CS241096B2 - Způsob přípravy derivátů thiazolidinu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů thiazolidinu Download PDF

Info

Publication number
CS241096B2
CS241096B2 CS846479A CS647984A CS241096B2 CS 241096 B2 CS241096 B2 CS 241096B2 CS 846479 A CS846479 A CS 846479A CS 647984 A CS647984 A CS 647984A CS 241096 B2 CS241096 B2 CS 241096B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ppm
compound
formula
thiazolidine
hours
Prior art date
Application number
CS846479A
Other languages
English (en)
Other versions
CS647984A2 (en
Inventor
Elemer Ezer
Kalman Harsanyi
Gyoergy Domany
Laszlo Szporny
Judit Matuz
Bela Hegedues
Katalin Pallagi
Istvan Szabadkai
Peter Tetenyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU83888A external-priority patent/HU188852B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS647984A2 publication Critical patent/CS647984A2/cs
Publication of CS241096B2 publication Critical patent/CS241096B2/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se itýká způsobu přípravy nových derivátů thiazolidinu, které jsou vhodné ipro přípravu farmaceutických prostředků. Zvláště se vynález týká způsobu přípravy nových derivátů thiazolidinu obecného vzorce I
CHjArZ <-
(I) kde znamená
Ar 2-furylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenaikoxyskuipinou s 1 až 4 atomy uhlíku dihalogenmethylovou skupinou nebo trihalogenmethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou a/,nebo nitroskupinou nebo skupinou obecného vzorce II
(II)
Y atom dusíku nebo skupinu —CH,
Z kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu v případě, kdy Y znamená atom dusíku nebo nitroskupinu v případě, kdy Y znamená skupinu —CH.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I jsou hodnotnými protivredovými prostředky, to znamená, že jsou vysoce účinné pro léčení gastrointestinálních vředů.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I mají velký terapeutický význam, jelikož počet lidí trpících žaludečními nebo dvanáctníkoivými vředy stále vzrůstá jak v absolutních, tak v poměrných množstvích. Jakkoliv jsou četné známé farmaceutické prostředky pro léčení vředů od 4,5-dihydrothiazolů až po- poměrně nové 4-aryl-4-hydroxy-4,5-dihydrothiazoly (americký patentový spis číslo 4143148), jsou tyto sloučeniny podstatně strukturálně odlišné od sloučenin podle vynálezu.
Pokud jde o mechanismus působení, mají známá protivředová činidla velmi rozmanité působení. Nově objevené antagonisty histaminu-H2, jako cimetidin (N-kyano-N‘-methyl-N“-[ (5-methylimidazol-4-yl ]methylthiojethylguanidin) vytvářejí vyrovnanou skupinu a jsou charakterizovány tím, že inhibují selektivně histaminem navozenou sekreci žaludeční kyseliny. Z tricyiklických !6H-pyrido-[ 2,3-h ] - [l,4]benzodiazepinů je znám pirenzepin, což je (5,11-dihydro-ll[ (4-methyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido-[ 2,3-b] - [ 1,4Jbenzodiazepin-B-on, jakožto látka, která inhibuje vytváření vředu stejnou měrou jako atropin, je však prostý jiných antichoiíenergických vlivů (například inhibice peristaltiky, narušení akomodace oka, inhibice slinění). Různá autacida, která neiinhíbují nadprodukci žaludeční kyseliny nadbytečnou kyselinu vážou, rovněž se jich obecně používá.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají široké spektrum účinnosti a jsou proto vhodné pro ošetřování gastrointestinálních vředů, které vznikají jako důsledek různých patologických mechanismů a vedle jiných se jich může úspěšně používat pro ošetřování vředového onemocnění vyvolaného nesteroidálními protizánětlivými prostředky. Určité výhodné sloučeniny z těchto protivredových prostředků, například 3-benzyl-2-kyanoiminothiazolidin, mají další důležitou přednost, jelikož na rozdíl od známých antagonistů receptoru histaminu H2 nemají funkční skupiny, ze kterých se v organismu mohou vytvářet nežádoucí kancerogenní N-nitrosloučeniny.
Pro chemickou klasifikaci nových sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, je několik možností. Podle nomenklatury, používané v referátovém chemickém časopise Chemical Abstracts, se tyto sloučeniny mohou považovat za substituované deriváty karhoxylové kyseliny, například kyanomidové, močovinové a podobné sloučeniny, které mají jako substituent heterccyklický zbytek. Na druhé straně jsou to sloučeniny, například sloučeniny obsahující substituent vzorce —GNO2 v poloze 2, jejichž heterocyklický podíl se může považovat za hlavní strukturní prvek, ke kterému je například shora uvedený postranní řetězec vázán jakožto substituent. Pro jednotnost jsou všechny sloučeniny 0becného vzorce I označovány zde jako deriváty thiazolidinu, což jasně indikuje nenasycený charakter postranního řetězce v poloze 2 (například kyanoiminový a nitromethylenový řetězec).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se podle vynálezu připravují způsobem, který je vyznačený tím, že se alkyluje 2-substituovaný thiazolidinový derivát obecného vzorce V
I
Η (γ) kde Y a Z mají shora.uvedený význam, na atomu dusíku sloučeninou obecného vzorce VI
Ar—CHz—X (VI) kde Ar má shora uvedený význam a kde znamená X atom halogenu nebo reaktivní esterovou skupinu, a popřípadě se ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ar, Y a Z mají shora uvedený význam, převádí jeden substituent na jiný substituent v rámci významu jednotlivých symbolů o sobě známým způsobem.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí obecně v organickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, ethanolu, acetonu nebo v etheru, například v dioxanu nebo v acetomitrilu, a jakožto prostředku vázajícího kyselinu se může používat například hydroxidů alkalickéhoi ikovu, uhličitanů nebo alkoholátů nebo organických zásad, například kvartérních amoniových sloučenin. Reakce se provádí obecně při teplotě varu použitého rozpouštědla. Po odfiltrování vysrážené soli se produkt izoluje krystalizací nebo odpařením reakční směsi a popřípadě se podrobuje dalším způsobem čištění o sobě známými způsoby.
V získané sloučenině obecného vzorce I se může převádět určitý substituent na jiný substituent v rozsahu významů jednotlivých substituentů sloučeniny obecného vzorce I. Například kyanoskupina ve významu symbolu Z se může hydrolyzovat na karbamoylovou skupinu ve vodném kyselém prostředí. Jestliže se nechává reagovat sloučenina obecného· vzorce I, kde znamená Z kyanoskupinu, s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, v nevodném prostředí, vytvoří se ihned oddělitelný iminochlorid, ze kterého se může připravit žádaná sloučenina obecného vzorce I, ve které 'znamená Z karbamoylovou skupinu, alkalizací ve vodném prostředí.
Jakožto další příklad převádění určitého substituentu sloučenin obecného vzorce I na jiný substituent, se uvádí převádění případných substituentů na skupině symbolu Ar O sobě známými způsoby. Tak methoxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou methoxysikupinou, se může převádět na hydroxylovou skupinu reakcí sloučeniny s bortribromidem v organickém rozpouštědle a alkalizací reakční směsi. Podobně se hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I může převádět na jiné substituenty v rozsahu shora uvedeného významu jednotlivých symbolů o sobě známými způsoby.
Jakožto výhodná reprezentativní sloučenina obecného vzorce I se uvádí 3-benzyl-2-kyanoiminothiazolidin (sloučenina A). Dále se popisují výsledky farmakologických zkoušek prováděných s touto sloučeninou, připomíná se však, že i ostatní sloučeniny obecného· vzorce I mají významnou účinnost.
Farmakologiciká účinnost nových sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se zkoumá těmito způsoby.
Zkouška podle Shay
Tuto zkoušku jako první popsal Shay a kol. v roce 1945 (Gastroenterology 56, str. 5 až 13, 1945). Samičky krysy H-Wistar (o hmotnosti 120 až 150 g) se nechají 24 hodiny hladovět. Vodu mají k dispozici podle libosti. Vrátník (pylorus) se zvířatům podváže v mírné etherové narkóze. V průběhu operace se podává zkoušená látka. Za čtyři hodiny po· ošetření se zvířata usmrtí velkou dávkou etheru. Vyřízne se žaludek a rozřízne se v. místě velkého zakřivení. Stanoví se objem a hodnota pH obsahu, v určitých případech se titračně stanoví produkce chlorovodíkové kyseliny.
Zkouška žaludečního· vředu navozeného aspirinem
Je známo, že nesteroidální protizánětlivé prostředky navozují vznik gastrointestinálních vředů do určité míry (Drugs and Peptic Ulcer, Ed. Pfeiffer. CRC Press, New York, 1982). V široké míře se protivředové sloučeniny zkoušejí tak zvanou zkouškou navozování vředu aspirinem. Za účelem této· zkoušky se krysí samičky o hmotnosti 120 až 150 gramů nechávají hladovět po dobu 24 hodin. Vodu mohou požívat podle libosti. Žaludeční vřed se navozuje orálním podáním 100 mg/kg aspirinu (ve formě suspenze v Tween 80). Zkoušená sloučenina se podává současně s podáním aspirinu a rovněž orálně Krysy se usmrtí velkou dávkou etheru 4 hodinv po ošetření. Žaludek se vyřízne a rozřízne v místě velkého zakřivení. Obsah se mírně vymyje a spočítají se haemorrhagická narušení glandulárního povrchu. Hodnotí se výsledky zkoušky a stanoví se počet vředů v žaludku nebo počet krys, které vředy nemají. '
Intestinální vředy navozené indomethacinem
Z nesteroidálních protizánětlivých prostředků indomethacin nejen jakožto vedlejší působení navozuje žaludeční vředy, ale může také ve velké míře způsobit intestinální vředovitost. V závislosti na. velikosti dávky může být intestinální vředovitost smrtelná, periitonitis v důsledku intestinální perforace usmrcuje živočicha.
a) Indomethacinem navozená smrtelná intestinální vředovitost
Nevyhladovělé samičky krysy H-Wistar o
241098 hmotnosti 120 až 160 g se vždy ošetří orálně 15 mg/kg indomethacinu (ve formě suspenze v Tween 80). Zkoušená látka se podává orálně po podání indomethacinu. Za těchto podmínek se intestinální ulcerace (vředovitost) projeví přibližně za 48 až 72 hodin.
Po posouzení vývoje intestinálních vředů se používá takzvané nafukovací techniky, kterou popsal Ezer a Szporny (J. Pharm. Pharmacol. 27, str. 866, 1975). Tímto způsobem se může kvantitativně zaznamenávat postu ulcerace. Pevnost střevní stěny vyjádřená v Pa se zeslabuje postupně souběžně s postupem ulcerace.
b) Indomethacinem navozená ulcerace nevedoucí k úmrtí iNevyhladovělé samičky krysy H-Wistar o hmotnosti 120 až 150 g se vždy ošetří Orálním podáním 7,5 mg/kg indomethacinu k navození intestinální ulcerace, která nevede k uhynutí. Za 4 hodiny, 24 hodiny a 48 hodin po ošetření indomethacinem se krysám orálně podá zkoušená látka. Krysy se usmrtí 24 hodiny po posledním ošetření a 72 hodiny po' navození ulcerace indomethacinem. Ulcerace se hodnotí nafukovací zkouškou.
Žaludeční nekrosa navozená absolutním alkoholem
Tento způsob zavedl A. Robert (Gastroenterology 77, str. 433, 1979) spolu s výrazem cyitoprotekce. Samičky krysy H-Wistar o hmotnosti 120 až 150 g se nechají hladovět po dobu 24 hodin. Vodu mohou požívat podle libosti.
Zkoušená sloučenina se podává orálně 30 minut před podáním ethanolu v množství 0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti sondou. Za 2 hodiny se krysy usmrtí velkou dávkou etheru. Žaludek se vyřízne a rozřízne se v místě největšího zakřivení.
Naleptání, navozené podaným ethanolem, se na korpusu žaludku lokalizuje jakožto četné lineární hemorrhagické pásy inekrotizované tkáně. Měří se délka naleptání v milimetrech (Derlenko a Long, Proč. Exp. Biol.
and Med. 166, str. 394, 1981) a stanoví se délka středního naleptání na žaludek. Stupeň ochrany se vyjadřuje v procentech se zřetelem na kontrolní zkoušku.
Výzkum shcra popsanými zkouškami doložil, že 3-benzyl-2-kyániminothiazolin (sloučenina A), který je výhodnou reprezentativní sloučeninou obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, se jeví jako velmi účinná protivředová sloučenina v uvedených farmakolagických zkouškách.
Tato sloučenina inhibuje sekreci žaludeční kyseliny při zkoušce krys podle Shay v nízké dávce (EDso = 5,3 mg/kg i. p.). Inhibuje se také aspirinem indukovaná ulcerace žaludku při současném podávání sloučeniny A perorálně (ED50 = 2,1 mg/kg p. o.).
Sloučenina A je rovněž účinná při zkoušce nekrózy absolutním alkoholem zavedené nedávno Robertem a kol. (Gaslroenterology 77, str. 433 až 443, 1979). Zvláště se připomíná, že současné podávání sloučeniny A inhibuje intestinální ulceraci navozenou indomethacinem. Tento· výsledek je důležitý, jelikož cimetidin, jedna z nejúčinnějších protivředových látek, nemůže inhibovat intestinální ulceraci navozenou indomethacinem (Ezer a Szporny, J. Pharm. Pharmacol. 33, str. 250 až 251, 1981; Der Soldato· a kol. Brit. J. Pharmacol. 67, str. 33 až 37, 1979; G. L. Kaufman a kol. Proč. Soc. Exp. Biol. 181, str. 512 až 514, 1970).
Tato skutečnost je podložena klinickými výsledky, které získali Mitchell a Sturrcck (Brit. Med. J. 284, str. 731, 1982), které dokládají, že současné podávání cimetidinu a indomethacinu vede k perforacím u rheumatických pacientů, kteří současně trpí žaludečními vředy. Anticholinergické sloučeniny (například Propanthelin, Gastrixon) nemohou předcházet indomethacinem navozenou intestinální ulceraci.
Výsledky shora uvedených zkoušek jsou shrnuty v následujících tabulkách 1 až 6; používané zkratky mají tento význam:
n = počet zkoušených zvířat b. w = tělesná hmotnost t. s. = pevnost
Tabulka 1
Inhibiční působení sloučeniny A na sekreci žaludeční kyseliny u krys Shay (podvázání vrátníku: 4 hodiny)
Ošetření n Dávka mg/kg i. p. Sekrece kyseliny μπιοί HCl/100 g b. w. Inhibice θ/ο Poznámka
kontrola 20 — 429 _,
sloučenina A 5 1,25 436 0
sloučenina A 10 2,5 358 17
sloučenina A 10 5,0 301 30 ED50 — 5,3
sloučenina A 20 10,0 0 100
sloučenina A 5 25,0 0 100
T a b u 1 k a 2
Vliv sloučeniny A, podané různou cestou, na inhibici vylučování žaludeční kyseliny ((krysy Shay, 4 hodiny)
Způsob podání n Dávka Sekrece žaludeční kyseliny mg/kg ml/100 g b. w. obj. inhibice pH min před
operací i. p. 5 10 2,5 42 % 3,7
15 min před
operací s. c. 5 10 2,8 35 % 1,5
15 min před
operací p. c. 5 10 2,3 47 % 4,1
kontrola 5 — 4,3 — 1,0
Tabulka 3
Inhibice aspirinem navozených žaludečních vředů souběžným ošetřením sloučeninou A
Ošetření n Dávka p. o. mg/kg Počet vředů Inhibice vředů % Živočichové prostí vředů «/o
Aspirin 20 100 15,7 + 3,0 — 0
Aspirin* sloučenina A 10 100 + 1,5 9,5** 40 0
Aspirin* sloučenina A 17 100 + 3,0 6,8+ 57 23
Aspirin* sloučenina A 17 100 + 6,0 4,7+ 71 29
Aspirin* sloučenina A 14 100 + 12,0 2,2+ 86 66
Aspirin* sloučenina A 17 100 + 25,0 2,3+ 85 41
* * p menší než 0,05, * p menší než 0,1, EDso = 2,1
T a b u 1 k a 4
Na velikosti dávky závislá inhibice indomethacinem navozené intestinální ulcerace při současném podávání sloučeniny A
(indomethacin = I; sloučenina A = A)
Ošetření n Dávka p. o. Pevnost střevní Odolnost Poznámka
mg/kg stěny 72 hodin střevní
po ošetření stěny
kPa °/o nor-
málu
kontrola I 30 16 15 31,2 4- 0,7 100 20 x/p < 0,0:1 se zřetelem na skupinu indomethacinu
6,2 ± 1,6
I + A 10 15 + 15 16,2 4- 2,7 52
I -j” A 10 16 + 25 25,9 4- 2,5 8’3X
I + A 20 15 + 50 30,4 + 7,1 97x EDioo = 50
I -j- cimetídin 10 15 4- 150 6,3 4- 3,4 21
I -j- Na-salicylát 10 15 4- 25 17,8 + 2,3 57x EDioo = 50
I 4~ Na-salicylát 10 15 4- 50 31,2 ± OJ 100x
Tabulka 5
Postup indomethacinem navozené (7,5 mg/kg p. o.j nesmrtící intestinální ulcerace pro případ cimetidinu a dodatečného ošetřené sloučeninou A (indomethacín = I, sloučenina A = = Aj
Ošetření 4, 24, 48 hodin po ošetření indomethacinem n Dávka p. o. mg/kg Pevnost střevní stěny 72 h po ošetření indomethacinem kPa Skupina
neošetření jedinci 30 — 31,2 + 0,7 A
I 32 7,5 25,0 + 1,5 B
I -|~ cimetidin 12 7,5 + 3 X 50 24,8 + 1,0 C
I + cimetidin 12 7,5 + 3 X 100 26,6 + 1,4 D
I + A 10 7,5 + 3 X 25 23,8 + 2,7 F
I + A 10 7,5 + 3 X 50 33,6 + 5,3 G
Poznámky k tabulce 5:
A — Β p menší než 0,05, B, C, D, F N. S., B až G p menší než 0,01.
T a b u 1 k a 6
Cytoprotektivuí působení lem sloučeniny A proti žaludeční nekróze navozené absolutním aifcoho-
Ošetření n Dávka p. o. mg/kg Délka středního Cyto- naleptání protekce mm/žaludek Poznámka
kontrola 112 82,4 + 5 _
sloučenina A '6 1,5 52,5 + 19 37x
sloučenina A 12 3,0 34,8 + 10 58x EDóq = 2,8
sloučenina A 12 6,0 29,9 + 9 64x
sloučenina A 13 12,0 32,9 + 5 60x
sloučenina A 6 25,0 18,0 + 8 78x
cimetidin 5 6,0 46,0 + 10 44x
cimetidin 5 12,0 63,0 + 18 24
cimetidin 10 25,0 55,0 + 12 33 EDso nevypočitatelné
cimetidin 15 50,0 34,0 4- 10 59x
cimetidin 12 100,0 x p menší než 0,01 vztaženo na kontrolu 47,0 + 16 43x
Hodnoty v tabulce 1 dokládají, že sloučenina A působí v závislosti na velikosti dávky na snižování sekrece žaludeční ikyseliny. Je velmi důležité, že sloučenina A účinně inhibuje sekreci žaludeční šťávy i při orálním podání, jak dokládají hodnoty získané u krys-Shay, uvedené v tabulce 2.
Sloučenina A inhibuje vytváření aspirinem indukovaných žaludečních vředů při současném podávání s aspirinem v závislosti ma použité dávce. Účinně se inhibuje také navozování žaludečních vředů 20 mg/kg orální dávky indomethacinu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 4 objasňuje inhibici smrtelné intestinální ulcerace navozené índomethaciinem podaným v dávce 15 mg/kg orální cestou.
Sloučenina A vykazuje na velikosti dávky závislé působení na intestinální ulceraci navozenou indomethacinem (15 .mg/kg p. o.j. Výsledky získané při takzvané nesmrtící intestinální ulceraci se zdají obzvláště důležité, Při těchto zkouškách se ošetření započalo 4 hodiny po navození ulcerace indomethacinem (7,5 mg/kg p. o.j.
Dodatečné ošetřování se tedy provádělo 4 hodiny, 24 hodiny a 48 hodin po ošetření indomethacinem. Hodnoty v tabulce 5 ukazují, že cimetidin a řanitidin jsou při této zkoušce neúčinné, zatímco sloučenina A může normalizovat pevnost střevní stěny v závislosti na použité dávce.
Sloučenina A je účinná proti žaludeční nekróze indukované absolutním alkoholem. Podle výsledků, uvedených v tabulce 6, cytoprotekce je závislá na velikosti dávky.
Na základě farmakologiclkých zkoušek je možno říci. že sloučenina A má široký obor působnosti, širší než například cimetidin. Vykazuje kombinované působení, což je doloženo skutečností, že je tato sloučenina účinná v případě tří různých vředů, charakterizovaných třemi zcela odlišnými patogenními mechanismy:
1. žaludeční vřed navozený aspirinem,
2. intesfinální vřed navozený indomrethacinem,
3. žaludeční nekróza indukovaná absolutním alkoholem.
Sloučenina A má dobrou orální absorpci, jak dokládá porovnání hodnot i. p., s. c. a p. o.
V souhlase s toxikologicikými zkouškami má sloučenina A vysoký terapeutický index.
Pro toxikologické zkoušky se sloučenina A, která je nerozpustná ve vodě, používá pro podání i. p. a pro· orální podání ve formě suspenze sloučeniny A v Tween 80. Pro intravenózní podání se sloučenina obecného vzorce I podává rozpuštěná v dimethylformamidu.
1. Dávka 200 mg/.kg vede k žaludeční nevolnosti u zkoušených zvířat, nikoliv· však k úmrtí (v průběhu tří dnů).
2. Po podání 250 mg/kg se nezjišťuje žádné úmrtí v průběhu dvou týdnů, avšak po podání dávky 1 500 mg/kg i. ,p. zvířata hynou v průběhu 30 minut.
3. Orální podání dávky 1 500 mg/kg vede u tří zvířat z 10 k uhynutí v průběhu 24 hodin, v příštím týdnu se již nepozoruje žádné úmrtí, chování zvířat a konzumace potravy je normální.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález nijak neomezují.
Příklad 1
3-Ben'zyl-2-fcyani.mmothinzolidin
Do vroucí směsi. 1,27 g (10 milí mol) 2-kya.niminothiazolinu (2-thiazolidinylidenikyanamid), 25 ml acetonu a 1,52 g bezvpdého uhličitanu draselného se po kapkách přidává 1,3 ml (11 milimol) benzylbromidu.
Směs se udržuje na teplotě varu po dobu 4 hodin, sůl se odfiltruje a acetonový roztok . se odpaří, Krystalizační zbytek se trituruje s etherem a zfiltruje se, čímž se získá 2,03 g (93,5 % teorie) 3-benzyl-2-kyaniminothiazolidlnu o teplotě tání 102 až 104 °C. Překrystalováním se teplota tání nemění.
Analýza pro CuHnNsS (217,29):
vypočteno:
60,80 % C, 5,10 % H, 19,34 % N,
14,76 % S;
nalezeno:
60,98 % C, 5,02 % H, 19,57 % N,
14,96 % S.
IR spektrum (KBr):
190 cm-l —C-N,
-1 570-cm“1 =C-N— (široké)
NMR spektrum (CDCls):
3.38 ppm m(2) —S—CH2—
3,85 ppm ml(-2) =N—CH2— (heterocyklická)
4,65 ppm S(2) = N—CI-I2—(fenyl)
7.38 ppm S(5) — Ar—H
Příklad 2
2-Ky.animino-3-(4-chlorbenzyl)thiazolldln
Ve 100 ml acetonu se po dobu 5 hodin vaří 3,82 g (30 milimolů) 2-kyaniminothiazolidinu, 4,9 g (30 milimol) 4-chlorbe-nzylchloridu ,a 4,3 g bezvodého uhličitanu draselného. Anorganická sůl se odfiltruje a acetonový roztok se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze 40 ml isopropanolu za vzniku 6,26 g (83 procent teorie) 2-kyanimino-3-(4-chlorbenzyljthiazolidinu o teplotě tání 131 až 133 °C. Produkt se izoluje odfiltrováním.
Analýza pro C11H10CIN3S (251,74): vypočteno:
52,48 % C, 4,00 % H, 16,69 % N; nalezeno:
52,72 % C, 4,18 % II, 16,49 % N.
IR spektrum (KBr):
185 cm“1 — C-N
H5-6O cm“1 =-C = N—
-1-092 cm“1 —Ar—Cl
NMR spektrum (CDCb + DMSO-ds):
3,3 ppm m(2) —S—ΟΡΚΟ, 8 ppm ml(2) =N—CH2— (heterocykl)
4,5 ppm S(2) =N—CHz— (CsHí— Cl)
7,12 ppm S(4) —Ar—H
Příklad 3
2-Kyanoimlno-3-(3,4-dich'lorbenzyl)thiazolidin
Nechává se reagovat 3,82 g (30 milimol)
2-kyanimmothiazolidinu a 6 g (31 milimol) 3,4-dichlo.rbenzylchloridu způsobem popsaným v příkladu 2 a odpařený zbytek se překrys-taiuje z 50 ml ethanolu, čímž se získá 6,8 g 2-kyanimino-3-(3,4-dichlorbenzýl)thiazolidinu o teplotě tání 130 až 132 aC,
Analýza pro- C11H9CI2N3S (286,18): vypočteno:
46,16 % C, 3,17 % H, 11,21 % S; nalezeno:
46,12 % C, 3,18 % H, 11,22 % S.
IR spektrum (KBr):
190 cm-l —C=N
1570 cm“1 =C = N—
060 cnr1 —Ar—Cl NMR spektrum (CDCb):
3,4 ppm m(2) —S—CH2—
3.7 ppm m(2) =N—CH2—(heterocyikliícký)
4,56 ppm si(2) =N—CH2—(3,4-dichlorfeinyl)
6,9 až 7,5 ppm m(3) — Ar—H
Přikládá
2-Kyanimino-3- (4-nitrobenzyl) thiazolidin
V 80 ml acetonu se po dobu 6 hodin vaří
2,54 g (20 milimol) 2-kya.niminothiazoIidinu,
3,43 g nitrobenzylchloridu a 2,95 g bezvodého uhličitanu draselného. Vytvořená sůl se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje z 30 ml acetonitrilu. Získá se 3,66 gramu (70 % teorie] 2-kyanimi.no-3-(4-nitrofenyljthiazolidinu o teplotě tání 171 °C. Analýza pro C11H1.0N4O2S (262,29):
vypočteno:
50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N; nalezeno:
50,318 % C, 3,94 % H, 21,46 % N.
IR spektrum (KBr):
190 cm'1 — C=N
575 cm’1 =C —N—
505, 1 334 cm’1 —NO2 NMR spektrum (CDCb DMSO-dB):
3,4 ppm m(2) —S—CH2—
3.8 ppm m(2) =N—CH2—
4,65! ppm sí(2) =N—CH2—C6H4—p—NO2 '7,35 ppm di(2) — Ar—H (2,6)
8,05 ippm d(2) —Ar—H (3,5)
Příklad 5'
2-Kyanimino-3- (2-hydroxy-5-nitrobenzyl) thiazolidin
Ve 100 ml acetonu se po dobu 6 hodin vaří 3,82 g (30 milimol) 2-kyanimiinothiazolidinu, 5,613 g (30 milimol) 2-hydroxy-5-nitrobenzylchloridu a 4,3 g bezvodého uhličitanu draselného; směs se ochladí a sraženina se odfiltruje. Získá se 9,85 g surového materiálu, který se pak rozpustí v 600 ml horké vody, nečistoty se odfiltrují, hodnota pH se upraví na 3, směs se ochladí, zfiltruje se a sraženina se vysuší. Tak se získá 5,1 g 2-kyanimino-3- (2-hydr oxy-5-nitrobenzyl j thiazolidinu o teplotě tání 253 až 255 °C po překrystalování z pyridinu.
Analýza pro C11H10N4O3S (278,29):
vypočteno:
47,47 % C, 3,62 % H, 20,13 % N; nalezeno:
47,78 % C, 3,71 % N, 20,01 % N.
IR spektrum (KBr):
100 cm“1 (široké] —OH
190 cm.“1 —C=N
575 cm“1 =C=N—
522, 1 3138 cnr1 — NO2 NMR spektrum (CDC1 + DMSO-de):
z 3,4 ppm m(2) —S—CH2 '3,8 ppm m(2) =N—CH2-(heterocyk’lický)
4,54 ppm s(2) =N-CH2-(2-OH, 5-NO2-C6H3)
6,88 ppm t(l) —Ar—H(3)
8,00 ppm m(2) —Ar—H(4,6) až 9 ppm b(l) —OH
Příklad 6
2-Kyanimino-3-(3-hydroxybenzyt) thiazolidin
Ve 100 ml acetonu se po dobu 6 hodin vaří 3,82 g (30 milimol) 2-kyanoiminothiazolidinu, 7,10 g (30 milimol) m-kresolbromdiacetátu a 4,30 g bezvodého uhličitanu draselného. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Tak se získá 8,75 g olejovitého materiálu, který se hydrolyzuje s 50 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného ,k odstranění fenylesterové skupiny.
Po okyselení se získá opět olejovitý produkt ve formě sraženiny, která se překrystaluje z acetonitrilu a pak z 50 % acetonu, čímž se získá 1,98 g 2-kyanimino-3-(3-hydroxybenzyl) thiazolidinu o teplotě tání 126 až 128 °C.
Analýza pro C11H11N3OS (233,29): vypočteno:
56,63 % C, 4,75 % H, 13,75 % S,
18,02 % N;
nalezeno:
56,70 % C, 5,07 % H, 13,75 % S,
17,83 % N.
IR spektrum (KBr):
260, 1 230 cm-l —OH
190 cnr1 — C=N
570 cm'1 = C = N—
NMR spektrum (CDC1 + DMSO-de):
3,3 ppm m(2) —S—CH2
3,7 ppm mí(2) = N—CH2— (heterocyklický)
4,48 ppm s(2) = N—CH2— (hydroxyfenyl)
6.6 až 7,4 ppm m(4) —Ar—H
8.6 b(l) —OH
Příklad 7
2-Kyaniminc-3- (1-naftylmethyl )thiazolidin
Ve 100 ml acetonu se po dobu 6 hodin vaří 3,82 g (30, milimol) 2-kyaniminothiazolidinu, 5,56 g (30 milimol) 1-chlormethylnaftalenu a 4,3 g uhličitanu draselného. Sraženina se ještě za horka odfiltruje; 6 dílů produktu se vysráží již v průběhu filtrace. Po z,koncentrování a uchování v lednici se získá 16,5 g (81,15 % teorie) 2-ikyanlmino-3-(1-naftylmethyl)thiazolidinu o teplotě tání 167 °C po překrystalování z acetonitrilu. Analýza pro CisHnNsS (267,34): vypočteno:
67,39 % C, 4,90 % H, 15,72 % N,
12,00 % S;
nalezeno:
67,32 % C, 4,80 % H, 15,78 % N,
11,96 % S.
IR spektrum (KBr):
190 cm-l = C=N
580 cnr1 =C = N—
NMR spektrum (CDC1 + DMSO-de):
3,2 ppm mi(2) — S—CH2—
3.6 ppm m(2) —N—CH2— (heterocyklický)
4,92 ppm s(2) =N—CH2— (naftyl)
7,0 až 7,9 ppm m(7) —Ar—H
Příklad 8
3,3‘- (1,4-xy'lilen)-bis- (2-kyaniminothiazolidin)
Ve 150 ml acetonu se po dobu 7 hodin vaří 4,5 g (26 milimol) 1,4-xylilendichloridu, 6,36 g (50 mol) 2-kyaniminothiazolidinu a 7,17 g uhličitanu draselného, směs se vnese do lednice a filtruje se po ochlazení. Filtrací se získá 15,48 g sraženiny, ze které se nečistoty rozpustí ve studené vodě. Získá se 8,1 g (91 % teorie) 3,3‘(1,4-xylilen)-bis-(2-kyaniminothiazolidinu) o teplotě tání 275 až 278 °C po překrystalování ze 70 ml dimethylformamidu.
Analýza pro CieHieHeSa (356,47): vypočteno:
'53,91 % C, 4,52 % H, 17,99 % S,
23,58 % N;
nalezeno:
53,70 % C, 4,78 % H, 17,85 % S,
23,37 % N.
IR spektrum (KBr):
180 cm-l _c=N
570 cm-i =C'=iN— .
NMR spektrum (DMSO-de):
3.4 ppm m(4) —S—CH2—
3,7 ppm m(4) =N—CH2— (heterocyklický)
4,50 ppm S(4) = N—CH2— (fenylen)
7,18 ppm S(4) —Ar—H
Příklad 9
2-Kyanimiino-3-‘( 6-inethyl-2-pyridylmethyl) thiazolidin nebo 2-[ (2-ikyanimino-3-thiazolidinyl) methyl) -6-methylpyridin
V 60 ml acetonu se vaří 3,3 g (26 milimol) 2-kyaniminothiazolidinu, 3,9 g bezvodého uhličitanu draselného a 4,03 g (28,5 milimol) 2-chlormethyl-6-methylpyridinu tak dlouho, aiž se veškeré množství výchozí thiazolidinové sloučeniny spotřebuje (6 hodin). Vysrážená sůl se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje ze 40 mililitrů diethyietheru. Získá se 5,43 g (89,9 procenta teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 114 °C po překrystalování z ethylacetátu.
Analýza pro· C11H12N1S (232,30):
vypočteno:
56,87 % C, 5,20 % H, 24,12 % N; nalezeno:
56,77 % C, 5,12 % H, 24,18 % N.
IR spektrum (KBr):
190 cm’1 —C=N
1570 cm1 = C = N—
NMR spektrum (CDCI3):
2,48 ppm s(3) - -Py—CHs
3,3 PPm m(2) —S—CH2—
'3,9 ppm mf 2) = N—CH2—
4,6 PPm s(2) = =N—CH2—(Py)
6,9 ppm d(2) - -Py 2,5-H
7,4 ppm &(1) - -Py—H
Příklad 10
2- Kyanimino-3- (6-dichIormethyl-2-pyridylmethyl)thiazolidin nebo 2-[ (2-kyanimino-3-thiazolidinyl ) methyl ] -6-dichlormethylpyr idin
Způsobem, popsaným v předešlých příkladech, se nechává reagovat 6,6 g (52 mllimol) 2-kyaniminothiazolidinu, 7,9 g bezvodého uhličitanu draselného -a 12 g (57 milimol) 2-diichlormethyl-6-chlormethylpyridinu ve 240 ml acetonu. Vysrážená sůl se odfiltruje, zbytek po odpaření rozpouštědla se trituruje etherem, zfiltruje se a překrystaluje se z acetonitrilu, čímž se získá 5,2 g (33 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 122 °C.
Analýza pro C11H10CI2N4S (301,19): vypočteno·:
43,86 '% G, 3,34 % H, 10,64 % S; nalezeno:
43,91 % C, 3,46 % H, 10,80 % S.
IR spektrum (KBr):
180 cm-1 —C=N
560 cm1 = CH—Cl NMR spektrum (CDCI3):
3,34 ppm t(2) —S—CH2—
3,97 ppm t(2) = N—CH2—
4,62 ppm 9(2) = N—CH2— (fenyl)
6.50 ppm s'(l) —-Py—CH =
7,0 až 7,8 ppm m,(3) —Py—H
Způsobem, popsaným v příkladu 1, se získají také následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek:
3- benzyl-'2-(karbamoylirnlno)thiazolidin (t. t. 148 °C)
Analýza pro· CnHisNíOS (235,31): vypočteno:
56,15 % C, 5,57 % H, 17,86 % N; nalezeno:
. 56,10 % C, 5,46 % H, 18,10 % N.
IR spektrum (KBr):
'3 320, 3,260 cm'1 —NH2
Í1645 cm-i =C = O
540 cm -1 =C=N—
NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-d6):
3,05 pipm t(2) —S—CH2—
3.50 ppm t(2) =N—CH2— (heterocyklický)
4,75 ppm s(2) =N—CH2— (fenyl)
5,60 ppm b(2) — NH3 7,32 ppm s(5) — Ar—H
S-benzyl^-nitromethylenthiazolidin (t. t. 139 °C)
Analýza pro· C11H12N2O2S (236,30):
vypočteno:
55,91 % C, 5,12 % H, 11,86 % N; nalezeno:
55,81 % C, 4,99 % H, 11,89 % N.
IR spektrum (KBr):
633 cm-i =C = C =
535, 1 354 cm'1 — NO2
NMR spektrum (CDCI3):
3,10 ppm t — S—CH2—
3,80 ppm t =N—CH2— (heterocyklický)
4,43 ppm s =N—CH2-(C&H5)
6,97 ppm s — CH =
7,0 až 7,3 ppm m —Ar—H
2-kyanimino-3- (4-methoxybenzyl Jthiazolidln (t. t. 99 až 102 °C)
Analýza pro C12H13N3OS (247,31):
vypočteno:
58.28 O/o C, 5,30 % H; nalezeno:
58,35 % c, 5,17 % H.
IR spektrum (KBr):
840 cnr1 —O—CH3 2 185 cm-1 —CsN 1570 cm-1 =C —N—
608, 814 cm-1 —Ar
NMR spektrum (CDCI3):
(3,3 ppm m —S—CH2—
3,7 ppm m =N—CH2—
3,75 ppm s —O—CHs
4,43 ppm s =N—CH2— (C&Hs)
6,90 ppm q —Ar—H
2-kyanimino-3- (2-furylmethyl) thiatzolidin (t. t. 124 až 125 °C)
Analýza pro· C9H9N3OS (207,25):
vypočteno:
20.28 O/o N, 15,47 % S;
nalezeno:
20,38 «/o N, 15,44 % S.
IR spektrum (KBr):
185 cm-1 —C=N
I 570 cm-1 =O = N—
II 238 cm“1 =C—O—C = 795 cm’1 —Ar—H
NMR spektrum (CDCI3):
3,3 ppm m — S—CH2—
3,7 PPm m ='N—CH?— (heterocyklický)
4,57 ppm s =N—-CH2—Ar
-6,30 ppm d —Ar—(3,4)H
7,3 ppm m —Ar—(5)H
2- kyanimino-3- (4-methylbenzyl) thiazolidin (t. t. 102 až 104 °C)
Analýza pro C12H13N3S (231,31):
vypočteno:
62,2,6 % C, 5,66 % H, 13,85 % S; nalezeno:
62,10 % C, 5,52 % H, 13,9-6 % S.
IR spektrum (KBr):
190 cm“1 —C=N
590 cm1 =C=W—
260 cm'1 — S—CH2—
792 cm“1 —Ar
NMR spektrum (CDCI3):
2,31 ppm s —CH3
3,30 ppm m —S—CH2
3,70 ppm m = H—CH2— (heterocyklický)
4,54 ppm s =-N—CH2— (fenylen)
7,10 ppm β — Ar—H
3- ( 2-furylmethyl)-2-nitromethylenthiazolidin (t. t. 190 až 192 °C)
IR spektrum (KBr):
543, 1 340 cm“1 —NO2 1-6401 cm-1 =C = C =
130, 757 cm-1 furan ==C—H
243 cm'1 =C—O—C= furanový kruh NMR spektrum (CH3-COOH):
3,7 ppm t —3—CH2—
4,6 ppm t — N—CH2—
5,7 ppm s = N-CH2—(C4H3O)
0,3 ppm b =CH-N02
6.5 PPm ,m furan 3,4 H
7,5 ppm n furan 5 H
2-ikya-nimmo-3- (4-hydroxybenzyl) thiazolidin (t. t. 17Ϊ5 až 177 %))
IR spektrum (KBr):
190 cm-1 — C=N 1570 cm'1 =C-N3 210 cm“1 —OH
610, 840 cm '1 —Ar NMR spektrum (CDCI3):
3,4 PPm m —S- -CH2-
3,7 PPm m = N- -CH2
4,5 PPm s —Ar- -CH2
6,9 ppm q —Ar- -H
9,47 PPm s - —CH
Přikladli
Příprava farmaceutického prostředku
Farmaceutický prostředek ve formě tablet se připraví z těchto složek (pro 10-00 tablet):
g 3-benzyl-2-kyaniminothiazolidinu -(účinná látka) g škrobu g mléčného cukru g mastk-u g polyvinylpyrrolidonu g stearátu hořečnatého g koloidní křemičité kyseliny
200 g
Jemně mletá účinná látika se mísí s mléčným cukrem a s mastkem, směs se hněte s polyivinylpyrrolidonovým roztokem a protlačí se sítem. Granule se suší, smíchají se se stearátem hořečnatým a s koloidní kyselinou křemičitou a slisují se na 1 000 tablet vždy o hmotnosti 0,2 g.

Claims (1)

  1. PREDMET il. Způsob přípravy derivátů thiazolidinu obecného vzorce I
    VYNALEZU kde znamená
    Y atom dusíku nebo skupinu CH,
    Z kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu v případě, kdy Y znamená .atom dusíku a nitroskupínu v případě, kdy Y znamená skupinu vzorce CH, vyznačený tím, že se alkyluje na atomu dusíku v poloze 2 substituovaný derivát thiazolidinu obecného vzorce V kde znamená
    Ar 2-furylovou skupinu nebo- fenylovou skupinu, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou al,kýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dihalogenmethylovou skupinou nebo trihalogenmethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou a/nebo nitroskupinou nebo skupinou obecného vzorce II
    H (y) kde
    Y a Z mají shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce VI í Ar—CH2—X (VI)
    Z
    N-CN (ti) kde z
    Ar má shora uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo reaktivní esterovou skupinu, a popřípadě se převádí substituent v získané sloučenině obecného vzorce I, kde Ar, Y a Z mají shora uvedený význam, na jiný substituent spadající do vymezeného významu.
CS846479A 1983-03-16 1984-03-15 Způsob přípravy derivátů thiazolidinu CS241096B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83888A HU188852B (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
CS841885A CS241074B2 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Method of thiazolidine derivatives preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS647984A2 CS647984A2 (en) 1985-06-13
CS241096B2 true CS241096B2 (cs) 1986-03-13

Family

ID=25745518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846479A CS241096B2 (cs) 1983-03-16 1984-03-15 Způsob přípravy derivátů thiazolidinu

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS241096B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS647984A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
US4554276A (en) 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
PL113082B1 (en) Method of guanidine derivatives preparation
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
FI73209C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra.
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
US4293549A (en) Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
IE60039B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
CS241096B2 (cs) Způsob přípravy derivátů thiazolidinu
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
CA2029222A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU192875B (en) Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US4517185A (en) 2-Pyrrolin-3-carbonitrile derivatives, and pharmaceutical compositions containing them and their anti-inflammatory and ulcer protective activity
US4529731A (en) Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
JP2596829B2 (ja) ピリミドン誘導体の製造方法
NZ501566A (en) Pyrimidinyl-piperazinylalkylazole derivatives having anxiolytic and/or tranquilising properties useful for treatment of nausea
JPH032121A (ja) 抗胃炎・抗消化性潰瘍剤
JPH049791B2 (cs)
JPH06501676A (ja) Ｎ―ジメトキシフェニルアルキル―ｎ′―イミダゾリルフェニルアミジン誘導体及びその製造方法
JPH0249727A (ja) 抗潰瘍剤
HU195777B (en) Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions