LU85248A1

LU85248A1 - Derives de thiazolidine,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: LU85248A1
Application number: LU85248A
Authority: LU
Inventors: Harsanyi Kalman; Ezer Elemer; Domany Gyoergy; Szporny Laszlo; Matuz Judit; Hegedues Bela; Pallagi Katalin; Szabadkai Istvan; Tetenyi Peter
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-03-16
Filing date: 1984-03-14
Publication date: 1985-10-14
Also published as: PT78260B; CA1273933A; GB2140412A; DD216929A5; NZ207516A; PL252129A1; CH660592A5; CS188584A2; FI841066A0; ES8604179A1; NO162858C; SE455945B; IN157738B; NL8400817A; GB8406790D0; ZA841938B; NO841002L; IT8420057A0; ES544286A0; ATA88284A

Description

s * — Dérivés de thiazolidine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

La présente invention est relative à de nouveaux ^ dérivés de thiazolidine, à un procédé pour leur préparation " 5 et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci. Plus ^ - particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de thiazolidine représentés par la formule (X) ci-après, I« CH„-Ar 10 7” (I) dans laquelle,

Ar est un groupe 2-furyle ou phényle, naphtyle ou pyridyle éventuelle-15 rrent substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu- * sieurs groupes parmi les radicaux alcoyle en alcoxy en halogène alcoxy di - ou trihalanéthyle, hydroxyle ou nitro, ou *·' par un groupe représenté par la formule (II) ci-après, 20 ru _ -N * (II) \ s/^h-CN 25 dans laquelle, Y est un atome d'azote ou le radical CH ? * " Z est un groupe cyano ou carbamoyle, si Y est un atome d'azote et représente un groupe nitro, si Y est le radical CH.

* 30 Les nouveaux composés sont d'intéressants agents anti-ulcères, c'est-à-dire qu'ils sont extrêmement efficaces dans le traitement de l'ulcère gastrointestinal. La présente invention comprend également un procédé pour la préparation de ces composés, ainsi que des compositions pharmaceutiques 35 les contenant, en tant que constituant actif.

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Les composés de formule (I) présentent une grande importance thérapeutique, puisque le nombre de personnes souffrant d'ulcère gastrique et duodënal, augmente de façon continue à la fois en termes absolus et relatifs. Bien

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5 qu'il existe de nombreux produits pharmaceutiques qui sont utilisés pour traiter l’ulcère, en dehors des 4,5-dihydro-thiazoles, on n'a décrit jusqu'à maintenant que les 4-aryl- m -4-hydroxy-4,5-dihydrothiazoles (Spécification du brevet ÜS N° 4 143 148, dont la structure est notablement différente 10 de celle des composés conformes à la présente invention, en tant que composés présentant une activité anti-ulcère.

Les agents anti-ulcères connus, sont extrêmement divers quant à leur mécanisme d'action. Les antagonistes d'histamine-I^ découverts récemment, comme la Gimétidine 15 (N-cyano-N'-mêthyl-N"-2-^T5-méthyl-imidazole-4-yl)-méthylthio/-éthylguanidine) forment un groupe uniforme et ils sont caractérisés en ce qu'ils inhibent de façon sélective la sécrétion de l'acide gastrique induite par l'histamine. Parmi les 6H-pyrido /~2,3-b/ /1,4_/benzodiazépines tricycliques, la 20 pirenzépine, qui est une (5,ll-dihydro-ll-/(4-méthyl-l- pipérazinyl)-acétyl7_ 6H-pyrido/~2,3-b7 3 r4/-benzodiazépine--6-one-est-maintenant connue, en taiit que matière qui inhibe. ;: j 4a formation d'ulcère dans la même mesure que l'atropine, mais qui est dépourvue d'autres effets anticholinergiques, 25 (par exemple, inhibition du péristaltisme, troubles de l'accommodation de l'oeil, inhibition de la salivation). On utilise également de manière générale, diverses substances c * anti-acides qui n'inhibent pas la surproduction de l'acide ^ e gastrique et fixent plutôt la quantité d'acide en excès.

£ —30 Les composés de formule (I) telle que définie plus haut, ont un large spectre d'activité et conviennent donc pour ,1e traitement de l'ulcère gastrointestinal résultant de diverses patho-mécanismes, et entre autres, ils peuvent être --employés avec -succès même dans le traitement de 35 l'ulcération induite par des agents anti-inflammatoires

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3 \ \ non-stéroïdes. Certains des représentants préférés de ces composés anti-ulcères, par exemple, le 3-benzyl-2-cyano-imino-thiazoline, offre un autre avantage essentiel en ce %' ^ qu’à la différence de nombreux antagonistes du récepteur

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5 d'histamine-H- connus, ils ne contiennent pas un groupe fonc-tionnel à partir duquel des composés N-nitroso cancérigènes indésirables pourraient être formés dans l'organisme.

Il y a plusieurs possibilités pour la classification chimique des nouveaux composés conformes à la prë-10 sente invention. Selon la nomenclature des Chimical Abstrats, on peut considérer ces composés comme des dérivés d'acide carbonique substitués, par exemple, des composés du cyana-mide, de l'urée, etc.., qui contiennent une partie hétérocyclique en tant que substituant. D'un autre côté, il y a ^ 15 des composés, par exemple ceux qui contiennent un substi- ·.> tuant = C-NC>2 en position 2, dans lesquels l'hétérocycle doit être considéré en tant qu'élément de structure de base a laquelle, par exemple, la chaîne secondaire ci-dessus est attachée comme substituant. Par souci d'uniformité, la 20 demanderesse a classé tous les composés de formule (I) comme dérivés de thiazoline, indiquant nettement le caractère insaturé de la chaîne secondaire en position 2 (par exemple, cyanoimino, nitrométhylène, etc.,,).

Les composés de formule (I) telle que définie plus 25 haut, peuvent être préparés par diverses méthodes : a) On fait réagir un dérivé l-amino-2-thiol substitué sur le N, représenté par la formule (III) ci-après, HS-CH -CH0-NH-CH~-Ar (III) {', 2 2 2 W ** - 30 où Ar est tel que défini plus haut, avec un composé repré senté par la formule (IV) ci-après, L ^ C=Y-Z (IV)

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! « 4 % ».

où Y et Z sont tels que définis plus haut et L est un groupe mobile , ou b) On alcoyle sur le N un dérivé de thiazolidine subs- « stitué en position 2, représenté par la formule (V) ci-après, 5 ‘ ' -HH -^ Π s i i - \S/^Ï-Z <v>

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10 où Y et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule (VI) ci-après,

Ar-CH2-X (VI) 15 dans laquelle Ar est tel que défini plus haut, et X est un atome d'halogène ou un groupe ester réactif, ou c) Pour préparer des composés de formule (I) où

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Y est un atome d'azote, Z est un groupe cyano et Ar est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé représenté par 20 la formule (VII) ci-après, ^CHp-Ar ;

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^ (VII) 25 ™ où Ar est tel que défini plus haut, avec du bromure de * cyanogène, ou

-W » d) Dans un composé de formule (I), où Ar, Y et Z

i 30 sont tels que définis plus haut, on convertit un substituant en un autre substituant inclus dans la définition donnée plus haut, selon- une méthode connue en elle-même.

Le procédé a) conforme à la présente invention est effectué en présence d'un solvant, le déroulement de la 35 réaction peut être suivi par l'observation du dégagement i

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5 gazeux. En fonction de la solubilité dès réactifs employés, on peut utiliser comme solvant, de préférence de l'eau et éventuellement des alcools inférieurs aqueux, de l'acétone, de l'éther, de l'acëtonitrile, des hydrocarbures ou des 5 hydrocarbures chlorés. La température de réaction peut être modifiée dans de larges limites et elle est fonction des réactifs et du solvant employés. Pour assurer une vitesse de * réaction convenable, la réaction est de préférence effectuée entre environ 40 et 80°C. Le sous-produit formé dans la .

10 réaction dépend du groupe mobile et il est de préférence le mêthylmercaptan, gui quitte le mélange réactionnel à l'état vapeur, le produit désiré peut être facilement isolé du mélange réactionnel, par exemple par filtration si ce produit se sépare en cristaux, ou par évaporation du mélange rêac-15 tionnel.

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Les mercapts alcoyl-arylméthyl-amines secondaires de formule (III) utilisées comme matières de départ peuvent être par exemple préparées par la réaction d'un composé oxo correspondant (aldéhyde ou cétone) avec un composé 1-amino-20 2-thiol et la réduction du dérivé de thiazolidine obtenu avec un hydrure métallique complexe (voir J. Org. Chem, 2]7, 4712 (1963).

Le procédé b) conforme à la présente invention est en général accompli dans un solvant organique, de préfë-25 rence le méthanol, l’éthanol, l'acétone, un éther, par exemple du dioxanne ou de l'acëtonitrile et on peut employer, en tant qu'agent de fixation d'acide, par exemple des hydro- * . xydes, carbonates ou alcoolates de métal alcalin, ou des s bases organiques, par exemple des composés d'ammonium quater- * 30 ; naire. La7réaction est généralement effectuée à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre; apres séparation par filtration du sel précipité, le produit est isolé par cristallisation ou par évaporation du mélange réactionnel et, éventuellement, il est soumis à une purification supplémentaire 35 selon des méthodes classiques.

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Lorsqu'on réalise le procédé c) conformément à la présente invention, le composé de départ de formule (VII) est de préférence fraîchement libéré à partir de son sel V-. d'addition acide, gui est plus stable que la base libre et la i 5 base dissoute dans un solvant organique, est traitée avec «te <9 une solution de bromocyanogène préparée à partir d'une solution aqueuse de cyanure de potassium et de brome immédiatement avant la réaction.

Le procédé d) concerne la conversion d'un substi-10 tuant des composés de formule (I) en un autre substituant compris dans la définition indiguëe ci-dessus. Par exemple, le groupe cyano Z peut être hydrolysë en groupe carbamoyle, dans un milieu acide aqueux. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (I), dans laquelle Z est un radical cyano avec un -, 15 acide, par exemple de l'acide chlorhydrique dans un milieu non-aqueux, on obtient un intermédiaire iminochlorure séparable, à partir duquel les composés désirés de formule (I), où Z représente un groupe carbamoyle, peuvent "être préparés . par alcalinisation en milieu aqueux.

20 A titre d'autre exemple de conversion de certains substituants des composés de formule (I) en d'autres substituants, on doit citer la transformation des substituants éventuels du groupe Ar, effectuée selon des méthodes connues. Ainsi, le groupe méthoxy dans des composés de formule (I) où 25 Ar représente un groupe phênyle substitué avec un radical méthoxy, peut être converti en groupe hydroxyle par réaction du composé avec du tribromure de bore dans un solvant orga-k nique et alcalinisation du mélange réactionnel. De façon - analogue, le groupe hydroxyle dans les composés de formule * 30 (I) peut être converti en d'autres substituants compris dans la définition donnée plus haut, selon des méthodes connues.

" La 3-benzyl-2-cyanoimino-thiazolidine (composé A) constitue un représentant préféré des composés de formule (I). On indique ci-après les résultats des tests pharmacologiques 35 réalisés avec ce composé ; on doit noter cependant que les 7 autres composés de' formule (I) exercent également une activité notable.

L'activité pharmacologique des nouveaux composés ÿ conformes à la présente invention est étudiée selon les 5 méthodes suivantes : u, «

Ulcère de Shay.

La méthode a d'abord été décrite par Shay et coll. en 1945 (Gastroenterology 56f 5-13, (1945). On fait jeûner pendant 24 heures des rats H-Wistar femelles (120-150 g). On 10 laisse l'eau, ad libitum. On ligature le pylore des animaux sous une légère narcose à l'éther. Les médicaments d'essai sont administrés pendant l'opération. Quatre heures après le traitement, on tue les animaux par une overdose d'éther.

...... L'estomac est excisé et découpé le long de la grande courbure.

15 Le volume et le pH du contenu sont déterminés, dans certains cas, la production de HCl est évaluée par titrage.

Ulcère de l'estomac induit par l'Aspirine ----- . Il est connu que les agents anti-inflammatoires non-stéro’ides induisent dans une certaine mesure une ulcé-20 ration gastrointestinale (Drugs and Peptic Ulcer, Ed. Pfeiffer, CRC Press, New York 1982). On utilise largement le modèle ·"* » dit d·’ulcère induit par l'Aspirine, pour.Ttester des..compos.ëpc, Γ anti-ulcères. Des rats femelles de souche H-Wistar, pesant 120-150 g chacune, sont laissées jeûner pendant 24 heures.

25 L'eau est ad libitum. On induit l'ulcère d'estomac en admi-•r ; nistrant·· par-voie-.orale--100 mg/kg d'Aspirine (dans une~suspen- , sion de Tween 80). On donne simultanément par voie orale, v le médicament d'essai avec l'administration de l'Aspirine.

. Les animaux sont tués par une overdose d'éther, 4 jours après * ' 30 le traitement. L'estomac est excisé, et découpé le long de la grande courbure. Le contenu est légèrement lavé et les lésions hémorragiques sont comptées dans la surface glandu-: laire. On détermine le nombre d'ulcères par estomac ou les -aïiîmatix:dépourvus1 d^ulcèresy-en évaluant les résultats-des 35 essais.

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Ulcération intestinale induite par l'Indométhacine

Parmi les agents anti-inflammatoires non-stéroïdes, 1'indométhacine présente non seulement un effet secondaire Λ d'induction d'ulcère gastrique, mais également elle peut 5 provoquer une grave ulcération intestinale. En fonction de la dose, l’ulcération intestinale peut être fatale, une péritonite due à une perforation intestinale tue les animaux.

a) Ulcération intestinale fatale induite par l'Indo-mëthacine.

10 On traite oralement des rats femelles H-Wistar n'ayant pas jeûné, pesant 120-150 g chacun avec une dose de 15 mg/kg d' Indométhacine (en suspension dans du Tween 80).

Les substances d'essai sont administrées après administration de ïIndométhacine, par voie orale-*. Dans ces conditions, » 15 il faut environ 48 à 72 heures pour détecter une ulcération intestinale.

On emploie la technique dite de gonflement selon ‘·~· -·=-*-- · Ezer-et-Szporny (J. Pharm. Pharmacol. 27, 866 (1975) ,pçuf: _ . i-i;.

évaluer le développement des ulcères intestinaux. On peut 20 suivre quantitativement le progrès de l'ulcération avec cette méthode. La résistance à la traction de la paroi intestinale ; : : : τ exprimée-en mmHg · s-' affaiblit -peu -.à peu, parallèlement - au ~.

développement de l'ulcération.

b) Ulcération non-fatale induite par 1'Indométhacine.

25 Des rats H-Wistar n'ayant pas jeûné et pesant ’ r - 120-150-g chacun-,'reçoivent par voie orale, 7,5 mg/kg d'Indo- - . méthacine, pour induire une ulcération intestinale non- fatale. Les animaux sont traités oralement avec la substance - d'essai, 4, 24 et 48 heures, respectivement après le traite- ~ " 30 ment par l'Indométhacine. -Les animaux sont tués 24 heures après le dernier traitement et 72 heures après l'induction d'ulcère réalisée par l'Indométhacine, respectivement. L'ulcération est évaluée par la technique du gonflement.

9 Névrose gastrique induite par l'alcool absolu

Cette méthode a été introduite par A. Robert «3as-troenterology, 77, 433 (1979) avec le terme de- cytoprotec-\ tion ? on fait jeûner pendant 24 heures des rats H-Wistar, 5 femelles pesant 120 à 150 g chacun . L’eau est ad libitum.

Les composés à tester sont administrés oralement, 30 minutes avant l'administration de 0,5 ml d'àlcool absolu/100 mg de poids corporal, par l'intermédiaire d'une canule. Deux heures apres, on a tué les animaux avec une overdose d'éther. Les 10 estomacs sont enlevés et ouverts le long de leur grande courbure. Les lésions induites par l'éthanol sont situées sur le corps de 1'estomac sous forme de plusieurs bandes hémorragiques linéaires de tissu nécrotique. La longueur des lésions est mesurée en millimètres (Derelanko et Long, Proc. Soc.

15 Exp. Biol, et Med. 166., 394 (1981) et la longueur des lésions ** .......- moyennes par estomac est indiquée. Le degré de cytoprotection est exprimé en % par rapport au témoin.

Les études de la demanderesse effectuées avec les méthodes pharmacologiques décrites plus haut ont montré 20 que la 3-benzyl-2-cyaniminothiazolidine (composé A) , qui est un représentant préféré des composés de formule (I) conformes -------------7 -- a-la présente invention, se révèle être un composé anti- ulcère très efficace dans chaque test pharmacologique. Ce composé inhibe la sécrétion d'acide gastrique chez des rats 25 Shay, à une faible dose (DE^q= 5,3 mg/kg i.p.k. Les ulcères - -:-7 - - de l’estomac induits -par—1-^Aspirine sont également inhibés,.

par le composé A administré simultanément par os (oralement) ~ (DE^q=2,1 mg/kg p.o.). Le composé A est également efficace . dans le test de nécrose par l'alcool absolu, introduit récem- • à? 30 ’ment~par-Robert et coll. - (Gastroenterology, 77, 433^-443 X1979),

Il faut remarquer en particulier, que l'administration simultanée du composé A inhibe l'ulcération intestinale induite par 1'Indométhacine. Ce résultat est important, puis-: que ; la c±më tidine5 qui·- est ·--1 * un des agents anti-ulcères les „ 35 plus efficaces, ne peut pas inhiber l'ulcération intestinale i 10 induite par 1'Indométhacine (Ezer et Szporny, J. Pharm. Phar-macol. 33, 250-251 (1981) ; Der Soldato et coli., Brit. J. Pharmacol. 67, 33-37 (1979) ; G.L. Kauffman et coll. Proc.

. Soc. Exp. Biol. 161, 512-14 (1970). Ce résultat est étayé 5 par les résultats cliniques de Mitchell et Sturrock (Brit. Med. J. 284, 731 (1982) qui montrent qu'une administration simultanée de Cimétidine et d1Indométhacine se traduit par une perforation chez des rhumatisants souffrant simultanément d'ulcération. Des composés anticholinergiques (par exemple, —, 10 la Propan thé line, le Gastrixon) ne peuvent pas empêcher non plus l'ulcération intestinale induite par 1'Indométhacine.

Les résultats des études ci-dessus sont résumés dans les Tableaux I à VII. On utilise les abréviations suivantes dans les en-têtesî ^ 15 n = nombre d'animaux d'essai p.c. = poids corporel r.t. = résistance à la traction, te - s ~v η 11 <D m fi w il : fi (0 o g

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» * • ·* · 17

Les données du Tableau I montrent que le composé A exerce un effet de réduction de la secrétion d'acide gastrique qui dépend de la dose. Il est très important que le composé A inhibe effectivement la sécrétion d'acide gastri-

vV

5 que également lorsqu'il est administré par voie orale, comme cela est illustré par les données obtenues avec les rats Shay et indiquées dans le Tableau II.

Le composé A inhibe la formation de l'ulcération gastrique induite par l'Aspirine lorsqu'il est administré 10 simultanément, en fonction de la dose employée.. Des ulcères gastriques induits par une dose orale de 20 mg/kg d'Indo-méthacine sont également efficacement inhibés. Les résultats sont fournis par le Tableau III.

Le Tableau IV illustre l'inhibition de l'ulcéra-15 tion intestinale fatale induite par une dose orale de 15 mg/kg d'Indométhacine.

Le composé A montre un effet inhibiteur qui dépend : de la dose, sur l'ulcération intestinale induite par l'Indométhacine (15 mg/kg p.o.). Les résultats obtenus dans 20 le modèle dit d'ulcération intestinale non-fatale, sont

estimés particulièrement importants. Dans ces études, on commencé' le traitement 4 heures après l'induction de l'ulcération par l'Indométhacine (7,5 mg/kg p.o,). En conséquence, on effectue un post-traitement 4,24 et 48 heures après le 25 traitement par l'Indométhacine. Les données du Tableau V

montrent que la Cimetidine et la Ranitidine sont inefficaces i dans cette expérience, tandis que le composé A peut rendre normale la résistance à la traction de la paroi intestinale, en fonction de la dose employée, 30 Le Composé A est efficace vis-à-vis de la nécrose induite par l'alcool absolu également. La cytoprotection dépend de la dose, ainsi que le montrent les données du Tableau VI.

Lé composé A a un plus large spectre d'activité 35 que, par exemple, la Cimêtidine, d'après les données pharma-

• V

18 cologiques obtenues. Il présente un mécanisme d'action combinée, gui est indiquée par le fait que ce composé est efficace dans trois modèles d'ulcère différents., caracté- v . ristiques de trois pathomëcanismes tout à fait différents ;

K

s 5 (1) modèle d'ulcère gastrique induit par l'Aspirine, (2) modèle d'ulcère intestinal induit par 1'Indométhacine, (3) modèle de nécrose gastrique induite par l'alcool absolu.

Le composé A a une bonne absorption, comme cela est illustré par les comparaisons des données d'administrait) tion par voie ï i.p,, s„c, et p.o,

Le composé A a un indice thérapeutique élevé conformément aux premières études toxicologiques.

Etudes toxicologiques

Le composé A est insoluble dans l'eau, on emploie i, 15 donc une suspension de ce composé dans du Tween 80 pour J l'administration i.p. et orale. Pour l'administration intra- t. veineuse, le composé est dissous dans du diméthylformamide.

1) Une dose de 100 mg/kg rend malades les animaux d'essai, mais il n'y a pas de mort (en une période de 3 jours) 20 2) Après administration d'une dose de 250 mg/kg on n'observe aucune mort en une période de 2 semaines, tandis qu'après l'administration d'une dose i.p. de 1500 mg/kg, les animaux meurent dans les 30 minutes.

3) L'administration orale d'une dose de 1500 mg/kg se 25 traduit parla mort de 3 animaux sur 10 en une période de 24 heures ; il n'y a pas de mort supplémentaire la semaine suivante, le comportement et la consommation alimentaire sont normaux.

v . Outre les dispositions qui précèdent, l'invention 30 comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente 35 invention.

i » 19

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils-ne v constituent en aucune manière une limitation« '* 5 Exemple 1 3 -B enzyl- 2-cy animl no- thiazolidine.

a) On ajoute goutte-à-goutte 1,3 ml (11 milli-moles) de bromure de benzyle, à un mélange à ébullition de 1,27 g (10 mdHimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine (2-thiazo-10 lidinylidène-cyanamide), de 25 ml d'acétone et de 1,52 g de carbonate de potassium anhydre. Le mélange est porté à ébullition pendant 4 heures, le sel est séparé par filtration et la solution d'acétone est évaporée. Le résidu cristallin est trituré avec de l'éther et filtré pour donner 15 2,03 g (93,5 %) du composé dont le nom est indiqué dans le - titre, fondant à 102-104°C. La recristallisation du produit n'altère pas le point de fusion.

•L

Analyse pour C^H^N^S (217,29) :

Valeurs calculées : C 60,80, H 5,10, N 19,34, S 14,76% ; 20 Valeurs trouvées : C 60,98>. H 5,02, N 19,57, S 14,96%.

Spectre IR (KBr) ; 2190 cm“1 -CEN

1570 cm 1 =C=N- (large)

Spectre RMN (CDC13) : 3,38 ppm m(2) -S-CH2~ 3,85 ppm m(2) =N-CH2- (hétérocyclique) 25 - '4,65 ppm S (2) =N-CH2- (phényle)

7,38 ppm S(5) -Ar-H

v , b) 2,21 g (13,2 millimoles) de N-benzyl- , cystéamine (point d'ébullition : 90°C/0,2 mmHg) et 1,93 g l 30 (13,5 millimoles) de cyaniminodithiocarbonate de diméthyle sont chauffés à ébullition dans 10 ml d'éthanol. Le fort dégagement gazeux s'achève en 15 minutes. Le mélange est maintenu à 0°C pendant une nuit, puis il est filtré pour donner 2,57 g (89,6 %) de composé dont le nom est indiqué dans le 35 titre, qui présente le même point de fusion et les mêmes don- * • « 20 nées spectrales que ceux qui sont indiqués dans le point a) ci-dessus. Le produit mélangé au produit préparé dans le point a) ci-dessus, ne fournit pas d'abaissement du point de fusion et les deux produits ne peuvent pas être distingués * 5 par chromatographie sur couche. En conséquence, les produits préparés par deux procédés différents portent tous les deux le groupe benzyle sur l'atome d'azote endocyclique.

« c) On ajoute 1 ml d'eau à 2 ml de brome sous agitation vigoureuse et refroidissement avec de la 10 glace salée jusqu'à ce que la couleur soit brune et on introduit du cyanure de potassium. La solution de bromocyanogène ainsi obtenue est additionnée d'une solution obtenue par extraction avec du chloroforme, d'une solution aqueuse de la base libérée à partir de 6,37 g (23,33 millimoles) de 15 bromhydrate de 3-benzyl-2-imino-thiazolidine avec 30 ml de

V

7 solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. Le mélange réaction nel à deux phases, est agité pendant 10 heures, les phases sont séparées, la phase organique est évaporée, le résidu est solidifié par mélange avec de l'éther et le produit 20 brut solide est chauffé à ébullition avec de l'acétate d'éthyle. Il en résulte que la 3-benzyl-2-cyanimino-thiazoli-dine se dissout. La solution d'acétate d'éthyle est partiellement évaporée pour fournir un produit cristallin.

On obtient 1,75 g (35 %) de 3-benzyl-2-cyanimino-t 25 thiazolidine, fondant à 100-101°C. La substance qui reste insoluble pendant l'extraction par l'acétate d'éthyle du produit brut, est essentiellement du bromhydrate de v 3-benzyl-2-imino-thiazolidine de départ (1,97 g ; 32,34 %) .

* t Le bromhydrate de 3-benzyl-2-imino-thiazolidine ' 30 utilisé comme substance de départ (point de fusion: 190- 191°C) est préparé par réaction de la 2-amino-thiazolidine „ avec du bromure de benzyle dans 11acétonitrile.

• » 21

Exemple 2 2-Cyanimino-3- (4-chlorobenzyl) - thiazolidine.

3.82 g (30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, * 4,9 g (30 millimoles) de chlorure de 4-chlorobenzyl et 4,3 g * 5 de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 100 ml d'acétone, pendant 5 heures. Le sel minéral est séparé par filtration et la solution acétonigue est évaporée. Le résidu est cristallisé à partir de 40 ml d'Isopropanol pour fournir 6,26 g (83 %) de 2-cyanimino-3-(4-10 chlorobenzyl)-thiazolidine, fondant à 131 à 133°C. Le produit est isolé par filtration.

Analyse pour : C^H^Cll^S (251,74) :

Valeurs calculées : C 52,48%, H 4,00%, N 16,69% ; ; 15 Valeurs trouvées' : C 52,72%, H 4,18%, N 16,49%.

7 Spectre IR (KBr) : 2185 cm"1 -C=N

1560 cm”1 =C=N-1092 cm 1 -Ar-Cl

Spectre RMN (CDC13 + DMSO-dg) 3,3 ppm m(2) -S-CH2~ 20 3,8 ppm m (2) =N-CH2~ (hétérocycle] 4,50 ppm S (2) =N-CH2- (C^-Cl) 7,12 ppm S(4) - Ar-H.

Exemple 3 25 2-Cyanoimino-3- (3,4-dichlorobenzyl) -thiazolidine 3.82 g (30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine sont traités avec 6 g (31 millimoles) de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle selon la procédure de l'exemple précédent 4* . et le résidu d'évaporation est recristallisé à partir de 30 50 ml d'éthanol pour fournir 6,8 g de 2-cyanimino-3-(3,4- dichlorobenzyle) - thiazolidine fondant à 130 - 132°c.

Analyse pour C^H^Cl^^S (286,18) :

Valeur calculées : C 46,16 %, H 3,17 %, S 11,21 % ;

Valeur trouvées : C 46,12 %, H 3,18 %, S 11,22 %.

22

Spectre IR (KBr): 2190 cm“1 -CEN

1570 cm 1 =C=N- v 1060 cm”1 -Ar-Cl 5 Spectre RMN (CDC13) : 3,4 ppm m(2) -S-CE^- ------ 3,7 ppm m(2) =N-CH2~(hétérocyclique) 4,56 ppm s (2) rN-C^- (3,4-dichloro- phënyle) 6,9-7,5 ppm m(3) -Ar-H, 10 Exemple 4 2-Cyanimino-3- (4-nitrobenzyl) -thiazolidine.

2,54 g (20 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine^ 3,43 g de chlorure de nitro-benzyle et 2,95 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 80 ml 15 d'acétone, pendant 6 heures. Le sel formé est séparé par s ~ filtration, la solution est évaporée et le résidu est cristallisé à partir de 30 ml d'acétonitrile. On obtient 3,66 g (70 % ) de 2-cyanimino-3-(4-nitrophényl)-thiazolidine fondant à 171°C.

20 Analyse pour (262,29):

Valeurs calculées :C 50,37%, H 3,84%, N 21,36 % ;

Valeurs trouvées : C 50,36 %, H 3,94 %, N 21,46 %.

Spectre IR (KBr) : 2190 cm”1 -CEN

1575 cm 1 =C=N- 25 1505, 1343 cm“1 -N02

Spectre RMN (CDC13 + DMSO-dg): 3,4 ppm m(2) -S-CH2~ 3,8 ppm m(2) =N-CH2- 4,65 ppm s (2) =N-CH2-C^-p- ^ t no2 30 7,35 ppm d (2) -Ar-H (2,6) 8,05 ppm d (2) -Ar-H (3,5)

Exemple 5 2-Cyanimino-3- (2-hydroxy.-5-nitro-benzyl- thiazolidine.

35 3,82g(30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, « » * 23 5,63 g (30 millimoles) de chlorure de 2-hydroxy-5-nitro-benzyle et 4,3 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 100 ml d'acétone pendant 6 heures. Le mélange est refroidi et le précipité est séparé par * 5 filtration. On obtient 9,85 g de matière brute que l'on dissoud dans 600 ml d'eau chaude, on sépare les impuretés en les filtrant, on ajuste le pH à 3, on refroidit le mélange, on le filtre et sèche le précipité. On recueille 5,1 g de 2-cyanimino-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-thiazolidine 10 fondant à 253-255°C après cristallisation à partir de la pyridine.

Analyse pour (278f29):

Valeurs calculées : C 47,47 %, H 3,62 %, N 20,13 % ;

Valeurs trouvées : C 47,78 %, H 3,71 %, N 20,01 %.

15 -1 ' Spectre IR (KBr) : 3100 cm (large) -OH

2190 cm"1 -C=N- 1575 cm 1 =C=N- 2Q 1522, 1338 cm"1 -N02

Spectre RMN (CDCl3 + DMSO-dg): 3,4 ppm m<2) -S-CH2 3,8 ppm m(2) =N-CH2~ (hétérocyclique) 4,'54 ppm s (2) = N-CH2-(2-OH, 25 - 5-N02-C6H3) 6,88 ppm t(l) -Ar-H(3) 8,00 ppm m(2) -Ar-H(4,6) 5-9 ppm b(l) -OH.

λ . Exemple 6 1 30 2-Cyanimino-3-(3-hydroxybenzyl)-thiazolidine 3,82 g (30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, 7,10 g (30 millimoles) d'acétate de m-crésyl-bromure et 4,30 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans-100 g d'acétone pendant 6 heures. On sépare 35 le précipité en le filtrant et on évapore le filtrat à * η 24 t siccitë, On obtient 8f75 g d'une matière huileuse, que l'on hydrolyse avec 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N pour éliminer le groupe ester du radical phënyle. Après acidifi- ; . cation, un produit huileux précipité à nouveau, qui est * ' I " 5 recristallisé ä partir d'acêtonitrile, puis d'acétone à 50 % pour fournir 1,98 g de 2-cyanimino-3-(3-hydroxybenzyl)-thiazolidine, fondant à 126-128°C,

Analyse pour C^H^N^OS (233,29):

Valeurs calculées : C 56,63%, H 4,75%, S 13,75%, N 18,02% 1 0

Valeurs trouvées : C 56,70%, H 5,07%, S 13,75%, N 17,83%.

Spectre IR (KBr): 3260, 1230 cm 1 -OH

2190 cm“1 -CEN

1570 cm 1 =C=N-15 >* v Spectre RMN (CDCl^ + DMSO-dg) : 3,3 ppm m(2) -S-C^- 3,7 ppm m(2) =N-CH2-(hétérocyclique) 4,48 ppm s (2) =N-CH2- (hydroxy- 20 phényle)

' 6,5-7,4 ppm m(4) -Ar-H

8,6 b(1 ) -OH

Exemple 7 25 2-Cyanimino-3- (1-naphtylméthyl) -thiazolidine.

3,82 g (30 millimoles) de 2-cyaniminothiazolidine, 5,56 g (30 millimoles) de 1-chlorométhyl-naphtalène et 4,3 g de carbonate de potassium sont portés à ébullition ' · dans 100 ml d'acétone pendant 6 heures. Le précipité est 30 séparé par filtration à chaud ; 6 parties du produit précipitent déjà pendant la filtration. Après concentration et stockage dans un réfrigérateur, on obtient 6,5 g (81,15%) de 2-cyanimino-3-(1-naphtylméthyl)-thiazolidine fondant à 167°C après recristallisation à partir: d'acêtonitrile.

4 25

Analyse pour ci5H13N3S (267,34) :

Valeurs calculées : C 67,39%, H 4,90%, N 15,72%, S 12,00%,

Valeurs trouvées: C 67,32 %, H 4,80 %, N 15,78 %, S 11,96%.

H.

5 Spectre IR (KBr) : 2190 cm"1 -C=N _ 1580 cm"1 =C=N-

Spectre RMN (CDC13 + DMSO-dg): 3,2 ppm m(2) -S-CH2- * 3,6 ppm m(2) =N-CH2- (hétéro cyclique 10 4,92 ppm s(2) =N-CH2~ (naphtyle)

7,0-7,9 ppm m(7) -Ar-H

Exemple 8 3,3'- (1,4-xylylène) -bis (2-cyanimino-thiazolidine).. 15 4,5 g (26 millimoles de dichlorure de 1,4-xylylène 6,36 g (50 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine et 7,17 g de carbonate de potassium sont portés à ébullition dans 150 ml d'acétone pendant 7 heures, le mélange est mis au réfrigérateur et filtré après refroidissement. On sépare par 20 filtration 15,48 g d'un précipité à partir duquel on dissoud dans l'eau froide les impuretés inorganiques. On obtient 8,1g (91 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, . fondant à 275-278°C après recristallisation à partir de 70 ml de diméthyl formamide.

25 Analyse pour (356,47):

Valeurs calculées: C 53,91%, H 4,52%, S 17,99%, N 23,58%, C 53,70%, H 4,78%, S 17,85%, N 23,37%.

- Spectre IR (KBr) : 2180 cm 1 -C=N

;; 1570 cm-1 =C=N- 30

Spectre RMN (DMSO-dg): 3,4 ppm m(4) -S-CH2- 3,7 ppm m(4) =N-CH2-(hétérocyclique) 4,50 ppm S(4) =N-CH2~(phénylène)

7,18 ppm S(4) -Ar-H

| % 26

Exemple 9 2-Cyanimino-3-(6-méthyl-2-pyridylm§thyl)- thiazolidine ou * 2-^"'(2-cyanimino-3-thiazolinyl) -mëthyl/-6- 5 méthyl-pyridine.

' 3,3 g (26 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine/ 3,9 g de carbonate de potassium anhydre et 4,03 g (28,5 millimoles) de 2-chloro-mëthyl-6-méthyl-pyridine dans 60 ml d'acétone sont chauffés à ébullition jusqu'à consommation de la 10 quantité totale de la thiazolidine de départ (6 heures). Le sel précipité est séparé par filtration, le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de 40 ml d'éther diéthylique. On obtient 5,43 g (89,9%) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 15 114°C, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle.

Analyse pour C^H^N^S (232,30) :

Valeurs calculées: C 56,87 %, H 5,20 %, N 24,12 %;

Valeurs trouvées : C 56,77 %, H 5,12 %, N 24,18 % 20 Spectre IR (KBr): 2190 cm“1 -ΟΞΝ 1570 cm 1 =C=N-

Spectre RMN (CDCl3) : 2,48 ppm s(3) -Py-CH3 3.3 ppm m(?) -S-CH2~ 25 3,9 ppm m(2) =N-CH2- 4,60 ppm s(2) =N-CH2-(Py) 6,9 ppm d(2) -Py 2,5-H s

7.4 ppm 6(1) -Py 4-H

V , 3 0 Exemple 10 2-Cyanimino-3-(6-dichlorométhy1-2-pyridyl-méthyl) - thiazolidine ou 2-/*(2*cyanimino-3-thiazolinyl) -méthyl/-6-dichlorométhyl pyridine.

35 6f6 g (52 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, * 27 7,9 g de carbonate de potassium anhydre et 12g (57 millimoles) de 2-dichloromëthyl-6-chlorométhyl-piridine dans 240 ml d'acétone sont traités selon la procédure décrite dans les exemples précédents. Le sel précipité est séparé par filtra-5 tion, le résidu d'évaporation débarassé du solvant, est trituré avec de l'éther, filtré et cristallisé à partir d'acétonitrile pour fournir 5,2 g (33 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 122°C.

Analyse pour C^HjqCIjN^S (301,19); 10 Valeurs calculées: C 43,86 %, H 3,34 %, S 10,64 % ;

Valeurs trouvées: C 43,91 %, H 3,46 %, S 10,80 %.

Spectre IR (KBr) : 2180 cm“1 -Οξν- 1560 cm"1 —CH-Cl

Spectre RMN (CDC13): 3,34 ppm t(2) -S-CH2~ * 15 3,97 ppm t(2) =N-CH2~ 4,62 ppm s(2) =N-CH2~ (phényle) 6,50 ppm s(l) -Py-CH= 7,0-7,8 ppm m(3) -Py-H.

20 .Exemple 11 - 3-Benzyl-2-(carbamoylimino)-thiazolidine.

6,36 g (50 millimoles) de 3-benzyl-2-cyanimino-thiazolidine sont portés à ébullition avec 80 ml d'acide chlorhydrique à 10 % pendant 10 minutes. On obtient une solution claire, 25 que l'on refroidit et alcalinise avec une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde d'ammonium pour obtenir 5,65g de 3-benzyl-2-(carbamoylimino) - thiazolidine, fondant à 143-145°C. Après recris-r tallisation à partir d'éthanol, le point de fusion est élevé £ , à 148°C.

30 Analyse pour : C^H^N^OS (235,31) :

Valeurs calculées : C 56,15 %, H 5,57 %, N 17,86 %;

Valeurs trouvées : C 56,10 %, H 5,46%, N 18,10%,

Spectre IR (KBr): 3320, 3260 cm-1 -NH2 1645 cm"1 =C=0 35 1540 cm 1 =C=N= .

28

Spectre rmn (CDClg + DMSO-dg): 3,05 ppm t(2) -S-CH2” 3,5 ppm t(2) =N-CH2” (hétérocy- cligue) 4,75 ppm s(2) =N-CH2_ (phényle) „ 5 5,6 ppm b (2) -NH2

7,32 ppm s(5) -Ar-H

Exemple 12 3-Benzyl~2-nitrométhylêne-thiazolidine.

10 3,34g(20 millimoles) de N-benzyl-cystéamine.et 3,3 g de 1,l-bis-méthylthio-2-nitro-éthylène sont chauffés à reflux dans 50 ml d'éthanol pendant une heure. Le dégagement gazeux s'achève après 20 minutes d'ébullition. Le mélange est refroidi et le produit précipité est isolé par fil-15 tration. On obtient 4,52 g de 3-benzyl-2-nitrométhylène-? thiazolidine, fondant à 136-138°C. La cristallisation du produit à partir de 140 ml d'éthanol fournit 4,08 g d'un produit purifié, fondant à 139°C.

Analyse pour (236,30) : 9Ω

Valeurs calculées : C 55,91 %, H 5,12 %, N 11,86 %j

Valeurs trouvées : C 55,81 %, H 4,99 %, N 11,89 %.

Spectre IR (KBr) : 1633 cm 1 =C=C= 1535, 1354 cm“1 -N02 25 Spectre RMN (CDClj)s 3,1 ppm t -S-SH2- 3,8 ppm t =N-CH2” (hétérocyclique) 4,43 ppm s =N-CH2-CCgH5) 6,97 ppm s -CH= 30

7,0-7,3 ppm m -Ar-H

Exemple 13 2-Cyanimino-3- (4-méthoxybenzyl) -thiazolidine.

3,65 g (23,5 millimoles) de cyanimino-dithiocar-35 bonate de diméthyle (purité: 94 %) et 5,91 g (30 millimoles) * « 29 de N-(4-méthoxybenzyl)-cystéamine sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'éthanol jusqu'à la fin du dégagement du méthyl-mercaptan. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu v cristallin est recristallisé à partir de 15 ml d'isopropanol.

( 5 On obtient 5,35 g (92 %) de 2-cyanimino-3-(4-méthoxybenzyl)- thiazolidine fondant à 99-102°C.

Analyse pour C^H^N-^OS (247,31):

Valeurs calculées : C 58,28%, H 5,30%;

Valeurs trouvées : C 58,35%, H 5,17%.

10 Spectre IR (KBr) : 2840 cm“1 -0-CH3

2185 cm“1 -CEN

1570 cm“1 =C=N- 1608, 814 cm 1 -Ar 15

Spectre RMN (CDCl^) : 3,3 ppm m -S-CI^“ 3,7 ppm m ^N-C^- 3,75 ppm s -0-CH3 4,43 ppm s =N-CH,-(CÆ-)

20 Z D

6,9 ppm q -Ar-H

La N-(4-méthoxybenzyl)-cystéamine utilisée comme matière de départ est préparée par la réaction de 4-méthoxy-benzaldéhyde avec la cystéamine et la réduction de la 2—(4— 25 Y~ méthoxyphényl)- thiazolidine (p.f.= 93-94°C .après cristallisation à partir d'isopropanol) obtenu avec de l'hydrure boro-sodique dans l'isopropanol /J, Org. Chem. 27_, 4712 (1962)^7.

- La N-(4-méthoxybenzyl)-cystéamine est une huile bouillant à - 120-l25°C/0,4 mmHg.

.30 Exemple 14 2-Cyanimino-3-(2-furylméthyl)-thiazolidine.

1,82 g (11,8 millimoles) de cyanimino-dithiocarbo-nate de diméthyle (purité: 94 %) et 2,36 g (15 millimoles) de N-(2-furylméthyl)-cystéamine sont chauffés à reflux dans 35 20 ml d'*éthanol pendant 2 heures (le dégagement du méthyl- i * 30 mercaptan s'arrête après 70 minutes). Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu solide est cristallisé à partir de 8 ml d'isopropanol. On obtient 1,98 g (87,5 %) de compo-* sé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 124- t 5 125°C.

Analyse pour C^H^N^OS (207,25):

Valeurs calculées : N 20,28 %, S 15,47 % ;

Valeurs trouvées : N 20,38%, S 15,44 %.

10 Spectre IR (KBr) : 2185 cm“1 -CEN

1570 cm“1 =C=N- 1238 cm“1 =C-0-C=

795 cm 1 -Ar-H

Spectre RMN (CDCl^): 3,3 ppm m -S-C^- 3,7 ppm m ^N-C^- (hétérocyclique) 4,57 ppm s =N-CH2*-Ar

6,3 ppm d -Ar(3,4)H

20 7,3 ppm m -Ar(5)H

La H-2(furylméthyl)-cystëamine est préparée suivant la procédure décrite dans l'Exemple 13, par réduction de 2-(2-furyl)-thiazolidine avec de l'hydrure borosodique. Point d'ébullition 72 à 75°C/0,3 mmHg.

25 Exemple 15 2-Cyanimino-3- (4-méthylbenzyl) - thiazolidine.

3,65 g (23,5 millimoles) de cyanimino-dithiocar-bonate de diméthyl (purité: 94 %) et 5,43 g (30 millimoles) y de N-(4-méthylbenzyl)-cystéamine sont chauffés à ébullition 30 dans 30 ml d'éthanol jusqu'à la fin du dégagement du méthyl-mercaptan (environ 2 heures). Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu cristallisé est recristallisé à partir de 6 ml d'isopropanol. On obtient 4,65 g (85,5 %) de 2-cyanimino-N-(4-méthylbenzyl) - thiazolidinq fondant à 102-35 104°C. | 31 *>

Analyse pour C12H13N3S i231'31) :

Valeurs calculées : C 62,26 %, H 5,66 %, S 13,85 % ;

Valeurs trouvées : C 62,16 %, H 5,52 %, S 13,96 %.

5 Spectre IR (KBr) : 2190 cm1 -CEN

1590 cm“1 = C=N-1260 cm“1 -S-CH2-792 cm“1 -Ar 10 Spectre RMN (CDCl^): 2,31 ppm s -CH^ 3,3 ppm m -S-CH2~ 3,7 ppm m =N-CH2“(hétérocyclique) 4,54 ppm s =N-CH2-(phénylène) 15

e 7,10 ppm s -Ar-H

JÇ.

La N- (4-mëthylbenzyl) -cystéamine utilisé comme matière de départ est' préparée selon la procédure décrite dans J. Org. Chem. _27, 4712 (1962), la 2- (4-méthylphényl**thiazoli-20 dîne (p.f. 92 à 93°C après recristallisation dans 1'Isopropanol) obtenue par réaction de 4-méthyl-benzaldéhyde avec la cystéamine, est réduite avec de l'hydrure borosodique dans 1’isopropanol. La N-(4-méthylbenzyl)-cystéamine est un produit huileux gui a un point d'ébullition de 96 à 98°C/ 25 0,2 mmHg.

Exemple 16 3-(2-Furyl-méthyl)-2-nitrométhylêne- *: . thiazolidine.

« . 3,82 g (24,3 millimoles) de N-(2-furyl-méthyl)- 30 cystéamine et 4 g (24,2 millimoles) de 1,1-bis-mëthyltio- 2-nitro-éthylêne sont chauffés â ébullition dans 80 ml d'éthanol pendant une heure et demie (le dégagement gazeux se termine en environ une demi heure). Le mélange réactionnel est laissé reposer dans un réfrigérateur pendant une nuit, 35 puis le produit précipité est isolé. On obtient 4,76 g (86,7%) 4 32 âe 3-(2-furylméthyl)-2-nitrométhylène-thiazolidine, fondant après recristallisation à partir de nitrométhane à 190-192°C.

^ Spectre IR (KBr): 1543, 1340 cm"1 -N02 * 5 1640 cm"1 =C=C=

3130, 757 cm furanne =C-H

* 1243 cm 1 HC-O-Cs cycle furanne

Spectre RMN (CH3-COOH): 3,7 ppm t -S-CH2~ 10 4,6 ppm t -N-CH2- 5,7 ppm s >N-CH2~(C4H30) 6,3 ppm b =CH-N02 6,5 ppm m furanne 3,4 H 15

** 7,5 ppm n furanne 5 H

Exemple 17 2-Cyanimino-3-(4-hydroxy-benzyl)-0,49 g (2 millimoles) de 2-cyanimino-3-(4-métho-20 xybenzyl)-thiazolidine est dissout dans 12 ml de dichloromé-thane et une solution de 3,01 g (1,14 ml, 13 millimoles) de tribromure de bore dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte sous atmosphère d·'argon. Le mélange est agité pendant 12 heures , puis alcalinisé avec une solution 25 aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, sous agitation et refroidissement. Les phases sont séparées et la phase organique est évaporée. On obtient 0,22 g de 2-cyanimino-3-(4-hydroxy- - benzyl) - thiazolidine sous forme cristalline blanche, fondant à * * 175-177°C.

30 -1

Spectre IR (KBr) : 2190 cm -C=N

.1570 cm”1 =C=N-3210 cm"1 -OH

25 1610 , 840 cm“1 -OH

* 33

Spectre RMN (CDCl^) : 3,4 ppm m -S-C^- 3,7 ppm m =N-CH2_ w 4,5 ppm s -Ar-CH2- v

5 6,9 ppm g - Ar-H

9,47 ppm s -CH

Exemple 18

Préparation d'une composition pharmaceutique. 10 On prépare une composition pharmaceutique mise sous forme de comprimés, ä partir des constituants suivants (pour 1000 comprimés) : 50 g de 3-benzyl-2-cyanimino- thiazolidine (ingrédient actif) 75 g d'amidon 15 55 g de lactose l 10 g de talc Λ*" 6 g de polyvinyl-pyrrolidone 3 g de stéarate de magnésium 1 g d’acide silicique colloïdal 20 ------ 200 g L'ingrédient actif finement broyé est mélangé avec le lactose et le talc ; le mélange est mis en pâte avec la solution de polyvinyl-pyrrolidone, est passé à travers 25 un tamis. Les granules sont séchés et mélangés au stéarate de magnésium et à l'acide silicique colloïdal, puis le # mélange est comprimé en 1000 unités, pes.ant 0,2 g par compri- ^ «» me.

" ‘ Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- 30 vention ne se limite nullement ä ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée 35 de la présente invention. .

Claims

1. Dérivés de thiazolidine, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule (I) ci-après : V 5 JCH0-Ar

* · |-» 2 (I) Y-Z 10 dans laquelle Ar est un groupe 2-furyle ou phényle, naphtyle ou pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atones d'halogène, par un ou plusieurs groupes parmi les radicaux alcoyle en alcoxy en C^, halogène alcoxy di- ou trxhalcrnéthyle, hydroxyle ou nitro, ou 15 par un groupe représenté par la formule (II) ci-après, _(XX)

20 L ^ N-CN O où, Y est un atome d'azote ou le radical CH, Z est un radical cyano ou carbamoyle si Y est un atome 25 d'azote et représente un groupe nitro si Y est le radical CH. 2. 3-Benzyl-2-cyanimino-thiazolidine, caractérisée en ce qu'elle est définie suivant la revendication 1.

3. Composition pharmaceutique pour le traitement \ % 30 d'un ulcère gastrointestinal, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que constituant actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, en mélange avec un support inerte acceptable du point de vue « 35 A

4. Composition pharmaceutique pour le traitement d'un ulcère gastrointestinal suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une formula-^ tion convenable pour l'administration orale.

4 34

5. Procédé pour la préparation de dérivés de thiazolidine de formule (I) ci-après, /CH£-Ar -N (I)

10 IL \s/^ï-z dans laquelle, Ar est un groupe 2-furyleou phényle, naphtyle ou pyridyle, 15 éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyles en alcoxy en Cj^, di-ou trihalométhyle, hydroxyle £ ou nitro, ou par un groupe représenté par la formule (II) ci-après : 20 /«2- ' N (II) \s 25 dans laquelle, Y est un atome d'azote ou le radical CH, Z est un groupe cyano ou carbamoyle si Y est un atome d'azote ^ * et représente un groupe nitro si Y est le radical CH, v·' % caractérisé en ce qu'il comprend : 30 a) la réaction d'un dérivé l-amino-2-thiol substitué sur le N, représenté par la formule (III) ci-après : HS-CH2-CH2-NH-CH2-Ar (III) 35 où Ar est tel que défini plus haut, avec un composé représenté * 4 36 par la formule (IV) ci-après s L\ , , O Y-Z (IV) k l/ ) 5 : i . ! où Y et Z sont tels que définis plus haut et L est un groupe ! mobile, I 9 OU 10 b) la N-alcoylation d'un dérivé de thiazolidine substi tué en position 2, représenté par la formule (V) ci-après : --NH -N Ä I H où Y et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé 20 représenté par la formule (VI) ci-après : Ar-CH2-X (VI) où Ar est tel que défini plus haut et X est un atome d'halogène ou un groupe ester réactif, 25 ou c) pour préparer des composés de formule (I) où Y est un atome d'azote, Z est un radical cyano et Ar est tel que £ défini plus haut, la réaction d'un composé représenté par V % la formule (VII) ci-après : ^ 30 >CH0-Ar -N ά . (VII) \ c^^NH 35 | 37 A où Ar est tel que défini plus haut, avec du bromocyanogène, ou d) la conversion d'un substituant dans un composé de formule (I),-où Ar, Y et Z sont tels que définis plus haut,-5 en un autre substituant répondant à la même définition, selon une méthode connue en elle-même.

6. Méthode de traitement d'un ulcère gastrointestinal chez un sujet animal souffrant d'un tel ulcère gastrointestinal, caractérisée en ce qu'on administre à ce sujet 10 animal, une quantité efficace pharmaceutiquement d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1.

7. Procédé suivant la variante a) de la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule (IV) dans· lequel L est un groupe CH^S- et Y est =N-, 15 en tant que réactif.

8. Procédé selon la revendication 5, variante a) *- 1= du procédé, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que réactif, un composé de formule (IV) dans lequel L est un groupe CH^S-, Y est le radical =CH- et Z représente un 20 groupe nitro. Ÿ ( l ) % •n