JPS6330442A

JPS6330442A - 新規リグナン誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS6330442A
Application number: JP61171844A
Authority: JP
Inventors: Yukinobu Iketani; 幸信池谷; Heihachiro Taguchi; 平八郎田口; Shigefumi Takeda; 竹田　茂文; Yoshio Kase; 加瀬　義夫
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1986-07-23
Publication date: 1988-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は消化性潰瘍の治療に効果のある新規リグナン誘
導体および新規リグナン誘導体を有効成分とする抗潰瘍
剤に関するものである。

［従来の技術および問題点］ストレス、神経異常等、多くの原因により発生するとい
われている消化性潰瘍は、現代人の患い易い疾病の一つ
であり、その治療のために、Ｈ。

ブロッカ−１抗コリン剤等の攻撃因子阻害剤や、粘膜保
護剤等の防御因子増強剤が開発されている。

これまで薬剤の開発に伴い、多くの薬物が脚光を浴びて
おり、更に新たな抗潰瘍剤が求められている。

そこで本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に効果
のある新規化合物を提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］本発明者等は、上記の目的を達成するために種々の化合
物に関して試験を行った結果、北五味子［マツブサ科の
チョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａｃｈｉｎｅｎ
ｓｉｓ　Ｂａ１１１．）の乾燥果実］に含まれる下記式
（式中、Ｒ１は水酸基のときにＲ１はメチル基、Ｒ１お
よびＲ１は一緒になってメチレン基、またはＲ。

はメチル基のときにＲ２は水素原子を意味する）で表さ
れる化合物（以下、式の化合物と称する）に潰瘍の治療
効果のあることを見出し本発明を完成した。

イワシサンドリン式の化合物のうち、Ｒ１が水酸基でありＲ１がメチル基
である化合物を、本発明者等はイワシサンドリン（Ｉｓ
ｏｓｃｈｉｚａｎｄｒｉｎ）と命名した。このイワシサ
ンドリンは次のようにして得ることができる。

北五味子［マツブサ科のチョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚ
ａｎｄｒａ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　Ｂａ１１１．）の乾
燥果実］を石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン等の
低級炭化水素類で温時抽出し、この抽出液の溶媒を除去
した残渣を水に懸濁し、水蒸気蒸留して精油を除いた非
精油部分をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付
して、繰り返し精製する。展開溶媒としては、石油エー
テル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、エーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル、アセトンエタノール、メタノールから
選ばれる単独もしくはそれ以上の混合溶媒を用いること
ができる。

得られたフラクションをシリカゲルの薄層クロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン、エーテル、クロロホルム
、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノールの単
独もしくはそれ以上の混合溶媒で展開し、紫外線２５３
６人を照射し、イワシサンドリンの存在を確認する。こ
のようにして得られるイワシサンドリン含有フラクショ
ンをさらにシリカゲルを用いた分取薄層クロマトグラフ
ィーで繰り返し精製することによりイワシサンドリンを
得ることができる。展開溶媒としてはｎ−ヘキサン、ベ
ンゼン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、アセト
ン、エタノール、メタノールから選ばれる単独もしくは
それ以上の混合溶媒を用いることができる。

次にイワシサンドリンの製造の具体例を示す。

具体例１北五味子の乾燥粉末４．６７ｋｇを石油エーテル１２文
で８時間加熱還流抽出を４回行い、その抽出液を合併し
、石油エーテルを減圧で除去して石油エーテルエキス５
４６ｇを得た。このエキスを水蒸気蒸留し、精油を除去
した後、残った水懸濁液をエーテルで抽出した。このエ
ーテル抽出液の溶媒を減圧下に除去し、石油エーテルエ
キスの非精油部分４９１．８ｇ（Ａ画分という）を得た
。

次に、石油エーテルで抽出したのちの北五味子をメタノ
ール２４１で８時間加熱還流抽出を４回行い、このメタ
ノール抽出液を合併し、メタノールを減圧で除去してメ
タノールエキス１３７７ｇを得た。このメタノールエキ
スを水６又に溶解し、酢酸エチル６又で３回振盪抽出し
た。酢酸エチル抽出液をセライトＮｏ、５３５（和光純
薬工業株式会社製）１２００ｇにまぶし、カラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン８文で展開し、溶出
液を減圧濃縮してエキス４８ｇ（Ｂ画分という）を得た
。

Ａ画分とＢ画分を合併し、シリカゲル５ｋｇを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、初めにｎ−ヘキサンと
ベンゼンの混合溶媒、次いでベンゼン、さらにベンゼン
とアセトンの混合溶媒で順次展開した。ｎ−ヘキサンニ
アセトン（７５：２５）６文で溶出されるフラクション
を減圧濃縮し、６．０７ｇのエキスを得、このエキスを
再度シリカゲル１２０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサンとアセトンの混合溶媒で展開
した。このうちｎ−ヘキサン：アセトン（４：１）１１
で溶出されるフラクションを減圧濃縮し、１．６ｇのエ
キスを得、このエキスをさらにシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒で展開した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（
７３：２７）７００−とｎ−ヘキサン：酢酸エチル（７
０：３０）５００−で溶出されるフラクションを合併し
、減圧濃縮して残ｆｆ１１．２ｇを得た。このようにし
て得た残渣１．２ｇをシリカゲルを用いた分取薄層クロ
マトグラフィー（プレート、メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇ
ｅｌ　　６０　　Ｆ　２５４）に付し、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル（１：２）で展開し、Ｒｆ値が０．５１の部
分を剥離し、クロロホルム：メタノール（４：ｌ）の混
合溶媒で抽出し、抽出液を減圧濃縮し、さらに濃縮液を
シリカゲルを用いた分取薄層クロマトグラフィー（プレ
ート、メルク社製１［ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　　Ｆ！
＋４）に付し、ｎ−ヘキサン：アセトン（３：２）で展
開した。Ｒｆ値が０．３５の部分を剥Ｈし、クロロホル
ム、メタノール（４：１）のｌ混合溶媒で抽出し、抽出
液を減圧乾燥して、白色粉末のイワシサンドリン５６ｍ
ｇを得た（収率０．００１２％）。

性状１色：白色粉末分子式：Ｃ２４Ｈｓｔｏ　？高分解能マススペクトルによる理論値　Ｍ”　、ｓ／ｚ：４３２．２１４８実測値　Ｍ
”　、ｉ／ｚ：４３２．２１９８比旋光度：［α］も’
＋９ｔ、８゜（ｃ＝１．２２．クロロホルム）ｔＯＨ紫外線吸収スペクトルλ　　ｎａｐ（ｌｏｇε）：１’
ｌ’ｌＱχ ２１８（４，６７）、　　２５１（４，１９）。

２８４（ｓｈ３．３８）赤外線吸収スペクトルシ聾〃α−１：３５７５．１　５９　１．１５７５プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐＩＩｌｉｎ　ＣＤＣ１３）：０．８８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

１．１８　（３Ｈ，ｓ）。

１．７６（ｌ　Ｈ，ｓ、ＤｔＯ添加で消失）。

１．８６　（ｌ　Ｈ、ｍ）。

２．３１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

２．５３　（２Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　５　Ｈｚ）。

２．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈ２）。

３．５７（６Ｈ，ｓ）、　　　３．８９（１２Ｈ，ｓ）
。

６．５　２（ｌ　　Ｈ，ｓ）、　　　６．５　９（ｌ　
　Ｈ，ｓ）１３ｃｍＦｈＭ１気共鳴スヘクトル（δｐｐ
ｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：１３．５（ｑ）、　　２９．
２（Ｑ）、　　３５．４（ｔ）。

４０．８（ｔ）、　　４２．ｒ（ｄ）。

５６．０（ｑ）ｘ２．　６０．５（ｑ）ｘ２゜６０．９
（ｑ）Ｘ２．　７４．１（ｓ）。

１１０．４（ｄ）、　　Ｉ　Ｉ　Ｏ，６（ｄ）。

１２２．９（ｓ）、　　１２３．３（ｓ）。

１３３．６５（ｓ）、　　Ｉ　３３．６７（ｓ）。

１４０．３（Ｓ）、　　１４０．５（ｓ）。

ｌ　５１．７（Ｓ）Ｘ２．　　＋　５１．３（３）。

１５２．０（Ｓ）上記のイワシサンドリンの紫外線吸収スペクトル、赤外
線吸収スペクトル、プロトン核磁気共鳴スペクトルを文
献［Ｙ、Ｉｋｅｙａ、　Ｈ，Ｔａｇｕｃｈｉ。

１、Ｙｏｓｉｏｋａ　ａｎｄ　Ｈ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、。

２７（６）、　　１３８３（１９７９）］記載のシサン
ドリンのそれらと比較し、イソシサンドリンが」個の水
酸基と６個のメトキシ基を有するジベンゾシクロオクタ
ジエン型リグナンであることが判明した。

ン一式の化合物のうちＲ３とＲ８が一緒になってメチレン基
である化合物、（＋１（７Ｒ，Ｒ−ｂｉａｒ）−５。

６．７．８−テトラヒドロ−１，２，３，１０，１１゜
１２−ヘキサメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、Ｃ
］シクロオクテン−６−イリデンは、次のようにして得
られる。

上記のようにして得たイソシサンドリンを無水ピリジン
、ジエチルアミン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
ジオキサン等の有機溶媒中でオキシ三塩化リン、塩化チ
オニル、メタンスルホニルクロリド等のハロゲン化試薬
で脱水することにより得ることができる。また、必要に
応じてシリカゲルを用いた分取薄層クロマトグラフィー
等により精製しても良い。分取薄層クロマトグラフィー
の展開溶媒としてはｎ−ヘキサン、ベンゼン、エーテル
、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、
メタノールから選ばれる単独もし−くはそれ以上の混合
溶媒を用いることができる。

次に（＋）−（７Ｒ，Ｒ−ｂｉａｒ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，２，３，１０，１１，１２−ヘキ
サメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオ
クテン−６−イリデンの製造の具体例を示す。

具体例２具体例１で得たイソシサンドリン６８０ｍｇおよび三塩
化リン１ｍｆＪを無水ピリジン５−に溶解し、７０℃で
１時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテル２００
−で希釈し、水洗後減圧濃縮し、濃縮液をシリカゲルを
用いた分取薄層クロマトグラフィー（プレート、メルク
社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ　６０Ｆ！ｌ１４）に付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（７：３）で展開した。Ｒｆ値
０．６の部分を剥離し、クロロホルム：メタノール（４
：１）で抽出し、抽出液から溶媒を除去して（＋）−（
７Ｒ，Ｒ−ｂｉａｒ１５．６．７．８−テトラヒドロ−
１，２，３，１０，１１，１２−ヘキサメトキシ−７−
メチル−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテン−６−イリ
デン３６０ｍｇを得た。

性状、色：無色プリズム品融点：１１５〜１１７℃ 分子式：Ｃ＊−Ｈｓ。０６元素分析による理論値：Ｃ，６９，５４Ｈ，７，３０実測値：Ｃ，６９，５１Ｈ，７，３３比旋光度＝［α］；’＋１９８゜（ｃ＝０．４７０．クロロホルム）。

赤外線吸収スペクトルシ竪ｅｙｔ−’　：１６３２．１
５９５．ｌ　　５７６マススペクトルＭ／Ｚ（％）：４１４（Ｍ”　、１００）。

３９９（１１）、　　３８６（６）。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：１．０２　（３Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

２．５３　（２Ｈ、ｉｎ）。

２．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。

２．６８（Ｉ　Ｈ，ｉｎ）。

３．０１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１２．５　Ｈｚ）。

３．６０（３Ｈ，ｓ）、　　３．６２（３Ｈ，ｓ）。

３．８７（３Ｈ，ｓ）、　　３．９０（９Ｈ，ｓ）。

４．７３　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　２　Ｈｚ）。

４．８６　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　２　Ｈｚ）。

６．５５（ＩＨ，’ｓ）、　　６．６５（ＩＨ，ｓ）上
記の（＋１（７Ｒ，Ｒ−ｂｉａｒ）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，２，３，１０，１１，１２−へキサ
メトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオク
テン−〇−イリデンのプロトン核磁気共鳴スペクトルを
原料であるイソシサンドリンのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルと比較すると、イソシサンドリンの水酸基と水酸
基の結合した炭素に結合したメチル基のシグナルが消失
し、エクソメチレン基のシグナル［δ４．７３　（Ｉ　
Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　２　Ｒ２）、　　δ４．８６（Ｉ　Ｈ
、ｄ、Ｊ　＝　２　Ｒ２）］が観察されることから、式
の化合物のうちＲ１とＲ３が一緒になってメチレン基で
ある化合物であることが決定された。

（以下余白）（＋）−（６Ｒ，７Ｒ，Ｉ”ｔ−ｂｉａｒ）−５，６，
７，８−テトニュ化式の化合物のうち、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ２が水素
原子である化合物、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ，Ｒ−ｂｉａ
ｒ）−５、６、７、８−テトラヒトＣ７−１，２，３、
！　０　。

１１．１２−へキサメトキシ−６，７−シメチルーノベ
ンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテンは次のようにして得るこ
とができる。

具体例２で得た（＋　）−（７Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ）−５
、６、７。

８−テトラヒドロ−１，２，３，１０，１１，１２−ヘ
キサメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロ
オクテン−６−イリデンをメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸から選ばれる単独
もしくはそれ以上の混合溶媒中で酸化白金またはパラジ
ウム炭素を触媒として、０〜４０°Ｃ程度の温度で接触
還元することにより還元生成物を得、これをＯＤＳシリ
カゲルのカラムを用いた分取高速液体クロマトグラフィ
ー等で分離精製することにより得られる。分取高速液体
クロマトグラフィーの移動相としては、水、メタノール
、アセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれる単
独もしくはそれ以上の混合溶媒を用いることができる。

次に（＋１（６Ｒ，７Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ１５．６．７．
８−テトラヒドロ−１，２，３，＋　０．１１．１２−
へキサメトキシ−６，７−シメチルージベンゾ［ａ、Ｃ
］シクロオクテンの製造の具体例を示す。

具体例３具体例２で得た（＋　１（７Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ）−５、
６、７。

８−テトラヒドロ−１，２，３，１０，１１，１２−へ
キサメトキシ−７−メチル−ジベンゾ［ａ、ｃ］シクロ
オクテン−６−イリデン１．４ｇをメタノール５藏中で
酸化白金１５０ｍｇを触媒とし、室温で１．５時間接触
還元した。触媒をＳ濾過後、う戸液から溶媒を除去して
得た残渣を分取高４液体クロマトグラフィー［移動相、
アセトニトリル：メタノール：水（１０：１０　：ｌ　
２）：流速、　３　、５　Ｊ／　ｍｉｎ：検出、紫外線
２９０　ｎｍ］に付し、保持時間２４７分に溶出される
フラクションを合併し、溶媒を除去することにより（十
）−（６Ｒ，７Ｒ、Ｒ−ｂｉａｒ１５．６．７．８−テ
トラヒドロ−１，２，３，１０，１１，１２−へキサメ
トキシ−６，７−シメチルージベンゾ［ａ、Ｃ］ンクロ
オクテンを得た。

性状０色：無色プリズム品融点＝８４〜８６℃ 分子式：Ｃ！４Ｈ３ｔｏ　ｓ元素分析による理論値：Ｃ，６９，２１Ｈ，７，７４実測値：Ｃ，６９，ｌＯＨ，７，７４比旋光度ゴα］ら４　＋８２゜（ｃ＝０゜２５．クロロホルム）赤外線吸収スペクトルνＫＢｈ−１゜ｒｙ’＋ａχぼ１５９０．１５７０マススペクトルＭ／Ｚ（％）＋４１６（Ｍ”　、１００）。

３　７　０（７）、　　　３　３　０（６）。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：０．８６　（６Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

１．７５　（２Ｈ、ｍ）。

２．５３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．１３．５８Ｚ）。

３．５６（６Ｈ，ｓ）、　　　　３．８８（１２）１．
Ｓ）。

６．５３（２Ｈ，ｓ） ”ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ
１３）２０．４（ｑ）ｘ２．　３３．１（ｔ）ｘ２゜３
６．０（ｄ）Ｘ２．　５６．０（Ｑ）Ｘ２゜６０．５（
ｑ）ｘ２．　６０．９（ｑ）ｘ２゜１１０．６（ｄ）Ｘ
２．　１２３．７（Ｓ）Ｘ２゜１３４．２（ｓ）ｘ２．
　１４０．１（ｓ）ｘ２゜１５１．６（Ｓ）Ｘ４上記のプロトン核磁気共鳴スペクトル　１３Ｃ−核磁気
共鳴スペクトルから２１１のメチル基と６個のメトキシ
基を有し、対称構造のジベンゾシクロオクタジエン型リ
グナンであることが確認された。

また、２個のメチル基の配置およびシクロオク゛タジエ
ン環のコンフォーメーションは飛永ら［Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、、　　３　３（９）、３　
５　９　９　．１　９　８　５　コが合成したトランス
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１゜”１２−ジメト
キシ−２，３：ｌ　ｏ、ｔ　１−ビス（メチレンジオキ
シ）−６，７−シメチルベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクテ
ンとプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび１″Ｃ−核磁
気共鳴スペクトルを比較して決定した。

次に本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式■の化合物が
抗潰瘍作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。

実験例具体例１〜３で得た化合物１００　ｓａｇ／ｋｇをそれ
ぞれ１群５匹のウィスター（ｌｉｓｔａｒ）系雄性ラッ
トに経口投与し、１０分後に東大薬作型ストレスケージ
に入れ、２３℃の水槽内に剣状突起の高さまで浸し、ス
トレスを負荷した。７時間後、水槽を引き上げ、屠殺し
て胃を摘出した。胃内に２％ホルマリン液を注入し、更
に同液中に１０分間浸し固定した。大骨に沿って切開し
、腺胃部に発生した潰瘍の長さ（ｅｓ＋）を測定し、潰
瘍係数とした。具体例で得た化合物を投与しない以外は
上記と同様にした値をコントロール値とした。その結果
から、コントロール群の潰瘍係数に対する投与群の潰瘍
発生抑制率を求めたところ具体例１〜３で得た化合物は
それぞれ２１％、２０％および４０％であった。

これらの結果から、本発明の抗潰瘍剤の潰瘍に対する治
療効果が認められた。

次に、本発明の抗潰瘍剤の有効成分である上記具体例で
得た化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したところ（各
用量、１群１０匹）、具体例１および２で得た化合物は
２０００　ａ＋ｇ／ｋｇまで投与しても死亡例は認めら
れず、具体例３で得た化合物のＬＤ、。値は１６００１
ｇ／ｋｇであった。

さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の抗潰瘍剤
の適当と認められる有効投与量は、式の化合物の１日の
通常成人量として、経口投与で５０”１００ｍｇを数回
に分けて投与するのが好ましいと思われる。

本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式の化合物は、製剤
に用いられる適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法に従って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤
、腸溶剤およびカプセル剤などの製剤を作ることができ
る。

処方にあたっては、他の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、繊維素ゲルコール酸ナトリウム
、繊維素ゲルコール酸カリウム、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水ケイ
酸等の流動性促進剤を使用することができる。また、本
発明の薬剤は、！Ｑ蜀液、エマルジョン剤、シロップ剤
、エリキシル剤としても投与することができ、これらの
各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せしめてもよ
い。

次に、用例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

用例１前記具体例１で得た化合物０．５ｇを細末とし、これを
乳糖９８．５ｇおよびステアリン酸マグネシウムＩｇと
混合し、この混合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠し
て直径２０ＩＩＩＩｌ、重量２，３ｇのスラッグ綻を作
りこれをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別して２
０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中に具体例１で得た化合物５ＩＩＩｇを
含有しているが、症状に合わせて１回３〜６ｇを１日３
回服用する。

用例２前記具体例３で得た化合物０．５ｇを細末とし、これを
乳糖９８．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと
混合し、この混合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠し
て直径２０１ＩＩＩ１１１重量２．３ｇのスラッグ錠を
作りこれをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別して
２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中に具体例３で得た化合物５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回３〜６ｇを１日３回服
用する。

用例３前記具体例！で得た化合物２．５ｇに微結晶セルロース
９３ｇ、繊維素ゲルコール酸ナトリウム３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径９　Ｉｌｍ、重量２
００ａ＋ｇの錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中に具体例Ｉで得た化合物５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回３〜６錠を１日３回服
用する。

用例４前記具体例２で得た化合物２．５ｇに微結晶セルロース
９３ｇ１繊維素ゲルコール酸ナトリウム３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径９　ａｍ、重量２０
Ｏｆｆ１ｇの錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中に具体例２で得た化合物５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回３〜６錠を１日３回服
用する。

具体例５前記具体例２で得た１７．４ｇを細末とし、これを乳糖
８３．５ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよび微結晶セル
ロース３ｇと混合し、このｌｏｏｍｇづつを硬カプセル
に充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、ｌカプセル中に具体例２で得た化合物
１６．７ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回１
〜２カプセルを１日３回服用する。

具体例６前記具体例３で得た１７．４ｇを細末とし、これを乳糖
８３．５ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇおよび微結晶セル
ロース３ｇと混合し、この１００ｍｇづつを硬カプセル
に充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、夏カプセル中に具体例３で得た化合物
１６．７ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回１
〜２カプセルを１日３回服用する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水酸基のときにＲ＿２はメチル基、Ｒ
＿１およびＲ＿２は一緒になつてメチレン基、またはＲ
＿１はメチル基のときにＲ＿２は水素原子を意味する）
で表される新規リグナン誘導体。
（２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水酸基のときにＲ＿２はメチル基、Ｒ
＿１およびＲ＿２は一緒になつてメチレン基、またはＲ
＿１はメチル基のときにＲ＿２は水素原子を意味する）
で表される化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。