PL142749B1 - Method of obtaining novel thiazolydine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel thiazolydine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL142749B1 PL142749B1 PL1984246683A PL24668384A PL142749B1 PL 142749 B1 PL142749 B1 PL 142749B1 PL 1984246683 A PL1984246683 A PL 1984246683A PL 24668384 A PL24668384 A PL 24668384A PL 142749 B1 PL142749 B1 PL 142749B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- indomethacin
- ulcers
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 101710189567 Lamin-2 Proteins 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZTMKADLOSYKWCA-UHFFFAOYSA-N lenacil Chemical compound O=C1NC=2CCCC=2C(=O)N1C1CCCCC1 ZTMKADLOSYKWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 41
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 17
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 17
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 14
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 14
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GGMDHDPZNBJHPO-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene)cyanamide Chemical compound N#CN=C1SCCN1CC1=CC=CC=C1 GGMDHDPZNBJHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical class NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLUYQCKBXQXDS-NDRUTXPUSA-M [(1s,5r)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 9h-xanthene-9-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1C(=O)OC(C1)C[C@H]2CC[C@@H]1[N+]2(C)C TYLUYQCKBXQXDS-NDRUTXPUSA-M 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazolidymy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 2-£urylowa, albo grupe femylowa, naftykawa lub pkydylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza licz¬ ba takich podstawników jak atom chlorowca, gru¬ pa /Ci—C4/ alkilowa, grupa /Ci—C4/Halkoksylowa, grupa chlorowco-/Ci—C4/^alkoiksylowa, grupa dwu- lub trójdhlorowcometylowa, grupa hydroksylowa i^lub grupa nitrowa, albo grupa o wzorze 2, Y oznacza atom azotu lub grupe CH i Z oznacza grupe cyjanowa lub karbaimoilowa, gdy Y oznacza atom azotu, zas gdy Y oznacza grupe CH, wów¬ czas Z oznacza grupe nitrowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa cennymi srodkami przeciwko wrzodom, a mianowicie, sa wysoce skuteczne przy traktowa¬ niu wrzodów zoladkowo-jelitowych i stanowia sub¬ stancje czynna wielce przydatnych srodków far¬ makologicznych. Ich znaczenie w lecznictwie jest basdzo duze, gdyz liczba ludzi cierpiacych na wrzody zoladka i dwunastnicy wzrasta stale i to zarówno w liczbach bezwzglednych, jak i wzgled¬ nych. Aczkolwiek liczne srodki farmakologiczne sa stosowane do zwalczania wrzodów, to jednak z grupy zwiazków 4,5-dihydrottazolowych dotych¬ czas jako majace dzialanie przeciwwrzodowe wy¬ mieniano jedynie 4-aryilo-4-hydroksy-4,5Hdihydro- tca&ole, znane z opisu patentowego St. Zj. Am. 10 15 20 25 30 nr 4143148, rózniace sie znacznie budowa od zwiazków o wzorze 1.Znane srodki ptflzeawwrzodowe róznia sie znacz¬ nie swym mechanianem dzialania. Ostatnio odkry¬ te zwiazki, bedace antagonistami receptorów Ht histaminy, takie jak cymetydyna, to jest N-cyja- nonN'-metylOnN"-2[/5-metylodmidazolilo-4/-metylo- tio]-etylotioguanidyna, tworza jednolita grupe i ce¬ chuje je to, ze selektywnie hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego, powodowane przez histamine.Z trójpiersccentawych 6npirydCHfo3-b] [1,4] benzo- dwuazepiin znana jest pyrenzepina, to jest 5,1-di- hydro-11-[/4-metylo-l-piperazynylo/-acetylo]-6H-pi* rydo-fz,3-b] [1,4] benzodwuazepinon-6, jako srodek przeciwdzialajacy powstawaniu wrzodów w tafcto zakresie jak atropina, ale nie powodujacy innych objawów przeciwcholenergiiczDych, jak np. hamo¬ wania ruchu robaczkowego, zaburzen w akomoda- cji oka czy hamowania wydzielania sliny. Stoso¬ wane sa równiez srodki praeciwifcwaeowe, które nie hamuja nadmiernego wydzielania kwasu zo¬ ladkowego, a tylko wiaza nadmiar wydzielonego kwasu.Zwiazki o wyzej opisanym wzorze 1 maja sze¬ roki zakres dzialania, totez nadaja sie do zwalcza¬ nia wrzodów zoladkowo-jelitowych, wywolanych przez rózne dzialania chorobotwórcze, a miedzy in¬ nymi moga byc skutecznie stosowane przeciwko owrzodzeniom spowodowanym przez nie-steroido- we srodki przeciwzapaleniowe. 142 749142 749 3 Niektóre z tych zwiazków dzialajacych przeciw- wrzodowo, np. 3-benzylo-2-cyjanoiimiinotiazolidyna, maja poza tym te cenna zalete, ze w odróznieniu od wielu znanych antagonistów receptorów H2 hi¬ staminy nie zawieraja funkcjonalnych grup, z któ¬ rych w organizmie moglyby sie wytwarzac rako¬ twórcze zwiazki N-niitrozowe.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga tez byc inaczej zaklasyfikowane zgodnie z chemiczna klasyfikacja.Wedlug nomenklatury z Chemical Absfiracts zwiaz¬ ki te moga byc uwazane za podstawione pochod¬ ne kwasu weglowego, np. za zwiazki cyjano-ami- dowe, moczniki i inne, zawierajace jako podstaw¬ nik .grupe heterocykliczna. Z drugiej zas strony, sa tez zwiazki, np. zwiazki zawierajace podstaw¬ nik =C—NO* w pozycji 2, w których grupa hete¬ rocykliczna powinna byc uwazana za podstawo¬ wy element strukturalny, do którego jest dolaczo¬ ny np. lancuch boczny jako podstawnik. W celu zachowania jednolitosci, wszystkie zwiazki o wzo¬ rze 1 sa ponizej okreslane jako pochodne tiazoli- dyny, z wyraznym wskazaniem nienasyconego cha¬ rakteru lancucha bocznego w pozycji 2, np. cy- janoimino-, nitirometyleno- itp.Cecha sposobu wedlug (wynalazku jest to, ze podstawiona przy atomie azotu pochodna 1-amino- tiolu-2 o wzorze 3, w którym Ar ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe ulegajaca odszcze- piieniiu, korzystnie grupe CHt-S-.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku proces prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, przy czym postep reakcji mozna sledzic obserwujac wy¬ wiazywanie sie gazu. W zaleznosci od rozpuszczal¬ nosci skladników reakcji stosuje sie rózne roz¬ puszczalniki, korzystnie wode i ewentualnie wodne roztwory nizszych alkoholi, aceton, eter, acetóni- tryl, weglowodory lub chlorowane weglowodory.Temperatura reakcji moze sie zmieniac w szero* kich granicach, w zaleznosci od reagentów i roz¬ puszczalnika. W celu zapewnienia wlasciwej pred¬ kosci reakcji stosuje sie korzystnie temperature okolo 40—80°C. Produkt uboczny powstajacy w czasie reakcji zalezy od rodzaju grupy ulegajacej odszczepieniu i korzystnie jest nim metamotiol, który uchodzi z srodowiska reakcji w postaci opa¬ rów. Zadany produkt wyodrebnia sie z mieszani¬ ny reakcyjnej np. przez odsaczenie, gdy jest on produktem stalym, albo przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej.Drugorzedowe merkaptoalkilo^arylometyloaminy o wzorze 3, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, mozna wytwarzac np. przez reakcje odpowiednie¬ go oksozwiazku (aldehyd lub keton) ze zwiazkiem l-aminotiolowym-2 i redukcje wytworzonej po¬ chodnej tiazolidyny za pomoca kompleksowego wo¬ dorku metalu (patrz J. Org. Chem. 27, 4712 (1963)).Korzystnym przedstawicielem zwiazków o wzo¬ rze 1 jest 3-benzylo-2-cyjanoiniincrtiazolina, zwana dalej zwiazkiem A.Ponizej podano wyniki prób przeprowadzonych z tym zwiazkiem, ale nalezy zaznaczyc, ze inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez silna akty¬ wnosc. 4 Dzialanie farmakologiczne nowych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku prowa¬ dzono nizej opisanymi metodami.Wrzód Shay'a. Metode te opisano pierwszy raz 5 w publikacji Shay'a i innych w roku 1945 (Ga- stroenterology 56, 5—13, 1945). Samice szczura H-Wistar (120—150 g) przeglodzono w ciagu 24 go¬ dzin, podajac im dowolna ilosc wody, po czym pod lekka narkoza eterowa podwiazywano im odz- io wiernik i podczas tej operacji podawano zwierze¬ tom badany lek. Po uplywie 4 godzin zabijano szczury zwiekszajac nadmiernie dawke eteru, wy¬ cinano zoladek i przecinano go wzdluz krzywizny, mierzono objetosc i wartosc pH tresci zoladko- 15 wej, a w niektórych przypadkach oznaczano przez miareczkowanie ilosc wytworzonego kwasu.Wrzód zoladka wywolany aspiryna. Wiadomo, ze niesteroidowe srodki przeciwzapalendowe wywoluja w pewnym stopniu owrzodzenie zoladkowo-jelito- 20 we {Drugs and Peptic Ulcer, Bd. Pfeiffer, CRC Press, Nowy Jork 1982).Do badania zwiazków o dzialaniu przeciwwrzo- dowym czesto stosuje sie próbe zwana próba z wrzodami wywolanymi przez aspiryne. Samice 25 szczura H-Wistar, wazace 120—150 g, przegladza sie w ciagu 24 godzin, umozliwiajac dowolne pi¬ cie wody.Wrzód zoladka wywoluje sie podajac doustnie aspiryne (w zawiesinie w Tween 80) w ilosci 30 100 mg/kg i równoczesnie podaje sie doustnie ba¬ dany srodek. Po uplywie 4 godzin od tego zabiegu zabija sie zwierzeta duza dawka eteru, wycina zo¬ ladek i przecina wzdluz duzej krzywizny. Tresc zoladka przemywa sie nieco i liczy krwotoczne 35 uszkodzenia powierzchni gruczolowej. Wyniki prób ustala sie liczac wrzody w 1 zoladku i zwierzeta nie majace wrzodów.Owrzodzenia jelitowe wywolywane przez indo- metacyne. Z grupy niesteroidowych srodków prze- 40 ciwzapaleniowyoh indometacyna ma jako ubocz¬ ne dzialanie nie tylko wywolywanie wrzodów zo*- ladka, ale moze tez powodowac powazne owrzo¬ dzenia jelitowe, przy czym, w zaleznosci od dawki, moga one miec skutki smiertelne, z powodu zapa- 45 lenia otrzewnej, wywolanego przedziurawieniem jelit. a) Smiertelne w skutkach owrzodzenia jelitowe, wywolane indometacyna.Nie przeglodzonym samicom szczura H-Wistar, 50 wazacym po 120—150 g, podaje sie doustnie imdo- metacyne (zawiesina w Tween 80) w dawkach 15 mg/kg, a nastepnie podaje sie doustnie zwierze¬ tom badane srodki. W tych warunkach, owrzodze¬ nie jelitowe mozna wykryc po uplywie okolo 55 43—72 godzin. Aby ocenic rozwój wrzodów jelito¬ wych stosuje sie tak zwana metode nadmuchiwa¬ nia, lOpracowana przez Ezer i Szporny {J. Phanm.Pharmacol. 27, 866, 1975).Metoda ta umozliwia jakosciowe sledzenie po^ 60 stepu powstawania wrzodów. Wytrzymalosc scian-r ki jelita na rozciaganie, [wyrazona w jednostkach cisnienia], maleje stopniowo w miare postepu owrzodzenia. b) Niesmiertelne w skutkach owrzodzenia jeli- 65 towe, wywolane idnometacyna.142 749 6 Szczurom H-Wistar, wazacym po 120—150 g, nie poddanym przeglodzendiu, podawano doustnie indo¬ metacyne w dawkach 7,5 mg/kg, w celu wywola¬ nia niesmiertelnego w skutkach owrzodzenia jeli¬ towego. Nastepnie, po uplywie, 4, 24 lub 48 godzin, szczurom podawano doustnie badany srodek i za¬ bijano zwierzeta po uplywie 24 godzin od ostat¬ niego zabiegu, to jesit po uplywie 72 godzin od po¬ dania indometacyny powodujacej owrzodzenia.Owrzodzenia oceniano metoda nadmuchiwania.Martwica zoladka wywolana absolutnym alko¬ holem. Metode te wprowadzil A. Robert (Gastro- enterology, 77, 433 (1979) razem z okresleniem „ochrona komórek". Samice szczura H-Wistar, wa¬ zace po 120—150 g, przegladza sie w ciagu 24 go¬ dzin, zezwalajac na dowolne picie wody. Badane zwiazki podaje sie doustnie 30 minut przed poda¬ niem przez rurke 0,5 ml absolutnego alkoholu na 100 g ciala. Po uplywie 2 godzin zwierzeta zabija sie duza dawka eteru, usuwa zoladki i otwiera je wzdluz glównej krzywizny. Uszkodzenia wywola¬ ne przez etanol wystepuja w korpusie zoladka w postaci licznych, liniowych pasm krwiotwórczych w martwiczej tkance. Dlugosc uszkodzen mierzy sie w milimetrach (Derelamko and Long, Proc.Soc. Exp. Biol. and Med. 166, 394 (1981)), okresla¬ jac przecietna dlugosc dla kazdego zoladka. Sto¬ pien ochrony komórek wyraza sie w procentach w porównaniu z próba kontrolna.Badania, prowadzone wyzej opisanymi metodami farmakologicznymi, wykazaly, ze 3-benzylo-2-cyja- noiminotiazolidyna (Zwiazek A), bedaca korzyst¬ nym przedstawicielem zwiazków o wzorze 1, wy¬ twarzanych zgodnie z wynalazkiem, dziala bardzo skutecznie przeciwko wrzodom, co potwierdzily wyniki kazdej z tych prób. Zwiazek ten hamuje wydzielanie kwasu zoladkowego u szczurów Shay podawany w malych dawkach i przy podawaniu dootrzewnowym ED60 = 5,3 rnglkg. Powstawanie wrzodów zoladka, wywolywanych przez aspiryne, •zwiazek A podawany równoczesnie doustnie zapo¬ biega równiez i ED50 = 2,1 mg/kg.Zwiazek A dziala tez skutecznie w próbie z martwica, wywolana przez alkohol absolutny, która to próbe wprowadzili niedawno Robert i wspólpracownicy (Gastroenteralogy, 77, 433—443 (19T9)). Nalezy w szczególnosci zaznaczyc, ze zwia¬ zek A, podawany równoczesnie z indometacyna, hamuje owrzodzenia jelitowe powodowane przez 10 15 20 25 35 40 45 indometacyne. Ma to szczególne znaczenie, ponie- wanz cymetydyna, bedaca jednym z najskuteczniej dzialajacych srodków przeciwko wrzodom, nie ha¬ muje owrzodzen jelitowych, powodowanych przez ten lek (Ezer and Szporny, J. Pharm. Pharmacol., 38, 250—251 (1981); Der Soldarto i inni, Brit.J. Pharmacol., 67, 33—37 (1977) i G. L. Kauffman i inni, Proc. Soc. Exp. Biol., 161, 512—514 (1970)).Potwierdzaja to badania kliniczne, przeprowa¬ dzone przez Mitchell i Sturrock (Brit. Med. J. 284, 731 (1982)), które wykazaly, ze wynikiem równo¬ czesnego podawania cymetydyny i indometacyny chorym cierpiacym na gosciec i równoczesnie owrzodzenia jelitowe sa przebicia jelit. Zwiazki przeciwcholenergiczne, np. Propanthelin i Gastri- xon, równiez nie zapobiegaja owrzodzeniom jelit, powodowanym przez indometacyne.Wyniki opisanych wyzej badan zestawiono w tablicach 1—6. Skróty stosowane w tych tablicach maja nastepujace znaczenie: n oznacza liczbe ba¬ danych zwierzat; cc. oznacza ciezar ciala zwie¬ rzecia; w.r oznacza wytrzymalosc na rozciaganie Dane zawarte w tablicy 1 wykazuja, ze zwiazek ma zalezne od wielkosci dawki dzialanie hamuja¬ ce proces wydzielania kwasu zoladkowego. Duze znaczenie ma fakt, ze zwiazek A skuitecznie ha¬ muje wydzielanie kwasu zoladkowego równiez wtedy, gdy jest podawany doustnie, jak to wyka¬ zuje próba ze szczurami Shay, której wyniki za¬ wiera tablica 2.Zwiazek A podawany równoczesnie z aspiryna hamuje, zaleznie od wielkosci .dawki, powstawanie owrzodzen pod wplywem aspiryny. Hamuje on równiez skutecznie wrzody zoladkowe, wywolane przez doustna dawke indometacyny 20 mgflgg. Wy¬ niki podano w tablicy 3. W tablicy 4 zilustrowano przeciwdzialanie smiertelnym owrzodzeniom jeli¬ towym, spowodowanym przez doustne podanie in¬ dometacyny w dawce 15 mgikg.Zwiazek A hamuje, zaleznie od wielkosci dawki, rozwój owrzodzen jelitowych, spowodowanych przez doustne podanie indometacyny w idawce 15 mg/kg.Duze znaczenie maja wyniki prób prowadzonych w przypadku tak zwanych modelowych, nie smier¬ telnych owrzodzen jelitowych. W próbach tych badany srodek podaje sie poczawszy od 4 godzin od wywolania lownzodzen przez doustne podanie indometacyny w ilosci 7,5 mg/kg. Badany zwiazek Tablica 1 Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego przez zwiazek A u szczurów Shay (podwiazanie odzwiernika: 4 godziny) Zabieg Próba kontrolna 1 Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A t Zwiazek A n 20 5 10 10 20 5 Dawka dojeli- towa mg/kg 1,25 2,5 5,0 10,0 25,0 Wydzielanie kwasu [xmole HCl/ /100 g cc. 429 436 358 301 0 0 Zahamowanie % , 0 17 30 100 100 Uwagi ED50 = 5,3142 749 7 8 Tablica 2 Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego przez zwiazek A podawany róznymi drogami (Szczury Shay, 4 godziny) Droga podawania Dootrzewnowo, 15 minut przed | zabiegiem [ Podskórnie, 15 minut przed za- | biegiem 1 Doustnie, 15 minut przed za- f biegiem f Próba kontrol- | na n 5 5 5 5 Dawka mg/kg 10 10 10 — Wydzielanie kwasu zoladkowego | ml/100 cc. 2,5 2,8 2,3 4,3 hamowanie obj. 42% 35% 47% — Wartosc pH | 3,7 1,5 4,1 1 Tablica 3 Hamowanie wrzodów zoladka powodowanych przez aspiryne za pomoca równoczesnego podawania zwiazku A Zabieg Aspiryna (pró- 1 ba kontrolna) Aspiryna + + zwiazek A Aspiryna + + zwiazek A Aspiryna + [ + zwiazek A t Aspiryna + + zwiazek A [ Aspiryna + + zwiazek A n 20 10 17 17 14 17 Dawka doustna mg/kg 100 100+1,5 100+ 3,0 100+ 6,0 100+12,0 100+25,0 Liczba wrzodów na 1 zoladek 15,7+3,0 9,5** 6,8* 4,7* 2,2* i 2,3* Hamowanie owrzodzenia % 40 57 71 86 85 Zwierzeta wol¬ ne od wrzo¬ dów % 0 0 23 29 66 41 **) p < 0,05 ED50 -r- 2,1 *) P < 0,1 Tablica 4 Hamowanie przez zwiazek A podawany równoczesnie z indometacyna jelitowych owrzodzen, powodowanych przez indometacyne, w zaleznosci od wielkosci dawki zwiazku A.Zabieg | Nie traktowano Indometacyna Indometacy- cyna + zwia¬ zek A Indometacy¬ na + zwia¬ zek A Indometacy¬ na + zwia¬ zek A Indometacy- ca + cymety- dyna Indometacy¬ na + salicy¬ lan sodu Indometacy¬ na + salicylan sodu n 30 16 10 10 20 10 10 10 Dawka doustna mg/kg 15 15+15 15+25 15 + 50 15+150 15+25 15 +50 W.r. scianki jeli¬ towej w KPa po uplywie 72 go¬ dzin po zabiegu (231 +5)-0,13 (46+12)-0,13 (120+20) 0,13 (192+18) 0,13 (225+6) 0,13 (47+25)-0,13 (132+17) 0,13 (231+ 5) 0,13 Wytrzymalosc scianki jelitowej w % wytrzyma¬ losci normalnej 100 20 52 83* 97* 21 57* 100* Uwagi * p < 0,01 w odniesieniu 1 do grupy indo- l metacyny | ED100 = 50 i ED100 = 50 }142 749 10 Tablica 5 Rozwój powodowanych przez indometacyne niesmiertelnych owrzodzen jelitowych w przypadku pózniejszego podawania cymetydyny i zwiazku A Zabieg po uplywie 4,24 lub 48 godzin od podania indometa- cyny Zwierzeta nie poddane zabie¬ gom | Indometacyna | Indometacyna + cymetydyna | Indometacyna + cymetydyna | Indometacyna + zwiazek A | Indometacyna + zwiazek A n 30 32 12 12 10 10 Dawka doustna mg/kg 7,5 7,5+ 3x50 7,5+ 3x100 7,5+3x25 7,5+3x50 W.r. scianki jelitowej po uplywie 72 godzin od po¬ dania indometacyny KPa (231 + 5) 0,13 (185+11) 0,13 (184+7) • 0,13 (197+10) 0,13 (176+20) • 0,13 (249+4) • 0,13 = . Grupa A B C D F G A B B — — B c, G D, F P< N.S.P< 0,05 0,01 Tablica 6 Dzialanie zwiazku Zabieg | Próba kontrolna | Zwiazek A | Zwiazek A | Zwiazek A | Zwiazek A | Zwiazek A | Cymetydyna | Cymetydyna 1 Cymetydyna | Cymetydyna | Cymetydyna A jako chroniacego komórki przed martwica zoladka wywolana pod wplywem absolutnego alkoholu n 112 6 12 12 13 6 5 5 10 15 12 Dawka doustna mg/kg 1,5 3,0 6,0 12,0 25,0 6,0 12,0 25,0 50,0 100,0 Srednia dlugosc uszkodzenia mm/zoladek 82,4+5 52,5+19 34,8+10 29,9+9 1 32,9±5 18,0+8 46,0+10 63,0+18 55,0+12 34,0+10 47,0+16 Ochrona komó¬ rek % 37* 58* 64* 60* 78* 44* 24 33 59* J 43* Uwagi ED.0 = 2,8 EDB0 nie moi- 1 na obliczyc | *) p < 0,01 w stosunku do próby kontrolnej. podaje sie po uplywie 4, 24 i 48 godzin od po¬ dania indometacyny.Dane zawarte w tablicy 5 wykazuja, ze cymety¬ dyna jest w tej próbie bezskuteczna, natomiast zwiazek A moze w zaleznosci od jego dawki utrzymac nrmalna wytrzymalosc scianki jelitowej na rozerwanie.Zwiazek A jest skutecznym srodkiem takze i przeciw martwicy wywolanej przez absolutny alkohol. Dane w tablicy 6 swiadcza o tym, ze ta ochrona komórek zalezy od wielkosci dawki zwiaz¬ ku A.Wyniki badan farmakologicznych swiadcza o tym, ze zwiazek A dziala w szerszym zakresie niz np. cymetydyna. Mechanizm jego dzialania jest zlo¬ zony, czego dowdem jest fakt, ze dziala on sku¬ tecznie w przypadkiu 3 róznych typów wrzodów, które cechuja rózne mechanizmy chorobotwórcze, a mianowicie (1) w przypadku wrzodu zoladka wywolanego przez aspiryne, (2) w przypadku owrzodzen jelitowych spowodowanych przez indo- metacyne oraz (3) w przypadku martwicy zolad¬ kowej wywolanej przez absolutny alkohol.Zwiazek A podawany doustnie jest dobrze ab¬ sorbowany przez organizm, o czym swiadczy po- 45 50 55 równanie tych danych z odpowiednimi danymi dla podawania dootrzewnowego i podskórnego. Badania toksykologiczne zwiazku A wykazuja, ze ma on wysoki wskaznik leczniczy.Badania toksykologiczne. Zwiazek jest nieroz¬ puszczalny w wodzie, totez do podawania do- otrzewnego i doustnego stosuje sie go w postaci zawiesin w Tween 80, a do podawania dozylnego rozpuszcza sie go w dwumetyloformaimidzie. 1. Dawka zwiazku A 100 mg/kg powoduje obja¬ wy chorobowe u badanego zwierzecia, ale w ciagu 3 dni nie powoduje smierci. 2. Po podaniu 250 mg/kg nie zaobserwowano w ciagu 2 tygodni przypadku smiertelnego, nato¬ miast po podaniu 1500 mg/kg dcotrzewinowo smierc zwierzat nastapila w ciagu 30 minut. 3. Doustne podanie zwiazku A 1500 mg/kg spo¬ wodowalo w ciagu 24 godzin smierc 3 sposród 10 zwierzat, ale w ciagu nastepnego tygodnia nie zaobserwowano dalszych przypadków Smiertelnych i zwierzeta zachowywaly sie i pobieraly pozywie¬ nie normalnie.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 3-benzylo-2-cyjanoiminotiazolfc dyna 2,21 g (13,2 inmola) N4)enzylocysteamMiy142 749 li 12 {temperatura wrzenia 90°C (27 Pa) i 1,93 g (13,5 mmola) estru dwiumetylowego kwasu cyjano- iminodwutioweglowego w 10 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia, przy czym silne wydzielanie sie gazu ustaje po uplywie 15 minut. Mieszanine 5 utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu nocy i nastepnie odsacza, otrzymujac 2,57 g (89,fPk wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule o temperaturze topnienia 102—104°C.Analiza. Wzór CiiHnN,S (217,29) 10 •/ PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar ozna¬ cza grupe 2-furylowa albo grupe fenylowa, nafty- lowa lub pirydylowa, ewentualnie postawiona jed¬ nym lub wieksza Mczba taikich podstawników jak atom chlorowca, grupa (Ci—C4) alkilowa, (grupa (Ci—C4)-alkoksylowa, grupa chlorowoo-/Ci—C4/-al- koksylowa, grupa dwu- luib trójchlorowcometylo- wa, grupa hydroksylowa i/lub grupa nitrowa, albo grupa o wzorze 2, Y oznacza atom azotu lub gru¬ pe CH i Z oznacza grupe cyjanowa lub karbamo- ilowa, gdy Y oznacza atom aizotu, zas gdy Y oznacza grupe CH, wówczas Z oznacza igrupe nitro¬ wa, znamienny tym, ze podstawiona przy azocie pochodna l^aminotLalu-2 o wzorze 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe ule¬ gajaca odszczepieniu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym L ozna¬ cza grupe CHi^S— i Y oznacza aitom azotu, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym L ozna¬ cza grupe CH|—S—, Y oznacza grupe =CH— i Z oznacza grupe nitrowa. Wzór 1 NT CH,- ^S-^N-CN ViZor Z HS-CHr CH2-NH-CH2-Ar Wiór 3 C=Y-Z Wzór 4 WZGraf. Z-d 2 — zam. 803/87 — 80 Cena 220 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU83888A HU188852B (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL246683A1 PL246683A1 (en) | 1985-07-16 |
PL142749B1 true PL142749B1 (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10951891
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1984252129A PL142909B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-13 | Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine |
PL1984246683A PL142749B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Method of obtaining novel thiazolydine derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1984252129A PL142909B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-13 | Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4616025A (pl) |
JP (1) | JPS59196877A (pl) |
KR (1) | KR840008001A (pl) |
AT (1) | AT383596B (pl) |
AU (1) | AU559753B2 (pl) |
BE (1) | BE899132A (pl) |
CA (1) | CA1273933A (pl) |
CH (1) | CH660592A5 (pl) |
CS (1) | CS241074B2 (pl) |
DD (1) | DD216929A5 (pl) |
DE (1) | DE3409801A1 (pl) |
DK (1) | DK143284A (pl) |
ES (2) | ES8601170A1 (pl) |
FI (1) | FI79843C (pl) |
FR (1) | FR2542740B1 (pl) |
GB (1) | GB2140412B (pl) |
GR (1) | GR81883B (pl) |
HU (1) | HU188852B (pl) |
IE (1) | IE57101B1 (pl) |
IL (1) | IL71249A (pl) |
IN (1) | IN157738B (pl) |
IT (1) | IT1196048B (pl) |
LU (1) | LU85248A1 (pl) |
NL (1) | NL8400817A (pl) |
NO (1) | NO162858C (pl) |
NZ (1) | NZ207516A (pl) |
PL (2) | PL142909B1 (pl) |
PT (1) | PT78260B (pl) |
SE (1) | SE455945B (pl) |
SU (2) | SU1240355A3 (pl) |
YU (1) | YU47384A (pl) |
ZA (1) | ZA841938B (pl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051184A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Fujimoto Seiyaku Kk | Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US5001138B1 (en) * | 1985-02-04 | 1998-01-20 | Bayer Agrochem Kk | Heterocyclic compounds |
EP0192060B1 (de) * | 1985-02-04 | 1991-09-18 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclische Verbindungen |
JPH066585B2 (ja) * | 1985-02-04 | 1994-01-26 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤 |
JPH0649699B2 (ja) * | 1985-02-04 | 1994-06-29 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤 |
JPH0730070B2 (ja) * | 1985-10-03 | 1995-04-05 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規複素環式化合物 |
US5204360A (en) * | 1985-02-04 | 1993-04-20 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclic compounds |
USRE39130E1 (en) | 1986-03-07 | 2006-06-13 | Bayer Cropscience K.K. | Heterocyclic compounds |
JPH0717621B2 (ja) * | 1986-03-07 | 1995-03-01 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規ヘテロ環式化合物 |
JP2607369B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-05-07 | 興和株式会社 | 新規な複素環化合物 |
US5122522A (en) * | 1989-06-21 | 1992-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment and control of ocular development |
ATE203666T1 (de) * | 1989-06-21 | 2001-08-15 | Univ Pennsylvania | Verwendung eines muskarinantagonists zur herstellung eines medikaments für die behandlung und regulierung der augenentwicklung |
HU207047B (en) * | 1989-11-07 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same |
CA2063865A1 (en) * | 1992-03-24 | 1993-09-25 | Karoly Lempert | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
JP2721805B2 (ja) * | 1994-07-22 | 1998-03-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規ヘテロ環式化合物 |
DE4427569A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyanimino-1,3-thiazolidin |
DE4427539A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyaniminothiazolidin |
DE19904310A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
WO2000053582A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Suntory Limited | HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING EFFECT OF ACTIVATING NICOTINIC ACETYLCHOLINE α4β2 RECEPTOR |
WO2002096418A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Valley Forge Pharmaceuticals | Pirenzepine ophthalmic gel |
AU2003298693B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-09-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
JP4847314B2 (ja) * | 2003-04-07 | 2011-12-28 | コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド | 炎症性疾患を治療するための新規な方法 |
NZ590757A (en) | 2008-07-01 | 2014-05-30 | Univ Gifu | Novel imino derivative, process for production of the same, and pesticide comprising the same |
BR112014004852A2 (pt) * | 2011-09-02 | 2017-04-04 | Bayer Ip Gmbh | processo para a preparação de [3-[(6-cloro-3-piridinil)-metil]-2-tiazolidinilideno]-cianamida |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3264316A (en) * | 1963-09-18 | 1966-08-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds |
DE2205745A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue durch den n-cyaniminorest substituierten heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4006156A (en) * | 1975-06-27 | 1977-02-01 | Shell Oil Company | 3-Alkyl-2-(nitromethylene) thiazolidine |
NL7704322A (nl) * | 1976-05-03 | 1977-11-07 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van 2-iminothiazo- lidinen en -thiazolinen. |
JPS57171986A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Heterocylic ring compound containing sulfur |
JPS5823682A (ja) * | 1981-08-03 | 1983-02-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 複素五員環化合物 |
DE3133918A1 (de) * | 1981-08-27 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten |
JPS58222886A (ja) * | 1982-06-19 | 1983-12-24 | Ricoh Co Ltd | 感熱記録シ−ト |
JPS5933267A (ja) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Fujimoto Seiyaku Kk | グアニジン誘導体およびその製造法 |
-
1983
- 1983-03-16 HU HU83888A patent/HU188852B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 DK DK143284A patent/DK143284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-12 BE BE1/10980A patent/BE899132A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 CH CH1211/84A patent/CH660592A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 PL PL1984252129A patent/PL142909B1/pl unknown
- 1984-03-14 LU LU85248A patent/LU85248A1/fr unknown
- 1984-03-15 NZ NZ207516A patent/NZ207516A/en unknown
- 1984-03-15 DD DD84260939A patent/DD216929A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 AT AT0088284A patent/AT383596B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 IE IE655/84A patent/IE57101B1/en unknown
- 1984-03-15 PT PT78260A patent/PT78260B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 NL NL8400817A patent/NL8400817A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-15 GR GR74119A patent/GR81883B/el unknown
- 1984-03-15 SE SE8401463A patent/SE455945B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 NO NO841002A patent/NO162858C/no unknown
- 1984-03-15 JP JP59048270A patent/JPS59196877A/ja active Pending
- 1984-03-15 FR FR8403985A patent/FR2542740B1/fr not_active Expired
- 1984-03-15 ZA ZA841938A patent/ZA841938B/xx unknown
- 1984-03-15 IT IT20057/84A patent/IT1196048B/it active
- 1984-03-15 PL PL1984246683A patent/PL142749B1/pl unknown
- 1984-03-15 GB GB08406790A patent/GB2140412B/en not_active Expired
- 1984-03-15 CA CA000449688A patent/CA1273933A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-15 IN IN186/CAL/84A patent/IN157738B/en unknown
- 1984-03-15 IL IL71249A patent/IL71249A/xx unknown
- 1984-03-15 CS CS841885A patent/CS241074B2/cs unknown
- 1984-03-16 YU YU00473/84A patent/YU47384A/xx unknown
- 1984-03-16 US US06/590,486 patent/US4616025A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-16 KR KR1019840001360A patent/KR840008001A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-03-16 SU SU843713458A patent/SU1240355A3/ru active
- 1984-03-16 AU AU25833/84A patent/AU559753B2/en not_active Ceased
- 1984-03-16 DE DE3409801A patent/DE3409801A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-16 FI FI841066A patent/FI79843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 ES ES530738A patent/ES8601170A1/es not_active Expired
- 1984-10-17 SU SU843799805A patent/SU1240356A3/ru active
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544286A patent/ES8604179A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL142749B1 (en) | Method of obtaining novel thiazolydine derivatives | |
US4769384A (en) | Benzimidazole derivatives | |
HRP990054A2 (en) | The use of 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridine in treating heart failure | |
GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
EP0036637A1 (en) | Use of 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) as a drug and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP2899757B2 (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
JPS62289568A (ja) | ベンズイミダゾール―2―スルホンアミド、イミダゾピリジン―2―スルホンアミド誘導体およびその製法 | |
JPS62265270A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
HU192875B (en) | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives | |
PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
RU2143429C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 6-(2-ИМИДАЗОЛИНИЛАМИНО)ХИНОЛИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ α--2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
US4183956A (en) | Method for treating gastrointestinal spasms, gastrointestinal hyperacidity and hypertensive disorders with amidinoureas | |
WO1984000963A1 (en) | 1-acyl-3-pyridylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
US4219567A (en) | Amidinoureas for lowering blood pressure | |
JPH0422901B2 (pl) | ||
PL158049B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL | |
JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
JPS6354371A (ja) | 置換ベンズイミダゾリルチオメチルベンゾチアゾ−ル及びその塩、その製造方法、並びに薬物としてのその使用 | |
JPH02275882A (ja) | ピロロ〔3,2―e〕ピラゾロ〔1,5―a〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 | |
JPH02129183A (ja) | 1−アニリノ−4−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体及びそれを有効成分とする血小板凝集抑制剤 | |
US3830933A (en) | 1-substittuted biguanides as antihypertensive agents | |
JP3781131B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
JPS62212378A (ja) | ジアリ−ルスルフイド誘導体 | |
CS241096B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů thiazolidinu | |
JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 |