CZ373898A3 - Farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 podávané jednou za den - Google Patents
Farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 podávané jednou za den Download PDFInfo
- Publication number
- CZ373898A3 CZ373898A3 CZ983738A CZ373898A CZ373898A3 CZ 373898 A3 CZ373898 A3 CZ 373898A3 CZ 983738 A CZ983738 A CZ 983738A CZ 373898 A CZ373898 A CZ 373898A CZ 373898 A3 CZ373898 A3 CZ 373898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methylsulfonyl
- treatment
- furanone
- cyclooxygenase
- Prior art date
Links
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 8
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3,4-di-substituted furanones Chemical class 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKGDTZJJAGTOP-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#C PXKGDTZJJAGTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGIGHMCTLXYSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfanylphenyl)oxolane Chemical compound CSC1=CC=C(C=C1)C1OCCC1 DRGIGHMCTLXYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLXCHVDUBCZMH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 UZLXCHVDUBCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(I)C(=O)OC1 SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 podávané jednou za den
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 a použití sloučenin ve výrobě léčiva.
Přesněji, předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje složku inhibující cyklooxygenasu-2 vyznačující se vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2, dlouhým poločasem a vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vůči cyklooxygenase-1. Taková sloučenina je zde uvedena jako
3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon.
íO2CH3
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protízánětlivá činidla jsou obyčejně podávána 2 až 4-krát za den. Relativně krátký poločas většiny nesteroidních protizánětlivých činidel znamená, že podání jedenkrát denně je nepoužitelné a i podání dvakrát za den je ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· ··· • · ·♦ ·· *··« ♦ · · • · · ♦ · · • · · · ·· neobvyklé. Relativně vysoké dávky potřebné k dosažení terapeutického režimu jedné dávky/den pro nesteroidní protizánětlivá činidla také budou vést k vedlejším účinkům, takže je obecně známo, že není pravděpodobné dosažení podání jedenkrát za den.
Překvapivě byly identifikovány sloučeniny, které mohou být použity jako terapie s podáním jednou za den a které nebudou způsobovat jakoukoliv nepřijatelnou incidenci vedlejších účinků v takovém režimu, a zejména nebudou způsobovat nepřijatelnou incidenci žaludečních vedlejších účinků.
US 5474995, udělený 12.12.1995, WO 95/00501, publikovaný 5.1.1995 a WO 95/18799, publikovaný 13.7.1995, popisují 3,4-di-substituované furanony a jejich deriváty jako účinné, selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2. Zjistili jsme, že
3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl) fenyl)-2-(5H)-furanon má překvapivou kombinaci vlastností, které umožňují jeho formulaci a použití v přípravcích překvapivým způsobem. Sloučenina je nejenom potentní, účinná, a bezpečná při středních orálních dávkách 5 až 125 mg činidla na den, ale kroffiě^toho má tato sloučenina u lidí dostatečně dlouhý poločas, takže může jediná orální dávka 5 až 125 mg činidla na den poskytnout účinnou bezpečnou protizánětlivou léčbu v průběhu 24 hodinové periody. Taková aktivní činidla jsou zejména užitečná v léčbě chronických onemocnění, včetně artritidy, bolesti, Alzheimerovi choroby a podobně.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je zaměřen na farmaceutický prostředek ···· φ Φ· φφφφ φ ·φ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ · · • · φ ΦΦΦ· • φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φ φ pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 , kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje složku inhibující cyklooxygenasu-2 vyznačující se vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2, dlouhým poločasem a vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vůči cyklooxygenase-l. Taková sloučenina je zde uvedena jako 3-fenyl-4- (4-methyl sulf onyl) fenyl) -2- (5H) furanon.
V jednom aspektu je předkládaný vynález je zaměřen na farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje 5 až 125 mg výše uvedené sloučeniny.
Vynález je také zaměřen na způsob léčby onemocnění způsobených cyklooxygenasou-2, který obsahuje orální podání 5 až 125 mg výše uvedené sloučeniny jednou denně.
Vynález je také zaměřen na použití výše uvedené sloučeniny ve výrobě léku obsahujícího 5 až 125 mg uvedeříé sloučeniny pro léčbu onemocnění způsobených cyklooxygenasou-2 s podáním jednou za den.
V jednom provedení je předkládaný vynález zaměřen na farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje složku inhibující cyklooxygenasu-2 vyznačující se vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2, dlouhým poločasem a vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vůči ··»· • · cyklooxygenase-1.
V jedné části tohoto provedení je předkládaný vynález zaměřen na farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje složku inhibující cyklooxygenasu-2, která je charakterizována:
a) vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2 jak je měřena schopností jedné terapeutické dávky uvedené sloučeniny způsobit zmírnění pooperační bolesti spojené s odstraněním dvou nebo tří stoliček , kde uvedené zmírnění je statisticky rovnocené nebo lepší než zmírnění získané při použití jedné dávky 400 mg ibuprofenu;
b) poločasem 9 nebo více hodin, výhodně 15 hodin nebo více a nejlépe 18 hodin nebo více; a
c) vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vzhledem k cyklooxygenase-1, jak je měřena gratistickým selháním inhibice tvorby sérového tromboxanu B2 terapeutickou dávkou uvedené sloučeniny.
Jednou takovou sloučeninou je 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon.
O ···· •9 ····
Jak bude odborníkům v oboru jasné, předkládaný vynález je zaměřen pouze na sloučeniny, které účinkují prostřednictvím inhibice cyklooxygenasy-2. Proto, charakterizační požadavky uvedené výše nemohou být splněny, pokud mechanismem účinku sloučeniny není inhibice cyklooxygenasy-2. Například, činidla působící v centrálním nervovém systému, která mohou mírnit bolest s účinností stejnou nebo vyšší než ibuprofen, nesplňují požadavky uvedené výše, protože nepůsobí na cyklooxygenase-2. Viz Inflamm. Res. 45: 68 - 74 (1996), zde uveden jako odkaz, který popisuje test expozice (LPS) pro klinickou identifikaci a hodnocení inhibice cyklooxygenasy-2, a hladiny tromboxanu B2 v krvi. Také mohou být použity ekvivalentní testy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou v terapeutických dávkách hepatotoxické. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují ED3O v testu otoku krysí tlapky hodnotu 0,4 mg/kg nebo nižší, při měření podle WO 95/00501 a selektivitu pro inhibici COX-2 vzhledem ke COX-1 50:1 nebo vyšší, jak je měřena podle WO 95/00501.
V jednom provedení je předkládaný vynález zaměřen na farmaceutický prostředek pro léčbu onemocněM’' zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje 5 až 125 mg
3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon, jeho použití a způsoby jeho výroby jsou uvedeny v US 5474995, uděleném 12.12.1995, WO 95/00501, publikovaném 5.1.1995 a WO 95/18799, publikovaném 13.7.1995, které jsou zde uvedeny jako odkaz.
Jak je diskutováno v US 5474995, sloučeniny, včetně 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu, jsou použitelné pro zmírnění bolesti, horečky a zánětu u mnoha stavů včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžného nachlazení, bolesti v zádech a krku, dysmenorhey, bolesti hlavy, bolesti zubů, výronů a vykloubení, myositidy, neuralgií, synovitidy, artritidy včetně revmatoidní artritidy, degenerativních kloubních onemocnění (osteoartritidy) , dny a ankylosující spondylitidy, bursitidy, popálenin, poranění po chirurgických a stomatologických výkonech. Kromě toho, takové sloučeniny mohou inhibovat buněčnou neoplastickou transformaci a metastatický nádorový růst a proto mohou být použity pro léčbu nádorů. Je možné je také použít pro léčbu demence, a zejména demence spojené s Alzheimerovou nemocí (t.j. Alzheimerovou demencí).
Sloučeniny budou také inhibovat prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalu prevencí syntesy prostanoidů a proto mohou být použity při léčbě dysmenorhey, předčasného porodu a asthmatu.
Vzhledem ke své vysoké inhibiční aktivitě pro cyklooxygenasu-2 (COX-2) a/nebo své selektivitě pro inhibici COX-2 vůči cyklooxygenase-1 (COX-1) mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu také použity jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým lékům (NSAID) , zejména tam, kde jsou taková NSAID kontraindikována, jako je tomu u pacientů s peptickým vředem, gastritidou, regionální enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo recidivujícími gastrointestinálními lézemi; GI krvácením, poruchami srážlivosti včetně anemie jako je hypoprotrombinemie, hemofilie • · 1 t 9 9 » 9 9
999 « nebo jiné krvácivé stavy (včetně stavů souvisejících s redukovaným počtem nebo poruchou funkce destiček); onemocněním ledvin (např. poruchou funkce ledvin); u pacientů před chirurgickým výkonem nebo užívajících antikoagulační činidla; u pacientů citlivých na NSAID indukované asthma.
Pro léčbu jakéhokoliv z těchto onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou mohou být sloučeniny podány orálně nebo intravenosní infusí.
Jak je uvedeno výše, farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných COX-2 jak jsou definována výše mohou volitelně obsahovat jednu nebo více přísad jak jsou vyjmenovány výše.
Farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilek, zdravotních bombonů, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulse, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo elixíry. Prostředky pro orální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv známýčh metod oboru výroby farmaceutických prostředků a takové prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny skládající se ze sladidel, chufových korigens, barviv a konzervačních činidel, která umožní výrobu farmaceuticky elegantních a chutných prostředků. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou vhodné pro výrobu tablet.Těmito přísadami mohou být, například, inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační činidla nebo činidla podporující
rozpadavost, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá jako je například škrob, želatina nebo akacie a kluzná činidla jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek.
Jiné vhodné přípravky jsou uvedeny v U.S. patentu č.
5474995. Nicméně, vzhledem k jedinečným vlastnostem 3-fenyl-4- (4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu, včetně dlouhého poločasu, nízké rozpustnosti, vysoké účinnosti, minimálních gastrointestinálních (GI) vedlejších účinků, jsme zjistili, že zejména významné jsou následující orální prostředky:
RapidiscR - Z hlediska výše uvedených charakteristik je 3-fenyl-4- (4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon zejména vhodný pro rychle rozpustné sublinguální přípravky. Například, vzhledem k chybění GI vedlejších účinků nemusí být činidlo podáno s velkým množstvím vody. Vhodné RapidiscR prostředky a způsoby jejich výroby jsou popsány v US 4305502, US 4371516, US 4470202, US 4758598, US 4754597, US 5046618 a US 5188882, které j sou zde všechny uvedeny j ako odkaz.
Jak bylo uvedeno v části Dosavadní stav techniky, zjistili jsme, že 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H) furanon má překvapivou kombinací vlastností. Tato aktivní činidla jsou nejenom potentní, účinná, a bezpečná při středních orálních dávkách 5 až 125 mg činidla na den, ale kromě toho mají tato aktivní činidla u lidí dostatečně dlouhý poločas, takže může jediná orální dávka 5 až 125 mg činidla na den poskytnout účinnou bezpečnou protizánětlivou léčbu v průběhu 24 hodinové periody. Taková činidla jsou zejména užitečná v léčbě osteoartritidy, stejně jako Alzheimerovi choroby.
* · * · 94 « » ·« • 4 4 4
4 4 4
444 444
Orální a intravenosní dávkové hladiny pro činidlo 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon jsou v rozmezí od asi 5 do 125 na pacienta a den.
Množství aktivního činidla, které může být kombinováno s nosičem ve výrobě jedné dávkové formy se bude velmi lišit podle léčeného subjektu a konkrétního způsobu podání. Například, prostředek pro orální podání u lidí může obsahovat od 5 do 125 mg činidla spolu s vhodným a běžným množstvím nosiče, který může tvořit od asi 5 do asi 95 procent celkového přípravku. Jednotková dávková forma může typicky obsahovat 5, 10, 12,5,
20, 25, 50, 75, 100 nebo 125 mg aktivního činidla.
Je nicméně jasné, že přesná dávková hladina pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkového stavu, pohlaví, dietě, době podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a typu a závažnosti určitého léčeného onemocnění. Pro mnoho pacientů je výhodným rozsahem dávek 5 až 50 nebo 12,5 až 25 nebo 25 až 75 mg na den.
Pro dlouhodobou terapii, jako je léčba chronických onemocnění jako je revmatoidní artritida, osteoartritida nebo Alzheimerova nemoc je výhodná dávka 5 až 50 nebo 12,5 až 25 mg na den. Přesněji, pro léčbu osteoartritidy je výhodná dávka 5, 10, 12,5, 25 nebo 50 mg na den, zatímco pro léčbu revmatoidní artritidy je výhodná dávka 10, 12,5, 25 nebo 50 mg na den. Pro léčbu nechronických indikací jako je bolest hlavy nebo pooperační otok a bolest je výhodná dávka 10, 12,5, 25 nebo 50 mg na den.
• ♦ • · Φ ·
V souladu s tím je jeden aspekt předkládaného vynálezu zaměřen na jednotkovou orální dávkovou formu, která obsahuje od 5 do 50 nebo 5 do 22,5 mg inhibitoru cyklooxygenasy, například 12,5 nebo 20 mg nebo 12,5 až 25 mg.
V jiném aspektu je předkládaný vynález zaměřen na farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, kde uvedený prostředek obsahuje 5 až 50 nebo 25 až 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl) fenyl)-2-(5H)-furanonu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Do tohoto aspektu patří první část, kterou tvoří prostředek obsahující 5 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl) fenyl)-2-(5H) -furanonu.
Do tohoto aspektu patří druhá část, kterou tvoří prostředek obsahující 10 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl) fenyl)-2-(5H)-furanonu.
Do této části patří třída prostředků obsáhůjících 5 až 22,5 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl) -2-(5H) -furanonu.
Do této části patří třída prostředků obsahujících 12,5 až 25 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu.
Do této části patří třída prostředků obsahujících 5, 10, 12,5, 25, nebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl) fenyl)-2-(5H)-furanonu.
• * « · «· • 0 ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Přípravek vlhkých granulovaných tablet
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa monohydrát Hydroxypropylcelulosa Sodná sůl kroskarmelosy Oxid železa Stearan hořečnatý
Množství na tabletu 25 mg 79,7 mg 79,7 mg mg 8 mg 0,6 mg 1 mg
Síla tablet mezi 5 a 125 mg může být upravena různou celkovou hmotností tablet a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné udržovat poměr mikrokrystalická celulosa : laktosa monohydrát 1:1.
Příklad
Složka la - Přípravek vlhkých granulovaných tablet
Množství na tabletu
Inhibitor COX-2 12,5 mg
Mikrokrystalická celulosa 86 mg
Laktosa monohydrát 86 mg
Hydroxypropylcelulosa 6 mg
Sodná sůl kroskarmelosy 8 mg
Oxid železa 0,6 mg
Stearan hořečnatý 1 mg
I
• fc fc* · fc . I fc · • fc ·· fc · * fc • fcfc · • fcfc · · · fc fc fcfc fcfc
Příklad lb - Přípravek vlhkých granulovaných tablet
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa monohydrát Hydroxypropylcelulosa Sodná sůl kroskarmelosy Oxid železa Stearan hořečnatý
Množství na tabletu 10 mg 87,2 mg 87,2 mg mg 8 mg 0,6 mg 1 mg
Příklad lc - Přípravek vlhkých granulovaných tablet
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa monohydrát Hydroxypropylcelulosa Sodná sůl kroskarmelosy Oxid železa Stearan hořečnatý
Příklad 2 - Přípravek přímo
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa anhydrat Sodná sůl kroskarmelosy Stearan hořečnatý
Množství na tabletu mg 89,7 mg 89,7 mg mg mg
0,6 mg
JsdTmg stlačených tablet
Množství na tabletu 25 mg
106,9 mg 106,9 mg
7,5 mg
3,7 mg «· 44 • 444
4 4 «4 4»
Síla tablet mezi 5 a 125 mg může být upravena různou celkovou hmotností tablet a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné udržovat poměr mikrokrystalická celulosa : laktosa monohydrát 1:1.
Příklad 2a - Přípravek přímo
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa anhydrat Sodná sůl kroskarmelosy Stearan hořečnatý
Příklad 2b - Přípravek přímo
Složka
Inhibitor COX-2
Mikrokrystalická celulosa Laktosa anhydrat Sodná sůl kroskarmelosy Stearan hořečnatý
Příklad 2c - Přípravek přímo stlačených tablet
Množství na tabletu
12.5 mg 113,2 mg 113,2 mg
7,5 mg 3,7 mg stlačených tablet
Množství na tabletu
10,0 mg
42.5 mg
42,5 mg mg 1,0 mg stlačených tablet
Složka Množství na tabletu
| Inhibitor COX-2 | 5,0 | mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 45,0 | mg |
| Laktosa anhydrat | 45,0 | mg |
| Sodná sůl kroskarmelosy | 4,0 | mg |
| Stearan hořečnatý | 1,0 | mg |
···· * ·* ·*·· ·· ·· * ** * t · ♦«·» • ; II* · * · · « 9 9 »··» · « • * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 3 - Přípravek kapslí z tuhé želatiny
Složka Množství na kapsli
| Inhibitor COX-2 | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 37,0 mg |
| Laktosa anhydrat | 37,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 1,0 mg |
| Kapsle z tuhé želatiny | 1 kapsle |
Síla kapslí mezi 5 a 50 mg může být upravena různou celkovou hmotností náplně a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné udržovat poměr mikrokrystalická celulosa : laktosa monohydrát 1:1.
Příklad 4 - Orální roztok
Složka
Inhibitor COX-2
Polyethylenoxid 400
Síla roztoku mezi 1 a 50 mg/5 poměru dvou složek.
Příklad 5 - Orální suspenze
Složka
Inhibitor COX-2
Polyvinylpyrrolidon
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat Kyselina benzoová Roztok sorbitolu (70%)
Množství na 5 ml 50 mg do 5 ml ml může býWiípravena změnou
Množství na 5 ml 101 mg 150 mg
2,5 mg 10 mg do 5 ml • * · Β Β *
• Β · · · ·
Síla suspenze mezi 1 a 50 mg/5 ml může být upravena změnou poměru prvních dvou složek.
Příklad 6 - Intravenosní infuse
Složka
Inhibitor COX-2 Polyethylenoxid 400 Chlorid sodný Přečištěná voda do
Množství na 200 ml mg 0,2 mg
1,8 mg
200 ml
Výchozí materiály
3-(fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon
Krok 1: 2-bromo-l-(4-methylsulfonyl)fenyl)ethanon
Do roztoku 197 g (4-(methylthio)acetofenonu (odkaz: J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, str. 5475) v 700 ml MeOH a 3500 ml CH2C12 se přidá 881 g MMPP v průběhu 30 minut. Po třech hodinách při pokojové teplotě se reakční směs filtruje a^říltrát se promyje 2 1 nasyceného vodného roztoku NaHC03 a l 1 solanky. Vodná fáze se dále extrahuje 2 1 CH2C12. Kombinované extrakty se suší přes koncentrovaný Na2SO4 za zisku 240 g 4-(methylsulfonyl)acetofenonu jako bílé solidní substance.
Do chladného (-5 °C) roztoku 174 g 4-(methylsulfonyl)acetofenonu ve 2,5 1 CHC13 se přidá 20 mg A1C13 a potom roztok 40 ml Br2 ve 300 ml CHC13. Reakční směs se potom ošetří 1,5 1 H2O a CHC13 se separuje. Vodná vrstva se extrahuje 1 1 EtOAc. Kombinované organické extrakty se suší přes Na2SO4 a ···
9 9 99 koncentrují. Surový produkt se rekrystalizuje z 50/50
EtOAc/hexan za zisku 210 g titulní sloučeniny jako bílé solidní substance.
Krok 2: 3-(fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon
Do roztoku kyseliny fenyloctové (27,4 g, 201 mmol) a
2-bromo-l-(4-methylsulfonyl)fenyl)ethanonu (krok 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 eq.) v acetonitrilu (630 ml) při 25 °C se pomalu přidá Et3N (30,8 ml, 1,1 eq.). Směs se míchá po dobu 20 minut při pokojové teplotě a potom se ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá DBU (60,1 ml, 3 eq.). Po míšení po dobu 20 minut v ledové lázni se reakce dokončí a směs se okyselí 1 N HCI (barva se změní z tmavě hnědé na žlutou). Potom se přidá 2,4 1 ledu a H2O, směs se míchá po dobu několika minut a sraženina se filtruje a propláchne se H20, za zisku 64 g surového vlhkého produktu. Solidní substance se potom rozpustí v 750 ml CH2C12, suší se přes MgSO4, filtruje se a do filtrátu se přidá 300 g silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří téměř do sucha (silikagel mírně lepkavý), residuum se aplikuje na vrchol silikagelové uzavřené nálevky se skleněným sintrem a eliječýě se 10% EtOAc/CH2Cl2, za zisku 36,6 g (58%) titulní sloučeniny, po odpaření rozpouštědla a promytí v EtOAc.
Analýza: Vypočítáno pro Ci?Hi4O4S: C, 64,95; H, 4,49; S, 10,20
Zjištěno: C, 64,63; H, 4,65; S, 10,44
Příprava 2
3- (fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon • * ««♦· ♦ 4 • 444 • 4 44 • 4 4 4 4 • ·4 4
4 »♦* 444 • 4 4
Do 20 ml skleněné zkumavky se přidá 1 g 2-(4-(methylsulfonyl)fenyl)fenylacetylenu (J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, str. 2979), 20 mg RhJCO)^, 1,5 g Et3N, 10 ml THF a 1 ml Hz0 pod atmosférou dusíku a zkumavka se umístí ve 100 ml autoklavu z nerez oceli. Reakční systém se třikrát propláchne CO a potom se napojí při pokojové teplotě na počáteční tlak CO 100 atm. Reakce se provede při 100 °C po dobu 5 hodin. Roztok se potom ředí 50 ml benzenu a promyje se solankou a IN HCI. Benzenový roztok se suší přes Na2SO4 a koncentruje se. Surové produkty se separují chromatografií na silikagelové koloně, eluované 2:1 EtOAc/hexan za zisku titulní sloučeniny a jejího regioizomeru.
Příprava 3
3-(fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon
Krok 1: 2-trimethylsilyloxy-4-(4-(methyltjio)fenyl-3,4dihydrofuran
Do roztoku 3,86 g (19 mmol) 4-bromothioana?solu v 90 ml Et2O ochlazeného na -78 °C se po kapkách přidá 22 ml 1,7 M roztoku t-BuLi v pentanů (38 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při -78 °C a přidá se 3,8 g Cul a reakční směs se nechá ohřát na -40 °C v průběhu 30 minut. Přidá se roztok 1,7 g 2 (5H)-furanonu v 10 ml THF. Po míchání po dobu 1 hodiny se po kapkách přidá 2 ml čerstvě destilovaného TMSC1. Reakční směs se potom ošetří 2 ml Et3N a 50 ml nasyceného NaHCO3 a extrahuje se 100 ml Et 0. Et2O vrstva se suší přes Na2SO4 a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny, která je potom použita pro další krok bez dalšího přečištění.
·<·· ♦* ····
·· ·* • 9 9 9
9 9 9
999 999
9 • * 9 9
Krok 2: 4-(4-methylthio)fenyl)-2-(5H)-furanon
Do roztoku 4 g (Pd(OAc)2 ve 100 ml acetonítrilu se po kapkách přidá surový produkt z kroku l (5 g) za atmosféry dusíku při pokojové teplotě. Po 10 hodinách při pokojové teplotě se směs koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu eluovaném 2:1 hexan/EtOAc za zisku titulní sloučeniny.
Krok 3: 3-jodo-4-(4-(methylthio)fenyl)-2-(5H)-furanon
Do roztoku 3 g produktu kroku 2 ve 30 ml pyridinu se přidá 8,7 g I . Směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se ředí 200 ml EtzO, promyje se 100 ml 5N HCl a 50 ml 5N Na2S_,O3 . Et2O vrstva se suší přes Na2SO4 a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny.
Krok 4: 3-(fenyl)-4-(4-(methylthio) fenyl)-2-(5H)-furanon
Směs 4 g produktu kroku 3, 3,7 g PhB(0H)2, 0,4 g Ph3As, 0,4 g (PdCl2 (PhCN) 2 ve 100 ml benzenu a 15 ml 2^iJaOH se refluxuje po dobu 6 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se do reakční směsi přidá Et2O (200 ml) a směs se promyje 100 ml nasyceného NaHC03. Organická vrstva se suší přes MgSO4 a koncentruje se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu eluovaném 4:1 hexan/EtOAc za zisku titulní sloučeniny.
Krok 5: 3-(fenyl) -4-(4-(methyl sul fonyl) fenyl)-2-(5H)-furanon
Do roztoku 3 g produktu kroku 4 v 80 ml 10:1 CH2Cl2/MeOH se
| 0000 • | 0 0» | 00 «000 0 0 t | 00 | 00 0 0 | |
| 9 | 0 | ||||
| • | 0 0 0 | 0 | 0 | 0 4 | |
| 0 | • | 0 0 0 0 0 | 0 00 | 0 0 0 | |
| • 0 | « | 0 0 0 0 | 0 | 0 |
přidá 5,5 g MMPP. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a potom se ředí 100 ml 1:1 hexan/EtOAc. Po filtraci a koncentraci se zbytek přečistí rychlou chromatografii s elucí 2:1 hexan/EtOAc za zisku titulní sloučeniny.
Zkratky: DBU = 1,8-diazabicyklo(5.4.0) undec-7-en Et3N = triethylamin MMPP = monoperoxyftalat hořečnatý THF = tetrahydrofuran TMSC1 = trimethylsilylchlorid
Claims (36)
1. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den,vyznačený tím, že obsahuje 5 až 125 mg sloučeniny 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu.
2. Prostředek podle nároku 1 obsahující 5, 10, 12,5 nebo 25 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu.
3. Prostředek podle nároku 1 obsahující 10 až 125 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu.
4. Prostředek podle nároku 1 obsahující 10 až 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu.
5. Prostředek podle nároku 1 obsahující 10, 25 nebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu.
6. Prostředek podle nároku 1 obsahující 25^- 50 nebo 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje (a) Mikrokrystalickou celulosu (b) Laktosu monohydrat (c) Hydroxypropylcelulosu (d) Kroskarmelosu sodnou (e) Oxid železa, a (f) Stearan hořečnatý, nebo který dále obsahuje fc · · • fc fcfc • fcfc fc • fcfc · • fcfc (a) Mikrokrystalickou celulosu (b) Laktosu anhydrat (c) Kroskarmelosu sodnou (d) Stearan hořečnatý, nebo který dále obsahuje
Polyethylenoxid 400, nebo který dále obsahuje (a) Roztok sorbitolu, (b) Polyvinylpyrrolidon, (c) Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, a (d) Kyselinu benzoovou.
8. Způsob pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podáno orálně 5 až 125 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)- furanonu v jedné denní dávce.
9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu^je podáno orálně 5, 10, 12,5 nebo 25 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu v jedné denní dávce.
10. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podáno orálně 10 až 125 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu v jedné denní dávce.
11. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podáno orálně ·· 99 • * * 9 9 0 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 999 999
9< 9 9 0 9
09 00 99 99 «9 9000 ·· 9
10 až 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu v jedné denní dávce.
12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podáno orálně 10, 25 nebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H) -furanonu v jedné denní dávce.
13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podáno orálně 25, 50 nebo 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu v j edné denní dávce.
14. Způsob pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu je podán orálně prostředek podle nároku 7 v jedné denní dávce.
15. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že léčena je non-chronická bolest hlavy, bolíěst nebo otoky.
16. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že léčena osteoartritida.
17. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že léčena revmatoidní artritida.
18. Použití 5 až 125 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v jedné denní dávce.
19. Použití 5, 10, 12,5 nebo 25 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v jedné denní dávce.
20. Použití 10 až 125 mg 3-fenyl-4-(4--methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v j edné denní dávce.
21. Použití 10 až 75 mg 3-fenyl-4-(4--methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v jedné denní dávce.
22. Použití 10, 12,5, 25 nebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v jedné denní dávce.
23. Použití 10, 12,5, 25 nebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu osteoartritidy, které je podáváno v jedné denní dávce.
4444
Β Β »
4 » «4 44
24. Použití 25, 50 nebo 75 mg 3-£enyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění citlivých na léčbu nesteroidními protizánětlivými činidly, které je podáváno v jedné denní dávce.
25. Použití 25, 50 nebo 75 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu revmatoidní artritidy, které je podáváno v jedné denní dávce.
26. Použití 5, 10, 12,5 nebo 25 mg 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu podle nároku 18 pro výrobu orální dávkové formy léčiva pro léčbu non-chronické bolesti hlavy, bolesti a otoků, které je podáváno v jedné denní dávce.
27. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu inhibující cyklooxygenasu-2, která je charakterizována:
a) vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2 jak je měřena schopností jedné terapeutické dávky uvedené sloučeniny způsobit zmírnění pooperační bolesti spojené s odstraněním dvou nebo tří stoliček, kde uvedené zmírnění je statisticky rovnocené nebo lepší než zmírnění získané při použití jedné dávky 400 mg ibuprofenu;
b) poločasem 15 hodin nebo více; a
99 9 9
9 9 9 9 • 9 9 ·
99 9 9 99 »999
c) -vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vzhledem k cyklooxygenase-1, jak je měřen statistickým selháním inhibice tvorby sérového tromboxanu B2 terapeutickou dávkou uvedené sloučeniny.
28. Prostředek podle nároku 27 obsahující 5, mg uvedeného inhibitoru cyklooxygenasy-2.
10, 12,5 nebo 25
29. Prostředek podle nároku 27 obsahující uvedeného inhibitoru cyklooxygenasy-2.
10 až 125 mg
30. Prostředek podle nároku 27 obsahující uvedeného inhibitoru cyklooxygenasy-2.
10 až 75 mg
31. Prostředek podle nároku 27 obsahující 10, uvedeného inhibitoru cyklooxygenasy-2.
25 nebo 50 mg
32. Prostředek podle nároku 27 obsahující 25, uvedeného inhibitoru cyklooxygenasy-2.
50 nebo 75 mg
33. Farmaceutický prostředek podle nárokfe27, 28, 29, 30, 31 nebo 32, vyznačený tím, že dále obsahuje (a) Mikrokrystalickou celulosu (b) Laktosu monohydrat (c) Hydroxypropylcelulosu (d) Kroskarmelosu sodnou (e) Oxid železa, a (f) Stearan hořečnatý, nebo který dále obsahuje (a) Mikrokrystalickou celulosu (b) Laktosu anhydrat ···· · · · ί* · fc · ·· »t • ·· «· · 9 · · · • » 9 9 · «··· • · 9 9 · · · ··· 999 • · · 9 9 9 9 * · (c) Kroskarmelosu sodnou (d) Stearan hořečnatý, nebo který dále obsahuje
Polyethylenoxid 400, nebo který dále obsahuje (a) Roztok sorbitolu, (b) Polyvinylpyrrolidon, (c) Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, a (d) Kyselinu benzoovou.
34. Jednotková orální dávková forma obsahující od 5 do 22,5 mg inhibitoru cyklooxygenasy, který je charakterizován:
a) vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenasy-2 jak je měřena schopností jedné terapeutické dávky uvedené sloučeniny způsobit zmírnění pooperační bolesti spojené s odstraněním dvou nebo tří stoliček, kde uvedené zmírnění je statisticky rovnocené nebo lepší než zmírnění získané při použití jedné dávky 400 mg ibuprofenu;
b) poločasem 15 hodin nebo více; a
c) vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenasy-2 vzhledem k cyklooxygenase-1, jak je měřen statistickým selháním inhibice tvorby sérového tromboxanu B2 terapeutickou dávkou uvedené sloučeniny.
35. Jednotková dávková forma podle nároku 34, která obsahuje
12,5 až 20 mg inhibitoru cyklooxygenasy-2.
···· ·*·* t· 99
36. Jednotková dávková forma podle nároku 35, která obsahuje 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H) -furanon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1787896P | 1996-05-17 | 1996-05-17 | |
| GBGB9612063.9A GB9612063D0 (en) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ373898A3 true CZ373898A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ291463B6 CZ291463B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=26309472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983738A CZ291463B6 (cs) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063811A (cs) |
| EP (1) | EP0910368A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11512754A (cs) |
| KR (1) | KR100373622B1 (cs) |
| CN (1) | CN1140267C (cs) |
| AR (1) | AR012014A1 (cs) |
| AU (1) | AU3004997A (cs) |
| BG (1) | BG103000A (cs) |
| BR (1) | BR9709097A (cs) |
| CA (1) | CA2254061C (cs) |
| CO (1) | CO5050370A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291463B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2200A1 (cs) |
| EA (1) | EA001596B1 (cs) |
| EE (1) | EE03746B1 (cs) |
| HK (1) | HK1021623A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970262A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9902889A3 (cs) |
| ID (1) | ID16921A (cs) |
| IL (1) | IL126899A (cs) |
| IS (1) | IS4891A (cs) |
| MY (1) | MY116201A (cs) |
| NO (1) | NO985342L (cs) |
| NZ (1) | NZ332670A (cs) |
| PE (1) | PE66998A1 (cs) |
| PL (1) | PL188649B1 (cs) |
| SK (1) | SK284330B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802345T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997044028A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136804A (en) * | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| CO5190664A1 (es) | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| AU2731401A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Pharmacia Corporation | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| US6924303B2 (en) | 2000-06-13 | 2005-08-02 | Wyeth | Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors |
| CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
| ES2265439T3 (es) * | 2000-08-18 | 2007-02-16 | Pharmacia Corporation | Formulacion oral de valdecoxib que se desintegra rapidamente. |
| US8680081B2 (en) * | 2000-08-29 | 2014-03-25 | Peter Van Patten | Prophylactic treatment of migraine |
| PE20020351A1 (es) * | 2000-09-11 | 2002-06-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2 |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US20040132780A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-07-08 | Allen Christopher P. | Method and compositions for treating migraines |
| AR036312A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-08-25 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| KR20040058189A (ko) * | 2001-09-26 | 2004-07-03 | 파마시아 코포레이션 | 관능상 허용가능한 경구내 붕해 조성물 |
| MXPA04003404A (es) * | 2001-10-10 | 2004-06-18 | Pharmacia Corp | Composiciones de valdecoxib de disgregacion intraoral preparadas mediante un procedimiento de desecacion por pulverizacion. |
| CN1330300C (zh) * | 2002-03-07 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 药物组合物 |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| ES2214129B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 3-fenilfuran-2-onas. |
| DE602004002832T2 (de) | 2003-05-07 | 2007-06-06 | Osteologix A/S | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
| TR200301552A1 (tr) * | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. | Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları. |
| WO2008091530A2 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| KR20210124188A (ko) | 2018-11-21 | 2021-10-14 | 트루모 파마슈티칼스, 인크. | 정제된 형태의 로페콕시브, 제조 및 사용 방법 |
| US20200323830A1 (en) * | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of viral hemorrhagic fevers with etoricoxib |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| SG43841A1 (en) * | 1994-01-10 | 1997-11-14 | Merck Frosst Canada Inc | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-05-13 KR KR10-1998-0709239A patent/KR100373622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 CZ CZ19983738A patent/CZ291463B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 WO PCT/US1997/008041 patent/WO1997044028A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-13 US US09/180,647 patent/US6063811A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 NZ NZ332670A patent/NZ332670A/xx unknown
- 1997-05-13 IL IL12689997A patent/IL126899A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 EE EE9800393A patent/EE03746B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 AU AU30049/97A patent/AU3004997A/en not_active Abandoned
- 1997-05-13 JP JP9542486A patent/JPH11512754A/ja active Pending
- 1997-05-13 EP EP97924688A patent/EP0910368A1/en not_active Withdrawn
- 1997-05-13 TR TR1998/02345T patent/TR199802345T2/xx unknown
- 1997-05-13 CA CA002254061A patent/CA2254061C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-13 EA EA199801017A patent/EA001596B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 SK SK1567-98A patent/SK284330B6/sk unknown
- 1997-05-13 CN CNB971963150A patent/CN1140267C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-13 HU HU9902889A patent/HUP9902889A3/hu unknown
- 1997-05-13 BR BR9709097A patent/BR9709097A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 DZ DZ970087A patent/DZ2200A1/fr active
- 1997-05-14 AR ARP970102021A patent/AR012014A1/es unknown
- 1997-05-15 PE PE1997000379A patent/PE66998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 HR HR9612063.9A patent/HRP970262A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 MY MYPI97002138A patent/MY116201A/en unknown
- 1997-05-16 ID IDP971640A patent/ID16921A/id unknown
- 1997-05-16 CO CO97026568A patent/CO5050370A1/es unknown
-
1998
- 1998-11-10 IS IS4891A patent/IS4891A/is unknown
- 1998-11-16 NO NO985342A patent/NO985342L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 BG BG103000A patent/BG103000A/xx unknown
-
1999
- 1999-01-11 PL PL97329940A patent/PL188649B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 HK HK00100645A patent/HK1021623A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ373898A3 (cs) | Farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 podávané jednou za den | |
| FI114913B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine | |
| ES2320320T3 (es) | Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos. | |
| PT808305E (pt) | Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao | |
| JPH11501049A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| CN110325523B (zh) | 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺 | |
| RU2194043C2 (ru) | Производные 2-(3h)-оксазолона, способы его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования активности сох-2 | |
| TW201625549A (zh) | 經取代之吡啶基－環烷基－羧酸、包含其之組合物及其用途 | |
| JPH0222271A (ja) | 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0140009B2 (cs) | ||
| TWI746660B (zh) | 尿素衍生物及其用途 | |
| NO315928B1 (no) | Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| EP1505985A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| ES2214130B1 (es) | 2-3'-bipiridinas. | |
| ES2214129A1 (es) | 3-fenilfuran-2-onas. | |
| WO1997044027A1 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| AU775030B2 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| TW536404B (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| KR102257685B1 (ko) | Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물 | |
| TW201130853A (en) | Pyrazolo [5,1b]oxazole derivatives as CRF-1 receptor antagonists | |
| UA51706C2 (uk) | Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону | |
| RU2101011C1 (ru) | Средство, обладающее анальгетическим действием | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| KR19980078465A (ko) | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 유용한 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050513 |