JPS6330443A - 新規リグナン誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は消化性潰瘍の治療に効果のある新規リグナン誘
導体および新規リグナン誘導体を有効成分とする抗潰瘍
剤に関するものである。

［従来の技術および問題点］ ストレス、神経異常等、多（の原因により発生するとい
われている消化性潰瘍は、現代人の患い易い疾病の一つ
であり、その治療のために、Ｈ２ブロッカ−１抗コリン
剤等の攻撃因子阻害剤や、粘膜保護剤等の防御因子増強
剤が開発されている。

これまで薬剤の開発に伴い、多くの薬物が脚光を浴びて
おり、更に新たな抗潰瘍剤が求められている。

そこで本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に効果
のある新規化合物を提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の目的を達成するために種々の化合
物に関して試験を行った結果、下記式Ｉ（式中、Ｒｏは
メチル基のときにＲ１は水酸基、またはＲ１はアセトキ
シメチル基のときにＲ３は水素原子を意味する） で表される化合物（以下、式Ｉの化合物と称する）に潰
瘍の治療効果のあることを見出し本発明を完成した。

式Ｉの化合物は、北五味子［マツブサ科のチョウセンゴ
ミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　Ｂ
ａ１１１．）の乾燥果実］に含まれる下記式 ％式％ で表されるシサンドリン（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒｉｎ）を
脱水して得られる下記式■ ＯＣＨｓ で表される化合物（以下、式■の化合物と称する）を酸
化することにより得ることができる。

式■の化合物を得るための原料であるシサンドリンは、
例えば文献［Ｙ、Ｉｋｅｙａ、　Ｈ，Ｔａｇｕｃｈｉ。

１、Ｙｏｓｉｏｋａ　ａｎｄ　Ｈ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、。

２７（６）、１３８３（１９７９）コ記載の方法により
得ることができる。即ち、北五味子を石油エーテル、ｎ
−ヘキサン、ベンゼン等の低級炭化水素類で温時抽出し
、この抽出液の溶媒を除去した残渣を水に懸濁し、水蒸
気蒸留して精油を除いた非精油部分をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼン
、アセトンまたはこれらの混合溶媒を用いて展開するこ
とにより得ることができる。

こうして得られたシサンドリンを、一般に脱水反応に用
いられる試薬（オキシ三塩化リン、塩化チオニル、パラ
トルエンスルホン酸等）で脱水反応させることにより式
■の化合物、デヒドレーテイツドシサンドリンｒ（−１
（７Ｓ　、　Ｒ−ｂｉａｒ１７　、８−ジヒドロ−１，
２，３，１０，１１，１２−へキサメトキシ−６，７−
シメチルージベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテン」を得る
ことができる［Ｙ、Ｉｋｅｙａ、　Ｈ，Ｔａｇｕｃｈｉ
。

Ｈ，５ａｓａｋｉ、　Ｋ、Ｎａｋａｊｉｍａ　ａｎｄ　
１．Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｖ、　Ｂｕｌｌ、、　　２８（８）、　　２４
１４（１９８０）］。

反応終了後は一般的な精製方法、例えば分取薄層クロマ
トグラフィー等に付することにより得ることができる。

また、ｎ−ヘキサン、エーテル、メタノール、水から選
ばれる単独またはそれ以上の混合溶媒を用いて再結晶し
ても良い。

式■の化合物の製造例を以下に示す。

製造例 北五味子１．３８ｋｇを粉砕したものを石油エーテル３
又で８時間還流抽出を４回行い、抽出液を合併し、石油
エーテルを減圧で留去すると石油エーテルエキス１８８
ｇが得られた。このエキスを水４５０厳に懸濁させ、水
蒸気蒸留を３時間行い精油を除去した。残留物をエーテ
ル２００−で４回抽出したのち、エーテル抽出液を合併
し、エーテルを除去すると石油エーテル可溶の非精油部
分１７９　ｇ（Ａ画分という）が得られた。

次に石油エーテルで抽出したのちの北五味子をメタノー
ル３５Ｌを用いて８時間づつ３回振時抽出したのち、メ
タノール抽出液を合併し、濃縮するとメタノール性エキ
ス３８３ｇが得られた。このエキスを水５８０蔵に溶解
し、酢酸エチル８５０蔵で３回振とう抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合併し、減圧下で濃縮すると７８ｇのエキ
スが得られた。このエキスをメタノールに溶解し、セラ
イト５３５　（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ社製）３
００ｇにまぶしてカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン２文で展開し、溶出液を減圧下で濃縮すると
２０．８ｇのエキス（Ｂ画分という）が得られた。

Ａ画分（１７９ｇ）とＢ画分（２０，８ｇ）を合併し、
シリカゲル１２００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、最初ｎ−ヘキサン、２番目にベンゼン、３番
目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開した。ベンゼン
−アセトン（７：３）とベンゼン−アセトン（３：２）
の溶出部を合併し、濃縮すると８．３ｇの残留物が得ら
れるが、これを１８０ｇのシリカゲルを用いて再びカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセトン
混合溶剤で展開した。ｎ−ヘキサン−アセトン（２２：
３）の溶出部をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化させる
とシサンドリン３．５ｇ（収率０２５％）が得られた。

このシサンドリン４ｇを無水ピリジン２０−に溶解し、
オキシ三塩化リン４Δを加え９０℃で２時間加熱した。

放冷後、反応混合物をエーテル１５０−で希釈して冷水
中に滴下した。エーテル層よりエーテルを除去して得た
残渣をｎ−ヘキサンとエーテルの混合溶媒で再結晶して
無色のプリズム結晶２．５ｇを得た。この結晶の理化学
的性質は文献［Ｙ、Ｉｋｅｙａ、　Ｈ，Ｔａｇｕｃｈｉ
、　Ｈ，５ａｓａｋｉ、　Ｋ、Ｎａｋａｊｉｍａ　　ａ
ｎｄ　　１．Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｐ
ｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、、　　　　２　８−（８）、
　　２４１４（１９８０）］記載のデヒドレーテイツド
シサンドリンｒ（−）−（７Ｓ　、Ｒ−ｂｉａｒ）−７
、８−ノヒドロー１．２，３．１０．１１．１２−へキ
サメトキシ−６，７−シメチルージベンゾ［ａ、ｃｌシ
クロオクテン」の理化学的性質と一致した。

上記のようにして得られた式■の化合物から次のように
して式Ｉの化合物を得ることができる。

すなわち、式Ｈの化合物をジオキサン、ピリジン、アセ
トン、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、
水、水酸化ナトリウム水溶液等から選ばれる単独あるい
はそれ以上の混合溶媒中で、二酸化セレン、過マンガン
酸カリウム、２．３−フクロロー５．６−ジシアツー１
，４−ベンゾキノン、四酢酸鉛等の酸化剤を用いて、０
°Ｃから溶媒の沸点程度の温度で酸化することにより、
酸化生成物を得る。この酸化生成物をそのまま、もしく
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し
た後、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等
の塩基性溶媒中で、無水酢酸または酢酸り０ライド等を
、室温もしくは加熱して反応さけてアセチル化し、シリ
カゲルを用いた分取薄層クロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル、アセト
ン、エタノール、メタノールから選ばれる単独もしくは
それ以上の混合溶媒で展開する。式Ｉの化合物のうち、
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７が水酸基である（−）−（
６Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ１５　、６−シヒドロー１．２．３
　、Ｉ　Ｏ，１１．１２−へキサメトキシ−６，７−ジ
メチル−６−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテノールを
含有する部分を剥離し、クロロホルム、メタノール、ア
セトン等の高極性溶媒で抽出し、抽出液より溶媒を除去
することにより、（−）−（６Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ１５　
、６−シヒドロー１．２，３．＋　０．１１．１２−ヘ
キサメトキン−６，７−ジメチル−６−ジベンゾ［ａ、
Ｃ］シクロオクテノールを得ることができる。また、式
１の化合物のうち、Ｒ１がアセトキシメチル基であり、
Ｒ１が水素原子である（　−）−（７Ｓ　、Ｒ−ｂｉａ
ｒ）−６−アセドキシメチルー７．８−ジヒドロ−１，
２，３，１０゜ＩＩ、１２−ヘキサメトキシ−７−メチ
ル−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテンを含有する部分
を剥離し、クロロホルム、メタノール、アセトン等の高
極性溶媒で抽出し、抽出液より溶媒を除去することによ
り、（−１（７Ｓ　、Ｒ−ｂｉａｒ１６−アセドキシメ
チルー７．８−ジヒドロ−１，２，３，１０，１１，１
２−へキサメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、ｃｌ
ンクロオクテンを得ることができる。

次に式Ｉで表される化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 製造例で得た式■の化合物２．４ｇと二酸化セレン１．
２ｇをジオキサンｌＯ−に溶解し、４５℃で６時間撹拌
した。この反応混合物をエーテル１５０−で希釈し、水
洗後、減圧下で溶媒を除去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．２３０−４００メツシ
ュ；径　３　ｃｍ、長さ　２０ｃｍ）に付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（８０：２０）５００７ｄ、次いでｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）１０００Ｊ、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（６０：４０）７００−で溶出
した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６０：４０）で溶出
されたフラクションを合併し、溶媒を除去して残渣１．
Ｏｇを得た。

上記の残渣を無水ピリジン２ｍｆＪに溶解し、無水酢酸
１ｍｆＪを加え室温で一夜放置した。この反応混合物を
エーテルｌＯ〇−で希釈し、ＩＮ塩酸、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄した後、減圧下で溶媒を
除去した。得られた残渣をメルク社製のシリカゲル（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　）のプレートを用いた分取薄
層クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセトン
（７：３）を用いて展開した。

展開後、Ｒｆ値０．３の部分を剥離し、クロロホルム−
メタノール（４：ｌ）の混合溶媒で抽出し、抽出液より
溶媒を除去して無色プリズム晶の（−）−（６Ｒ、Ｒ−
ｂｉａｒ）−５、６−シヒドロー１．２，３，１０，１
１．１２−ヘキサメトキシ−６，７−ジメチル−６−ジ
ベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテノールを得た。

分子式：Ｃｔ、Ｈｓ。０７ 元素分析による 理論値：Ｃ，６６，９６；Ｈ，７，０２実測値：Ｃ，６
６，９５，Ｈ，７，１８比旋光度ゴαコ″Ｄ３−１４１
０ （ｃｍ２．３６．クロロホルム） 紫外線吸収スペクトルλ円見ｎＩＩｌ（ｌＯｇε）：２
１１（４，５４）、　　　２２８（４，５５）。

２９４（ｓｈ３．３３） 赤外線吸収スペクトルν￥（、、％　、−１。

３４８０．１　５９２．１　５７９ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ｃｓｏａ）： １．４７　（３Ｈ、ｓ）。

１．５４　（Ｌ　Ｈ、ｂｒｓ、Ｄ　、Ｏ添加で消失）。

１．７６　（３Ｈ、ｓ）。

２．６６　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１３　Ｒ２）。

３．２４　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）。

３．４４（３Ｈ，ｓ）、　　３．５７（３Ｈ，ｓ）。

３．６２（３Ｈ，ｓ）、　　３．７２（３Ｈ，ｓ）。

３．７８（３Ｈ，ｓ）、　　３．８５（３Ｈ，ｓ）。

６．２８（ｌＨ，ｂｒｓ）、　　６．４５（ＩＨ，ｓ）
。

６．５１（ＩＨ，ｓ） マススペクトル： Ｍ／Ｚ（％）　　４３０（Ｍ＋、１００）。

４　１　２　（Ｍ”　　−１（２０，３３）。

３９９（１１）、　　３６６（１１）。

具体例２ 具体例１の分取薄層クロマトグラフィーにおいて、Ｒｒ
値０５の部分を剥離し、クロロホルム−メタノール（４
：１）の混合溶媒で抽出し、抽出液より溶媒を除去して
黄色油状物の（−）−（７ｓ　、Ｒ−ｂｉａｒ）−６−
アセドキンメチルー７．８−ジヒドロ川。

２．３．＋　０．１１．１２−へキサメトキシ−７−メ
チルーノベンゾＣａ、ｃ］ンクロオクテンを得た。

分子式：Ｃｔｅ）（３２ｏ　ａ 高分解能マススペクトルによる 理論値Ｍ”　、Ｍ／Ｚ・４７２．２０９７実測値Ｍ”　
、Ｍ／Ｚ：４７２．２１５０比旋光度：［α］；３−１
７８℃ （ｃ＝　　１　．７　６　、ＣＨＣｌ３）εｔＯＨ 紫外線吸収スペクトル稲Ｑ工ｎｍ（ｆｏｉｌ　）：２＋
１（４，５７）、　　２・１２（ｓｈ４．３５）。

２８８（ｓｈ　３．３９） 赤外線吸収スペクトルシ繋冴ゎに−Ｉ：＋７３８．１５
９４．＋　　５７４ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： １．１２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

２．０６　（３Ｈ、ｓ）。

２．３６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１４Ｈ２）。

３．１４（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝７．５．１４Ｈｚ）。

２．８８（ＩＨ，ｍ）、　　３．５３（３Ｈ，ｓ）。

３．６４（３Ｈ，ｓ）、　　３．８６（６Ｈ，ｓ）。

３．８８（３Ｈ，ｓ）、　　３．９０（３Ｈ，ｓ、）。

４．４８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）。

４．５７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）。

６．４３（ＩＨ，ｓ）、　　６．４６（ＩＨ，ｓ）。

６．５０　（ｌ　Ｈ、ｂｒｓ） マススペクトル： Ｍ　／　Ｚ　（％）　　　４　７　２（Ｍ”　　、１　
０　０）。

４　１　２　（Ｍ”　　−ＣＨ５ＣＯＯＨ，５）。

３８１（２４）、　　　３５０（８）。

この（−１（６Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ）−５、６−ジヒドロ
川。

２．３，１０．１１．１２−ヘキサメトキシ−６，７−
ジメチル−６−ジベンゾ［ａ　、　Ｃ］ンクロオクテノ
ールは、赤外線吸収スペクトルおよびプロトン核磁気共
鳴スペクトルから、合成原料の式■の化合物のメチン基
が酸化され水酸基が導入された構造と判明した。

また、（１（７Ｓ　、Ｒ−ｂｉａｒ）−６−アセドキシ
メチルー７．８−ノヒドロー１．２，３．＋　０．１１
．１２−ヘキサメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、
Ｃ］シクロオクテンは、そのプロトン核磁気共鳴スペク
トルを合成原料の式■の化合物のプロトン核磁気共鳴ス
ペクトルと比較すると、式■の化合物における二重結合
の炭素に結合したメチル基のシグナルが消失し、１ｇの
アセトキシル基のシグナル［δ２．０６　（３Ｈ、ｓ）
］とアセトキシル基の結合したメチレンプロトンシグナ
ル［６４，４８（ｌ　Ｈ、ｄ。

Ｊ＝　１３Ｈｚ）、４．５７（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１３
Ｈｚ）］が観察されることがら、その構造が決定された
。

（以下余白） 次に本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式Ｉの化合物が
抗潰瘍作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。

実験例 具体例で得た化合物１００　ｍｇ／ｋｇを１群５匹のウ
ィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットに経口投与し、
１０分後に東大薬作型ストレスケージに入れ、２３℃の
水槽内に剣状突起の高さまで浸し、ストレスを負荷した
。７時間後、水槽を引き上げ、屠殺して胃を摘出した。

胃内に２％ホルマリン液を注入し、更に同液中に１０分
間浸し固定した。大骨に沿って切開し、腺胃部に発生し
た潰瘍の長さくｍｍ）を測定し、潰瘍係数とした。具体
例で得た化合物を投与しない以外は上記と同様にした値
をコントロール値とした。その結果から、コントロール
群の潰瘍係数に対する投与群の潰瘍発生抑制率を求めた
ところ具体例で得た化合物は１６％および２５％であっ
た。

これらの結果から、本発明の抗潰瘍剤の潰瘍に対する治
療効果が認められた。

次に、本発明の抗潰瘍剤の有効成分である上記具体例で
得た化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したところ（各
用量１群１０匹）、２０００　ｌｌ１ｇ／ｋｇまで投与
しても死亡例は認められなかった。

さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の抗潰瘍剤
の適当と認められる有効投与量は、式の化合物の１日の
通常成人量として、経口投与で５０〜ｌｏｏｍｇを数回
に分けて投与するのが好ましいと思われる。

本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式の化合物は、製剤
に用いられる適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法に従って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤
、腸溶剤およびカプセル剤などの製剤を作ることができ
る。

処方にあたっては、他の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、丸網、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、繊維素ゲルコール酸ナトリウム
、繊維素ゲルコール酸カリウム、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水ケイ
酸等の流動性促進剤を使用することができる。また、本
発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、
エリキシル剤としても投与することができ、これらの各
種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せしめてもよい
。

次に、用例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

用例１ 前記具体例！で得た化合物０．５ｇを細末とし、これを
乳糖９８．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと
混合し、この混合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠し
て直径２０＋ｎｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を作りこ
れをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別して２０〜
５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中に具体例１で得た化合物５Ｂを含有し
ているが、症状に合わせて１回３〜６ｇを１日３回服用
する。

用例２ 前記具体例２で得た化合物２，５ｇに微結晶セルロース
９３ｇ、繊維素ゲルコール酸ナトリウム３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径９Ｉｌｌｆｆ１１重
量２００ｍｇの錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中に具体例２で得た化合物５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回３〜６錠を１日３回服
用する。

用例３ 前記具体例１で得た化合物１７．４ｇを細末とし、これ
を乳糖８３．５ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇお上び微結
晶セルロース３ｇと混合し、この１００ｍｇづつを硬カ
プセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、■カプセル中に具体例１で得た化合物
１６．７ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回１
〜２カプセルを１日３回服用する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はメチル基のときにＲ＿２は水酸基、ま
   たはＲ＿１はアセトキシメチル基のときにＲ＿２は水素
   原子を意味する） で表される新規リグナン誘導体。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はメチル基のときにＲ＿２は水酸基、ま
   たはＲ＿１はアセトキシメチル基のときにＲ＿２は水素
   原子を意味する） で表される化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。