１当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→５５％３０分間，５５→７０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（１１．５ｇ，収率＝５３％）が薄黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ５．６０−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
Figure 2007519641
ステップ１：４−ニトロ安息香酸ヘキス−５−エン−１−イル
Figure 2007519641
０℃のヘキス−５−エン−１−オール（２０．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ，０．５７Ｍ）溶液にトリエチルアミン（３３．７ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ，０．０５当量）、次いで塩化４−ニトロベンゾイル（３９ｇ，２１０ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→２５％３０分間，２５→４０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ２ｘ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（３５ｇ，収率＝７０％）が黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ８．３６（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），５．８７−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル
Figure 2007519641
０℃のＡＤ−ミックス−β（３４ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，０．０７７Ｍ）溶液に４−ニトロ安息香酸ヘキス−５−エン−１−イル（６ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ２５０ｍＬで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム１０ｇを加えてクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をエーテルで再結晶し、冷室で二晩撹拌すると、標記化合物３．３ｇが白色固体として得られた（モッシャー誘導体分析によると、ｅ．ｅ．中＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ８．３６（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
Figure 2007519641
−７８℃の硝酸（８ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ，１５．７５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ，０．５６５Ｍ）溶液に硫酸（２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ，３．３２当量）を加え、次いで４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキシル（２．５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷（約２００ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→４０％２５分間，４０→７０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（３．１ｇ，収率＝９１％）が黄色がかった粘性油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ８．３５（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），５．５６−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
４−ニトロ安息香酸（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル
Figure 2007519641
ステップ２で使用した試薬ＡＤ−ミックス−βの代わりにＡＤ−ミックス−αを使用した以外は実施例４のステップ１−３に記載した手順に従うことにより標記化合物を製造した。
二硝酸（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
０℃の４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１，０．５Ｍ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，２当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。勾配（ＥＡ／Ｈｅｘ０→５％５分間，５→５５％３０分間，５５→７０％１０分間）を使用して生成物をコンビフラッシュ１２０ｇシリカゲルカートリッジにより精製すると、所望生成物（１．５１ｇ，収率＝８１％）が無色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
二硝酸（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
使用した試薬４−ニトロ安息香酸（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルの代わりに４−ニトロ安息香酸（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルを使用した以外は実施例６の手順に従うことにより標記化合物を製造した。
二硝酸（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
−７８℃の硝酸（２００ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に硫酸（５０ｍＬ）を加えた後、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール（１０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷（約１０００ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、所望生成物（１８．６ｇ）が黄色がかった油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ ５．６２−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）。
二硝酸（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイル
Figure 2007519641
使用した試薬（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジオールの代わりに（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールを使用した以外は実施例８の手順に従うことにより標記化合物を製造した。
本発明の他の例としては、式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物：
Figure 2007519641
 （式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜８の整数である）が挙げられる。

Claims (29)

  1. 血栓性心血管イベントの危険があり、血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けているヒト患者におけるシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態を治療するために有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とアスピリンの併用に起因する胃腸毒性を低減するために有効な量の式Ｉ：
    Figure 2007519641
     ［式中、Ｒは
    Figure 2007519641
     から構成される群から選択され、
    上記式中、
    ｒ及びｔは独立して０〜１０であり、
    ｄ、ｅ、ｆ及びｇは独立して０〜１０であり、
    Ａｒはフェニル、ナフチル、ビフェニル及びＨＥＴから構成される群から選択され、
    Ｘ、Ｙ及びＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から構成される群から独立して選択され、但し、Ｘが結合以外の場合にはｒは０以外であり、Ｙが結合以外の場合にはｄは０以外であり、ｋは０、１又は２であり、
    各Ｒａ及びＲｂは
    （１）水素、
    （２）ハロ、
    （３）Ｃ１−４アルコキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキルチオ、
    （５）ＯＨ、
    （６）ＣＮ、
    （７）ＣＯ２Ｒｃ、
    （８）−Ｃ０−６−ＯＮＯ２から構成される群から独立して選択され、
    同一炭素原子上の２個のＲａ基は相互に結合してカルボニル基を形成してもよく、
    Ｒｃは水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、
    ＨＥＴはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニルから構成される群から選択される。］の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩を患者に同時又は逐次経口投与することを含む前記方法。
  2. 式Ｉの化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を同時投与する請求項１に記載の方法。
  3. 式Ｉの化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を逐次投与する請求項１に記載の方法。
  4. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、ＬＡＳ３４４７５及びＧＷ４０６３８１から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
  5. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブである請求項４に記載の方法。
  6. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｘは結合であり、各々Ｒａは水素であり、ＲｂはＯＨである。）である請求項１に記載の方法。
  7. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、各々Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素であり、ｒとｔは両方が０よりも大きい。）である請求項１に記載の方法。
  8. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ａｒはフェニルであり、
    ｆとｅは同時に０であり、
    ＺとＹは独立してＳ（Ｏ）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。）である請求項１に記載の方法。
  9. 式Ｉの一酸化窒素供与化合物が
    Figure 2007519641
    Figure 2007519641
    から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
  10. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜８である。）から選択される請求項１に記載の方法。
  11. 血栓性心血管イベントが血栓性又は血栓塞性脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作及び可逆性虚血性神経障害から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
  12. シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態が変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性及び急性疼痛、原発性月経困難症、通風、強直性脊椎炎並びに滑液包炎から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
  13. 式Ｉ：
    Figure 2007519641
     ［式中、Ｒは
    Figure 2007519641
     から構成される群から選択され、
    上記式中、
    ｒ及びｔは独立して０〜１０であり、
    ｄ、ｅ、ｆ及びｇは独立して０〜１０であり、
    Ａｒはフェニル、ナフチル、ビフェニル及びＨＥＴから構成される群から選択され、
    Ｘ、Ｙ及びＺは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から構成される群から独立して選択され、但し、Ｘが結合以外の場合にはｒは０以外であり、Ｙが結合以外の場合にはｄは０以外であり、ｋは０、１又は２であり、
    各Ｒａ及びＲｂは
    （１）水素、
    （２）ハロ、
    （３）Ｃ１−４アルコキシ、
    （４）Ｃ１−４アルキルチオ、
    （５）ＯＨ、
    （６）ＣＮ、
    （７）ＣＯ２Ｒｃ及び
    （８）−Ｃ０−６−ＯＮＯ２から構成される群から独立して選択され、
    Ｒｃは水素及びＣ１−６アルキルから構成される群から選択され、
    ＨＥＴはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニルから構成される群から選択される。］の一酸化窒素供与化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物。
  14. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、ＬＡＳ３４４７５及びＧＷ４０６３８１から構成される群から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブである請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. １２．５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇから構成される群から選択される量のロフェコキシブが存在する請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. １２．５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇから構成される群から選択される量のロフェコキシブと、下式：
    Figure 2007519641
     の一酸化窒素供与化合物を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｘは結合であり、各々Ｒａは水素であり、ＲｂはＯＨである。）である請求項１３に記載の医薬組成物。
  19. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、各々Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素であり、ｒとｔは両方が０よりも大きい。）である請求項１３に記載の医薬組成物。
  20. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ａｒはフェニルであり、
    ｆとｅは両方が０であり、
    ＺとＹは独立してＳ（Ｏ）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。）である請求項１３に記載の医薬組成物。
  21. 式Ｉの一酸化窒素供与化合物が
    Figure 2007519641
     から構成される群から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
  22. Ｒが
    Figure 2007519641
     （式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜８である。）から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
  23. 請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含むシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態の治療方法。
  24. シクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患又は病態が変形性関節症、慢性関節リウマチ、慢性及び急性疼痛、原発性月経困難症、通風、強直性脊椎炎並びに滑液包炎から構成される群から選択される請求項２３に記載の方法。
  25. 患者が血栓性心血管イベントの危険があり、患者が血栓性心血管イベントの危険を低減するためのアスピリン療法を受けている請求項２３に記載の方法。
  26. 心血管イベントが血栓性又は血栓塞性脳梗塞、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作及び可逆性虚血性神経障害から構成される群から選択される請求項２３に記載の方法。
  27. 患者がフィブリン血小板塞栓に起因する虚血性脳卒中又は一過性脳虚血をもち、前記患者が１日１回約５０〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている請求項２３に記載の方法。
  28. 患者が心筋梗塞の前歴をもつか又は不安定狭心症をもち、前記患者が１日１回約７５〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている請求項２３に記載の方。
  29. 患者が慢性安定狭心症をもち、前記患者が１日１回約７５〜約３２５ｍｇのアスピリン療法を受けている請求項２３に記載の方法。
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