JP4786846B2 - シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤である5−アリール−1h−1,2,4−トリアゾール化合物とそれを含む医薬品組成物 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤である5−アリール−1h−1,2,4−トリアゾール化合物とそれを含む医薬品組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、5−アリール−1H−1,2,4−トリアゾール化合物、それの調製方法、及びそれを含有する医薬品組成物に関する。
【0002】
発明の背景
非ステロイド抗炎症薬(NSAID)は、アラキドン酸のプロスタグランジンへの変換を介在するプロスタグランジンHシンターゼ(PGHS)の阻害を通してその効果の大部分を発揮する。このプロセスの最初の関与段階はアラキドン酸のPGE2への酸化的環化で、続いて第2の別個の結合部でPGH2への過酸化物の還元が起こる。PGHSは一般にはシクロオキシゲナーゼ又はCOXとして知られているが、2つの異性体型として存在し、それぞれに別個の生理学的な役割がある(Hla,T et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1992,89,7384;Holtzman,H.J.et al,J.Biol.Chem.1992,267,21438;Herschman,H.R.,Cancer Metastasis Rev.1994,13,241)。1つめの異性体型、COX−1は様々な組織内で作られ、腎臓の血流や胃の細胞保護などの通常の生理学的機能の維持に重要だと考えられている。2つめの異性体型、COX−2は様々な炎症性刺激に誘発されるもので、炎症に帰着するプロスタグランジンの大量生産の大きな原因となると思われる(Masferrer,J.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994,91,3228;Vane,J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994,91,2046)。
【0003】
WO95/15318、WO95/15316、US5434178、US5466823、US5504215、US5508426及びUS5510496にはin vitro、in vivoでの活性を有する1,5−ジアリール−ピラゾールについて開示されている。
【0004】
化合物(a)などの1,5−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾール類に公知の抗炎症剤には及ばないが、中程度のCox−2阻害活性と抗炎症効能を有しているものがあることがMonatshefte fur Chemie 119,349−353(1998)に記載されている。
【0005】
【化2】
【0006】
Chem.Pharm.Bull.45(6),987−995(1997)に報告された、化合物(b)などの3−シアノ−1,5−ジフェニル−1H−1,2,4−トリアゾールはシクロオキシゲナーゼ−1及びシクロオキシゲナーゼ−2の弱く、選択性のない阻害剤である。
【0007】
【化3】
【0008】
5−アリール−1H−1,2,4−トリアゾール化合物は、シクロオキシゲナーゼ−2の驚くほど著しく選択的で強力な阻害剤であることがわかっている。
【0009】
本発明の1つの目的は強力かつ、選択的なCOX−2阻害活性を持つ5−アリール−1H−1,2,4−トリアゾール化合物を提供することである。
【0010】
本発明の5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール化合物は下記の一般式(I)で表される。
【0011】
【化4】
【0012】
式中:
R1は水素;(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;又は(C1−C4)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルであり;
R2は(C1−C6)アルキル;(C3−C8)シクロアルキル;フェニル、又は、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル(C1−C4)アルキル;又は複素環式芳香族基であり;
R3は水素;ハロゲン;ヒドロキシル;(C1−C6)アルコキシル;アミノ;モノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルチオカルボニルアミノ;(C1−C6)アルコキシチオカルボニルアミノ;ニトロ;又はシアノであり;
R4は(C1−C6)アルキル;アミノ;モノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルチオカルボニルアミノ;(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;(C1−C6)アルコキシチオカルボニルアミノ;
又はその医薬上許容される塩である。
【0013】
「(C1−C4)アルキル」又は「(C1−C6)アルキル」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は、ヘキシル基などの1〜4個(後者は6個)の炭素原子を持っている直鎖状若しくは分岐した炭化水素鎖を意味するものとして理解される。
【0014】
「(C1−C4)アルコキシル」又は「(C1−C6)アルコキシル」という用語は、OR基、Rが上記で定義したような(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル、を意味するものとして理解される。
【0015】
「ハロ(C1−C4)又は(C1−C6)アルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、若しくはブロモメチル基などの、1〜7個の水素原子が1〜7個のハロゲン原子によって置換された(C1−C4)若しくは(C1−C6)アルキルを意味するものとして理解される。
【0016】
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、又は、フッ素原子を意味するものとして理解される。
【0017】
「(C3−C8)シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基などの3〜8個の炭素原子を持った飽和単環式炭化水素を意味するものとして理解される。
【0018】
「複素環式芳香族基」という用語は、例えば、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基若しくはインダゾリル基などのN、S及びOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員単環式複素環、又は、9若しくは10員二環式芳香族複素環のことを意味する。
【0019】
式(I)で表される化合物は,以下のものが好ましい;
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はフェニルであり;
R2は、(C3−C8)シクロアルキル;ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニル;ヒドロキシル、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)アルコキシルからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル(C1−C4)アルキル;又は1つ若しくは2つの窒素、硫黄及び/若しくは酸素原子を含む5−若しくは6員単環式芳香族複素環であり;
R3は、水素又はハロゲンであり;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ又はアミノである。
【0020】
式(I)の化合物のR1は、(C1−C4)アルキル、又は、トリフルオロメチルなどのハロ(C1−C4)アルキルであることが特に好ましい。
【0021】
また、式(I)の化合物のR2は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル及びメチレンジオキシからなる群より選択される1つ又は複数の置換基によって任意に置換されるフェニルであることが特に好ましい。
【0022】
さらに、式(I)の化合物のR3は水素であり、R4は(C1−C6)アルキル又はアミノであることが特に好ましい。
【0023】
下記の化合物は特に有用である;
1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
1−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−アミノスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール。
【0024】
式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩は、
(i)例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、及び、医薬的に許容できる4級アンモニウムイオン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機アミンの塩など、酸性基を含む式(I)の化合物の塩;
(ii)例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、
又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機カルボン酸の塩などの、塩基性基を含む式(I)の化合物の塩;
で、無毒の塩である。
【0025】
式(I)の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に関わる症候群、風邪、low back、肩凝り、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ関節炎などの関節炎、変形性関節疾患(骨関節症)、痛風、強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎、火傷、けが、特に外科的若しくは歯科的処置後のような様々な疾患の痛み、熱及び炎症の緩和に有効である。さらに、そのような化合物は細胞の腫瘍変換や腫瘍転移の増大を阻害することができ、それによって家族性のポリポシスや癌(大腸、肺、食道、胃癌等)の治療に用いることができる。また、式(I)の化合物は、若年性・老人性痴呆症などの痴呆、特にアルツハイマー病に伴う痴呆(つまりアルツハイマー性痴呆)の治療に役立つ。また、式(I)の化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイドに誘発される平滑筋の収縮を阻害するので、月経困難症、早産および喘息の治療に利用できる。
【0026】
その高いシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害活性及び/又はシクロオキシゲナーゼ−1よりもシクロオキシゲナーゼ−2を阻害する選択性によって、特にそのような非ステロイド抗炎症薬が、消化器官潰瘍、胃炎、局所の腸炎、潰瘍化した大腸炎、憩室炎や何度も繰り返す胃腸の病変;GI ブリーディング、低プロトロンビン血症、血友病又は他の出血を伴う疾患などの貧血などの凝析障害(減少した若しくは損傷した血小板機能に関するものが挙げられる);腎臓病(例えば腎臓機能障害)などを患っている患者;外科的若しくは抗凝血処置をとっていない患者;NSAIDに誘導された喘息を生じやすい患者に治療上望ましくない場合、式(I)の化合物は、通常の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の代替物としての有用性が証明される。
【0027】
従って、本発明のもう一つの目的は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患、特にNSAIDを用いる治療が可能な疾患、及び、COX−1に優先してCOX−2を選択的に阻害する薬剤によって好適に治療される疾患の治療を目的とする治療薬製造における、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。
【0028】
さらに、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を治療上有効量投与することからなる、上記シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療法に関する。
【0029】
このようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかの治療のために、式(I)の化合物は、例えば、経口的に、局所的に吸入噴霧によって、又は従来の無毒な医薬上許容される基材、補助剤若しくは媒体を含む投薬単位で直腸からなど非経口的に投与することができる。これらの投与形態は例示であって、式(I)の化合物を投与するための別の製剤技術が、当業者たちによって開発されるかもしれない。本明細書で使用した非経口的という用語は皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は注入技術などを含む。式(I)の化合物は、人間の治療の他、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療にも役立つ。
【0030】
本発明のさらなる目的は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を、活性成分として含む医薬品組成物に関する。
【0031】
活性成分を含む医薬品組成物は経口使用に適した形態を取っている、例えば、錠剤、トローチ、薬用錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉体若しくは顆粒、乳化物、硬質若しくは軟質のゼラチンカプセル、シロップ、又はエリクシルなどが挙げられる。経口使用のための組成物は、技術上知られた何らかの医薬品組成物の製造方法で調整することができる。また、このような組成物は、薬剤的に上質で好ましい製品を提供するために、甘味料、風味添加剤、着色剤及び保護剤からなる群より選択される1つ又は複数の添加剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤とともに混合した活性成分からなる。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤;例えば、スターチ、ゼラチン、又は、アカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は、タルクなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は被覆されていなくてもいいし、胃腸管での崩壊、吸収を遅らせて長時間にわたって作用を持続させるために公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてもよい。また、錠剤は、放出をコントロールするために、浸透性治療用錠剤をつくるためのU.S.特許4,256,108、4,166,452及び4,265,874に記載されている方法によって被覆することができる。
【0032】
また、経口使用のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの不活性固形希釈剤とともに混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が水若しくはピーナッツオイル、流動パラフィン、オリーブオイルなどの油性溶媒とともに混合されている軟質ゼラチンカプセルであってもよい。
【0033】
水性懸濁剤には、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合した活性成分が含まれている。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤;例えばレシチンを含む天然リン脂質などの分散剤若しくは湿潤剤、又は、ポリオキシエチレンステアリン酸などの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、又は、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのヘキシトール由来の部分的なエステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどのヘキシトール無水物由来の部分的なエステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物が挙げられる。上記水性懸濁剤は、エチル又はn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエートなどの保存料、着色剤、風味添加剤、及び、スクロース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味料を含有していてもよい。
【0034】
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油中又は流動パラフィンなどの鉱物油中で、活性成分を懸濁させることによって製剤化される。上記油性懸濁剤はビーズワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。好ましい経口製品を提供するために、上記に示したような甘味料、及び風味添加剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることで保護できる。
【0035】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉体と顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ又は複数の保存料とともに混合した活性成分を付与する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上述したもので例示される。追加の賦形剤は、例えば、甘味料、風味添加剤、着色剤を与えてもよい。
【0036】
また、本発明の医薬品組成物は、オイル−イン−ウォーター型乳化物の形態であってもよい。油層としてはオリーブ油や落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物が挙げられる。適した乳化剤としては、例えば、大豆、レシチン、及び、モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物と脂肪酸由来のエステル又はその部分的なエステルなどの天然リン脂質、並びに上記部分的なエステル類とモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキサイドとの縮合生成物が挙げられる。また、乳化物は甘味料及び風味添加剤を含有していてもよい。
【0037】
シロップとエリクシルは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料とともに製剤化できる。また、このような製剤は、粘滑剤や保護剤、風味添加剤、及び、着色剤を含有していてもよい。
【0038】
上記医薬品組成物は、滅菌した注射可能な水溶性又は油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した、使用に適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術によって製剤化される。上記滅菌した注射可能な調剤は、例えば、1,3−ブタンジオール溶液などの無毒で非経口的に許容できる希釈剤若しくは溶剤の、滅菌した注射可能な溶液又は懸濁剤である。使用できる媒体及び溶剤としては、水、リンガー液、等浸透圧の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油は、一般的に溶剤又は懸濁溶媒として用いられる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドなどのマイルドな固定油のいずれかを用いることができる。さらに、注射可能物質の調製において、オレイン酸などの脂肪酸の使用が認められる。
【0039】
また、式(I)の化合物は、活性成分を直腸に投与するために、座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体で、直腸の温度では液体なので直腸で溶けて、活性成分を放出するであろう適した刺激性のない賦形剤と活性成分とを混合することで調製できる。このような原料としては、例えば、ココアバターやポリエチレングリコールなどがある。
【0040】
局所的な使用のためには、式(I)の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は、懸濁剤などが用いられる(この局所的な用途には、歯磨き、うがいをすることも含まれる)。
【0041】
前述の症状の治療には、1日あたり約0.01mg〜約140mg/kg体重の投薬量が有効である、又は、1日あたり患者1人に対し、約0.5mg〜約7gでもよい。例えば、1日あたり約0.01mg〜50mg/kg体重の化合物、又は、1日あたり患者1人に対し、約0.5mg〜約3.5g、好ましくは1日あたり患者1人に対し、2.5mg〜1gの投与により炎症は効果的に治療できる。
【0042】
1回の投薬形態を製造するための基材原料と混合させる活性成分の量は、治療される対象と投与の個々の形態によって変わってくる。例えば、ヒトでの経口投与を目的とした処方中には、全組成物中の約5〜約95重量%に変えてもよい適切で都合のよい量の基材原料と、0.5mg〜5gの活性成分が調合されている。投薬単位の形態は、通常約1mg〜1000mgの間で、一般的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、又は1000mgの活性成分を含んでいる。
【0043】
しかしながら、ある個々の患者に対する投薬量は、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食習慣、投与期間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、治療を受けている個々の疾患の重度を含む様々な要因に依存していると理解されたい。
【0044】
本発明は、さらに式(I)の化合物の調製方法に関する。化合物は下記に示した反応スキームI、II、及び、III中の順序にしたがって調製できる。
【0045】
【化5】
【0046】
スキームIにおいて、式1のアミド誘導体が開始物質になりえる。上記アミド誘導体は文献に報告されている方法で対応するカルボン酸から調製できる(例えば、Org.Synth.col I,153参照)。Synthesis,119(1980)に記載されているような、それらとN,N−ジメチル−アミドジメチルアセタ−ルとの縮合物は、N2−アシル−N1,N1−ジメチルアミジン5に変換する。極性溶剤(例えばメタノール、エタノールなど)中の誘導体5とヒドラジンの縮合物から1H−1,2,4−トリアゾール化合物9が得られる。ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基を1等量加える。ヒドラジンはおもに市販されているものか、対応するアミンから従来当業者に知られている方法で調製されたものである(Advanced organic chemistry,Jerry March,Wiley,1985)。不活性溶剤(例えばクロロホルム等)中でMCPBA2等量を用いて酸化することによって、1H−1,2,4−トリアゾール化合物Iaが得られる。
【0047】
スキームIIにおいて、アルキルイミデート2又はその塩が開始物質になりえる。トリエチルアミンなどの有機塩基存在下でのベンゾイルクロライド4とアルキルイミデートの反応によってN−アシルイミデート6が得られる。このような方法はSynthesis,483(1983)に記載されている。反応はメチレンクロライド、クロロホルム、又は、トルエン等の無極性溶剤中で、室温で行なわれる。1H−1,2,4−トリアゾール化合物9が得られるヒドラジンとN−アシルイミデート6との環化反応は、メチレンクロライド等の無極性溶剤中で、触媒を用いず室温で行なわれる。ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基(トリエチルアミンなど)を1等量加える。スキームIと同様の酸化反応によって、1H−1,2,4−トリアゾール化合物Iaが得られる。
【0048】
スキームIIIにおいて、アミジン誘導体3又はその塩が開始物質になり得る。それらは市販されているものであってもよいし、文献に記載されている方法で調製されたものであってもよい(G.V.BOYD,the chemistry of amidines and imidates,Wiley,vol 2,chapter 7,339,1991)。アミジン誘導体3とヒドラジンとの反応を極性溶剤(例えば、メタノールやエタノール)中で室温で行い、アミドラゾン7を得た。ピリジン等の有機塩基存在下での塩化ベンゾイル4とアミドラゾン7の縮合反応によって、1H−1,2,4−トリアゾール化合物9が得られる。反応は、ジオキサン等の無極性溶剤中の還流温度条件下で行なわれるのが好ましい。スキームIと同様の酸化工程により、1H−1,2,4−トリアゾール化合物Iaが得られる。
【0049】
塩基とトリエチルボランを用いてアリールメチルスルホンIaを処理することにより、対応する転位したスルホン酸が得られ、酸化をともなうアミノ化反応時にアリールスルホンアミドIbに変換される。このような方法はH.Chuang,E.J.ReinhardとD.B.Reitz Tetrahedron letters,35(39),7201−7204,(1994)に記載されている。上記アリールメチルスルホンIaは若干過剰なエチルマグネシウムクロライド等の塩基を用いて、THF等の不活性溶剤中、低温条件下(例えば、0℃)で脱プロトン化され、そして数時間還流温度条件下でトリエチルボランを用いて処理する。室温でヒドロキシアミン−O−スルホン酸を用いて処理することにより、アリールスルホンアミドIbが得られる。
【0050】
上記スルホンアミドIbを、酢酸中でアセチルクロライドを用いて処理することにより、アシルスルホンアミドIcが得られる。
【0051】
次に本発明を以下の実施例及び試験を掲げて説明する。
【0052】
実施例1
1−((3−クロロ−4−メチル)−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
a)エチルN−(4−メチルチオ−ベンゾイル)−アセトアミデート
氷冷下で攪拌されたエチルアセトアミド塩酸塩(80g,0.65mol)とトリエチルアミン(175ml,1.24mol)のCH2Cl2(1000ml)懸濁液に、4−メチルチオ−ベンゾイルクロライド(110g,0.591mol)(in situで4−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの)のCH2Cl2溶液を滴下して加えた。それから反応混合液を室温にて一晩攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、ヘプタン/酢酸エチルの8/2混合溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、非晶質固体(92g,65%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(DMSOd6):1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.98(s,3H),2.5(s,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),7.35(dd,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H).
【0053】
b)1−((3−クロロ−4−メチル)−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルチオ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
エチルN−(4−メチルチオ−ベンゾイル)−アセトアミデート(5g,21.09mmol)、(3−クロロ−4−メチル)−フェニルヒドラジン塩酸塩(4.5g,23.20mmol)及びトリエチルアミン(3.5ml,25.31mmol)のCH2Cl2(25ml)溶液を室温にて1.5時間攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、トルエン/酢酸エチルの8/2混合溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、茶色の油状物(6.4g)を得た。それをジイソプロピルエーテルにより結晶化を行うと黄橙色の粉末(3.6g,52%)が生じた。
m.p.100℃
1H−NMR(CDCl3):2.4(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),7.0−7.5(m,7H).
【0054】
c)1−((3−クロロ−4−メチル)−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
1−((3−クロロ−4−メチル)−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルチオ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(3.6g,10.9mmol)のCHCl3(40ml)溶液に、2等量のMCPBA(6.3g,21.85mmol)を加えた。反応液は室温にて0.5時間攪拌され、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を水酸化ナトリウムで中和した。有機層を分離し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で蒸発させ、淡黄色の油状物(3.5g)を得た。エタノールで結晶化すると、白色固体(2.2g,56%)が生成した。
m.p.156℃
1H−NMR(CDCl3):2.45(s,3H),2.55(s,3H),3.1(s,3H),7.0(dd,1H),7.3(dd,1H),7.45(dd,1H),7.7and7.9(AB,4H).
後述する化合物は、(3−クロロ−4−メチル)−フェニルヒドラジン塩酸塩を以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例1と同様の方法を用いることにより得られた:
−4−フルオロ−フェニルヒドラジン
−4−クロロ−フェニルヒドラジン
−4−メチル−フェニルヒドラジン
−フェニルヒドラジン
−2−クロロ−フェニルヒドラジン
−3−クロロ−フェニルヒドラジン
−4−tert−ブチル−フェニルヒドラジン
−4−ブロモ−フェニルヒドラジン
−4−メトキシ−フェニルヒドラジン
−2,4−ジフルオロ−フェニルヒドラジン
−4−ニトロ−フェニルヒドラジン
−3,4−ジフルオロ−フェニルヒドラジン
−3,4−ジメトキシ−フェニルヒドラジン
−4−ジメチルアミノ−フェニルヒドラジン
【0055】
実施例2
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.180℃
1H−NMR(CDCl3):2.50(s,3H),3.1(s,3H),7.05−7.4(m,4H),7.7and7.95(AB,4H)
MH+=332.
【0056】
実施例3
1−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.186℃
1H−NMR(CDCl3):2.50(s,3H),3.1(s,3H),7.30and7.45(AB,4H),7.7and7.95(AB,4H)
MH+=348.
【0057】
実施例4
3−メチル−1−(4−メチル−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.176℃
1H−NMR(CDCl3):2.4(s,3H),2.5(s,3H),3.05(s,3H),7.2(m,4H),7.7and7.9(AB,4H).
【0058】
実施例5
3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.146℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),7.25−7.5(m,5H),7.7and7.9(AB,4H).
【0059】
実施例6
1−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.170℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),7.4−7.6(m,4H),7.7and7.9(AB,4H).
【0060】
実施例7
1−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.130℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),7.15(d,1H),7.25−7.50(m,2H),7.7and7.95(AB,2H).
【0061】
実施例8
1−(4−ter−ブチル−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.142℃
1H−NMR(CDCl3):1.35(s,9H),2.55(s,3H),3.1(s,3H),7.25and7.45(AB,4H),7.75and7.95(AB,4H).
【0062】
実施例9
1−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.188℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),7.20and7.60(AB,4H),7.70and7.95(AB,4H).
【0063】
実施例10
1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.128℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),3.85(s,3H),6.95and7.25(AB,4H),7.7and7.9(AB,4H).
【0064】
実施例11
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.160℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(s,3H),6.9−7.15(m,2H),7.45−7.60(m,1H),7.7and7.9(AB,4H).
【0065】
実施例12
3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.180℃
1H−NMR(CDCl3):2.55(s,3H),3.1(s,3H),7.55(d,2H),7.7(d,2H),7.95(d,2H),8.30(d,2H).
【0066】
実施例13
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.194℃
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.1(s,3H),7.0−7.35(m,3H),7.7and7.95(AB,4H).
【0067】
実施例14
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.186℃
1H−NMR(DMSOd6):2.40(s,3H),3.25(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),6.85(dd,1H),7(d,1H),7.1(d,1H),7.7and7.95(AB,4H).
【0068】
実施例15
1−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.200℃
1H−NMR(CDCl3):2.45(s,3H),2.50(s,3H),3.0(s,6H),6.65(d,2H),7.15(2d,4H),7.45(d,2H).
【0069】
実施例16
1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
a)メチル N−(4−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンズアミデート
氷冷下で攪拌されたメチルベンズアミド塩酸塩(5.8g,33.8mmol)とトリエチルアミン(9ml,62.4mmol)のCH2Cl2(60ml)懸濁液に、4−メチルチオ−ベンゾイルクロライド(5.8g,30.7mmol)(in situで4−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの)の
CH2Cl2(5.8ml)溶液を滴下して加えた。次いで反応混合液を室温にて攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、トルエンを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、非晶質固体(500mg,5%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(DMSOd6):2.5(s,3H),4(s,3H),7.3−7.6(m,7H),7.9(d,2H).
【0070】
b)1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メチルチオ−フェニル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
メチルN−(4−メチルチオ−ベンゾイル)−ベンズアミデート
(500mg,1.75mmol)、(4−クロロ)−フェニルヒドラジン塩酸塩(345mg,1.92mmol)及びトリエチルアミン(0.3ml,2.1mmol)のCH2Cl2(2.5ml)溶液を1.5時間室温で攪拌した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた黄色固体をトルエンを用いて粉砕し、白色固体(130mg,20%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.5(s,3H),7.15−7.65(m,11H),8.25(dd,2H).
【0071】
c)1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メチルチオ−フェニル)−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(130mg,0.34mmol)のCHCl3(5ml)溶液に2等量のMCPBA(200mg,6.88mmol)を加えた。反応混合液を室温で2日間攪拌し、それからヒドロ亜硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を濃水酸化ナトリウムで中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で蒸発させ、エタノールで結晶化すると、白色固体(50mg,36%)が生成した。
m.p.170℃
1H−NMR(CDCl3):3.1(s,3H),7.3−7.55(m,7H),7.8and8.0(AB,4H),8.15−8.30(m,2H).
【0072】
実施例17
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
a)N−(4−メトキシ−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン
4−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩(27.84g,159.4mmol)、トリフルオロアセトアミジン(25g,223.2mmol)、トリエチルアミン(22.12ml,159.4mmol)及びメタノール(100ml)の混合液を窒素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応混合液を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、化合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2を溶離液とした)で精製し、茶色の油状物(35g,94%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(CDCl3):3.75(s,3H),4.35(bs,2H),6.1(bs,1H),6.7and7.0(AB,4H).
【0073】
b)1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルチオ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
N−(4−メトキシ−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン
(35g,0.15mol)とピリジン(11.6ml)のジオキサン(360ml)溶液に4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド(26.6g,0.142mol)(in situで4−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの)のジオキサン(120ml)溶液を加えた。次いで反応混合液を加熱して一晩還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水、0.1N HCl、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2を溶離液とした)で精製し、無色の油状物(30.9g,65%)を得た。
1H−NMR(DMSOd6):2.5(s,3H),3.35(s,3H),7.1and7.5(AB,4H),7.3and7.4(AB,4H).
【0074】
c)1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルチオ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(30g,0.08mol)のCH2Cl2(320ml)溶液にMCPBA(47.2g,0.16mol)を分割して加えた。反応混合液を1.5時間室温で攪拌し、0〜5℃に冷却し、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液(500ml)を温度が18〜20℃に維持されるよう注意して加えた。30%NaOHを加えることによりpHは8に調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル:8/2を溶離液とした)による精製とエタノールから再結晶化することによって白色固体(29.42g,90%)が生成した。
m.p.156℃
1H−NMR(DMSOd6):3.29(s,3H),3.83(s,3H),7.1and7.5(AB,4H),7.75and8.0(AB,4H)
MH+=398.
【0075】
実施例18
1−(4−ブロモ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
a)N−(4−ブロモ−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン
4−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩(7.1g,31.8mmol)、トリフルオロ−アセトアミジン(5g,44.6mmol)、トリエチルアミン(4.5ml,31.8mmol)及びメタノール(20ml)の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2を溶離液とした)で精製し、橙色の油状物(6.7g,53%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(CDCl3):4.45(bs,2H),6.25(bs,1H),6.9and7.35−7.55(AB,4H).
【0076】
b)1−(4−ブロモ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
N−(4−ブロモ−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン(6.7g,23.7mmol)とピリジン(2.1ml,26.1mmol)のジオキサン(40ml)溶液に4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド(5.96g,27.3mmol)(in situで4−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの)のジオキサン(40ml)溶液を加えた。次いで反応混合液を5時間加熱して還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水、0.1N HCl、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をトルエン/ジオキサンの95/5混合液を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体(2.8g,26%)を得た。
m.p.198℃
1H−NMR(DMSOd6):3.29(s,3H),7.55(d,2H),7.76(d,2H),7.8(dd,2H),8.02(dd,2H)
MH+=446.
後述する化合物は、4−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩を以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例18と同様の方法を用いることにより得られた:
−4−ニトロ−フェニルヒドラジン
−4−フルオロ−フェニルヒドラジン
−4−クロロ−フェニルヒドラジン
−シクロヘキシルヒドラジン(N.I.Ghali,J.Org.Chem.,1981,46,5413に従って調製される)
−4−メトキシ−フェニル−メチルヒドラジン
【0077】
実施例19
1−(4−ニトロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1H−NMR(DMSOd6):3.30(s,3H),7.85(t,4H),8.05(d,2H),8.45(d,2H).
【0078】
実施例20
1−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.230−232℃
1H−NMR(DMSOd6):3.27(s,3H),7.4(t,2H),7.6−7.8(m,2H),7.8and8.0(AB,4H).
【0079】
実施例21
1−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.190−192℃
1H−NMR(DMSOd6):3.3(s,3H),7.2(m,4H),7.8and8.05(AB,4H).
【0080】
実施例22
1−(シクロヘキシル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.136℃
1H−NMR(DMSOd6):1.15−2.5(m,10H),3.3(s,3H),4.3−4.4(m,1H),8and8.15(AB,4H).
【0081】
実施例23
1−(4−メトキシ−フェニル−メチル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.142℃
1H−NMR(DMSOd6):3.3(s,3H),3.7(s,3H),5.5(s,2H),6.9and7.1(AB,4H),8and8.1(AB,4H).
後述する化合物は、4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドを2−クロロ−4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドに、4−ブロモ−フェニルヒドラジンを4−メトキシ−フェニルヒドラジンに置き換える以外は実施例18と同様の方法を用いることにより得られた。
【0082】
実施例24
5−(2−クロロ−4−メチルスルフォニル−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.148℃
1H−NMR(DMSOd6):3.35(s,3H),3.80(s,3H),7and7.4(AB,4H),8−8.2(m,3H).
【0083】
実施例25
1−(4−メチルスルフォニルアミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾールa)1−(4−アミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−ニトロ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
(1.2g,2.91mmol)、鉄粉(0.8g,14.27mmol)、塩化アンモニウム(0.80g,1.45mmol),エタノール(25ml)及び水(13ml)の混合液を1時間加熱して還流し、冷却して濾過した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルとジクロロメタン/メタノール溶液で抽出した。有機抽出物は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色粉末(1g,91%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(DMSOd6):3.30(s,3H),5.7(bs,2H),6.65and7.18(AB,4H),7.75and8(AB,4H).
【0084】
b)1−(4−メチルスルフォニルアミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
氷冷下で攪拌された1−(4−アミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1g,2.61mmol)とトリエチルアミン(0.4ml,2.87mmol)のCH2Cl2(20ml)懸濁液に、メタンスルフォニルクロライド(0.2ml,2.87mmol)を滴下して加えた。次いで、反応混合液を室温にて2時間攪拌した。TLCが開始物質の存在を示した。次いで0.4mlのメタンスルフォニルクロライドと10mgのDMAPを加え、反応混合液を2時間加熱して還流した。再度0.4mlのメタンスルフォニルクロライドと10mgのDMAPを加え、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、化合した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて淡黄色粉末(1.1g)を得た。粗生成物はジクロロメタン/イソプロピルエーテルの混合液を用いて粉砕し、ベージュの固体(0.65g)が生成した。次いで、この固体のMeOH/THF(2/1)(60ml)と1N NaOH(3.6ml)溶液を室温で0.25時間攪拌した。溶媒の蒸発、酢酸エチルの添加、1N HClを用いた中和後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ペンタンからの結晶化とイソプロピルエーテル/エタノールからの再結晶化により薄い桃色固体(0.3g,25%)を得た。
m.p.188℃
1H−NMR(DMSOd6):3.15(s,3H),3.30(s,3H),7.35and7.55(AB,4H),7.75and8.05(AB,4H)
MH+=461.
【0085】
実施例26
1,5−ジ−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
a)N−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン
4−(メチルスルフォニル)−フェニルヒドラジン塩酸塩(10.1g,44.6mmol)、トリエチルアミン(6.2ml,44.6mmol)、トリフルオロアセトアミジン(2.5g,22.3mmol)、THF(40ml)及びメタノール(40ml)の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:8/2を溶離液とした)で精製し、イソプロピルエーテルを用いて粉砕して固体(2.9g,46%)を得た。
m.p.164℃
1H−NMR(DMSOd6):3.1(s,3H),6.7(bs,2H),7.05and7.7(AB,4H),9.25(s,1H).
【0086】
b)1,5−ジ−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
N−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン(4.3g,15.28mmol)とピリジン(1.4ml,16.8mmol)のジオキサン(30ml)溶液に、4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド(4.3g,19.5mmol)(in situで4−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの)のジオキサン(10ml)溶液を加えた。次いで反応混合液を加熱して6時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配させ、残渣を塩化メチレンで抽出し、有機層を0.1N HCl、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、トルエン/ジオキサンの8/2混合液を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体(1.1g,26%)を得た。
m.p.214℃
1H−NMR(DMSOd6):3.29(s,3H),3.32(s,3H),7.8(d,2H),7.9(d,2H),8.03(dd,2H),8.12(dd,2H)
MH+=446.
後述する化合物は、4−メチルスルフォニル−フェニルヒドラジンを以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例26と同様の方法を用いることにより得られた。
−3,4−ジメトキシ−フェニルヒドラジン
−3,4−メチレンジオキシ−フェニルヒドラジン
【0087】
実施例27
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.140℃
1H−NMR(DMSOd6):3.25(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),7.1(s,2H),7.28(s,1H),7.8and8(AB,4H).
【0088】
実施例28
1−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.185℃
1H−NMR(DMSOd6):3.30(s,3H),6.2(s,2H),7.1(s,2H),7.28(s,1H),7.8and8.05(AB,4H).
【0089】
実施例29
1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(10g,25.2mmol)、48%HBr水溶液(70ml)及び酢酸(70ml)の混合液を120℃で5.5時間加熱した。次いで、48%HBr(20ml)及びAcOH(20ml)を加え、混合液を120℃で2時間再加熱した。冷却後、溶液を水(2l)中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後乾燥した。エタノールから再結晶化して白色固体(7.5g,78%)を得た。
m.p.246℃
1H−NMR(DMSOd6):3.25(s,3H),6.9and7.35(AB,4H),7.75and8(AB,4H),10.2(bs,1H).
【0090】
実施例30
1−(4−エトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(4g,10.4mmol)、KOH(1.5g,26.8mmol)及びDMF(40ml)の混合液を室温で1時間攪拌した。次いで、硫酸ジエチル(1.6ml,12.2mmol)を加え、反応混合液を室温で1.5時間攪拌し、NH4OH(20ml)を加え、混合液を水(1l)に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後乾燥した。エタノールから再結晶化して白色固体(3.7g,88%)を得た。
m.p.112℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35(t,3H),3.3(t,3H),4.10(q,2H),7.1and7.5(AB,4H),7.75and8(AB,4H).
【0091】
実施例31
1−(2−ピリジニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩
a)N−(2−ピリジニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン
2−ヒドラジノピリジン(5g,45.8mmol)、トリフルオロアセトアミジン(3.4g,30.5mmol)及びメタノール(50ml)の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を乾燥状態になるまで濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル:65/35を溶離液とした)で精製し、薄い橙色の非晶質固体(3.1g,50%)を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
1H−NMR(DMSOd6):6.65(bs,3H),7(d,1H),7.1(t,1H),8.05(d,1H),9.2(s,1H).
【0092】
b)1−(2−ピリジニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩
N−(2−ピリジニル)−トリフルオロアセトアミドラゾン(3.1g,15.1mmol)のジオキサン(15ml)溶液に4−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド(3.6g,16.7mmol)(in situで4−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの)のジオキサン(15ml)溶液を加えた。次いで反応混合液を2時間還流した。冷却後、反応混合液を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。残渣をトルエン/ジオキサンの85/15の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体(0.94g,15%)が生成した。
m.p.144℃
1H−NMR(DMSOd6):3.27(s,3H),7.6(t,1H),7.8and8(AB,4H),7.9(d,1H),8.16(t,1H),8.46(d,1H).
後述する化合物は、2−ヒドラジノピリジンを以下の物質にそれぞれ置き換える以外は実施例31と同様の方法を用いることにより得られた。
−3−ヒドラジノピリジン(WO97/10243号公報に従って調製した)
−3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルヒドラジン
【0093】
実施例32
1−(3−ピリジニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩
m.p.180℃
1H−NMR(DMSOd6):3.27(s,3H),7.6(m,1H),7.77(d,2H),7.99−8.09(m,3H),8.77(s,2H).
【0094】
実施例33
1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
m.p.180℃
1H−NMR(DMSOd6):3.30(s,3H),3.95(s,3H),7.35−7.5(m,2H),7.65(dd,1H),7.8and8.05(AB,4H).
【0095】
実施例34
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−アミノスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
氷冷した1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(10g,25.19mmol)のTHF(100ml)溶液に、n−ブチルマグネシウムクロライドの2M THF(21ml,42mmol)溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を0℃まで冷却し、トリエチルボランの1M THF(70ml,70mmol)溶液を滴下して加え、反応混合液を18時間還流した。冷却後、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(12g,106mmol)と酢酸ナトリウム(17.38g,210mmol)のH2O(140ml)溶液を、温度を15℃以下に維持しながら滴下して加えた。次いで、反応混合液を2時間室温で攪拌し,残渣を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、塩化メチレン/メタノールの99/1、それから98/2の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化しベージュの固体(2.5g,25%)を得た。
m.p.228℃
1H−NMR(DMSOd6):3.9(s,3H),7.15(d,2H),7.5−7.6(m,4H),7.75and7.95(AB,4H).
【0096】
実施例35
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−[(4−アセチルアミノ)−スルフォニル]−フェニル]−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−(アミノスルフォニル)−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2g,5mmol)の酢酸(10ml)懸濁液に塩化アセチル(10ml)を滴下して加えた。次いで反応混合液を80℃で5時間加熱し、乾燥状態になるまで濃縮し、残渣を塩化メチレン/メタノールの98/2の混合溶媒を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いでペンタン/メタノールの混合溶媒から再結晶化し白色固体(1.6g,72%)を得た。
m.p.85℃
1H−NMR(CDCl3):2.05(s,3H),3.9(s,3H),7and7.3(AB,4H),7.75and8.05(AB,4H).
【0097】
実施例36
1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
a)N−(ジメチルアミノ−メチレン)−4−(メチルスルフォニル)−ベンズアミド
4−メチル−スルフォニル−ベンズアミド(8g,40.2mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(16ml,120mmol)懸濁液を120℃で1.75時間攪拌し、その間、発生するメタノールは還流冷却器を通して回収した。冷却後、橙色の固体を濾過して、乾燥した(8.92g,87%)。m.p.130℃
1H−NMR(DMSOd6):3.16(s,3H),3.22(s,3H),3.27(s,3H),8and8.35(AB,4H),8.67(s,1H).
【0098】
b)1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
N−(ジメチルアミノ−メチレン)−4−(メチル−スルフォニル)−ベンズアミド(4g,15.7mmol)、4−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩(2.75g,15.7mmol)、トリエチルアミン(2.2ml,15.7mmol)のエタノール(20ml)混合液を加熱して2.5時間還流した。冷却後、反応混合液を乾燥状態にまで濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をトルエン/ジオキサンの70/30の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化し薄い橙色固体(0.4g,15%)が生成した。
m.p.182℃
1H−NMR(DMSOd6):3.26(s,3H),3.82(s,3H),7.05and7.35(AB,4H),7.7and8(AB,4H),8.3(s,1H).
【0099】
生体試験の結果
本発明の実施例の化合物を、in vitroで、COX−1及び/又はCOX−2活性の阻害能に関してテストした。雄羊の精子の小胞から精製したCOX−1と雌羊の胎盤から精製したCOX−2(共にCayman Cemical社製)を、基質すなわちアラキドン酸(5μM)の存在下、テスト化合物又は標準阻害剤がある場合、又は無い場合ともに25℃で10分間培養した。反応生成物である、プロスタグランジンE2は、酵素免疫検定法(R&Dシステム)により測定した。個々の値はそれぞれ複製物の決定からの結果である。最後の阻害のデータは、それぞれ別の日に行った、少なくとも(3)回の独立した実験の±標準誤差を意味している。
【0100】
このテストシステムでは、COX−1とCOX−2の両方の標準非選択的阻害剤であるジクロフェナックは、期待通りの投薬量と相関するIC50がそれぞれ0.54±0.13μM(17)と0.97±0.14μM(18)であるCOX−1及びCOX−2両方への阻害性を何度も発揮した。。標準のCOX−2の選択的阻害剤である、ニメスリドは、参考として0.1〜10μMの間でテストした。比較の為の中間濃度、1μMにおいて実施例3,10,15,17,18,25及び34はCOX−1へのはっきりした阻害性を示さなかったが、COX−2を選択的に阻害することができた(表1)。
【0101】
【表1】
【0102】
実施例10と25は同一の濃度ではニメスリドと同程度の効能を示し、実施例17,18及び34は更に効能が高かった。シリーズの中で最も効能の高かった化合物の一つである実施例18は、ニメスリドの約10倍以上の効能を示した。それは10分の1の濃度(1μMと10μM)でありながらニメスリド(−50%)と同等の阻害特性(−53%)であることから導かれる。
Claims (15)
- 式(1)で表される化合物;
R1は水素;(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;又は(C1−C4)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルであり;
R2は(C1−C6)アルキル;(C3−C8)シクロアルキル;フェニル又は(C1−C4)アルキル、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシチオカルボニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル(C1−C4)アルキル;又はN、S及びOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員単環式複素環、又は、9若しくは10員二環式芳香族複素環であり;
R3は水素;ハロゲン;ヒドロキシル;(C1−C6)アルコキシル;アミノ;モノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルチオカルボニルアミノ;(C1−C6)アルコキシチオカルボニルアミノ;ニトロ;又はシアノであり;
R4は(C1−C6)アルキル;アミノ;モノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルチオカルボニルアミノ;(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;又は(C1−C6)アルコキシチオカルボニルアミノ;)
又はその医薬上許容される塩。 - −R1は水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はフェニルであり;
−R2は(C3−C8)シクロアルキル;ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニル;ヒドロキシル、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)アルコキシルからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル(C1−C4)アルキル;又は1つ若しくは2つの窒素、硫黄及び/若しくは酸素原子を含む5−若しくは6員単環式芳香族複素環であり;
−R3は水素又はハロゲンであり;
−R4は(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ又はアミノである請求項1記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。 - R1は、(C1−C4)アルキル、若しくは、ハロ(C1−C4)アルキルである請求項1若しくは2記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- R1は、トリフルオロメチルである請求項3記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- R2は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル及びメチレンジオキシからなる群より選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- R3は、水素である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- R4は、(C1−C6)アルキル若しくはアミノである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- 1−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール、1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール、1−(4−ブロモ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール、1−(4−メチルスルホニルアミノ−フェニル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾール、1−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−アミノスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される請求項1記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
- 1〜1000mgの請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩並びに医薬上許容される基材を含有する医薬品組成物。
- 非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の請求項9記載の医薬品組成物。
- COX−1に優先してCOX−2を選択的に阻害する薬剤によって好適に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の請求項9記載の医薬品組成物。
- 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、並びに、医薬上許容される基材を含有するシクロオキシナーゼ−2阻害医薬品組成物。
- 非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の薬剤製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
- シクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
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WO2004060367A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors |
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KR101893624B1 (ko) * | 2010-11-26 | 2018-08-30 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 유기금속 착물, 발광 엘리먼트, 발광 디바이스, 전자 디바이스 및 조명 디바이스 |
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TWI754474B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-02-01 | 翁豐富 | 具選擇性第二型環氧合酶抑制活性之1,2,4-三氮唑衍生物及其用途 |
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0572142A2 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-01 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Novel 3,5-diphenyl substituted 1,2,4-triazoles and their use as insecticides and acaricides |
WO1995000501A2 (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors |
JPH0776577A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-03-20 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 |
WO1995015318A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
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Patent Citations (4)
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EP0572142A2 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-01 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Novel 3,5-diphenyl substituted 1,2,4-triazoles and their use as insecticides and acaricides |
WO1995000501A2 (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors |
JPH0776577A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-03-20 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 |
WO1995015318A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
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