PL204230B1

PL204230B1 - Związki 5-arylo-1H-1,2,4-triazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL204230B1
Application number: PL356120A
Authority: PL
Inventors: Jean-Claude Pascal; Denis Carniato
Original assignee: Theramex
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-06
Publication date: 2009-12-31
Also published as: WO2001034577A1; EP1246809A1; CA2390649A1; IL149370A; PT1246809E; AU778819B2; CZ20021591A3; TWI268925B; ZA200203165B; NO328008B1; US6803380B1; CN1198807C; DE60003949D1; MXPA01012903A; NO20022202L; JP4786846B2; EP1246809B1; EP1099695A1; JP2003513961A; AU1998501A

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy związków 5-arylo-1H-1,2,4-triazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania tych związków do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) wywierają większość swojego działania przez inhibitowanie syntazy prostaglandyny H (PGHS), pośredniczącej w konwersji kwasu arachidonowego do prostaglandyn. Pierwszym etapem w tym procesie jest oksydatywna cyklizacja kwasu arachidonowego do PGE, po której następuje redukcja nadtlenku do PGH2 w drugim różnym miejscu wiązania. PGHS, znane zwykle jako cyklooksygenaza lub COX, występuje w dwóch postaciach izomerycznych, z których każda pełni inną rolę fizjologiczną (Hia, T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992, 89, 7384; Holtzman, H.J. et al, J. Biol. Chem. 1992, 267, 21438; Herschman, H. R., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13, 241). Jedna postać izomeryczna, COX-1, jest istotnie wytwarzana w różnych tkankach i okazuje się być waż na w utrzymywaniu normalnych funkcji fizjologicznych, włącznie z przepływem krwi przez nerki i ochroną komórek żołądka. Druga postać izomeryczna, COX-2, jest indukowana przez różne bodźce zapalne i wydaje się być w znacznej mierze odpowiedzialna za wysoki poziom wytwarzania prostaglandyn, co wywołuje zapalenia (Masferrer, J. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 3228 ; Vane, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 2046).

W publikacjach W095/15318, W095/15316, i w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US 5434178. US 5466823, US i 5504215, US 5508426 i US 5510496 opisano 1,5-diarylopirazole o działaniu in vitro i in vivo.

Pewne 1,5-difenylo-1H-1,2,4-triazole, takie jak związek (a), o umiarkowanej aktywności inhibitowania COX-2 i działaniu przeciwzapalnym, nie lepszym od działania znanych środków przeciwzapalnych, opisano w Monatshefte fur Chemie 119. 349-353 (1998).

3-cyjano-1,5-difenylo-1H-1,2,4-triazole, takie jak związek (b), opisane w Chem. Pharm. Bull. 45(6), 987-995 (1997), są słabymi i nieselektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-1 i cyklooksygenazy-2.

Obecnie stwierdzono, że pewne związki 5-arylo-1H-1,2,4-triazolu są nieoczekiwanie szczególnie selektywnymi i silnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2.

Dlatego jednym z celów wynalazku jest zapewnienie związków 5-arylo-1H-1,2,4-triazolu o silnym i selektywnym działaniu inhibitującym COX-2.

PL 204 230 B1

Przedmiotem wynalazku jest związek o następującym wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól:

w którym: w którym: R¹ oznacza atom wodoru; (C1-C6)alkil; chlorowco(C1-C6)alkil; lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylu, grupy aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilkarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R² oznacza (C1-C6)alkil; (C3-C8)cykloalkil; fenyl lub fenylo(C1-C4)alkil, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylowej, aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkilokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R³ oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę hydroksylową; (C1-C6)alkoksylową; aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)karbonyloaminową; (C1-C6)alkoksytiokarbonyloaminową; nitrową; lub cyjanową; R⁴ oznacza (C1-C6)alkil; grupę aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)alkoksykarbonyloaminową; lub (C1-C6)alkoksytiokarbonyloaminową.

Określenie „ (C1-C4)alkil lub „(C1-C6)alkil rozumie się jako oznaczające liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy o 1 do 4 (odpowiednio 6) atomach węgla, taki jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, t-butylowy, pentylowy, izopentylowy lub heksylowy.

Określenie „(C1-C4)alkoksyl lub „(C1-C6)alkoksyl rozumie się jako oznaczające taką grupę, lub w którym R oznacza (C1-C4)alkil lub (C1-C6)alkil jak zdefiniowano wyżej.

Określenie „chlorowco(C1-C4)- lub (C1-C6)alkil rozumie się jako oznaczające rodnik (C1-C4) lub (C1-C6)alkilowy, w którym 1 do 7 atomów wodoru zostało podstawionych 1 do 7 atomami chlorowca, taki jak np. rodnik trifluorometylowy, 2,2,2-trifluoroetylowy, pentafluoroetylowy, chlorometylowy lub bromometylowy lub grupę aminową.

Określenie „atom chlorowca rozumie się jako oznaczające atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.

Określenie „(C3-C8)cykloalkil rozumie się jako oznaczające nasycony monocykliczny węglowodór o 3 do 8 atomach węgla, taki jak np. rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cycloheksylowy, cykloheptylowy lub cyklooktylowy.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, chlorowco(C1-C6)alkil lub fenyl;

R² oznacza (C3-C8)cykloalkil; fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu chlorowca, (C1-C4)alkilu, (C1-C4) alkoksylu, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, di (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej i metylenodioksy; fenylo(C1-C4)alkil, w którym fenyl jest podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkilu i (C1-C4)alkoksylu;

R³ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

R⁴ oznacza (C1-C6)alkil, grupę (C1-C4)alkilkarbonyloaminową lub grupę aminową.

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R¹ oznacza (C1-C4)alkil lub chlorowco(C1-C4)alkil, takie jak trifluorometyl.

PL 204 230 B1

Także szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R² oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu chlorowca, (C1-C4)alkilu, (C1-C4)alkoksylu, grupy hydroksylowej, grupy nitro, grupy di(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej i grupy metylenodioksy.

₃

Dalszym szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) jest ten związek, w których R³ oznacza atom wodoru i ten, w którym R⁴ oznacza (C1-C6)alkil lub grupę aminową.

Szczególnie cenne są następujące związki:

1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol

1-(4-bromofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol

1-(4-metylosulfonyloaminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-aminosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związku o wzorze (I) są nietoksyczne sole, obejmujące (i) sole związków o wzorze (I) zawierających grupy kwasowe, np. sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe, sole magnezowe i sole wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi czwartorzędowymi jonami amoniowymi lub z organicznymi aminami, takie jak trietyloamina, etanoloamina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina i podobne, i (ii) sole związków o wzorze (I) zawierających grupy zasadowe, np. sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak sole kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego i podobne lub z organicznymi kwasami karboksylowymi, takie jak sole kwasu octowego, kwasu propionowego, kwasu glikolowego, kwasu pirogronowego, kwasu szczawiowego, kwasu jabłkowego, kwasu fumarowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu benzoesowego, kwasu cynamonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego i podobne.

Związki o wzorze (I) są przydatne do łagodzenia bólu, gorączki i różnych stanów zapalnych, włączając w to ostry gościec stawowy, objawy związane z grypą lub innymi zakażeniami wirusowymi, przeziębienie, ból lędźwiowo-krzyżowy i ból szyi, miesiączkowanie bolesne, ból głowy, ból zęba, uraz stawu z naderwaniem wiązadeł bez zwichnięcia i uszkodzenia powysiłkowe, zapalenie mięśni, neuralgię, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, włącznie z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zwyradniającym zapaleniem stawów (zapalenie kości i stawów), dna i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie ścięgna, zapalenie kaletki, guzów, ran, zwłaszcza po interwencjach chirurgicznych i dentystycznych. Oprócz tego, takie związki mogą inhibitować nowotworowe transformacje komórek i wzrost przerzutów nowotworu i tym samym można je stosować do leczenia polipowatości rodzinnej i raka (raka okrężnicy, raka płuc, raka przełyku i raka żołądka). Związki o wzorze (I) mogą być także przydatne do leczenia otępienia, włącznie z otępieniem przedstarczym i otępieniem starczym, a zwłaszcza otępieniem związanym z chorobą Alzheimera (to znaczy otępienia Alzheimera). Związki o wzorze (I) także inhibitują skurcz mięśnia gładkiego wywołany prostanoidami przez zapobieganie syntezie prostanoidów wywołujących skurcze i tym samym mogą być stosowane w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu i astmy.

Dzięki swej wysokiej aktywności inhibitującej cyklooksygenazę-2 (COX-2) i/lub selektywności w inhibitowaniu cyklooksygenazy-2 a nie cyklooksygenazy-1, związki o wzorze (I) okazały się użyteczne jako alternatywa dla znanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs), zwłaszcza gdy takie niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przeciwwskazane, jak to ma miejsce w przypadku pacjentów z wrzodami trawiennymi, nieżytem żołądka, chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, zapaleniem uchyłka lub nawrotami zaburzeń przewodu żołądkowo-jelitowego; krwawieniem GI, zaburzeniami krzepnięcia włącznie z niedokrwistością, taką jak hypoprotrombinemia, hemofilia lub inne problemy związane z krwawieniem (włącznie z odnoszącymi się do zmniejszenia ilości lub pogorszenia działania płytek krwi); chorobą nerek (np. pogorszenie działania nerek); pacjentów przed operacją chirurgiczną lub przyjmujących środki zmniejszające krzepliwość krwi; i pacjentów wrażliwych na astmę wywoływaną przez NSAID.

Dlatego, innym celem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób zapalnych.

Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób w których pośredniczy cyklooksygenaza, zwłaszcza chorób wrażliwych na leczenie za pomocą NSAIDs, i chorób korzystnie leczonych środkiem selektywnie inhibitującym COX-2 a nie wykazującym preferencji wobec COX-1.

PL 204 230 B1

W celu leczenia dowolnej z tych chorób, w których poś redniczy cyklooksygenaza, zwią zki o wzorze (I) można podawać , np., doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez inhalację sprayu lub doodbytniczo w postaci preparatów stanowiących dawki jednostkowe, zawierających konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zaróbki. Te postacie dawek podano przykładowo, ale do podawania związków o wzorze (I) można stosować inne postacie opracowane przez fachowców. Stosowane tu określenie pozajelitowo obejmuje wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki infuzyjne. Oprócz leczenia ludzi, związki o wzorze (I) są przydatne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty, i podobne zwierzę ta.

Dalszym celem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające substancję czynną mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnie, np. jako tabletki, kołaczyki, cukierki do ssania, zawiesiny wodne lub olejowe, proszki do emulgowania lub granulaty, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, lub syropy bądź eliksiry. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnie można wytwarzać dowolnym sposobem znanym w technice wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje, w celu zapewnienia preparatów farmaceutycznie eleganckich i podzielnych, mogą zawierać jeden lub większą liczbę środków wybranych z grupy składającej się ze środków słodzących, środków zapachowych, środków barwiących i środków konserwujących. Tabletki zawierają substancję czynną w mieszaninie z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, nadaj ą cymi się do wytwarzania tabletek. Zaróbkami tymi mogą być np., obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodowy; środki granulujące i dezintegrujące, np. skrobia kukurydziana, lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna lub żywica akacjowa, i środki smarujące, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowleczone lub powlekane w znany sposób, aby opóźnić ich rozpad i absorpcję w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewnić przedłużone działanie w ciągu dłuższego czasu. Np., można stosować materiał opóźniający rozkład w czasie, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Można je także powlekać w sposób opisany w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4256108, 4166452 i 4265874, tworząc osmotyczne tabletki terapeutyczne o regulowanym uwalnianiu substancji czynnej.

Preparaty do stosowania doustnie można także przedstawić jako twarde kapsułki żelatynowe, w których substancja czynna jest zmieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np., węglanem wapnia, fosforanem wapnia, lub kaolinem, lub jako miękkie kapsułki żelatynowe, w których substancja czynna jest zmieszana z medium wodnym lub olejowym, np. z olejem arachidowym, ciekłą parafiną, lub olejem z oliwek.

Zawiesiny wodne zawierają substancję czynną w mieszaninie z zaróbkami nadającymi się do wytwarzania zawiesin wodnych. Takimi zaróbkami są środki utrzymujące zawiesinę, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, żywica tragakantowa i żywica z akacji; środki dyspergujące lub zwilżające, takie jak występujące w przyrodzie fosfatydy, np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynian poli(oksy)etylenowy, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długim łańcuchu, np. heptadekaetyleno(oksy)cetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksitolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, np. monooleinian polietylenosorbitu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub większą liczbę środków konserwujących, np. hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub większą liczbę środków barwiących, jeden lub większą liczbę środków zapachowych, i jeden lub większą liczbę środków chłodzących, takie jak sacharoza, sacharyna lub aspartam.

Zawiesiny olejowe można formułować, zawieszając substancję czynną w oleju roślinnym, np. w oleju arachidowym, oleju z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, lub w oleju mineralnym, taki jak ciekła parafina. Zawiesiny w oleju mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Można dodawać środki słodzące, takie jak opisane wyżej, i ś rodki zapachowe, aby zapewnić smaczny preparat doustny. Takie kompozycje moż na konserwowa ć przez dodanie antyutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.

PL 204 230 B1

Proszki do dyspergowania i granulaty nadające się do sporządzania zawiesin wodnych przez dodanie wody zapewniają substancję czynną w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem utrzymującym zawiesinę i jednym lub większą liczbą środków konserwujących. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki utrzymujące zawiesinę są przykładowo takie jak już wymienione wyżej. Mogą także być obecne dodatkowe zaróbki, np. środki słodzące, zapachowe i barwią ce.

Kompozycje farmaceutyczne mogą także mieć postać emulsji olej-w-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, np. olej z oliwek lub olej arachidowy, bądź olej mineralny, np. ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być fosfatydy występujące w przyrodzie, np. soja, lecytyna, i estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, np. monooleinian sorbitu, i produkty kondensacji wspomnianych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. monooleinian poli(oksy)etylenosorbitu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące i zapachowe.

Syropy i eliksiry można formułować ze środkami słodzącymi, np. gliceryną, glikolem propylenowym, sorbitem lub sacharozą. Takie preparaty mogą także zawierać środek przeciwzapalny, środek konserwujący i środki zapachowe i barwiące.

Kompozycje farmaceutyczne mogą także mieć postać jałowej wodnej olejowej zawiesiny do wstrzykiwania. Zawiesinę tę można formułować w znany sposób, stosując te odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki utrzymujące zawiesinę, wspomniane wyżej. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą także stanowić jałowe roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych ciekłych nośników i rozpuszczalników, które można stosować, można wymienić wodę, roztwór Ringersa i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalniki lub medium, z którego sporządza się zawiesiny, zwykle stosuje się jałowe, ciekłe tłuszcze. W tym celu można stosować dowolną mieszaninę ciekłych tłuszczów, włącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Co więcej, kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć.

Związki o wzorze (I) można także podawać w postaci czopów do podawania substancji czynnej doodbytniczo. Te kompozycje można wytwarzać przez mieszanie substancji czynnej z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, stałą w zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze panującej w odbycie i dlatego topią się one w odbycie uwalniając substancję czynną. Takimi materiałami są np. masło kakaowe i glikole polietylenowe.

Do stosowania miejscowego stosuje się kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny, i podobne preparaty, zawierające związek o wzorze (I) (dla celów niniejszego zastosowania, stosowanie miejscowe obejmuje płyny do płukania ust i płyny do płukania gardła).

Do leczenia wskazanych wyżej stanów chorobowych przydatne są poziomy dawek rzędu od około 0,01 mg do około 140 mg/kg ciężaru ciała dziennie, lub alternatywnie około 0,5 mg do około 7 g na pacjenta dziennie. Np., zapalenie można skutecznie leczyć przez podawanie od około 0,01 do 50 mg związku na kilogram ciężaru ciała dziennie, lub alternatywnie około 0,5 mg do około 3,5 g na pacjenta dziennie, korzystnie 2,5 mg do 1 g na pacjenta dziennie.

Ilość substancji czynnej, którą można łączyć z materiałami nośnikowymi w celu wytworzenia pojedynczej postaci dawki zmienia się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. Np., preparat przeznaczony do podawania doustnego ludziom może zawierać od 0,5 mg do 5 g substancji czynnej zmieszanej z odpowiednią i dogodną ilością materiału nośnikowego, która może zmieniać się od około 5 do około 95% wagowych całości kompozycji. Postacie dawek jednostkowych zawierają zwykle od około 1 mg do około 1000 mg substancji czynnej, zwykle 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, lub 1000 mg.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera od 1 do 1000 mg związku o wzorze (I).

Zrozumiałe jest jednak, że konkretny poziom dawki dla każdego konkretnego pacjenta będzie zależeć od różnych czynników, włączając w to wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, drogę podawania, szybkość wydalania, kombinację leków i stan zaawansowania konkretnej leczonej choroby.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać w kolejnych reakcjach przedstawionych niżej na schematach reakcji I, II i III.

PL 204 230 B1

Zgodnie ze schematem I, materiałami wyjściowymi mogą być pochodne amidu o wzorze 1. Można je wytwarzać z odpowiadających im kwasów karboksylowych sposobami opisanymi w literaturze (np. patrz Org. Synth, col 1,153). Ich kondensacja z dimetyloacetalami N,N-dimetyloamidów, jak opisano w Synthesis, 119 (1980), prowadzi do N²-acylo-N¹,N¹-dimetyloamidiyn 5. Kondensacja pochodnych 5 z hydrazynami w polarnym rozpuszczalniku (np. w metanolu, etanolu lub podobnym rozpuszczalniku) daje związki 1H-1,2,4-triazolowe 9. Gdy stosuje się sól chlorowodorkową hydrazyny, dodaje się jeden równoważnik zasady organicznej. Hydrazyny są głównie dostępne w handlu lub

PL 204 230 B1 wytwarza się je z odpowiednich amin sposobami znanymi fachowcom (Advanced organic chemistry. Jerry March, Wiley, 1985). Następne utlenianie dwoma równoważnikami MCPBA w obojętnym rozpuszczalniku (np. w chloroformie) daje związki 1H-1,2,4-triazolowe 1a.

Zgodnie ze schematem II, materiałami wyjściowymi mogą być alkiloimidiany 2 lub ich sole. Reakcja alkiloimidianu z chlorkiem benzoilu 4 w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina prowadzi do N-acyloimidianu 6. Taki sposób opisano w Synthesis, 483 (1983). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub toluen. Cyklizacja N-acyloimidianu 6 z hydrazynami z wytworzeniem związku 1H-1,2,4-triazolowego 9 zachodzi w temperaturze pokojowej bez katalizatora, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Gdy stosuje się sól chlorowodorkową hydrazyny, dodaje się jeden równoważnik zasady organicznej (takiej jak trietyloamina). Etap utleniania, podobnie jak na schemacie I, daje związki 1H-1,2,4-triazolowe 1a.

Zgodnie ze schematem III, materiałami wyjściowymi mogą być pochodne amidyny 3 lub ich sole. Są one dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobami opisanymi w literaturze (G.V.BOYD, the chemistry of amidines i imidates, Wiley, vol 2, chapter 7, 339, 1991). Reakcję hydrazyn z pochodnymi amidyny 3 prowadzi się w temperaturze pokojowej w polarnym rozpuszczalniku (np. w metanolu lub etanolu), otrzymując amidrazony 7. Kondensacja amidrazonów 7 z chlorkiem benzoilu 4 w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna prowadzi do związków 1H-1,2,4-triazolowych 9. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan. Etap utleniania jak na schemacie I daje związki 1H-1,2,4-triazolowe 1a.

Traktowanie arylometylosulfonów 1a zasadą i trietyloborem daje odpowiednio przegrupowane kwasy sulfonowe, które podczas utleniającego aminowania przekształca się w arylosulfonamidy Ib. Takie sposoby są opisane przez H. Chuang, E. J. Reinhard i D. B. Reitz w Tetrahedron letters, 35 (39), 7201-7204, (1994). Arylometylosulfony 1a odprotonowuje się niewielkim nadmiarem zasady, takiej jak chlorek etylomagnezu, w niskiej temperaturze (np. 0°C) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF i następnie traktuje w ciągu kilku godzin trietyloborem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Traktowanie kwasem hydroksyamino-0-sulfonowym w temperaturze pokojowej daje arylosulfonamidy Ib.

Sulfonamidy Ib traktuje się chlorkiem acetylu w kwasie octowym, otrzymując acylosulfonamidy Ic.

Wynalazek zilustrowano tu za pomocą następujących przykładów i prób.

P r z y k ł a d 1

1-((3-chloro-4-metylo)-fenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol

a) N-(4-metylotio-benzoilo)-acetamidian etylu.

Do chłodzonej lodem zawiesiny chlorowodorku acetoamidianu etylu (80 g, 0,65 mol) i trietyloaminy (175 ml, 1,24 mol) w CH2CI2 (1000 ml) wkroplono roztwór 4-metylotiochlorku benzoilu (110 g, 0,591 mola) (sporządzony in situ z kwasu 4-metylotiobenzoesowego) w CH2CI2. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 8/2 heptan/octan etylu i otrzymując bezpostaciowe ciało stałe (92 g, 65%). Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR (DMSO d6): 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

b) 1-((3-chloro-4-metylo)-fenylo)-3-metylo-5-(4-metylotio-fenylo)-1H-1,2,4-triazol.

Roztwór N-(4-metylotio-benzoilo)-acetamidianu etylu (5 g, 21,09 mmoli), chlorowodorku (3-chloro-4-metylo)-fenylohydrazyny (4,5 g, 23,20 mmoli) i trietyloaminy (3,5 ml, 25,31 mmoli) w CH2CI2 (25 ml) mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 8/2 toluen/octan etylu i otrzymując brązowy olej (6,4 g), który krystalizowano z eteru diizopropylowego, otrzymując żółtopomarańczowy proszek (3,6 g, 52%) temperatura topnienia 100°C.

¹H-NMR CDCl3: 2,4 (s, 3H), 2,48 (s,3H), 2,50 (s, 3H), 7,0-7,5 (m, 7H).

c) 1-((3-chloro-4-metylo)-fenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu 1-((3-chloro-4-metylo)-fenylo)-3-metylo-5-(4-metylotio-fenylo)-1H-1,2,4-triazolu (3,6 g,

10,9 mmoli) w CHCI3 (40 ml) dodano 2 równoważnik MCPBA (6,3 g, 21,85 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie dodano podsiarczyn sodu

PL 204 230 B1 i powstałą mieszaninę zobojętniono NaOH. Oddzielono fazę organiczną, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu i suszono nad siarczanem sodowym. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnożółty olej (3,5 g). Krystalizacja z etanolu dała białe ciało stałe (2,2 g, 56%), temperatura topnienia 156°C.

¹H-NMR CDCI3: 2,45 (s, 3H), 2,55 (s,3H), 3,1 (s, 3H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

Stosując ten sam sposób postępowania jak w przykładzie 1, lecz zastępując chlorowodorek (3-chloro-4-metylo)-fenylohydrazyny, odpowiednio:

4-fluoro-fenylohydrazyną

4-chloro-fenylohydrazyną

4-metylo-fenylohydrazyną fenylohydrazyną

2-chloro-fenylohydrazyną

3-chloro-fenylohydrazyną

4-t-butylo-fenylohydrazyną

4-bromo-fenylohydrazyną

4-metoksyfenylohydrazyną

2,4-difluoro-fenylohydrazyną

4-nitro-fenylohydrazyną

3,4-difluoro-fenylohydrazyną

3,4-dimetoksyfenylohydrazyną, i 4-dimetyloamino-fenylohydrazyną, otrzymano następujące związki.

P r z y k ł a d 2

1-(4-fluorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 180°C ¹H-NMR CDCl3: 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 4H), 7,7 i 7,95 (AB, 4H);

MH⁺ = 332.

P r z y k ł a d 3

1-(4-chlorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 186°C ¹H-NMR CDCI3: 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,30 i 7,45 (AB, 4H), 7,7 i 7,95 (AB, 4H)

MH⁺ = 348.

P r z y k ł a d 4

3-metylo-1-(4-metylofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 176°C ¹H-NMR CDCI3: 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 5

3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1-fenylo-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 146°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 6

1-(2-chlorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 170°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 7

1-(3-chlorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 130°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,50 (m, 2H), 7,7 i 7,95 (AB, 2H).

P r z y k ł a d 8

1-(4-t-butylofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 142°C ¹H-NMR CDCI3: 1,35 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,25 i 7,45 (AB, 4H), 7,75 i 7,95 (AB, 4H). P r z y k ł a d 9

1-(4-bromofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 188°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,20 i 7,60 (AB, 4H), 7,70 i 7,95 (AB, 4H).

PL 204 230 B1

P r z y k ł a d 10

1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 128°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 i 7,25 (AB, 4H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 11

1-(2,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 160°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,9-7,15 (m, 2H), 7,45-7, 60 (m, 1H), 7,7 i 7,9 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 12

3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1-(4-nitrofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 180°C ¹H-NMR CDCI3: 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).

P r z y k ł a d 13

1-(3,4-difluorofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 194°C ¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 3H), 7,7 i 7,95 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 14

1-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 186°C ¹H-NMR(DMSO d6): 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 i 7, 95 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 15

1-(4-dimetyloaminofenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 200°C ¹H-NMR CDCI3: 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (2d, 4H), 7,45 (d, 2H).

P r z y k ł a d 16

1-(4-chlorofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-fenylo-1H-1,2,4-triazol.

a) N-(4-metylotiobenzoilo)-benzamidian metylu.

Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej lodem zawiesiny chlorowodorku benzamidianu metylu (5,8 g, 33,8 mmoli) i trietyloaminy (9 ml, 62,4 mmoli) CH2CI2 (60 ml) wkroplono roztwór 4-metylotiochlorku benzoilu (5,8 g, 30,7 mmoli) (sporządzony in situ z kwasu 4-metylotiobenzoesowego) w CH2CI2 (5,8 ml). Nastę pnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i otrzymując bezpostaciowe ciało stałe (500 mg, 5%). Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR (DMSO d6): 2,5 (s, 3H), 4 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 2H).

b) 1-(4-chlorofenylo)-5-(4-metylotiofenylo)-3-fenylo-1H-1,2,4-triazol.

Roztwór N-(4-metylotiobenzoilo)-benzamidianu metylu (500 mg, 1,75 mmola), chlorowodorku (4-chloro)-fenylohydrazyny (345 mg, 1,92 mmola) i trietyloaminy (0,3 ml, 2,1 mmola) w CH2CI2 (2,5 ml) mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą, suszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane żółte ciało stałe roztarto z toluenem, otrzymując białe ciało stałe (130 mg, 20%).

¹H-NMR CDCI3: 2,5 (s, 3H), 7,15-7,65 (m, 11H), 8,25 (dd, 2H).

c) 1-(4-chlorofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-fenylo-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu 1-(4-chlorofenylo)-5-(4-metylotiofenylo)-3-fenylo-1H-1,2,4-triazolu (130 mg, 0,34 mmola) w CHCI3 (5 ml) dodano 2 równoważniki MCPBA (200 mg, 6,88 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dwóch dni w temperaturze pokojowej, po czym dodano podsiarczyn sodu i powstałą mieszaninę zobojętniono stężonym NaOH. Po ekstrakcji chloroformem, fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Odparowanie pod ciśnieniem i krystalizacja z etanolu dała białe ciało stałe (50 mg, 36%); temperatura topnienia 170°C.

¹H-NMR CDCI3: 3,1 (s, 3H), 7,3-7,55 (m, 7H), 7,8 i 8,0 (AB, 4H), 8,15-8,30 (m, 2H).

P r z y k ł a d 17

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

a) N-(4-metoksyfenylo)-trifluoroacetamidrazon.

Mieszaninę chlorowodorku 4-metoksyfenylohydrazyny (27,84 g, 159,4 mmoli), trifluoroacetamidyny (25 g, 223,2 mmoli), trietyloaminy (22,12 ml, 159,4 mmoli) i metanolu (100 ml) mieszano w ciągu

PL 204 230 B1 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), połączone warstwy organiczne przemyto wodą, nasyconą solanką i suszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (CH2CI2 jako eluent) dała brązowy olej (35 g, 94%), który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR CDCI3: 3,75 (s, 3H), 4,35 (bs, 2H), 6,1 (bs, 1H), 6,7 i 7,0 (AB, 4H).

b) 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylotiofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu N-(4-metoksyfenylo)-trifluoroacetamidrazonu (35 g, 0,15 mola) i pirydyny (11,6 ml) w dioksanie (360 ml) dodano roztwór chlorku 4-metylosulfonylobenzoilu (26,6 g, 0,142 mola) (sporządzony in situ z kwasu 4-metylotiobenzoesoeego) w dioksanie (120 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu dioksanu pozostałość roztwarzano w dichlorometanie, warstwę organiczną przemyto wodą, 0,1 N HCl, nasyconą solanką, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2 jako eluent), otrzymując bezbarwny olej (30,9 g, 65%).

¹H-NMR(DMSO d6): 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,1 i 7,5 (AB, 4H), 7,3 i 7,4 (AB, 4H).

c) 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylotiofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (30 g,

0,08 mola) w CH2Cl2 (320 ml) dodano porcjami MCPBA (47,2 g, 0,16 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i dodano ostroż nie roztwór podsiarczynu sodu (500 ml), aby utrzymać temperaturę poniżej 18 - 20°C. Nastawiono wartość pH na 8 dodatkiem 30% roztworu NaOH. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconą solanką, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu: 8/2 jako eluent) i rekrystalizacja z etanolu dała białe ciało stałe (29,42 g, 90%), temperatura topnienia 156°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,1 i 7,5 (AB, 4H), 7,75 i 8,0 (AB, 4H)

MH⁺ = 398.

P r z y k ł a d 18

1-(4-bromofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol. a) N-(4-bromofenylo)-trifluoroacetamidrazon.

Mieszaninę chlorowodorku 4-bromofenylohydrazyny (7,1 g, 31,8 mmoli), trifluoroacetamidyny (5g, 44,6 mmoli), trietyloaminy (4,5 ml, 31,8 mmoli) i metanolu (20 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconą solanką i suszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (CH2CI2 jako eluent) dała pomarańczowy olej (6,7 g, 53%), który stosowano w nastę pnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR CDCI3: 4,45 (bs, 2H), 6,25 (bs, 1H), 6,9 i 7,35-7,55 (AB, 4H). b) 1-(4-bromofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu N-(4-bromofenylo)-trifluoroacetamidrazonu (6,7 g, 23,7 mmoli) i pirydyny (2,1 ml,

26,1 mmoli) w dioksanie (40 ml) dodano roztwór 4-metylosulfonylochlorku benzoilu (5,96 g, 27,3 mmoli) (sporządzony in situ z kwasu 4-metylosulfonylobenzoesowego) w dioksanie (40 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu dioksanu pozostałość roztwarzano w dichlorometanie, warstwę organiczną przemyto wodą, 0,1 N HCl, nasyconą solanką, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 95/5 toluen/dioksan jako eluent, po czym przekrystalizowano z etanolu, otrzymując białe ciało stałe (2,8 g, 26%); temperatura topnienia 198°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H)

MH⁺ = 446.

Stosując ten sam sposób postępowania jak w przykładzie 18, lecz zastępując chlorowodorek 4-bromofenylohydrazyny odpowiednio następującymi związkami:

4-nitrofenylohydrazyną,

4-fluorofenylohydrazyną,

4-chlorofenylohydrazyną, cykloheksylohydrazyną (wytworzoną jak opisał N.I. Ghali, J. Org. Chem.,1981, 46,5413), i

3,4-dimetoksyfenylometylohydrazyną,

PL 204 230 B1 otrzymano następujące związki.

P r z y k ł a d 19

1-(4-nitrofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, ¹H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 7,85 (t, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,45 (d, 2H).

P r z y k ł a d 20

1-(4-fluorofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 230-232°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,4 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8 i 8,0 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 21

1-(4-chlorofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 190-192°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,3 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,8 i 8,05 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 22

1-(cykloheksylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 136°C ¹H-NMR (DMSO d6): 1,15-2,5 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 8 i 8,15 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 23

1-(3,4-dimetoksyfenylometylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 142°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,9 i 7,1 (AB, 4H), 8 i 8,1 (AB, 4H).

Stosując ten sam sposób postępowania jak w przykładzie 18, lecz zastępując chlorek 4-metylosulfonylobenzoilu chlorkiem 2-chloro-4-metylosulfonylobenzoilu a 4-bromofenylohydrazynę 4-metoksyfenylohydrazyną, otrzymano następujący związek:

P r z y k ł a d 24

5-(2-chloro-4-metylosulfonylofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 148°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7 i 7,4 (AB, 4H), 8-8,2 (m, H).

P r z y k ł a d 25

1-(4-metylosulfonylaminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol. a) 1-(4-aminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Mieszaninę 1-(4-nitrofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (1,2 g,

2,91 mmola), proszku żelaza (0,8 g, 14,27 mmoli), chlorku amonu (0,80 g, 1,45 mmola), etanolu (25 ml) i wody (13 ml) ogrzewano w cią gu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną , nastę pnie ochłodzono i przefiltrowano. Filtrat wylano na wodę, ekstrahowano octanem etylu i roztworem dichlorometan/metanol. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką, suszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując żółty proszek (1 g, 91%), który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 5,7 (bs, 2H), 6,65 i 7,18 (AB, 4H), 7,75 i 8 (AB, 4H). b) 1-(4-metylosulfonyloaminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol. Do poddawanej mieszaniu, chłodzonej lodem zawiesiny 1-(4-aminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (1 g, 2,61 mmoli) i trietyloaminy (0,4 ml, 2,87 mmoli) w CH2CI2 (20 ml) wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,2 ml, 2,87 mmoli). Nast ę pnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. TLC wykazała obecność materiału wyjściowego. Dodano 0,4 ml chlorku i metanosulfonylu i 10 mg DMAP i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ponownie dodano 0,4 ml chlorku metanosulfonylu i 10 mg DMAP, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano CH2CI2, połączone warstwy organiczne przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując jasnożółty proszek (1,1 g).

Surowy produkt roztarto z mieszaniną dichlorometan/eter izopropylowy, otrzymując beżowe ciało stałe (0,65 g). Następnie roztwór tego ciała stałego w 60 ml MeOH/THF (2/1) i 1N NaOH (3,6 ml) mieszano w ciągu 0,25 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalników, dodaniu octanu etylu i zobojętnieniu 1N HCl, warstwę organiczną przemyto wodą, suszono siarczanem sodowym i odparowano. Krystalizacja z pentanu i rekrystalizacja z mieszaniny eter izopropylowy/etanol dała jasnogoździkowe ciało stałe (0,3 g, 25%); temperatura topnienia 188°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,15 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,35 i 7,55 (AB, 4H), 7,75 i 8,05 (AB, 4H);

MH⁺ = 461.

PL 204 230 B1

P r z y k ł a d 26

1,5-di-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol. a) N-(4-metylosulfonylofenylo)-trifluoroacetamidrazon.

Mieszaninę chlorowodorku 4-(metylosulfonylo)fenylohydrazyny (10,1 g, 44,6 mmoli), trietyloaminy (6,2 ml, 44,6 mmol), trifluoroacetamidyny (2,5 g, 22,3 mmoli), THF (40 ml) i metanolu (40 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconą solanką, i suszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu: 8/2 jako eluent) i roztarcie z eterem izopropylowym dało ciało stałe (2,9 g, 46%); temperatura topnienia 164°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,1 (s, 3H), 6,7 (bs, 2H), 7,05 i 7,7 (AB. 4H), 9,25 (s,1H). b) 1,5-di-(4-metyloosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Do roztworu N-(4-metylosulfonylofenylo)-trifluoroacetamidrazonu (4,3 g, 15,28 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 16,8 mmoli) w dioksanie (30 ml) dodano roztwór chlorku 4-metylosulfonylobenzoilu (4,3 g, 19,5 mmol) (sporządzonego in situ z kwasu 4-metylosulfonylobenzoesowego) w dioksanie (10 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, zatężono do sucha, rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną przemyto 0,1 N HCl, nasyconą solanką, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 8/2 toluen/dioksan, po czym rekrystalizowano z etanolu, otrzymując białe ciało stałe (1,1 g, 26%); temperatura topnienia 214°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,12 (dd, 2H) MH⁺ = 446.

Stosując ten sam sposób postępowania jak w przykładzie 26, lecz zastępując 4-metylosulfonylofenylohydrazynę, odpowiednio,

3,4-dimetoksyfenylohydrazyną, i

3,4-metylenodioksyfenylohydrazyną, otrzymano następujące związki.

P r z y k ł a d 27.

1-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 140°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 5 3H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 i 8 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 28

1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 185°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 i 8,05 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 29.

1-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Mieszaninę 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (10 g, 25,2 mmoli), 48% wodnego roztworu HBr (70 ml) i kwasu octowego (70 ml) ogrzewano w ciągu 5,5 godziny w temperaturze 120°C. Następnie dodano 48% roztwór HBr (20 ml) i AcOH (20 ml), i mieszaninę ogrzewano ponownie w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C.

Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody (2 litry), odfiltrowano osad, przemyto kilkakrotnie wodą i suszono. Rekrystalizacja z etanolu dała białe ciało stałe (7,5 g, 78%); temperatura topnienia 246°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,25 (s, 3H), 6,9 i 7,35 (AB, 4H), 7,75 i 8 (AB, 4H), 10,2 (bs, 1H).

P r z y k ł a d 30.

1-(4-etoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Mieszaninę 1-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (4 g, 10,4 mmoli), KOH (1,5 g, 26,8 mmoli) i DMF (40 ml) mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano siarczan dietylu (1,6 ml, 12,2 mmoli), mieszaninę reakcyjną mieszano w cią gu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano NH4OH (20 ml) i mieszaninę wylano do wody (1 litr). Odfiltrowano osad, przemyto kilkakrotnie wodą i suszono. Rekrystalizacja z etanolu dała białe ciało stałe (3,7 g, 88%); temperatura topnienia 112°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 1,35 (t, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,1 i 7,5 (AB, 4H), 7,75 i 8 (AB, 4H).

PL 204 230 B1

P r z y k ł a d 31

Chlorowodorek 1-(2-pirydynylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu. a) N-(2-pirydynylo)-trifluoroacetamidrazon.

Mieszaninę 2-hydrazynopirydyny (5 g, 45,8 mmoli), trifluoroacetamidyny (3,4 g, 30,5 mmoli) i metanolu (50 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu: 65/35 jako eluent) dała jasnopomarańczowe bezpostaciowe ciało stałe (3,1 g, 50%), które stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H-NMR (DMSO d6): 6,65 (bs, 3H), 7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H). b) Chlorowodorek 1-(2-pirydynylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu. Do roztworu N-(2-pirydynylo)-trifluoroacetamidrazonu ) (3,1 g, 15,1 mmoli) w dioksanie (15 ml) dodano roztwór chlorku 4-metylosulfonylobenzoilu (3,6 g, 16,7 mmoli) (sporządzony in situ z kwasu 4-metylosulfonylobenzoesowego) w dioksanie (15 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i zatężono do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 85/15 toluen/dioksan, po czym rekrystalizowano z etanolu, otrzymując białe ciało stałe (0,94 g, 15%); temperatura topnienia ) 144°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,8 i 8 (AB, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,46 (d, 1H).

Postępując jak w przykładzie 31, lecz zastępując 2-hydrazynopirydynę, odpowiednio:

3-hydrazynopirydyną (wytworzoną według publikacji W097/10243), i

3-fluoro-4-metoksyfenylohydrazyną, otrzymano następujące związki.

P r z y k ł a d 32.

chlorowodorek 1-(3-pirydynylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu; temperatura topnienia 180°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,99 - 8,09 (m, 3H), 8,77 (s, 2H).

P r z y k ł a d 33.

1-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol; temperatura topnienia 180°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,35 - 7,5 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,8 i 8,05 (AB, 4 H).

P r z y k ł a d 34

Do chłodzonego lodem roztworu 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (10 g, 25,19 mmoli) w THF (100 ml) wkroplono 2M roztwór chlorku n-butylomagnezu w THF (21 ml, 42 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ozię biono do temperatury 0°C, wkroplono 1M roztwór trietyloboru w THF (70 ml, 70 mmoli), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkroplono roztwór kwasu hydroksyloamino-0-sulfonowego (12 g, 106 mmoli) i octanu sodu (17,38 g, 210 mmoli) w H2O (140 ml), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, pozostał o ść ekstrahowano octanem etylu (2x100 ml), warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 99/1, a następnie 98/2 chlorek metylenu/metanol, po czym rekrystalizowano ją z etanolu, otrzymując beż owe ciało stałe (2,5 g, 25%); temperatura topnienia 228°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,9 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 7,75 i 7,95 (AB, 4H).

P r z y k ł a d 35.

1-(4-metoksyfenylo)-5-[(4-(acetyloamino)-sulfonylo)-fenylo]-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazol.

Do zawiesiny 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)-fenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu (2 g, 5 mmoli) w kwasie octowym (10 ml) wkroplono chlorek acetylu (10 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze 80°C, zatężono do sucha i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 98/2 chlorek metylenu/metanol, po czym rekrystalizowano ją z mieszaniny pentan/metanol, otrzymując białe ciało stałe (1,6 g, 72%); temperatura topnienia 85°C.

¹H-NMR CDCI3: 2,05 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7 i 7,3 (AB, 4H), 7,75 i 8,05 (AB, 4H).

PL 204 230 B1

P r z y k ł a d 36

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol. a) N-(dimetyloaminometyleno)-4-(metylosulfonylo)-benzamid.

Zawiesinę 4-metylosulfonylobenzamidu (8 g, 40,2 mmoli) w dimetyloacetalu dimetyloformamidu (16 ml, 120 mmoli) mieszano w ciągu 1,75 godziny w temperaturze 120°C, odbierając powstały metanol przez chłodnicę zwrotną. Po ochłodzeniu odfiltrowano i suszono pomarańczowe ciało stałe (8,92 g, 87%); temperatura topnienia 130°C.

¹H-NMR (DMSO d6): 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 8 i 8,35 (AB, 4H), 8,67 (s, 1H). b) 1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazol.

Mieszaninę N-(dimetyloaminometyleno)-4-(metylosulfonylo)benzamidu (4 g, 15,7 mmoli), chlorowodorku 4-metoksyfenylohydrazyny (2,75 g, 15,7 mmoli), trietyloaminy (2,2 ml, 15,7 mmoli) w etanolu (20 ml) ogrzewano w ciągu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, i suszono nad siarczanem sodowym. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 70/30 toluen/dioksan, a następnie rekrystalizowano ją z etanolu, otrzymując jasnopomarańczowe ciało stałe (0,4 g, 15%), temperatura topnienia 182°C ¹H-NMR (DMSO d6): 3,26 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05 i 7,35 (AB, 4H), 7,7 i 8 (AB, 4H), 8,3 (s, 1H).

Wyniki prób biologicznych.

Przykładowe związki według wynalazku badano pod kątem ich zdolności do inhibitowania działania COX-1 i/lub COX-2 in vitro. Oczyszczone COX-1 z baranich pęcherzyków nasiennych i oczyszczone COX-2 z owczego łożyska (oba z firmy Cayman Chemicals) inkubowano w ciągu 10 min.

w temperaturze 25°C w obecności ich substratu, kwasu arachidonowego (5 μΜ), w obecności lub pod nieobecność badanych związków lub standardowych inhibitorów. Prostaglandynę E-i, produkt reakcji, oznaczano w próbie enzymatyczno-immunologicznej (R&D Systems). Każda indywidualna wartość jest wynikiem pochodzącym z dwóch oznaczeń. Końcowe dane odnośnie inhibitowania są średnimi ± błędy standardowe co najmniej (3) niezależnych prób, prowadzonych w jak największej możliwej liczbie różnych dni.

W tym systemie prób, diclofenac, standardowy nieselektywny inhibitor zarówno COX-1 jak i COX-2 w sposób powtarzalny wywierał swoje oczekiwane, związane z dawką, działanie inhibitujące aktywność zarówno COX-1 jak i COX-2 z IC₅₀ równym, odpowiednio, 0,54 ± 0,13 μM (17) i 0,97 ± 0,14 gM (18). Nimesulide, standardowy selektywny inhibitor COX-2, badano jako związek odniesienia w stężeniu pomiędzy 0,1 a 10 μM. W pośrednim stężeniu 1 μM, stosowanym do porównań, związki z przykładów 3, 10, 15, 17, 18, 25 i 34 nie wykazywały żadnego znaczącego inhibitowania COX-1, natomiast były zdolne inhibitować selektywnie COX-2 (Tablica 1).

T a b l i c a 1:

Inhibitowanie aktywności COX-1 i COX-2

Związek (stężenie)	% inhibitowania COX-1 (n)	Inhibitowania COX-2 (n)
Nimesulide (0,1 gM)	+ 7 ± 6, 6 (9)	-23 ± 5,4 (9)
(1 gM)	+ 16 ± 12,2 (26)	-30 ± 3,2 (23)
(10 gM)	+ 13 ± 8,3 (9)	-50 ± 5,4 (12)
Przykład 3 (1 gM)	- 2 ± 5,7 (6)	-19 ± 2,6 (3)
Przykład 10 (1 gM)	- 4 ± 14,6 (4)	-32 ± 4,5 (3)
Przykład 15 (1 gM)	+2 ± 7,0 (3)	-18 ± 7 (3)
Przykład 17 (1 gM)	+ 8 ± 2,7 (6)	-44 ± 6,8 (6)
Przykład 18 (1 gM)	- 5 ± 12 (3)	-53 ± 11 (3)
Przykład 25 (1 gM)	- 5 ± 9 (3)	-31 ± 10 (3)
Przykład 34 (1 gM)	- 16 ± 10 (3)	- 78 ± 2 (3)

(n) liczba prób

PL 204 230 B1

Związki z przykładów 10 i 25 miały podobną moc działania co nimesulide w tym samym stężeniu, a związki z przykładów 17, 18 i 34 były nawet mocniejsze w działaniu. Związek z przykładu 18, jeden z najsilniej działających związków z tej serii, okazał się być około 10-krotnie mocniejszy w działaniu niż nimesulide, ponieważ wywoływał takie same inhibitowanie (-53%) jak nimesulide (-50%), ale w 10-krotnie mniejszym stężeniu, odpowiednio: 1 μΜ wobec 10 μΜ.

Claims

1. Związek o wzorze (I):

w którym: R¹ oznacza atom wodoru; (C1-C6)alkil; chlorowco(C1-C6)alkil; lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylu, grupy aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilkarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R² oznacza (C1-C6)alkil; (C3-C8)cykloalkil; fenyl lub fenylo(C1-C4)alkil, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylowej, aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkilokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R³ oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę hydroksylową; (C1-C6)alkoksylową; aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)-alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)karbonyloaminową; (C1-C6)alkoksytiokarbonyloaminową; nitrową; lub cyjanową; R⁴ oznacza (C1-C6)alkil; grupę aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)-alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)alkoksykarbonyloaminową; lub (C1-C6)-alkoksytiokarbonyloaminową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2. Związek według zastrz. 1, w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, chlorowco(C1-C6)alkil lub fenyl;

R² oznacza (C3-C8)cykloalkil; fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu chlorowca, (C1-C4)alkilu, (C1-C4)alkoksylu, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, di (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej i metylenodioksy; fenylo(C1-C4)alkil, w którym fenyl jest podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkilu i (C1-C4)alkoksylu;

R³ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

R⁴ oznacza (C1-C6)alkil, grupę (C1-C4)alkilkarbonyloaminową lub grupę aminową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Związek według zastrz. 2, w którym R¹ oznacza (C1-C4)alkil lub chlorowco(C1-C4)alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

₁

4. Związek według zastrz. 3, w którym R oznacza trifluorometyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

₂

5. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu chlorowca, (C1-C4)alkilu, (C1-C4)-alkoPL 204 230 B1 ksylu, grupy hydroksylowej, grupy nitro, grupy di(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej i grupy metylenodioksy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

6. Związek według zastrz. 1, w którym R³ oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

7. Związek według zastrz. 1, w którym R⁴ oznacza (C1-C6)alkil lub grupę aminową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8. Związek według zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wybrany z grupy składającej się z:

1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofeny-lo)-1H-1,2,4-triazolu;

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu;

1-(4-bromofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu;

1-(4-metylosulfonyloaminofenylo)-5-(4-metylosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu;

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-aminosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu.

9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera od 1 do 1000 mg związku.

11. Zastosowanie związku o wzorze (I) w którym: R¹ oznacza atom wodoru; (C1-C6)alkil; chlorowco(C1-C6)alkil; lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylu, grupy aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilkarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R² oznacza (C1-C6)alkil; (C3-C8)cykloalkil; fenyl lub fenylo(C1-C4)alkil, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z (C1-C4)-alkilu, atomu chlorowca, chlorowco(C1-C4)alkilu, grupy hydroksylowej, (C1-C4)alkoksylowej, aminowej, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkilokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilotiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, (C1-C4)alkoksytiokarbonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, metylenodioksy, nitrowej i cyjanowej; R³ oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę hydroksylową; (C1-C6)alkoksylową; aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)-alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)karbonyloaminową; (C1-C6)alkoksytiokarbonyloaminową; nitrową; lub cyjanową; R⁴ oznacza (C1-C6)alkil; grupę aminową; mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminową; (C1-C6)alkilokarbonyloaminową; (C1-C6)alkilotiokarbonyloaminową; (C1-C6)alkoksykarbonyloaminową; lub (C1-C6)alkoksytiokarbonyloaminową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych.

12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, chlorowco (C1-C6)alkil lub fenyl;

PL 204 230 B1

R³ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

R⁴ oznacza (C1-C6)alkil, grupę (C1-C4)alkilkarbonyloaminową lub grupę aminową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym R¹ oznacza (C1-C4)alkil lub chlorowco(C1-C4)alkil; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym R¹ oznacza trifluorometyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczaln ą sól.

15. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym R² oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z atomu chlorowca, (C1-C4)alkilu, (C1-C4)alkoksylu, grupy hydroksylowej, grupy nitro, grupy di(C1-C4)alkilaminowej, (C1-C4)alkilosulfonyloaminowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej i grupy metylenodioksy; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

16. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym R³ oznacza atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

17. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (I), w którym R⁴ oznacza (C1-C6)alkil lub grupę aminową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

18. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek wybrany z grupy:

1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-1H-1,2,4-triazolu;

1-(4-metoksyfenylo)-5-(4-aminosulfonylofenylo)-3-trifluorometylo-1H-1,2,4-triazolu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.