PL188649B1 - Kompozycje farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon oraz zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon oraz zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonuInfo
- Publication number
- PL188649B1 PL188649B1 PL97329940A PL32994097A PL188649B1 PL 188649 B1 PL188649 B1 PL 188649B1 PL 97329940 A PL97329940 A PL 97329940A PL 32994097 A PL32994097 A PL 32994097A PL 188649 B1 PL188649 B1 PL 188649B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- treatment
- furanone
- methylsulfonyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 5
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims 2
- KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CCOC1=O KLKVIJCBPREUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 claims 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 claims 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 8
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Polyoxy Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carbonoperoxoylbenzoic acid;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(=O)OC1 VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cy- klooksygenaza-2, zawierajaca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo-2(5H)-furanon jako skladnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie skladniki nieaktywne, znamienna tym, ze kompozycja ma postac jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierajacej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, w polaczeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie skladnikami nieaktywnymi. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon jako składnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie składniki nieaktywne, która to kompozycja ma postać jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierającej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)furanonu, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie składnikami nieaktywnymi.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu do wytwarzania doustnej, jednostkowej formy dawkowania leku do podawania raz dziennie, zawierającej 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, do leczenia choroby zapalnej reagującej na leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym.
W jednym z wykonań chorobą jest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych.
W innym z wykonań, chorobąjest zapalenie kostno-stawowe.
W innym z wykonań, chorobąjest reumatoidalne zapalenie stawów.
W jeszcze innym z wykonań, chorobąjest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych.
Jak podano, zdefiniowane powyżej kompozycje farmaceutyczne do leczenia wymienionych chorób, w których mediatorem jest COX-2, mogą ewentualnie zawierać jeden lub większą ilość składników wymienionych powyżej.
W jednym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne:
(a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę jednowodną, (c) hydroksypropylocelulozę, (d) kroskarmelozę sodową, (e) tlenek żelaza i (f) stearynian magnezowy;
W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne:
(a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę bezwodną,
188 649 (c) kroskarmelozę sodową i (d) stearynian magnezowy;
W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera ponadto tlenek polietylenowy 400.
W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne:
(a) roztwór sorbitolu, (b) poliwinylopirolidon, (c) monolaurynian polioksyetyleno-sorbitanu i (d) kwas benzoesowy.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające wyżej wymieniony składnik aktywny mogą występować w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, np. w postaci tabletek, pastylek, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, proszków dyspergowalnych albo granulatów, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek bądź syropów i eliksirów. Kompozycje te są przeznaczone do stosowania doustnego i można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami, stosowanymi w technologii wytwarzania środków farmaceutycznych. Mogą one zawierać jeden lub większą ilość środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, stosowanych w celu nadania im eleganckiego wyglądu i przyjemnego smaku. Tabletki zawierają składnik aktywny w mieszaninie z nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami pomocniczymi, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi środkami pomocniczymi mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapniowy albo fosforan sodowy, środki granulujące i ułatwiające rozpad, np. skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, np. skrobia, żelatyna albo żywica akacjowa oraz środki poślizgowe, np. stearynian magnezowy, kwas stearynowy albo talk.
Inne odpowiednie formy farmaceutyczne są przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474995. Jednakże, ze względu na unikalny zestaw właściwości 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)-fenylo)-2(5H)-furanonu, obejmujący długi okres półtrwania, niską rozpuszczalność, dużą siłę działania, zminimalizowane niepożądane działania na układ trawienny (GI), uznaliśmy za szczególnie cenne następujące postaci doustne:
Rapidisc® - Dzięki opisanym powyżej właściwościom, 3-fenylo-4-[(4-metylosulfonylo)fenylo]-(5H)-furanon-2 jest szczegdnie odpowiedni do preparatów podjęzykowych, szybko rozpuszczających się. Przykładowo, dzięki temu, że nie wywiera działań niepożądanych na przewód pokarmowy, środek ten nie musi być zażywany z dużą ilością wody. Odpowiednie postaci farmaceutyczne Rapidisc® i sposoby ich wytwarzania są ujawnione w opisach patentów Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach: US 4305502, US 4371516, US 4470202, US 4758598, US 4754597, US 5046618 i US 5188882, włączonych do niniejszego opisu jako odnośniki.
Jak podano powyżej, okazało się, że 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)-fenylo)-2(5H)furanon posiada nieoczekiwaną kombinację właściwości. Te środki czynne są nie tylko silnie działające, bezpieczne i skuteczne w niewielkich dawkach doustnych składnika czynnego dziennie ale ponadto, posiadają one okres półtrwania u ludzi na tyle długi, że pojedyncza doustna dawka 12,5, 25 lub 50 mg tego środka czynnego raz dziennie zapewni skuteczne i bezpieczne leczenie przeciw-zapalne przez cały okres 24 godzin. Środek ten jest szczególnie uzyteczny w leczeniu stanów przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz choroba Alzheimera.
Przykład I. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro.
Ilość w tabletce | Składnik |
25,0 mg | Inhibitor COX-2 |
79,7 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
79,7 mg | Laktoza jednowodna |
6,0 mg | Hydroksypropyloceluloza |
8,0 mg | Kroskarmeloza sodowa |
0,6 mg | Tlenek żelaza |
1,0 mg | Stearynian magnezowy |
188 649
Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w tabletce do 12,5 mg lub 450 mg, zmieniając całkowitą masę tabletki i proporcje pierwszych trzech składników. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do jednowodnej laktozy.
Przykład Ia. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro
Ilość w tabletce | Składnik |
12,5 mg | Inhibitor COX-2 |
86,0 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
86,0 mg | Laktoza jednowodna |
6,0 mg | Hydroksypropyloceluloza |
8,0 mg | Kroskarmeloza sodowa |
0,6 mg | Tlenek zelaza |
1,0 mg | Stearynian magnezowy |
Przykład Ib. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro
Ilość w tabletce | Składnik |
10,0 mg | Inhibitor COX-2 |
87,2 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
87,2 mg | Laktoza jednowodna |
6,0 mg | Hydroksypropyloceluloza |
8,0 mg | Kroskarmeloza sodowa |
0,6 mg | Tlenek Żelaza |
1,0 mg | Stearynian magnezowy |
Przykład II. Skład tabletki wytwarzanej przez prasowanie bezpośrednie
Ilość w tabletce | Składnik |
25,0 mg | Inhibitor COX-2 |
106,9 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
106,9 mg | Laktoza bezwodna |
7,5 mg | Kroskarmeloza sodowa |
3,7 mg | Stearynian magnezowy |
Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w tabletce od 12,5 mg lub 50 mg, zmieniając całkowitą masę tabletki i proporcje pierwszych trzech składników. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do bezwodnej laktozy.
Przykład IIa. Skład tabletki wytwarzanej przez prasowanie bezpośrednie
Ilość w tabletce | Składnik |
12,5 mg | Inhibitor COX-2 |
113,2 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
113,2 mg | Laktoza bezwodna |
7,5 mg | Kroskarmeloza sodowa |
3,7 mg | Stearynian magnezowy |
188 649
Przykład III. Skład twardej kapsułki żelatynowej
Ilość w tabletce | Składnik |
25,0 mg | Inhibitor COX-2 |
37,0 mg | Mikrokrystaliczna celuloza |
37,0 mg | Laktoza bezwodna |
1,0 mg | Stearynian magnezowy |
1 kapsułka | Twarda kapsułka żelatynowa |
Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w kapsułce do 12,5 mg lub 50 mg, zmieniając całkowitą masę wypełnienia i proporcje pierwszych trzech składników'. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do bezwodnej laktozy.
Przykład IV. Roztwór do stosowania doustnego
Ilość w dawce 5 ml | Składnik |
50,0 mg | Inhibitor COX-2 |
do 5 ml | Tlenek polietylenu 400 |
Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w dawce roztworu 12,5 mg/5 ml lub 25 mg/5 ml, zmieniając proporcje powyższych dwu składników.
Przykład V. Zawiesina doustna
Ilość w dawce 5 ml | Składnik |
101,0 mg | Inhibitor COX-2 |
150,0 mg | Poliwinylopirolidon |
2,5 mg | Monolaurynian polioksy'(^iy^l(^nc^-^!^(^i^bii^anu |
10,0 mg | Kwas benzoesowy |
do 5 ml 1 kapsułka | 70% roztwór sorbitolu |
Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w dawce zawiesiny do 12,5 mg/5 ml, 25 mg/5 ml lub 50 mg/5 ml, zmieniając proporcje pierwszych dwu składników.
Substancje wyjściowe
Przykład preparatywnyl· 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)furanon.
Etap 1: 2-Bromo-1-[(4-metylosulfonylo)fenylo]etanon
Roztwór 197 g 4-(metylotio)acetofenonu (opisanego w J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, str. 5475) w 700 ml metanolu i 3500 ml CH2O2 dodano w czasie 30 minut do 881 g MMPP. Po trzygodzinnym utrzymywaniu w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, przesącz przemyto 2 litrami nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i litrem solanki. Fazę wodną ekstrahowano 2 litrami CTECE. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 240 g 4-(metylosulfonylo)-acetofenonu w postaci osadu o barwie białej.
Do oziębionego do temperatury -5°C roztworu 174 g 4-(metylosulfonylo)acetofenonu w 2,5 litra CHCh dodano 20 mg AlCh, następnie roztwór 40 ml Br2 w 300 ml CHCb. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,5 litra wody i oddzielono warstwę chloroformową. Warstwę wodną ekstrahowano litrem octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt rekrystalizowano z układu: octan etylowyheksan (50:50), uzyskując 210 g tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
Etap 2: 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon.
Do roztworu 27,4 g (201 milimoli) kwasu fenylooctowego i 60 g (216 milimoli, 1,075 równoważnika) 2-bromo-1-[(4-metylosulfonylo)fenylo]-etanonu z etapu 1 w 630 ml acetonitrylu, utrzymywanego w temperaturze 25°C, dodano powoli 30,8 ml (1,1 równoważnika) trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w czasie 20 minut w temperaturze pokojowej i następnie
188 649 schłodzono w łaźni z lodem. Powoli dodano 60,1 ml (3 równoważniki) DBU. Po 20minutowym mieszaniu w łaźni z lodem reakcja przebiegała do końca. Mieszaninę zakwaszono 1n roztworem HCl (następowała zmiana barwy z ciemno-brunatnej na żółtą). Następnie dodano 2,4 litra wody z lodem, mieszaninę mieszano przez kilka minut, osad odfiltrowano przemyto go wodą. Uzyskano 64 g surowego, wilgotnego produktu. Osad ten rozpuszczono w 750 ml OHCl?., wysuszono nad MgSOą, przefiltrowano i do przesączu dodano 300 g żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik odparowano prawie do suchej pozostałości (żel krzemionkowy był nieco lepki), pozostałość wprowadzono na wierzch cylindrycznej warstwy żelu krzemionkowego w lejku ze spiekanego szkła i eluowano układem: 10 % octan etylu w chlorku metylenowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przejściu na octan etylowy otrzymano
36,6 g (58%) tytułowego związku.
Analiza: Dla wzoru C17H14O4S wyliczono: C 64,95, H 4,49, S 10,20 otrzymano: C 64,63 H4,65, S 10,44%.
Przykład preparatywny2
3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon
Do 20 ml ampułki szklanej dodano w atmosferze azotu 1 g 2-[(4-metylosulfonylo)fenylojfenyloacetylenu (J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, str. 2979), 20 mg Rhi4(CO)i2, 1,5 g trietyloaminy, 10 ml tetrahydrofuranu i 1 ml wody i ampułkę umieszczono w autoklawie ze stali nierdzewnej o pojemności 100 ml. Przez układ reakcyjny przepuszczono trzy razy CO, następnie w temperaturze pokojowej załadowano CO do ciśnienia 100 atmosfer. Reakcję prowadzono w temperaturze 100°C w czasie 5 godzin. Następnie roztwór rozcieńczono ilością 50 ml benzenu i przemyto solanką i 1n roztworem HCl. Roztwór benzenowy wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowe produkty rozdzielano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (2:1). Otrzymano tytułowy związek i jego regioizomer.
Przykład preparatywny3
3-F enylo-4-[(4-metylosulfbnylo)fenylo] -(5 H)-furanon-2
Etap 1: 2-Trimetylosililoksy-4-[(4-metylotio)fenylo]-3,4-dihydrofuran
Do utrzymywanego w temperaturze -78°C roztworu 3,86 g (19 milimoli) 4bromotioanizolu w 90 ml eteru dietylowego wkroplono 22 ml 1,7 M roztworu tert-butylolitu w pentanie (38 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C, dodano 3,8 g CuJ i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do -40°C na czas 30 minut. Dodano roztwór 1,7 g (5H)-)uranonu-2 w 10 ml THF. Po godzinnym mieszaniu wkroplono 2 ml świeżo destylowanego TMSCl i na mieszaninę działano ilością ml trietyloaminy i 50 ml nasyconego roztworu NaHCCU, po czym prowadzono ekstrakcję eterem dietylowym (100 ml). Warstwę eterową wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy tytułowy związek, który użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Etap 2: 4-(4-(Metylotio)fenylo)-2(5H)-furanon
Do roztworu 4 g Pd(OAc)2 w 100 ml acetonitrylu wkroplono w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, 5 g surowego produktu z etapu 1. Po 10 godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan-octan etylowy (2:1). Uzyskano tytułowy związek.
Etap 3: 3-Jodo-4-(4-(metylotio)fenylo)-2(5H1--uranon
Do roztworu 3 g produktu z etapu 2 w 30 ml pirydyny dodano 8,7 g J2. Mieszaninę mieszano w czasie 24 godzin, rozcieńczono eterem dietylowym (200 ml), przemyto ilością 100 ml 5N roztworu HCl i 50 ml 5N Na2S2O3. Warstwę eterową wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy tytułowy związek.
Etap 4: 3-Fenylo-4-(4-(metjΊotio)lenylo)-2(5H)-furanon
Mieszaninę 4 g produktu z etapu 3,3,7 g PhB(OH)2, 0,4 g PhsAs. 0,4 g PdCl2(PhCN)2 w 100 ml benzenu i 15 ml 2N roztworu NaOH utrzymywano w stanie wrzenia w czasie
188 649 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 200 ml eteru dietylowego i mieszaninę reakcyjną przemyto ilością 100 ml nasyconego roztworu NaHCOj. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSOą i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan-octan etylowy (4:1). Uzyskano tytułowy związek.
Etap 5: 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon
Do roztworu 3 g produktu z etapu 4 w 80 ml mieszaniny CIECE/metanol (10:1) dodano 5,5 g MMPP. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono ją ilością 100 ml mieszaniny heksan-octan etylowy (1:1). Po przefiltrowaniu i zatężeniu, oczyszczano pozostałość metodą szybkiej flash chromatografii, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (2:1). Otrzymano tytułowy produkt.
188 649
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo-2(5H)-furanon jako składnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie składniki nieaktywne, znamienna tym, że kompozycja ma postać jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierającej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metyłosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie składnikami nieaktywnymi
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako składniki nieaktywne:(a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę jedno wodną, (c) hydroksypropylocelulozę, (d) kroskarmelozę sodową, (e) tlenek żelaza, i (f) stearynian magnezowy; albo:(a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę bezwodną, (c) kroskarmelozę sodową i (d) stearynian magnezowy; albo ponadto zawiera:tlenek polietylenowy 400; albo:(a) roztwór sorbitolu, (b) poliwinylopirolidon, (c) monolaurynian polioksyetyleno-sorbitanu i (d) kwas benzoesowy.
- 3. Zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonyło)fenylo)-2(5H)-furanonu do wytwarzania doustnej, jednostkowej formy dawkowania leku do podawania raz dziennie, zawierającej12,5 mg, 25 mg lub 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, do leczenia choroby zapalnej reagującej na leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 25 mg 3-fenylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, albo 5, albo 6, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 5 mg, 10 mg, 12,5 mg albo 25 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, a chorobąjest nieprzewlekły ból głowy, ból albo obrzęk.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym chorobąjest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, albo 5, albo 6, w którym chorobąjest zapalenie kostno-stawowe.188 649
- 10. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, <bbo5,albo 6,w któiym chorobąjest remnatoidalne zapalenie stawów.Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których mediatorem jest coklbbkiyzen3za-2, zawierającej 3-fenylb-4-(4-(metylbsulfbnylb)fenylb)-2(5H)furanon, oraz zastosowania tezo związku do wytwarzania leku.Kompozycja farmaceutyczna wedSuz wynalazku do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklbbksyzenaza-2, zawierająca powyższy związek jest odpowiednia do podawania raz dziennie, charakteryzuje się wysoką siłą hamowania cyklbbksozenazy-2, dSuzim okresem pcStrwania i wysokim stopniem specyficzności pod wzzlędem preferencyjnezo hamowania cyklbbksyzen3.zy-2 w porównaniu z cyklooksyzenazą-1.3-Fenylb-4-(4-(metylbsulfbnylb)fenylb)-(5H)-furanbn-2 przedstawiony jest poniższym wzorem strukturalnym.Niesterbidbwe leki przeciwzapalne podaje się na ozół 2 do 4 razy dziennie. Stosunkowo krótki okres pćStrwania większości niesterbidbwych leków przeciwzapalnych powoduje, że podawanie raz dziennie jest praktycznie nierealne, a nawet podawanie dwa razy dziennie jest bardzo rzadkie. Relatywnie duże dawki wymazane do leczenia znanymi nieste-biabwymi lekami przeciwzapalnymi przez podawanie ich raz dziennie powodowałyby silne działania niepożądane, istnieje więc ozólny pozląd, że podawanie raz dziennie jest niemożliwe do osiągnięcia.Nieoczekiwanie, zidentyfikowano związek, który może być stosowany raz dziennie i nie wywiera przy takim reżimie podawania działań niepożądanych, których poziom byłby nie do przyjęcia, szczezólnie zaś związek ten nie będzie powodował działań niepożądanych ze strony układu trawiennezo o nasileniu nie dającym się zaakceptować.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.474.995 wydanym 12 zruania 1995 r., w publikacji zzłoszenia patentowezo międzonarbdbwezb WO 95/00501 z 5 stycznia 1995 r. i w publikacji zzłoszenia patentowezo mięazon3-bdbwezb WO 95/18799 z 13 lipca 1995 r ujawnione są 3,4-pbdstawibne furanony i ich pochodne jako silne, selektywne inhibitory cyklbbksozen3zo-2, w tym 3-fenylb-4-(4-(metylbsulfbnylb)fenylb)-2(5H)-:furanbn, jezo użyteczność i sposoby wytwarzania.Jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.474.995, ujawnione tam związki, w tym 3-fenylb-4-(4-(metylbsulfbnylb)-fenylb)-2(5H)-fur3nbn, są użyteczne do uśmierzania bólu, obniżania zorączki i zwalczania stanów zapalnych w wielu stanach chorobowych, obejmujących ostry zościec stawowy, objawy z-opo lub innych infekcji wirusowych, przeziębienie, ból lędźwiowo-krzyżowy, ból karku, bolesne miesiączkowanie, bóle złowy, bóle zębów, urazy stawów i uszkodzenia powysiłkowe, zapalenie mięśni, nerwobóle, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zworbdnienibwe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dnę i zesztywniające zapalenie stawów kręzosłupa, zapalenie kaletki, oparzenia, urazy po zabiezach operacyjnych i dentystycznych. Ponadto, taki związek może hamować komórkowe transformacje nowotworowe i wzrost zuza przerzutowezo, a więc może być stosowany w leczeniu raka. Nadaje się on również do leczenia demencji, w tym otępienia przedstarczezo i otępienia starczezo a zwłaszcza demencji związanej z chorobą Alzheimera (demencji typu Alzheimera).188 649Związek ten będzie również hamował skurcz mięśni gładkich wywołany prostanoidami poprzez zapobieganie syntezie działających skurczowo prostanoidów, a zatem może być stosowany w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu i astmy.Dzięki właściwości silnego hamowania cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub selektywności hamowania COX-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 (COX-1), ten szczególny związek znajduje również zastosowanie jako alternatywa dla znanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), zwłaszcza w przypadkach, w których te NSAID mogą być przeciwskazane, np. dla pacjentów z wrzodami żołądka, z zapaleniem żołądka, z miejscowym zapaleniem jelit, z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, z zapaleniem uchyłka bądź z nawracającymi chorobami układu trawiennego, z krwawieniami z przewodu pokarmowego, z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub z innymi problemami związanymi z krwawieniem (łącznie z tymi, które są związane z obniżoną lub zaburzoną funkcją płytek), u pacjentów z chorobami nerek (np. z upośledzeniem funkcji nerek), u pacjentów oczekujących na zabieg operacyjny albo leczonych środkami przeciw-zakrzepowymi, oraz u pacjentów reagujących astmą na niesteroidowe leki przeciwzapalne.W leczeniu każdej z tych chorób związanych z cyklooksygenazą-2, związek ten można podawać doustnie.Odkryliśmy, że 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonyIo)fenylo)-2(5H)-furanon posiada zaskakującą kombinację właściwości, która sprawia, że możliwe jest przygotowanie i stosowanie w nieoczekiwany sposób kompozycji zawierającej ten związek. Związek ten jest nie tylko silnie działający, bezpieczny i skuteczny w niewielkich dawkach doustnych 12,5 mg, 25 mg i 50 mg na dzień, lecz ponadto posiada on okres półtrwania u ludzi wystarczająco długi, aby pojedyncze doustne dawki jak powyżej podawane raz na dzień zapewniały skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwzapalne przez cały okres 24 godzin. Jest to szczególnie użyteczne w leczeniu chorób przewlekłych, w tym zapalenia stawów, bólu, choroby Alzheimera i podobnych.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1787896P | 1996-05-17 | 1996-05-17 | |
GBGB9612063.9A GB9612063D0 (en) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
PCT/US1997/008041 WO1997044028A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL329940A1 PL329940A1 (en) | 1999-04-26 |
PL188649B1 true PL188649B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=26309472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97329940A PL188649B1 (pl) | 1996-05-17 | 1999-01-11 | Kompozycje farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon oraz zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6063811A (pl) |
EP (1) | EP0910368A1 (pl) |
JP (1) | JPH11512754A (pl) |
KR (1) | KR100373622B1 (pl) |
CN (1) | CN1140267C (pl) |
AR (1) | AR012014A1 (pl) |
AU (1) | AU3004997A (pl) |
BG (1) | BG103000A (pl) |
BR (1) | BR9709097A (pl) |
CA (1) | CA2254061C (pl) |
CO (1) | CO5050370A1 (pl) |
CZ (1) | CZ291463B6 (pl) |
DZ (1) | DZ2200A1 (pl) |
EA (1) | EA001596B1 (pl) |
EE (1) | EE03746B1 (pl) |
HK (1) | HK1021623A1 (pl) |
HR (1) | HRP970262A2 (pl) |
HU (1) | HUP9902889A3 (pl) |
ID (1) | ID16921A (pl) |
IL (1) | IL126899A (pl) |
IS (1) | IS4891A (pl) |
MY (1) | MY116201A (pl) |
NO (1) | NO985342L (pl) |
NZ (1) | NZ332670A (pl) |
PE (1) | PE66998A1 (pl) |
PL (1) | PL188649B1 (pl) |
SK (1) | SK284330B6 (pl) |
TR (1) | TR199802345T2 (pl) |
WO (1) | WO1997044028A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002506024A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-02-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物 |
US6136804A (en) * | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
CO5190664A1 (es) | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
EP1239856A1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-09-18 | Pharmacia Corporation | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
CN100588395C (zh) | 2000-06-13 | 2010-02-10 | Wyeth公司 | 含有环氧化酶-2抑制剂的止痛和抗炎药物 |
ATE329583T1 (de) * | 2000-08-18 | 2006-07-15 | Pharmacia Corp | Schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend valdecoxib |
CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
WO2002017896A2 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Peter Van Patten | Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid |
AR030630A1 (es) * | 2000-09-11 | 2003-08-27 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20040132780A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-07-08 | Allen Christopher P. | Method and compositions for treating migraines |
US20030114527A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-06-19 | Karnachi Anees Abdulquadar | Pharmaceutical composition |
IL160855A0 (en) * | 2001-09-26 | 2004-08-31 | Pharmacia Corp | Intraorally disintegrating valdecoxib compositions |
CN1602187A (zh) * | 2001-10-10 | 2005-03-30 | 法马西亚公司 | 通过喷雾干燥法制备的口内崩解的伐地考昔组合物 |
KR20040089654A (ko) * | 2002-03-07 | 2004-10-21 | 노파르티스 아게 | 약제학적 조성물 |
ES2214129B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 3-fenilfuran-2-onas. |
ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
TR200301552A1 (tr) * | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. | Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları. |
CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
MX2021005967A (es) | 2018-11-21 | 2021-10-13 | Tremeau Pharmaceuticals Inc | Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso. |
US20200323830A1 (en) * | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of viral hemorrhagic fevers with etoricoxib |
US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
WO1995018799A1 (en) * | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-05-13 BR BR9709097A patent/BR9709097A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 HU HU9902889A patent/HUP9902889A3/hu unknown
- 1997-05-13 TR TR1998/02345T patent/TR199802345T2/xx unknown
- 1997-05-13 JP JP9542486A patent/JPH11512754A/ja active Pending
- 1997-05-13 EA EA199801017A patent/EA001596B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 SK SK1567-98A patent/SK284330B6/sk unknown
- 1997-05-13 CZ CZ19983738A patent/CZ291463B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 KR KR10-1998-0709239A patent/KR100373622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 WO PCT/US1997/008041 patent/WO1997044028A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-13 CA CA002254061A patent/CA2254061C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-13 EP EP97924688A patent/EP0910368A1/en not_active Withdrawn
- 1997-05-13 CN CNB971963150A patent/CN1140267C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-13 NZ NZ332670A patent/NZ332670A/xx unknown
- 1997-05-13 US US09/180,647 patent/US6063811A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 AU AU30049/97A patent/AU3004997A/en not_active Abandoned
- 1997-05-13 EE EE9800393A patent/EE03746B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 IL IL12689997A patent/IL126899A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 DZ DZ970087A patent/DZ2200A1/fr active
- 1997-05-14 AR ARP970102021A patent/AR012014A1/es unknown
- 1997-05-15 PE PE1997000379A patent/PE66998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 ID IDP971640A patent/ID16921A/id unknown
- 1997-05-16 MY MYPI97002138A patent/MY116201A/en unknown
- 1997-05-16 HR HR9612063.9A patent/HRP970262A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 CO CO97026568A patent/CO5050370A1/es unknown
-
1998
- 1998-11-10 IS IS4891A patent/IS4891A/is unknown
- 1998-11-16 NO NO985342A patent/NO985342L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 BG BG103000A patent/BG103000A/xx unknown
-
1999
- 1999-01-11 PL PL97329940A patent/PL188649B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 HK HK00100645A patent/HK1021623A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL188649B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon oraz zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu | |
US4066756A (en) | Therapeutic compositions of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxyl)propan-2-ol and aspirin or indomethacin | |
CN102099361A (zh) | 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用 | |
KR20040106457A (ko) | 2-(α-히드록시펜틸)벤조에이트, 그 제법 및 용도 | |
HUT74580A (en) | Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, proless for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
LU85248A1 (fr) | Derives de thiazolidine,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH02268178A (ja) | 3―ホルミルアミノ―7―メチルスルホニルアミノ―6―フェノキシ―4h―1―ベンゾピラン―4―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤 | |
JPH0148247B2 (pl) | ||
JPH0222271A (ja) | 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
US4591584A (en) | Azo-bis-salicylic acid and salt thereof, to treat inflammatory conditions of the intestine | |
EP1505985A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
AU775030B2 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
JP2006517561A (ja) | Cox−2阻害剤としての3−フェニルフラン−2−オン誘導体 | |
WO1997044027A1 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
TW536404B (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
US5939417A (en) | 1,3,6-trihydro-6-aza-3-oxapentalen-2-one derivatives for the treatment of neoplasia | |
WO2002002119A1 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
FR2523972A1 (fr) | Derives vinyliques substitues de la 1h-pyrazolo-(1,5-a) pyrimidine utiles notamment comme medicaments antiulcerigenes et antisecretoires gastriques et procede de leur preparation | |
CA2062422C (en) | Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof | |
HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
JPS6330443A (ja) | 新規リグナン誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
WO2016142797A1 (en) | Verbascoside derivatives | |
JPS6050786B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
US20050215611A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050513 |