FI75821B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. Download PDF

Info

Publication number
FI75821B
FI75821B FI813177A FI813177A FI75821B FI 75821 B FI75821 B FI 75821B FI 813177 A FI813177 A FI 813177A FI 813177 A FI813177 A FI 813177A FI 75821 B FI75821 B FI 75821B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
guanidino
color
Prior art date
Application number
FI813177A
Other languages
English (en)
Other versions
FI75821C (fi
FI813177L (fi
Inventor
Christopher Andrew Lipinski
John Lawrence Lamattina
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI813177L publication Critical patent/FI813177L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75821B publication Critical patent/FI75821B/fi
Publication of FI75821C publication Critical patent/FI75821C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 75821
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-guanidino-4-hetero-aryylitiatsolien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 2-5 guanidino-4-heteroaryylitiatsolien valmistamiseksi, joilla on antisekretorista ja histamiini-H2-antagonistista aktiviteettia ja jotka siten ovat käyttökelpoisia estettäessä ja käsiteltäessä liikahappoisuutta ja mahahaavoja.
Krooniset mahalaukun ja pohjukaissuolen haavat, joita 10 yhdessä nimitetään itsesulatushaavaumiksi, ovat tavallisia sairauksia, joita voidaan aina tilanteen vakavuudesta riippuen hoitaa eri tavoin, kuten ruokavaliolla, lääkkeillä tai kirurgisin toimenpitein. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita käytettäviksi liikahappoisuuden ja itsesulatushaa-15 vaumien käsittelyssä ovat histamiini-H2-reseptoriantagonis-tit, jotka salpaavat fysiologisesti aktiivisen yhdisteen, histamiinin vaikutuksen eläimen kehossa oleviin H2-resepto-rikohtiin ja siten ehkäisevät mahahapon erittymistä.
Esillä oleva keksintö koskee uusien 2-guanidino-4-20 heteroaryylitiatsolien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia histamiini-I^-antagonisteja ja antisekteretorisia aineita, ja joita siten voidaan käyttää itsesulatushaavaumien käsittelyyn ja muiden liiallisesta mahahapon erityksestä johtuvien tai pahenevien tilojen hoitoon. Lähemmin määri-25 teltynä keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti akt visten 2-guanidino-4-heteroaryylitioatsolin valmistamiseksi, joiden kaava on I
R
30 NH N —T-Nsv x 1
Il // \\ XY X
h2ncnh —\ s ^ jossa X on S ja Y on CH tai X on NH ja Y on N, CH tai CCHj; R on vety, hydroksimetyyli, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkvy-35 li, -NH2, -NHR^ tai -NHCOR^, joissa kaavoissa R^ on 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyyli tai -(CH2)mAr; m on nolla tai 2 75821 kokonaisluku 1-4; ja Ar on fenyyli; sillä edellytyksellä, että kun X on S, R ei ole hydroksimetyyli tai alkyyli ja kun X on NH ja Y on N, m ei ole nolla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 5 Histamiini-H2~reseptoriantagonisteistä on tunnetuin cimetidine, joka on kuvattu julkaisussa Merck Index, 10. painos 1983 nro 2254.
EP-A3-3640:sta tunnetaan histamiini-I^-reseptori-antagonisteja, joiden kaava on 10
RaNH ,Χ— Y Rb (CH2)qN^
Re 15 johon sisältyy substituentteina X = S, Y = CH, q = 0,
Ra = Rc = R^ = H, R*3 = halogeeni tai metyyli, ja Re = alka-noyyli; mutta ei vety eikä alkyyIillä tai fenyylillä substi-tuoitu alkanoyyli.
20 EP-Al-14057 on kuvattu inhibiittoreita, joiden kaava on
RaNH X— Y
C=N | <CH2)p 25 H2N N \^^(CH2)q-NHRe johon sisältyy substituentteina X= S, Y = CH, p = 2, q = 0, Ra = H, mutta Re on muu kuin vety, alkyyli, alkanoyy-30 li tai fenyylillä substituoitu alkanoyyli.
Mielenkiintoinen uusi yhdisteryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on CH ja X on S, so. 2-guanidino-4-tiatsolyyli-tiatsolit ja niiden johdannaiset. Edullisia näistä yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R on vety, -NH2, -NHCH3 tai 35 NHCOCH3.
n 3 75821
Toinen erityisen mielenkiintoinen uusi yhdisteryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on CH ja X on NH, so. 2-guani-dino-4-imidatsolyylitiatsolit ja niiden johdannaiset. Edullisia näistä yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R on vety, 5 hydroksimetyyli, metyyli, -NH2, -NHCH3 tai -NHCOCH3, varsinkin vety, hydroksimetyyli, metyyli tai -NH2.
Eräs keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää sellaiset yhdisteet, joissa Y on C.CH3 ja X on CH, so. 2-guanidino-4-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)tiatsolin ja sen 10 johdannaiset. Edullisia näistä yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R on vety tai metyyli.
Eräs keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on N ja X on NH, so. 2-guanidino-4-triatsolyylitiatsolin ja sen johdannaiset. Edullisia näistä 15 yhdisteistä ovat sellaiset, joissa R on -NH2 tai metyyli.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät mahahapon erittymistä ehkäisevän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yh-20 dessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai lai-mennusaineen kanssa. Edullisia koostumuksia ovat sellaiset, jotka sisältävät edellä kuvattuja edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joihin kuuluvat yhdisteet, joiden kaavassa Y on CH, X on S ja R on -NH2; Y on CH, X on NH ja R on ve-25 ty, hydroksimetyyli, metyyli tai -N^; ja Y on N, X on NH ja R on -NH2 tai metyyli.
4 75821
Keksinnön kohteena ovat myös uudet välituotteet, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Tällaisia yhdisteitä ovat kaavan 5 /R2 N--{ NH li \\
II // Λ TT
HpNCNH-^ 1
Δ S
10 mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, jossa kaavassa R2 on -C0CH(R")R3 tai -CONHR^, jossa R" on vety tai metyyli, R3 on halogeeni, N3 tai -NH2 ka R^ on -NH2 tai 15 -NHC(NH)NH2.
Muita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviksi sopivia välituotteita ovat kaavan
20 A
'N ^
H
25 mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, jossa kaavassa R on vety, hydroksimetyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R" on vety tai metyyli, ja R5 on halogeeni, 30 edullisesti kloori tai bromi. Edullisia kaavan III mukaisia välituotteita ovat sellaiset, joissa R5 on kloori tai bromi.
Muita keksinnön piiriin kuuluvia välituotteita ovat uudet 3-halogeeni-4-n-alkoksi-3-buten-2-onit, joiden n-al-koksiryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja on edullisesti 11 5 75821 metoksi tai etoksi, erityisesti yhdisteet, joissa halogeeni on kloori tai bromi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan III mukaisia välituotteita.
Sellaisia kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä, jois-5 sa Y on CH tai C.CH^ ja X on NH tai S, valmistetaan vastaavista kaavan II mukaisista välituotteista, joissa R2 on -C0CH(R")R2 ja R^ on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, varsinkin bromi. Sellaisia välituotteita, joissa R2 on -COCF^R-j, valmistetaan 1,4-dihalogeeni-2,3-butaanidionista, 10 edullisesti 1,4-dibromi-2,3-butaanidionista, saattamalla se reagoimaan ylimäärin käytetyn trialkyyliortoformiaatin kanssa, edullisesti trietyyliortoformiaatin kanssa käyttäen katalysaattorina vahvaa happoa, kuten väkevää rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tms., lämpötilavälillä noin 0-55°C, 15 edullisesti noin 15-25°C. Muodostunut 1,4-dihalogeeni-2,2-dialkoksi-3-butanoni saatetaan sitten reagoimaan N-amidi-notiourean kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa, eetterissä tms. lämpötila-välillä noin 0-55°C, edullisesti noin 20-50°C, jolloin saa-20 daan 2-guanidino-4-(2-halogeeni-l,1-dialkoksietyyli)tiatso- li. Tätä yhdistettä kuumennetaan halogeenivedyn, edullisesti bromivedyn liuoksessa noin 0-50°C:ssa, edullisesti noin 20-30°C:ssa halutun 2-halogeeni-l-(2-guanidino-4-tiatsolyy-li)etanonin muodostamiseksi, so. sellaisen kaavan II mukai-25 sen välituotteen muodostamiseksi, jossa R2 on -COCI^R^ ja R^ on halogeeni, edullisesti bromi. Samankaltaisella menetelmällä voidaan valmistaa sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on -COCH(CH^)R^, saattamalla 1-halogee-ni-2,3-pentaanidioni reagoimaan N-amidinotiourean kanssa 30 edellä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1-(2-guanidino- 4-tiatsolyyli)propanoni, joka sitten saatetaan reagoimaan halogeenin kanssa halogeenivetyliuoksessa, edullisesti bromin kanssa bromivetyliuoksessa, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen välituote.
35 Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on CH tai C.CH^ ja X on S, valmistetaan suoraan sopivasta kaavan II mukaisesta 2-halogeeni-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)- 6 75821 alkanoni-välituotteesta reaktiossa sopivan kaavan RC(S)NH2 mukaisen yhdisteen kanssa. Esimerkiksi saattamalla 2-halo-geeni-1-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanoni-välituote reagoimaan tiourean tai N-R^-substituoidun tiourean kanssa, 5 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on CH, X on S ja R on vety. 2-halogeeni-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)-alkanonin reaktio sopivan kaavan RCtSjNI^ mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tavallisesti noin 0-30°C:ssa, edullisesti noin 20-30°C:ssa, inertissä liuottimessa, kuten di-10 metyyliformamidissa tai muussa polaarisessa liuottimessa.
Vaihtoehtoisesti sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on C.CH^ ja X on S, voidaan valmistaa saattamalla 4-halogeeni-2,3-pentaanidioni, edullisesti 4-bromi- 2,3-pentaanidioni reagoimaan sopivan kaavan RC(S)NH2 mukai-15 sen tioamidin kanssa 2-R-4-asetyyli-5-metyylitiatsoliksi. Tämä välituote voidaan halogenoida 2-halogeeni-l-(2-R-5-metyyli-4-tiatsolyyli)etanoniksi, joka puolestaan voidaan saattaa reagoimaan N-amidinotiourean kanssa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on C.CH^ ja X on S. 20 Vaihtoehtoisesti sellaisia kaavan I mukaisia yhdis teitä, joissa Y on CH tai C.CH^, X on S ja R on -NHR^, jossa R^ on alkyyli tai aralkyyli, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2, reagoimaan alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa emäk-25 sen läsnäollessa. Samoin sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on CH tai C.CH^# X on S ja R on -NHCOR^, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2/ reagoimaan sopivan karboksyyli-happohalogenidin tai -anhydridin kanssa.
30 Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on CH tai C.CH^ ja X on NH, voidaan valmistaa myös edellä kuvatuista 2-halogeeni-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)alkanoni-välituotteista muodostamalla ensin vastaava 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)alkanoni, so. sellainen uusi kaavan 35 ii mukainen välituote, jossa R2 on -COCHCR^R^ ja R^ on N^. Tämä yhdiste saadaan 2-halogeeni-l-(2-guanidino-4-tiatso-lyyli)alkanonin reaktiossa alkalimetalliatsidin kanssa, il 7 75821 kuten natrium- tai kaliumatsidin kanssa, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai muussa N,Ν-dialkyyliamidissa, noin 0-100°C:ssa, edullisesti noin 60-100°C:ssa ja lisäämällä sitten reaktioseokseen 5 alkalimetallihydroksidia tai alkalimetallikarbonaattia, edullisesti natrium- tai kaliumkarbonaattia.
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on CH tai C.CH^, X on NH ja R on -NH2 tai -NHR^, 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanoni pel-10 kistetään ensin vastaavaksi 2-aminoyhdisteeksi, so. sellaiseksi uudeksi kaavan II mukaiseksi välituotteeksi, jossa R2 on -COCH(R")R^ ja R^ on -NH2, esimerkiksi hydraamalla jalometallikatalysaattorin läsnäollessa, esimerkiksi palla-dium/hiilen tai platinaoksidin läsnäollessa, vesipitoises-15 sa alemmassa alkanolissa, edullisesti vesipitoisessa meta-nolissa tai etanolissa, vahvan hapon, kuten väkevän kloori-vetyhapon, rikkihapon tms. läsnäollessa, lämpötilavälillä noin 15-50°C, edullisesti noin 20-35°C. 2-amino-l-(2-guani-dino-4-tiatsolyyli)alkanoni saatetaan sitten reagoimaan so-20 pivan kaavan HjNCN tai R^NHCN mukaisen syanamidin kanssa, jonka jälkeen reaktioseokseen lisätään emästä, kuten alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, edullisesti natrium-tai kaliumkarbonaattia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on CH tai C.CH^, X on NH ja R on -NH2 tai 25 -NHR^. Tässä reaktiossa käytetyt kaavan R^NHCN mukaiset N-substituoidut syanamidit voidaan helposti valmistaa reaktiossa vastaavasti substituoidun amiinin ja syaanihaloge-nidin kesken, kuten syaanibromidin tai -kloridin kesken.
2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)alkanonin reaktio 30 syanamidin tai sopivasti N-substituoidun kaavan R^NHCN mukaisen syanamidin kanssa suoritetaan tavallisesti noin 15-100°C:ssa, edullisesti noin 70-100°C:ssa, vesiliuoksessa pH-arvossa noin 4-5, edullisesti noin 4,5.
Vaihtoehtoisesti sellaisia kaavan I mukaisia yhdis-35 teitä, joissa Y on CH tai C.CH^, X on NH ja R on -NHR^, jossa R^ on alkyyli tai aralkyyli, voidaan myös valmistaa vastaavista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R on β 75821 -NH2, reaktiossa alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa. Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on CH tai C.CH3, X on NH ja R on -NH2, voidaan myös saattaa reagoimaan sopivan karboksyylihappohalo-5 genidin tai -anhydridin kanssa sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R on -NHCOR^.
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on CH tai C.CH^, X on NH ja R on vety, hydroksimetyyli, alkyyli tai -(CH2)nAr, valmistetaan 2-amino-l-(2-guanidino-4-10 tiatsolyyli)alkanonista reaktiossa kaavan RC(NH)ORg mukaisen alkyylikarboksimidaatin kanssa, jossa kaavassa R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli tai tämän yhdisteen happoadditiosuolan, esimerkiksi hydrohalogenidin, edullisesti hydrokloridin tai hydrobromi-15 din kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti alemmassa alka-nolissa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, noin 0- 70°C:ssa. Näin saatu yhdiste muutetaan sitten sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on CH, X on NH ja R on vety tai alkyyli, kuumentamalla hapon, kuten kloori- 20 vetyhapon, rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa ja lisäämällä sitten emästä, kuten alkalimetallihyd-roksidia tai -karbonaattia, edullisesti natrium- tai kalium-karbonaattia. Vaihtoehtoisesti 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)alkanoni voidaan saattaa reagoimaan trialkyy-25 liortoformiaatin kanssa vastaavaksi 1,1-dialkoksijohdannaiseksi, joka sitten pelkistetään 2-aminoyhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan alkyylikarboksimidaatin kanssa edellä kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on N ja X on 30 nh, voidaan valmistaa 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyyli-happohydratsidista, so. uudesta kaavan II mukaisesta välituotteesta, jossa R2 on -CONHR^ ja R^ on -NH2· Tämä välituote valmistetaan saattamalla alkyylihalogeenipyruvaatti, edullisesti etyylibromipyruvaatti, reagoimaan N-amidino-35 tiourean kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa, 1- 3 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, noin 0-100°C:ssa, edullisesti
II
9 75821 alkoholiliuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappoalkyylieste-ri. Se saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa alemmassa alkoholissa, edullisesti absoluuttisessa etanolissa, noin 5 0-100°C:ssa, edullisesti alkoholiliuottimen palautusjääh dy tyslämpötilassa, jolloin saadaan haluttu 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappohydratsidi.
Edellä valmistettu hydratsidijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan RC(NH)ORg mukaisen alkyylikarboksimidaa-10 tin kanssa, jossa kaavassa R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli tai tämän yhdisteen happoadditiosuolan, edullisesti hydrohalogenidin, kuten hydrokloridin tai hydrobromidin kanssa, jolloin saadaan vastaava 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-karbok-15 siminohydratsidi. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, emäksen läsnäollessa, esimerkiksi alkalimetallialkoksidin, edullisesti natrium- tai kalium-etoksidin läsnäollessa, noin 10-100°C:ssa, edullisesti noin 20 20-75°C:ssa. 2-guanidino-4-karboksyylihappo-2-karboksimino- hydratsidia kuumennetaan sitten noin 75-110°C:ssa, edullisesti noin 90-100°C:ssa väkevässä ammoniakkiliuoksella, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on N ja X on NH.
25 Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on N, X on NH ja R on -NH2, voidaan valmistaa edellä kuvatuista 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappohydratsideista reaktiossa 2-metyylitiopseudourean kanssa, jolla on kaava H2NC (SCH^JNH, tai sen happoadditiosuolan, esimerkiksi hyd-30 rohalogenidin, edullisesti hydrokloridin tai hydrobromidin kanssa tai hemisulfaatin kanssa, jolloin saadaan 2-guanidi-no-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-amidinohydratsidi, so. sellainen uusi kaavan II mukainen välituote, jossa R2 on -CONHR^ ja R^ on -NHC(NH)NH2· Reaktio suoritetaan yleensä 35 orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, noin 150-225°C:ssa, edullisesti noin 180-200°C:ssa. Tuotetta kuumennetaan sitten noin 75-110°C:ssa, edullisesti 10 75 821 noin 90-100°C:ssa, konsentroidussa ammoniakkiliuoksessa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on N, X on NH ja R on -NH2.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on N, X on NH 5 ja R on -NH2, voidaan saattaa reagoimaan sopivan alkyyli-tai aralkyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -NHR^, jossa R1 on alkyyli tai aralkyyli. Vastaavasti sellaiset yhdisteet, joissa R on -NH2, voidaan muuttaa vastaaviksi 10 yhdisteiksi, joissa R on -NHCOR^, reaktiossa sopivan kar-boksyylihappohalogenidin tai -anhydridin kanssa.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vety, alkyyli tai (CH-) Ar, välituote, jolla on kaava * Λ 15
0 R
„_Λ/> „.χ> 20 ^ χ/ jossa R, on vety, hydroksimetyyli, alkyyli tai -(CH9) Ar, jossa n ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on halogeeni, saatetaan reagoimaan N-amidinotiourean kanssa orgaa-25 nisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, noin 0-75°C:ssa. Tämä valmistusmenetelmä on erityisen edullinen valmistettaessa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on NH ja Y on CH tai C.CH^. Kaavan IV 30 mukainen välituote, jossa X on NH ja Y on CH tai C.CH^ (so. edellä kuvattu kaavan III mukainen yhdiste) voidaan valmistaa halogenoimalla vastaava 2-R'-r-R"-4-asetyyli-imidatso-li, jossa R" on vety tai metyyli, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan halogeenin kanssa vesipitoisessa halogeeni-35 vetyliuoksessa, edullisesti bromin kanssa vesipitoisessa bromivetyliuoksessa.
Il n 75821 Tässä reaktiossa käytetty 2-R'-5-R"-4-asetyyli-imi-datsoli voidaan valmistaa säteilyttämällä UV-valolla 1-ase-tyyli-2-R'-5-R"-imidatsolia. Vaihtoehtoisesti 2-R'-4-ase-tyyli-imidatsoleja voidaan valmistaa saattamalla 3-halogee-5 ni-4-n-alkoksi-3-buten-2-oni, varsinkin 3-kloori- tai 3-bro-miyhdiste, reagoimaan sopivasti R'-substituoidun kaavan R'C(NH2)NH mukaisen amidiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa emäksen, kuten trimalkyyliamiinin, edullisesti tri-etyyliamiinin läsnäollessa, orgaanisessa liuottimessa, ku-10 ten asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa noin 0-100°C:ssa, edullisesti tetrahydrofuraanin palautusjäähdy-tyslämpötilassa.
3-halogeeni-4-n-alkoksi-3-buten-2-oni-lähtöaine voidaan valmistaa tunnetusta 3-halogeeni-4-hydroksi-3-buten-2-15 onista reaktiossa dialkyylisulfaatin tai diatsoalkaanin kanssa esimeriksi vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa heikon emäksen läsnäollessa, esimerkiksi alka-limetallikarbonaatin läsnäollessa, noin 0-60°C:ssa, edullisesti noin 15-30°C:ssa. Vaihtoehtoisesti 3-halogeeni-4-n-al-20 koksi-3-buten-2-oni voidaan valmistaa kuumentamalla 3-halo-geeni-4-hydroksi-3-buten-2-onia palautusjäähdytyslämpötliassa sopivan n-alkanolin kanssa esimerkiksi tolueeniliuoksessa.
Vastaavia kaavan IV mukaisia välituotteita sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa symbo-25 leiliä X ja Y on toiset merkitykset, voidaan valmistaa analogisin menetelmin sopivasti substituoiduista lähtöaineista.
Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistus. Suoloja voidaan helposti valmis-30 taa saattamalla vapaa emäs kosketuksiin sopivan mineraali-hapon tai orgaanisen hapon kanssa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola saadaan sitten haihduttamalla liuotin ja saostamalla. Keksinnön mukaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuo-35 loista mainittakoon esimerkkeinä seuraavat, joihin suolat eivät kuitenkaan rajoitu: hydrokloridi, sulfaatti, bisul- 12 75821 faatti, mesylaatti, niraatti, fosfaatti, asetaatti, laktaat-ti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti, tartraatti, sukki-naatti, glukonaatti ym. Edullisia suoloja ovat hydrokloridi ja dihydrokloridi. Haluttaessa kaavan I mukaisia yhdistei-5 tä voidaan muodostaa vapaan emäksen muodossa happoadditio-suolasta käsittelemällä tätä sopivalla emäksellä ja uuttamalla sitten vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on antisekre-10 torista ja histamiini-H2~antagonistista aktiviteettia ja niillä on siten käyttöä liiallisen mahahapon erityksen ja itsesulatushaavaumien terapeuttisessa käsittelyssä. Esillä olevassa keksinnössä mahahapon liikaerityksen käsittelyyn katsotaan sisältyvän itsesulatushaavaumien ja muiden maha-15 hapon erityksestä johtuen tai pahenevien tilojen käsittely. Yhdisteitä voidaan antaa käsittelyä tarvitsevalle potilaalle erilaisin, tavanomaisin lääkkeenantotavoin sekä oraalisesti että parenteraalisesti. yhdisteiden lääkeanto suoritetaan edullisesti oraalisesti. Oraaliset annokset ovat 20 yleensä noin 0,1 - 20 mg/kehonpaino-kg vrk:ssa, edullisesti noin 0,2 - 2,5 mg/kg vrk:ssa. Haluttaessa yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti annoksina noin 0,1 - 1,0 mg/kehonpaino-kg vrkissa. Annokset saattavat kuitenkin jonkin verran vaihdella riippuen käsiteltävän potilaan tilasta ja 25 käytetystä yhdisteestä.
Yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sellaisenaan tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajata! laimennusaineiden kanssa joko yksinkertaisina annoksina tai useampikertaisina annoksina. Sopivia farmaseuttisia 30 kantaja-aineita ovat inertit laimennus- tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia koostumuksia, jotka on valmistettu yhdistämällä uusia, kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja farmaseuttisesti hyväk-35 syttävien kantaja-aineiden kanssa, voidaan helposti antaa lääkkeeksi erilaisina annosmuotoina, ktuen tabletteina,
II
13 75 821 jauheina, kapseleina, pastilleina, siirappeina jne. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäaineosina makuaineita, sideaineita, täyteaineita ym. Oraaliseen lääkeantoon valmistetut tabletit voivat sisäl-5 tää erilaisia lisäaineita, kuten natriumsitraattia, yhdessä erilaisten hajoamista edistävien aineiden kanssa (esim. tärkkelys, algiinihappo ja tietyt kompleksisilikaatit), sideaineiden (esim. polyvinyylipyrrolidoni, sakkaroosi, gelatiini ja akaasiakumi) kanssa. Lisäksi voidaan tablettien 10 valmistuksessa käyttää liukastusaineita, kuten magnesium-stearaattia, lauryylisulfaattia tai talkkia. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää pehmeä-tai kovagelatiinikapseleihin täytetyissä koostumuksissa. Näistä täyteaineita ovat edullisia laktoosi eli maitosoke-15 ri ja körkeamolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Valmistettaessa oraaliseen lääkeantoon tarkoitettuja vesipitoisia suspensioita tai eliksiirejä, voidaan olennainen aktiivinen aineosa yhdistää erilaisten makeutus- tai makuaineiden, värien ja haluttaessa emulgointi- tai suspendointi-20 aineiden kanssa laimennusaineeseen, kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseroliin tai näiden yhdistelmiin.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi edullisesti oraalisena yksikkömuotona, so. annosmuo-tona, joka yhdessä fysikaalisesti erillisessä annosyksi-25 kössä sisältää sopivan määrän aktiivista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa. Esimerkkejä tällaisista annosmuodoista ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 5-1 000 mg aktiivista ainetta, jolloin kaavan I mukaista yhdistettä on annosyk-30 sikön kokonaispainosta 10-90 %.
Parenteraaliseen lääkeantoon voidaan käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä steriileissä vesiliuoksissa, esimerkiksi vesipitoisessa propyleeniglykolissa, natriumkloridia, dekstroosia tai natriumbikarbonaattia sisältävässä liuokses-35 sa. Tällaiset liuokset tulisi sopivasti puskuroida ja tarvittaessa nestemäinen laimennusaine tulisi ensin tehdä isotoniseksi lisäämällä riittävästi suolaa tai glukoosia.
14 75821
Sopivien, steriilien parenteraaliseen lääkeantoon käytettävien nestemäisten väliaineiden valmistus on alan asiantuntijalle tunnettua.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antisekretorinen ja 5 histamiini-^-antagonistinen aktiviteetti voidaan määrittää farmakologisilla standardikokeilla, esimerkiksi (1) mittaamalla niiden kyky vastustaa sellaisia histamiinin vaikutuksia, joita antihistamiinit, kuten mepyramiini, eivät ehkäise, ja (2) mittamalla koirien Heidenhain-pussista nii-10 den kyky ehkäistä mahahapon eritystä, kun koiria ennen koetta oli käsitelty pentagastriinilla mahahapon erityksen lisäämiseksi .
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Keksinnön ei voida kuitenkaan katsoa rajoittuvan näissä esi-15 merkeissä esitettyihin yksityispiirteisiin. Kaikki lämpötilat ovat Celsiu-asteina.
Esimerkki 1 1.4- dibromi-2,2-dietoksi-3-butanoni 1.4- dibromi-2,3-butaanidionin (40 g, 0,164 mol), tri-20 etyyliortoformiaatin (60 ml, 0,36 mol) ja väkevän rikkihapon (2 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia, seos laimennettiin 600 ml:11a kloroformia ja pestiin peräkkäin 100 ml:n annoksilla vettä, 0,5-n kloorivetyhappoa ja kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen liuos 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 300 ml:aan heksaania, liukenematon aine suodatettiin. Heksaanisuodos jäähdytettiin kuivajää/asetonihauteessa, saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 44 g (88 %) 1,4-di-30 bromi-2,2-dietoksi-3-butanonia valkeina kiteinä, sp. 40 -41,5°; nmr (CDC13) (£): 4,50 (s, 2H), 3,6 - 3,2 (m, 6H), 1,22 (t, 6H) .
Esimerkki 2 2-guanidino-4-(2-bromi-l,1-dietoksietyyli)tiatsoli 35 1,4-dibromi-2,2-dietoksi-3-butanonin (25,5 g, 80 mmol), N-amidinotiourean (11,8 g, 100 mmol) ja tetrahydrofuraanin (150 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme
II
15 75821 tuntia. Seoksesta suodatettiin pois liukenematon aine, ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin 200 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, sitten uutettiin neljä kertaa yhteensä 500 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdiste-5 tyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatiliä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytettiin värinpoistokäsittelyn (aktiivihiili) jälkeen 250 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saatiin 9,7 g (36 %) 2-guanidino-4-(2-bromi-l,l-dietoksietyyli)tiatsolia valkeana kiinteänä 10 aineena, sp. 157-158°.
Analyysi yhdisteelle cioHi7N4°2SBr:
Laskettu: C 35,62 H 5,08 N 61,61 Br 23,69 S 9,51
Saatu: C 35,60 H 4,97 N 16,99 Br 23,75 S 9,59
Esimerkki 3 15 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro- bromidi 2-guanidino-4-(2-bromi-l,1-dietoksietyyli)tiatsolin (9,5 g, 28 mmol) ja 48-%risen bromivetyhapon (50 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Seos haihdu-20 tettiin täysin kuiviin, jolloin saatiin 10,1 g (100 %) 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydrobromidia, sp. 247° (hajoaa). Se voitiin muuttaa vapaaksi emäkseksi trituroimalla sitä kyllästetyssä natriumbikarbonaattiliuok-sessa sekoittaen 15 minuuttia, suodattamalla kiinteä aine 25 ja kuivaamalla se vakuumissa. Tällä tavoin 3,0 g hydrobromi-disuolaa muutettiin 1,7 g:ksi (88 %) vapaata emästä, sp.
210° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (6): 7,84 (s, 1H9, 6,92 (s, 4H) , 4,78 (s, 2H) .
Esimerkki 4 30 2-guanidino-4-(2-amino-4-tiasolyyli)tiatsoli-di- hydrobromidi 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro-bromidin (6,88 mg, 2,0 mmol) ja tiourean (183 mg) liuosta 5 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitettiin huoneen lämpöti-35 lassa. Jonkin ajan kuluttua alkoi muodostua sakkaa. Kaikkiaan neljän tunnin kuluttua sakkaa suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 595 mg ie 75821 (74 %) 2-guanidino-4-(2-amino-4-tiatsolyyli)tiatsolidihyd-robromidia valkeana jauheena, sp. 320° (hajoaa); massa-spektri 240 (emäs). Tämä materiaali voitiin muuttaa vapaaksi emäkseksi trituroimalla kyllästetyssä natriumbikarbo-5 naattiliuoksessa sekoittaen 15 minuuttia, suodattamalla kiinteä aine ja kuivaamalla se vakuumissa. Tällä tavoin saatiin kiteistä 2-guanidino-4-(2-amino-4-tiatsolyyli)-tiatsolia, sp. 274°.
Analyysi yhdisteelle C^H^N^S^ 10 Laskettu: C 34,99 H 3,36 N 34,97
Saatu: C 34,94 H 3,41 N 34,80
Esimerkki 5 2-guanidino-4-(4-tiatsolyyli)tiatsoli 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro-15 bromidin (1,8 g, 5,2 mmol), tioformamidin (0,34 g, 5,5 mmol) ja dimetyyliformamidin (10 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilissä. Saatu sakka suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 1,74 g (85 %) 2-guanidino-4-(4-tiatsolyyli)tiatsolidihyd- robromidia. Se liuotettiin 10 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 1 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Saatu sakka suodatettiin, pestiin hyvin vedellä, sitten aseto-nitriilillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,17 g 25 valkeaa kiinteää 2-guanidino-4-(4-tiatsolyyli)tiatsolia, sp. 220-222°; nmr (DMSO-dg) (6): 8,96 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,0 b, 4H).
Analyysi yhdisteelle C7H^NgS2i Laskettu: C 37,32 H 3,13 N 31,09 30 Saatu: C 36,94 H 3,52 N 29,74
Esimerkki 6 2-guanidino-4-(2-N-metyyliamino-4-tiatsolyyli)tiatsoli 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro-35 bromidin (1,77 g, 5,14 mmol), N-metyylitiourean (0,49 g, 5,5 mmol) ja dimetyyliformamidin (10 ml seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutettiin ja
II
17 75821 jäännöstä trituroitiin pienessä määrässä aseonitriiliä. Raakatuote suodatettiin ja liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin.
5 Kiteyttämällä uudelleen etanoli/vesiseoksesta saatiin 0,70 g (54 %) 2-guanidino-4-(2-N-metyyliamino-4-tiatsolyy-li)tiatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 267°; nmr (DMSO-dg) (<5): 7,44 (q, 1H) , 7,0 - 6,9 (s+s+b, 6H) , 2,85 (t, 3H) .
10 Analyysi yhdisteelle C8HioN6S2:
Laskettu: C 37,77 H 3,96 N 33,05 Saatu: C 38,01 H 4,47 N 32,84
Esimerkki 7 2-guanidino-4-(2-N-asetyyliamino-4-tiatsolyyli)ti- 15 atsoli 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro-bromidin (1,77 g, 5,14 mmol), N-asetyylitiourean (0,65 g, 5,5 mmol) ja dimetyyliformamidin (10 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos konsentroitiin ja 20 jäännöstä trituroitiin aseonitriilissä. Muodostunut sakka suodatettiin ja lisättiin 50 ml:aan kyllästettyä natriumbi-karbonaattiliuosta, jossa sitä sekoitettiin tunnin ajan. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Kiteyttämällä etanoli/vesiseoksesta saatiin 1,0 g (68 %) 2-guanidino-4-25 (2-N-asetyyliamino-4-tiatsolyyli)tiatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 288°; nmr (DMSO-dg) (6): 7,40 (s, 1H), 7,0 - 6,9 (b, 5H), 3,2 (b, 1H), 2,22 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 38,28 H 3,57 N 29,77 30 Saatu: C 38,13 H 4,07 N 29,41
Esimerkki 8 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappoetyyliesteri 111,2 g (0,94 mol) 2-amidinotioureaa liuotettiin litraan palautusjäähdyttäen keitettyä etanolia. Kiehuvaan 35 liuokseen lisättiin nopeasti 10 minuutin aikana 200 g (1,02 mol) etyylibromipyruvaattia. Seosta kuumennettiin edelleen palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, sitten siihen is 75821 lisättiin vielä 20 g (0,1 mol) etyylibromipyruvaattia ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin 10°:seen ja sen pH säädettiin väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella arvoon 10. Muodostunut 5 kiinteä aine suodatettiin, pestiin kahdesti eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 176,4 g (88 %) 2-gua-nidino-4-tiatsolikarboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 229-230° (hajoaa).
Esimerkki 9 10 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappohydratsidi 16,7 g (0,0779 mol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappoetyyliesteriä ja 25 ml (0,514 mol) hydratsiinihyd-raattia lisättiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia, ja suspensio kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. 1,5 15 tunnin kuumennuksen jälkeen kirkkaasta liuoksesta alkoi erottua kiinteää ainetta. Kahden tunnin kuumennuksen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine suodatettiin ja pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 12,8 g (82 %) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappohydrat-20 sidia, sp. 247° (hajoaa).
Esimerkki 10 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-amidino-hydratsidihemisulfaatti 17,9 g (0,089 mol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-25 lihappohydratsidia ja 24,9 g (0,089 mol) 2-metyyli-2-tio-pseudoureasulfaattia kuumennettiin nopeasti palautusjääh-dytyslämpötilaan 125 mlrssa dimetyylisulfoksidia. Reaktan-tit liukenivat ja viiden minuutin kuumennuksen jälkeen muodostui raskas sakka. Kuumennusta palautusjäähdyttäen jat-30 kettiin kaikkiaan 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä dimetyylisulfoksidia ja sitten isopropyylialkoholilla ja eetterillä. Saatu kiinteä aine kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 34,6 g 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-amidino-35 hydratsidia, joka sisälsi jonkin verran dimetyylisulfoksidia.
19 75821
Esimerkki 11 2-guanidino-4-(3-amino-5-l,2,4-triatsolyyli)tiatsoli 29,1 g (0,1 mol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyyli-happo-2-amidinohydratsidihemisulfaattia kuumennettiin kie-5 huvaksi väkevässä ammoniumhydroksidiliuoksessa (250 ml). Haihtunut ammoniakki korvattiin lisäämällä ammoniumhydrok-sidiliuosta. Kahdeksan tunnin kuumennuksen jälkeen keittämistä jatkettiin, kunnes seoksen pH oli alle 8,0. Seos sai jäähtyä ja muodostunut kiinteä sakka suodatettiin, pestiin 10 pienellä vesimäärällä ja värinpoistokäsittelyn (aktiivihiili) jälkeen kiteytettiin vedestä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 10,8 g (48 %) 2-guanidino-4-(3-amino-5- 1,2,4-triatsolyyli)tiatsolia, sp. 173-175°. nmr (DMSO-dg) (<5): 7,07 (s, 1H), 6,93 (leveä s, 4H), 5,53 (leveä s, 2H).
15 Analyysi yhdisteelle CgHgNgS:
Laskettu: C 32,14 H 3,60 N 49,97
Saatu: C 32,13 H 3,70 N 50,15
Esimerkki 12 2-guanidino-4-tiatsollkarboksyylihappo-2-asetimino-20 hydratsidi
Etyyliasetimidaattihydrokloridin (37,1 g, 0,3 mol) liuokseen 200 ml:ssa absoluuttista etanolia lisättiin nat-riumetoksidiliuos /6,9 g (0,3 mol) natriumia liuotettuna 300 ml:aan absoluuttista etanolia/. Muodostunut NaCl-sakka 25 suodatettiin ja kirkkaaseen suodokseen lisättiin 20,0 g (0,1 mol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappohydratsidia. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 60 tuntia, jolloin saatiin liuos. Kirkas, vaaleanoranssinvärinen liuos haihdutettiin vakuumissa, saatua pehmeää kiinteää jäännöstä trituroitiin 30 etyyliasetaatti/etanoliseoksessa 10:1, jolloin saatiin 24,0 g (88 %) epäpuhdasta 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappo-2-asetiminohydratsidia, jolla oli laaja sulamis-alue 150-178° (hajoaa).
Esimerkki 13 35 2-guanidino-4-(3-metyyli-5-l,2,4-triatsolyyli) tiat- solihemihydraatti 23,0 g (0,095 mol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappo-2-asetiminohydratsidia kuumennettiin kiehuvana ' 1 · - --—· 20 75821 200 ml:ssa väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Haihtunut ammoniakki korvattiin lisäämällä ammoniumhydroksidiliuosta.
Seitsemän tunnin kuumennuksen jälkeen keittämistä jatkettiin, kunnes pH oli alle 8, jolloin seoksen annettiin jääh-5 tyä. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin pienellä vesimäärällä ja kuivattiin (110°/0,1 iranHg) 24 tuntia, jolloin saatiin 8,6 g (39 %) 2-guanidino-4-(3-metyyli-5-l,2,4-tri-atsolyyli)tiatsolihemihydraattia, sp. 185° (HjO haihtuu), 260° (hajoaa), nmr (DMSO-dg) ($) 7,22 (s, 1H9, 6,90 (leveä 10 s, 4H), 3,50 (leveä s, 1H-H20), 2,32 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle C^HgN^*l/2 H20:
Laskettu: C 36,19 H 4,34 N 42,22
Saatu: C 36,43 H 4,29 N 42,17
Esimerkki 14 15 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-butyrimi- nohydratsidi 2,90 g (14,48 mmol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappohydratsidia 50 ml:ssa kuivaa etanolia sekoitettiin etyylibutyrimidaatin /valmistettu 4,41 g:sta (29,1 mmol) 20 etyylibutyrimidaattihydrokloridig/ kanssa viisi vuorokautta 25°:ssa. Seos suodatettiin, sakka pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,071 g (78 %) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-butyriminohydrat-sidia.
25 Esimerkki 15 2-guanidino-4-(3-propyyli-5-l,2,4-triatsolyyli)ti-atsolihemihydraatti 2,547 g (9,5 mmol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappo-2-butyriminohydratsidia kuumennettiin kaksi tuntia 50 palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa vettä. Reaktioseos jäähdytettiin, muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta vesi/etanoliseosta 4:1, jolloin saatiin 1,119 g (47 %) 2-guanidino-4-(3-propyyli-5-1,2,4-triatsolyyli)tiatsolihemihydraattia, sp. 268-270° (hajoaa). nmr (DMSO-dg) 35 (5); 13,68 (leveä s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (leveä s, 4H), 2,64 (t, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H) .
21 75821
Analyysi yhdisteelle CgH13N7S*l/2 H20:
Laskettu: C 41,52 H 5,42 N 37,66 Saatu: C 41,82 H 5,50 N 38,10
Esimerkki 16 5 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-propionimi- nohydratsidi 2,90 g (14,48 mmol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappohydratsidia 50 ml:ssa kuivaa etanolia sekoitettiin etyylipropionimidaatin /valmistettu 4,0 g:sta (29,1 mmol) 10 etyylipropionimidaattihydrokloridia7 kanssa viisi vuorokautta 25°:ssa. Seos suodatettiin ja sakkaa kuivattiin kaksi tuntia vakuumissa 60°:ssa, jolloin saatiin 2,802 g (75 %) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyylihappo-2-propionimino-hydratsidia.
15 Esimerkki 17 2-guanidino-4-(3-etyyli-5-l,2,4-triatsolyyli)tiatsoli 2,726 g (10,7 mmol) 2-guanidino-4-tiatsolikarboksyy-lihappo-2-propioniminohydratsidia keitettiin palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa vettä kaksi tuntia. Seoksen jäähdyttyä 20 siitä saostui kiinteä aine. Sitä käsiteltiin kiehuvalla ve dellä (200 ml), pieni määrä liukenematonta ainetta suodatettiin ja suodos jäähdytettiin, jolloin siitä saostui valkea kiinteä aine. Kiteyttämällä vielä kahdestai vedestä, saatiin 1,048 g (41 %) 2-guanidino-4-(3-etyyli-5-l,2,4-tri-25 atsolyyli)tiatsolia, sp. 251-257° (hajoaa), nmr (DMSO-dg) (6): 13,80 (leveä s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (leveä s, 4H), 2,70 (q, 2H, 1,25 (t, 3H).
Analyysi yhdisteelle CgH^N^S:
Laskettu: C 40,49 H 4,67 N 41,32 30 Saatu: C 40,61 H 4,60 N 40,50
Esimerkki 18 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanoni 2-bromi-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonihydro-bromidin (50 g, 0,14 mol), natriumatsidin (23,6 g, 0,36 mol) 35 ja dimetyyliformamidin (250 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos kaadettiin 1,5 litraan vettä, vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natrium- 22 7 5 8 21 karbonaattia. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 30,6 g vaaleanruskeaa kiteistä (93 %) 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyy-li)etanonia, sp. 177° (hajoaa). Analyyttisesti puhdas näy-5 te valmistettiin kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista.
Analyysi yhdisteelle CgH^N^OS:
Laskettu: C 32,00 H 3,13 N 43,53 S 14,24
Saatu: C 32,22 H 3,43 N 41,93 S 13,97 10 Esimerkki 19 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro- kloridi 2-atsido-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonin (12,0 g, 53,0 mmol), 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (1,0 g), etanolin 15 (100 ml), veden (50 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (20 ml) seosta hydrattiin 3 atm paineessa huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin uusi erä vettä (50 ml) ja 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (300 mg) ja hydrausta jatkettiin 3 atm paineessa vielä 45 minuuttia. Seos laimennet-20 tiin 200 ml:ssa vettä, katalysaattori suodatettiin ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 13,1 g (92 %) 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihyd-rokloridia valkeana jauheena, sp. > 270°. nmr (DMSO-dg) (6): 8,58 (b, 4H), 8,44 (s, 1H), 4,58 (b, 4H).
25 Esimerkki 20 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)tiatsoli 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihyd-rokloridin (43 g, 0,15 mol) syanamidin (12,6 g, 0,30 mol) ja veden (400 ml) seoksen pH säädettiin arvoon 4,5 lisää-30 mällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 50-60°:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumkarbonaatin vesiliuosta, muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin peräkkäin kylmällä vedellä, asetonilla ja eetterillä. Sakka kuivattiin ja puh-35 distettiin liuottamalla mahdollisimman vähäiseen määrään dimetyyliformamidia ja lisäämällä liuokseen hitaasti etyyliasetaattia. Saostunut, aluksi tervamainen aine erotettiin
II
23 75821 dekantoimalla. Lisättäessä vielä etyyliasetaattia, saatiin 16 g nahanruskeaa kiinteää ainetta. Se puhdistettiin uudelleen edellä kuvatulla tavalla käyttäen dimetyyliformamidia ja etyyliasetaattia, jolloin saatiin 12 g nahanruskeaa kiin-5 teää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saatiin analyysipuhdas otsikon yhdiste nahanruskeina neulasina, sp. 267° (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C^HgN^S:
Laskettu: C 37,66 H 4,06 N 43,81 S 14,36 10 Saatu: C 37,81 H 4,31 N 43,76
Esimerkki 21 2-guanidino-4-(2-N-metyyliamino-4-imidatsolyyli)-tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-15 kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-metyylisyanamidin (0,62 g, 11 mmol) ja veden (10 ml) seoksen pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 50°:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella, muodostunut 20 sakka suodatettiin ja pestiin peräkkäin kylmällä vedellä, asetonilla ja asetonitriilillä. Raakatuote muutettiin di-hydrokloridisuolaksi liuottamalla mahdollisimman vähäiseen määrään kyllästettyä HCl-metanoliliuosta, ja lisäämällä liuokseen eetteriä. Aluksi saostunut tervamainen sakka ero-25 tettiin dekantoimalla. Lisäämällä edelleen eetteriä, saatiin kiteinen sakka, joka suodatettiin ja kuivattiin. Kiteyttämällä metanoli/eetteriseoksesta saatiin 190 mg (10 %) puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 280°. nmr (DMSO-dg) (£): (vapaa emäs) 6,86 (b, 5H), 6,77 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,60 30 (b, 1H), 2,68 (d, 3H).
Analyysi yhdisteelle C8HhN7S * 2H20:
Laskettu: C 29,27 H 4,61 N 29,87 Saatu: C 30,01 H 4,81 N 29,78
Esimerkki 22 35 2-guanidino-4-(2-N-etyyliamino-4-imidatsolyyli)- tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihyd-rokloridin (4,0 g, 15 mmol) N-etyylisyanamidin (1,54 g, 24 75821 22 mmol) ja veden (20 ml) seoksen pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 50°:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumkarbonaatin vesiliuosta, saa-5 tu sakka suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä ja asetonilla. Raakatuote muutettiin dihydrokloridisuolaksi liuottamalla se mahdollisimman vähäiseen määrään kyllästettyä HCl-etanoliliuosta, suodattamalla pois liukenematon aine ja lisäämällä sitten suodokseen hitaasti eetteriä. Muodos-10 tunut sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiteyttämällä etanoli/eetteriseoksesta, saatiin 0,46 g (10 %) otsikon yhdistettä, sp. 235°; nmr (DMSO-dg) (6): 8,42 (b, 5H), 7,99 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
15 Analyysi yhdisteelle cgHi3N7S*2HC1*H20:
Laskettu: C 31,58 H 4,71 N 28,65 Saatu: C 31,11 H 5,38 N 27,79
Esimerkki 23 2-guanidino-4-(2-N-n-propyyliamino-4-imidatsolyyli)-20 tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-n-propyylisyanamidin (0,92 g, 11 mmol) ja veden (20 ml) seoksen pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuu-25 mennettiin 50°:ssa 16 tuntia, seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella, suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos konsentroitiin, ja jäännöstä trituroitiin 50 ml:ssa etanolia liukenemattoman aineen poistamiseksi. Haihduttamalla suodos saatiin 20 raakatuote, joka muutettiin dihydrokloridisuolaksi liuottamalla kyllästettyyn HCl-etanoliliuokseen, suodattamalla pois liukenematon aine ja laimentamalla suodos eetterillä. Saatu sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteriseoksesta, saatiin 35 puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 227-229°; nmr (DMSO-dg) (6): 8,40 (b, 6H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,09 (t, 3H).
25 7 5 821
Analyysi yhdisteelle C. nH. CN-,S· 2HC1 *H_0: iu id / 2.
Laskettu: C 33,71 H 5,38 N 27,52 Saatu: C 33,75 H 5,03 N 26,41
Esimerkki 24 5 2-guanidino-4-(2-N-isopropyyliamino-4-imidatsolyyli)- tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-isopropyylisyanamidin (0,92 g, 11 mmol) ja veden (20 ml) seos säädettiin pH-arvoon 4,5 10 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 60°:ssa 16 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 0,30 g (3,7 mmol) N-isopropyylisyanamidia ja seosta kuumennettiin 110°:ssa kolme tuntia. Seos tehtiin emäksiseksi natriumkar-bonaattiliuoksella ja siitä poistettiin suodattamalla liu-15 kenematon aine. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä tritu- roitiin 50 ml:ssa etanolia. Epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote.
Se muutettiin dihydrokloridisuolaksi liuottamalla kyllästettyyn HCl-etanoliliuokseen, suodattamalla liukenematon ai-20 ne ja laimentamalla suodos eetterillä. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiteyttämällä etanoli/ eetteriseoksesta saatiin 0,34 g (13 %) puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 138°; nmr (DMSO-dg) (6): 8,39 (b, 6H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,10 (ra, 1H), 1,05 (d, 6H).
25 Analyysi yhdisteelle C-^qH^^N^S *2HC1
Laskettu: C 33,71 H 5,38 N 27,52 Saatu: C 33,71 H 5,97 N 26,15
Esimerkki 25 2-guanidino-4-(2-N-n-butyyliamino-4-imidatsolyyli)-30 tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-n-butyylisyanamidin (1,08 g, 11 mmol) ja NaOH-liuoksen (20 ml) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 60 tuntia, seos jäähdytettiin, tehtiin emäksi-35 seksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin metanolissa, liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännöksenä saatu 26 75821 öljy liuotettiin 20 ml:aan HCl-etanoliliuosta,liuoksesta suodatettiin liukenematon aine ja suodos laimennettiin eetterillä. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,25 g (10 %) 5 2-guanidino-4-(2-N-n-butyyliamino-4-imidatsolyyli)tiatsoli-dihydrokloridia, sp. 224-228°; nmr (DMSO-dg) (4): 8,40 (b, 6H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,8 - 1,3 (m, 4H), 0,97 (t, 3H).
Esimerkki 26 10 2-guanidino-4-(2-N-bentsyyliamino-4-imidatsolyyli) - tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-bentsyylisyanamidin (1,45 g, 11 mmol) ja veden (20 ml) seoksen pH säädettiin arvoon 4,5 15 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 60°:ssa 16 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 0,48 g (3,7 mmol) N-bentsyylisyanamidia ja sitä kuumennettiin 110°:ssa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuok-20 sella. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sakka sekoitettiin 60 ml:aan metanolia, liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 40 ml HCl-etanoliliuosta, sakka suodatettiin, jolloin saatiin 1,5 g (51 %) puhdasta otsikon 25 yhdistettä, sp. 174°; nmr (DMSO-dg) (S): 8,41 (b, 6H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,6 - 7,1 (m, 5H), 4,72 (d, 2H).
Analyysi yhdisteelle C-j^H^N^S · 2HC1 *^0:
Laskettu: C 41,58 H 4,74 N 24,25
Saatu: C 41,97 H 5,43 N 23,80 30 Esimerkki 27 2-guanidino-4-(2-N-fenetyyliamino-4-imidatsolyyli)-tiatsolidihydrokloridi 2-amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-kloridin (2,0 g, 7,3 mmol), N-fenetyylisyanamidin (1,61 g, 35 li mol) ja veden (20 ml) seos säädettiin pH-arvoon 4,5 lisäämällä tipoittain 20-%:ista NaOH-liuosta. Seosta kuumennettiin 60°:ssa 16 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 0,54 g I! 27 75821 (3,7 mmol) N-fenetyylisyanamidia ja seosta kuumennettiin 110°:ssa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivat-5 tiin. Sakka sekoitettiin 60 mlraan metanolia, liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 40 mlraan HCl-etanoliliuosta, liukenematon aine suodatettiin ja suodos laimennettiin eetterillä (200 ml), jolloin otsikon yhdiste saostui. Puhdasta otsikon yhdis-10 tettä saatiin 0,62 g (20 %), sp. 187°; nmr (DMSO-dg) (6): 8,48 (b, 6H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (s, 5H), 3,72 (m, 2H), 2,96 (t, 3H).
Analyysi yhdisteelle ci5Hi7N7S · 2HC1 «I^O:
Laskettu: C 43,06 H 5,06 N 23,44 15 Saatu: C 42,36 H 5,13 N 23,30
Esimerkki 28 2-guanidino-4-(2-N-asetamido-4-iraidatsolyyli)tiatsoli 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)tiatsolin (1,0 g, 4,5 mmol), asetyylikloridin 0,35 g (4,5 mmol) ja 20 pyridiinin (10 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Päällä oleva neste dekantoitiin liukenemattoman jäännöksen päältä ja kaadettiin 20 mlraan vettä. Vesi-liuos haihdutettiin, jäännöksenä saatua raakatuotetta tri-turoitiin 4 mlrssa vettä. Kiinteä aine suodatettiin ja kui-25 vattiin, jolloin saatiin 0,18 g (16 %) otsikon yhdistettä, sp. 151-155°; nmr (DMSO-dg) (6): 7,38 (s, 1H), 7,2 - 6,8 (b, 6H), 6,76 (s, 1H), 1,97 (s, 3H). Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteriseoksesta, saatiin analyysinäyte, sp. 159-160°.
30 Analyysi yhdisteelle C9HnN7OS*H20:
Laskettu: C 38,15 H 4,62 N 34,60 Saatu: C 38,09 H 4,21 N 34,88
Esimerkki 29 4-asetyyli-imidatsoli 35 1-asetyyli-imidatsolin (6,0 g, 54 mmol) ja tetra- hydrofuraanin (60 ml) seosta käsiteltiin valolla Rayonet-reaktorissa kvartsiastiassa 30°:ssa 16 tuntia. Seos haih- 28 7 5 8 21 dutettiin ja jäännös kromatografoitiin 100 g:11a silikagee-liä käyttäen eluointiin kloroformi/metanoliseosta 19:1. Vähemmän polaarinen tuote oli 2-asetyyli-imidatsoli, sp. 133-135° (0,32 g, 5 %). Polaarisempi tuote oli 4-asetyyli-5 imidatsoli, sp. 165-168° (1,1 g, 19 %).
Esimerkki 30 2-bromi-l-(4-imidatsolyyli)etanonihydrobromidi 4-asetyyli-imidatsolin (0,50 g, 4,5 mmol) liuosta 10 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja 10 siihen lisättiin 10 tippaa 48-%:ista bromivetyhappoa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 50 ml absoluuttista eetteriä, muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,54 g hydrobromi-disuolaa, sp. 214° (hajoaa). Se liuotettiin 10 ml:aan 15 48-%:ista bromivetyhappoa, liuosta kuumennettiin 60°:ssa ja siihen lisättiin 0,15 ml (3,0 mmol) bromia. Tunnin sekoittamisen jälkeen 60°:ssa seos haihdutettiin, ja jäännöstä trituroitiin isopropanoli/eetteriseoksessa. Valkea kiteinen sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin 0,42 g (35 %) 2-bromi-l-(4-imidatsolyyli) etanonihydrobromidia, sp. 188-192°; nmr (DMSO-dg) ( ): 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,84 (s, 2H).
Esimerkki 31 2-guanidino-4-(4-imidatsolyyli)tiatsolihydrobromidi 25 2-bromi-l-(4-imidatsolyyli)etanonihydrobromidin (0,38 g, 1,4 mmol) ja asetonin (10 ml) seosta kuumennettiin, kunnes se muuttui homogeeniseksi, sitten lisättiin 0,17 g (1,4 mmol) amidinotioureaa ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 0,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, valkea sakka 30 koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,24 g (60 %) 2-guanidino-4-(4-imidatsolyyli)tiatsoli-hydrobromidia, sp. 225° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (¢): 8,20 (s, 1H), 8,0 (b, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
Massaspektri (suuri erotuskyky), laskettu yhdisteel- 35 le C6H8N6S:
Laskettu: 208,0531
Saatu: 208,0517 11 29 7 5 8 21
Analyysi yhdisteelle C^HgNgS*HBr·Η20:
Laskettu: C 27,37 H 3,60 N 27,36 Saatu: C 27,23 H 3,57 N 27,64
Esimerkki 32 5 2-guanidino-4-(4-imidatsolyyli)tiatsoli -10°:seen jäähdytettyyn väkevän rikkihapon (42 ml) ja veden (21 ml) seokseen lisättiin 1,56 g (22,7 mmol) natriumnitraattia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen -5°:ssa lisättiin 8,1 ml (78 mmol) kylmää 50-%:ista hypofosforihapo-10 kettä ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia -5:ssa. Seokseen lisättiin tipoittain 0,5 tunnin kuluessa 2,5 g (8,4 mmol) 2-guanidino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)tiatso-lidihydrokloridia 100 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 50°:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa 16 tun-15 tia. Reaktioseos laimennettiin 500 ml:11a vettä, tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt etyyliasetaat-tiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös liuotettiin kiehuvaan meta-20 noliin ja liuosta käsiteltiin värinpoistohiilellä. Hiili suodatettiin ja suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Erottunut kiinteä aine koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 90 mg (5 %) 2-guanidino-4-(4-imidatsolyyli)tiatso-lia, joka osoitettiin ohutkerroskromagorafiällä ja korkea-25 erotuskykyisellä massaspektrometrillä identtiseksi esimerkissä 31 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 33 3-bromi-4-metoksi-3-buten-2-oni 5,0 g (30 mmol) 3-bromi-4-hydroksi-3-buten-2-onia 30 liuotettiin tetrahydrofuraanin (100 ml) ja veden (10 ml) seokseen. Liuokseen lisättiin 8,7 ml (90 mmol) dimetyyli-sulfaattia ja 8,3 g (100 mmol) natriumbikarbonaattia ja lietettä sekoitettiin 25°:ssa 75 minuuttia, sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatua öljyä ja kiin-35 teää ainetta sekoitettiin yön yli dietyylieetterin (20 ml) ja 0,1-n natriumbikarbonaattiliuoksen (150 ml) seoksessa. Vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä (2 x 50 ml), 30 7 5 821 yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy kiteytyi pian, jolloin saatiin 3,21 g (59 %) 3-bromi-4-metoksi-3-5 buten-2-onia, sp. 53-56°; nmr (DMSO-dg) (<5) : 8,22 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle Cj-H^BrC^:
Laskettu: C 33,55 H 3,94 Br 44,64 Saatu: C 33,27 H 3,85 Br 43,46 10 Esimerkki 34 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)etanoni 6,3 g (35 mmol) 3-bromi-4-metoksi-3-buten-2-onia, 16,7 g (175 mmol) asetamidiinihydrokloridia ja 29,2 ml (210 mmol) trietyyliamiinia kuumennettiin palautusjäähdyt-15 täen 300 ml:ssa tetrahydrofuraania kuusi tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöksenä saatu epäpuhdas oranssinvärinen kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, liuos haihdutettiin 25 ml:ksi. Jäähauteessa jäähdytettäessä siitä erottui kiteinen keltainen sakka. Se 20 suodatettiin, pestiin ensin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin 25°:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 9,995 g (23 %) 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)etanonia, sp. 124-127°; nmr (DMSO-dg) (0): 4,61 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
25 Esimerkki 35 1- (2-metyyli-4-imidatsolyyli)etanoni 5,75 g (46,3 mmol) 1-(2-metyyli-l-imidatsolyyli)-etanonia liuotettiin 600 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta käsiteltiin lyhytaaltoisella UV-valolla (254 nm) kvartsi-30 pullossa 18 tuntia. Tetrahydrofuraaniliuos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin kloroformi/metanoseosta 95:5, jolloin saatiin 2,6 g (45 %) 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)etanolia, sp. 123-125°.
3i 75821
Esimerkki 36 1- (2-metyyli-4-imidatsolyyli)-2-bromietanonihydro- bromidi 2,40 g (19,3 mmol) 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-5 etanonia liuotettiin 30 ml:aan 48-%:ista bromivetyhappoa. 25°:ssa sekoitettuun liuokseen lisättiin viiden minuutin kuluessa 3,36 g (21 mmol) bromia liuotettun 4 ml:aan 48-%:ista bromivetyhappoa. Reaktioseosta kuumennettiin 70°:ssa 2,5 tuntia, sitten seos haihdutettiin vakuumissa 10 tummaksi öljyksi, öljyä trituroitiin isopropyylialkoholi/ eetteriseoksessa, jolloin saatiin kiinteä aine. Se suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2,8 g (51 %) 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-2-bromietanonihydrbomidia, sp. 181° (hajoaa); nmr (DMSO-d^) (S): 8,71 (s, 1H), 4,77 15 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Esimerkki 37 2- guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsoli 1-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-2-bromietanonihydro- bromidia (2,8 g, 9,86 mmol) liuokseen 10 ml:ssa vettä li-20 sättiin kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta pH:n säätämiseksi 10:een, saatu sakka suodatettiin ja pestiin 15 ml:11a vettä. Kuivattua vapaata emästä keitettiin palautus jäähdyttäen 50 ml:ssa asetonia. Kiehuvaan kirkkaaseen asetoniliuokseen lisättiin 1,2 g (9,86 mmol) amidinotio-25 ureaa. Se liukeni välittömästi ja minuutin kuluessa alkoi erottua kiinteää ainetta. Tunnin keittämisen jälkeen palautus jäähdyttäen reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin asetonilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 2,37 g (79 %) 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-30 imidatsolyyli)tiatsolihydrobromidia, sp. 158° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (S): 7,71 (s olake leveällä s:llä, 1H), 7,56 (leveä s, 4H), 4,32 (s, 1H), 2,51 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle CgH-^NgS *HBr:
Laskettu: C 31,69 H 3,66 N 27,72 35 Saatu: C 31,46 H 4,30 N 27,28 32 7 5 8 21
Esimerkki 38 l-asetyyli-4-metyyli-imidatsoli 4- metyyli-imidatsolin (50 g, 609 mmol) ja tolueenin (250 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpike- 5 hässä ja seokseen lisättiin 239 g (304 mmol) asetyyliklo-ridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia, siitä suodatettiin pois liukenematon aine ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 19 g (50 %) l-asetyyli-4-metyyli-imidatsolia keltaisena Öljynä, joka seisotettaessa 10 kiteytyi, nmr (CDCl^) (i): 8,06 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Esimerkki 39 5- asetyyli-4-metyyli-imidatsoli l-asetyyli-4-metyyli-imidatsolin (5,0 g, 40,3 mmol) 15 liuosta 700 mlrssa tetrahydrofuraania käsiteltiin kvartsi-pullossa lyhytaaltoisella UV-valolla (254 nm) 24 tuntia. Tetrahydrofuraaniliuos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin kloroformi/metanoliseosta 95:5, jolloin saatiin 1,91 g 20 (38 %) 5-asetyyli-4-metyyli-imidatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 140-142°; nmr (CDCl3/DMSO-dg) (J): 7,45 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Esimerkki 40 1-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)-2-bromietanoni 25 5-asetyyli-4-metyyli-imidatsolin (1,57 g, 12,6 mmol) liuosta 15 mlrssa väkevää bromivetyhappoa kuumennettiin 50°:seen, ja siihen lisättiin 0,75 tunnin kuluessa bromin (2,01 g, 12,6 mmol) liuos 15 mlrssa väkevää bromivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 50°:ssa 1,25 tuntia, sitten seos haih-30 dutettiin. Jäännöstä trituroitiin isopropyylialkoholissa, valkea sakka suodatettiin, jolloin saatiin 2,78 g (78 %) 1-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)-2-bromietanonihydrobromidia, nmr (DMSO-dg) (6): 9,40 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,65 (s, 3H). Saatu yhdiste muutettiin vapaaksi emäkseksi sekoittamalla 35 sitä 15 minuuttia 50 mlrssa kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta, suodattamalla sakka ja kuivaamalla se, 33 75821 jolloin saatiin valkeana jauheena 1-(4-metyyli-5-imidatso-lyyli)-2-bromietanonia.
Esimerkki 41 2-guanidino-4-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)tiatsoli-5 hydrobromidi 1-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)-2-bromietanonin (1,65 g, 8,13 mmol) ja asetonin (165 ml) seosta kuumennettiin, kunnes se muuttui homogeeniseksi. Siihen lisättiin 0,96 g (8,13 mmol) amidinotioureaa ja seosta kuumennettiin 10 palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan ja muodostunut sakka suodatettiin, jolloin saatiin 0,98 g (40 %) 2-guanidino-4-(4-metyyli-5-imidatso-lyyli)tiatsolihydrobromidia, sp. 245° (hajoaa); nmr (DMSO-d6) (<$) : 8,52 (s, 1H) , 7,67 (b, 4H) , 7,20 (s, 1H) , 2,49 15 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle CgH1QNgS*HBr:
Laskettu: C 31,69 H 3,66 N 27,72 Saatu: C 31,80 H 3,90 N 26,90
Esimerkki 42 20 l-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsoli 2,4-dimetyyli-imidatsolin (9,6 g, 0,10 mol) liuosta kloroformin (50 ml) ja tolueenin (50 ml ) seoksessa sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin injektio-ruiskulla minuutin aikana 3,6 ml (0,05 mol) asetyyliklori-25 dia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, seoksesta suodatettiin pois liukenematon aine ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,9 g (100 %) valkeaa kiteistä l-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsolia. nmr (CDCl^) (6): 7,00 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). 30 Esimerkki 43 5-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsoli l-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsolin (6,9 g, 0,05 mol) liuosta 700 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania käsiteltiin lyhytaaltoisella UV-valolla (254 nm) kvartsipullossa 40 tun-35 tia. Tetrahydrofuraani haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksenä saatu öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin kloformi/metanoliseosta 95:5, jolloin saatiin 34 7 5 8 21 2,8 g (41 %) 5-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 83-87°. Kiteyttämällä uudelleen iso-propyylieetteristä, saatiin analyysinäyte, sp. 87-88°; nmr (CDC13) (4): 2,53 (s, 6H), 2,40 (s, 3H).
5 Analyysi yhdisteelle C^H^q^O:
Laskettu: C 60,85 H 7,30 N 20,27
Saatu: C 60,66 H 7,26 N 20,09
Esimerkki 44 1- (2,4-dimetyyli-4-imidatsolyyli)-2-bromietanoni 10 5-asetyyli-2,4-dimetyyli-imidatsolin (1,0 g, 7,24 mmol) liuosta 15 ml:ssa väkevää bromivetyhappoa kuumennettiin 50°:seen ja siihen lisättiin tipoittain minuutin kuluessa 1,16 g (7,25 mmol) bromia. Seosta kuumennettiin 50-60°:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja kiinteää jään-15 nöstä trituroitiin 300 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta. Liukenematon aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,12 g (71 %) valkeaa kiinteää 1-(2,4-dimetyyli-5-imidatsolyyli)-2-bromietanonia, sp. 128-132°; nmr (DMSO-dg) (6): 4,40 (s, 20 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) .
Esimerkki 45 2- guanidino-4-(2,4-dimetyyli-4-imidatsolyyli)tiat-solihydrobromidihemihydraatti 1-(2,4-dimetyyli-5-imidatsolyyli)-2-bromietanonin 25 (1,0 g, 4,6 mmol) liuosta 50 ml:ssa asetonia lämmitettiin ja siihen lisättiin 0,55 g (4,6 mmol) amidinotioureaa.
Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jolloin siihen muodostui sakka. Sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,12 g (77 %) valkeaa 30 kiinteää 2-guanidino-4-(2,4-dimetyyli-5-imidatsolyyli)ti-atsolihydrobromidihemihydraattia, sp. 273° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (6): 8,4 - 7,2 (b, 7H), 7,00 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Analyysi yhdisteelle C-yH^NgS*HBr· 1/2H20: 35 Laskettu: C 33,14 H 4,33 N 25,76 S 9,83
Saatu: C 33,47 H 4,19 N 25,93 S 9,91
II
35 75821
Esimerkki 46 2-guanidino-4-(2-N-fenyyliamino-4-imidatsolyyli)-tiatsoli 2- amino-l-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)etanonidihydro-5 kloridin (2,3 g, 8,5 mmol), N-fenyylisyanamidin (2,0 g, 17 mmol) ja veden (40 ml) seosta kuumennettiin 50°:ssa 19 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois tummasta liuoksesta ja suodos pestiin kloroformilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, 10 muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä, eetterillä ja asetonitriilillä. Saatu ruskea kiinteä aine liuotettiin HCl-etanoliliuokseen ja liuokseen lisättiin eetteriä tuotteen saostamiseksi. Uudelleenkiteyttämällä n-propanoli/ asetonitriiliseoksesta, saatiin 479 mg 2-guanidino-4-(2-N-15 fenyyliamino-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydrokloridia, sp. 245-247° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (6): 8,2 - 8,0 (b, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,4 - 7,0 (s+b, 5H).
Korkeaerotuskykyinen massaspektri yhdisteelle C13H13N7S: 20 Laskettu: 299,0953
Saatu: 299,0964
Esimerkki 47 3- bromi-4-etoksi-3-buten-2-oni
Absoluuttisen etanolin (400 ml) ja tolueenin (60 ml) 25 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja seoksesta tislattiin pois atseotrooppisesti Dean-Stark -loukun kautta 20 ml. Etanoli-tolueeniliuokseen lisättiin 33,0 g (0,2 mol) 3-bromi-4-hydroksi-3-buten-2-onia ja keittämistä palautus-jäähdyttäen jatkettiin kaksi tuntia, jona aikana seoksesta 30 poistettiin loukun kautta kolme kertaa 20 ml etanoli-tolu-eeniseosta. Liuos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 38,6 g (100 %) 3-bromi-4-etoksi-3-buten-2-onia ohuena öljynä. nmr (DMSO-dg) (6): 8,21 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
35 Esimerkki 48 2- hydroksimetyyli-4-asetyyli-imidatsoli 3- bromi-4-etoksi-3-buten-2-onin (9,7 g, 0,05 mol) ja hydroksiasetamidiinihydrokloridin (5,53 g, 0,05 mol) 36 75821 suspensioon 100 ml:ssa asetonia lisättiin viiden minuutin kuluessa 25°:ssa 11,5 g (0,1 mol) 1,1,3,3-tetrametyyligua-nidiinia. 48 tunnin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Saatu öljy kroraatogra-5 foitiin silikageelillä (E. Merck) käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 1,48 g (21 %) 2-hydroksimetyyli- 4-asetyyli-imidatsolia, sp. 147-148°; nmr (DMSO-dg) (6): 7,73 (s, 1H), 5,46 (erittäin leveä s, 1H), 4,5 (leveä s, 2H) , 2,4 (s, 3H).
10 Esimerkki 49 2-hydroksimetyyli-4-bromiasetyyli-imidatsolihydro- bromidi 2-hydroksimetyyli-4-asetyyli-imidatsolin (1,826 g, 0,013 mol) liuokseen 40 ml:ssa 48-%:ista bromivetyhappoa 15 lisättiin 2,1 g (0,013 mol) bromia. Reaktioseosta kuumennettiin 80°:ssa kaksi tuntia, sitten se haihdutettiin vakuumissa. Saatua kiinteää jäännöstä trituroitiin isopropyy-lieetterissä, sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g (56 %) 2-hydroksimetyyli-20 4-bromiasetyyli-imidatsolihydrobromidia, sp. 183° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (6): 8,8 (s, 1H), 4,8 (s, 2 x 2H).
Esimerkki 50 2-guanidino-4-(2-hydroksimetyyli-4-imidatsolyyli)-tiatso1ihydrobromidi 25 2-hydroksimetyyli-4-bromiasetyyli-imidatsolihydro- bromidin (1,78 g, 0,0059 mol) vesiliuokseen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta vapaan emäksen saos-tamiseksi. Sakka suodatettiin ja kuivattiin ja sitä kuumennettiin yhdessä amidinotiourean (956 mg, 0,0081 mol) 30 kanssa 60 mlsssa asetonia 70°:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, erottunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 1,65 g (87 %) 2-guanidino-4-(2-hydroksimetyyli-4-imidatso-lyyli)tiatsolihydrobromidia, sp. >310°. Osa siitä muutettiin vapaaksi emäkseksi liuottamalla kuumaan veteen, lisää-35 mällä liuokseen natriumbikarbonaattia pH-arvoon 10, jolloin 2-guanidino-4-(2-hydroksimetyyli-4-imidatsolyyli)tiat-soli saostui vapaana emäksenä. Se kuivattiin tolueenilla
II
37 75 821 suurvakuumissa, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiinteää ainetta, sp. 208-209° (hajoaa); nmr (DMSO-dg) (δ): 7,16 (s, 1H), 6,83 (leveä s, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,46 (erittäin leveä s, 1H).
5 Suurierotuskykyinen massaspektri yhdisteelle C8HioN6OS;
Laskettu: 238,0638
Saatu: 238,0654
Esimerkki 51 10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahapon liikaeri tystä ehkäisevä vaikutus määritettiin käyttäen yön yli paastonneiden valveilla olevien koirien Heidenhain-pussia. Happoerityksen edistämiseksi koirille annettiin jalan pinta-laskimoon jatkuvana infuusiona pentagastriinia (Pentavlon-15 Ayerst) annoksina, jotka aikaisempien määritysten mukaan saivat aikaan lähes maksimaalisen happoerityksen mahalaukussa. Mahanestettä koottiin 30 minuutin väliajoin penta-gastriini-infuusion aloittamisesta ja nestemäärä mitattiin 0,1 ml:n tarkkuudella. Kustakin koirasta otettiin kokeen 20 aikana 10 näytettä. Happopitoisuus määritettiin titraamal-la 0,1-n NaOH-liuoksella 0,1 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 käyttäen automaattibyrettiä ja elektrodi-pH-mittaria (Radiometer).
Lääkeainetta tai sen laimennusainetta annettiin koi-25 rille suonensisäisesti 90 minuutin kuluttua pentagastriini-infuusion alkamisesta annoksena 1 mg/kg. Mahahapon eritystä ehkäisevä vaikutus laskettiin vertaamalla lääkkeen annon jälkeen saatua alhaisinta happomäärää keskimääräiseen hap-pomäärään välittömästi ennen lääkkeen antamista.
30 Saadut tulokset osoittivat, että esimerkkien 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 37, 41, 45 ja 50 yhdisteet ehkäisivät vähintään 15 % mahahapon eritystä annoksella 1 mg/kg.
Esimerkki 52 35 Keksinnön mukaisten yhdisteiden histamiini-I^-anta- gonistinen aktiviteetti määritettiin seuraavasti: 38 75821
Marsut tapettiin nopeasti päähän kohdistetulla iskulla, sydän poistettiin ja oikea eteinen leikattiin irti. Eteiset ripustettiin isometrisesti lämpötilasäädettyyn (32° ± 2°) kudoshauteeseen (10 ml), joka sisälsi Krebs-5 Henseleit -puskuria (pH 7,4), ja niiden annettiin stabiloitua noin tunnin ajan, jona aikana kudoshaudetta huuhdottiin useita kertoja. Yksittäisiä sydäneteisen supistuksia seurattiin voima-syrjäytys -muuttajalla, joka oli kytketty kardiotakometriin ja Grass-monipiirturiin. Annos-vaste -käy-10 rä määritettiin histamiinin suhteen, minkä jälkeen jokainen sydäneteinen huuhdottiin useita kertoja tuoreella puskurilla ja tasapainotettiin jälleen perusarvoihin. Perusarvoon palautumisen jälkeen koeyhdisteitä lisättiin valittuina lopullisina pitoisuuksina ja histamiiniannos-vaste 15 -käyrät määritettiin jälleen antagonistin läsnäollessa. Tulokset ilmoitetaan annossuhteina, joka ilmoittaa histaraii-nikonsentraatiot, jotka tarvitaan saamaan aikaan maksimi-stimulaation puoliarvon antagonistin läsnäollessa ja ilman antagonistia. Myös H2-reseptoriantagonistin näennäinen dis-20 sosiaatiovakio pA2 määritetään. Saadut tulokset osoittivat, että esimerkkien 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 31, 37, 41, 45, 46 ja 50 yhdisteillä oli kaikilla pA2-arvo yli 5,7.
Il

Claims (4)

  1. 39 7 5 821 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-guani-dino-4-heteroaryylitioatsolien valmistamiseksi, joiden kaava 5 on I NH N \\ ^ s* n n \\ ^ γ/ h2ncnh—(f 10 sX jossa X on S ja Y on CH tai X on NH ja Y on N, CH tai CCH^; R on vety, hydroksimetyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyy-li, -NH2, -NHRj tai -NHCOR-^, joissa kaavoissa Rj on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai -(CH2)mAr; m on nolla tai 15 kokonaisluku 1-4; ja Ar on fenyyli; sillä edellytyksellä, että kun X on S, R ei ole hydroksimetyyli tai alkyyli ja kun X on NH ja Y on N, m ei ole nolla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) kun R on -NH2 tai -NHR·^, kuumennetaan liuoksessa yhdistettä, jonka kaava on IIA COCH(R")R3 NH ,N~\\
  2. 11 I \
  3. 2. H2NCNH iia jossa R" on vety tai metyyli ja R3 on -NH2, yhdisteen kanssa, jonka kaava on RCN, pH-arvossa 4-5, ja että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2 haluttaessa saatetaan rea-30 goimaan alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHR·^, tai karboksyylihap-pohalogenidin tai -anhydridin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHCORj^; tai b) kun X on NH; Y on CH tai CCH3; R on vety, hydroksi-35 metyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan yhdiste, jonka kaava on IV 40 7 5 8 21 _rX'*5 . -l) X ' 5 jossa Rg on halogeeniatomi, reagoimaan N-amidinotiourean kanssa, tai c) kun X on S; Y on CH tai CCH^I R on vety, -NH2, -NHR^ tai -NHCOR^, joissa kaavoissa R^ on 1-6 hiiliatomia 10 sisältävä alkyyli, saatetaan yhdiste, jonka kaava on IIB -COCH(R")Ro r J ~X h2ncnh —C' > IIB
  4. 15 S ' jossa R" on vety tai metyyli ja R3 on halogeeniatomi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on RC(S)NH2, ja että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2, haluttaessa saatetaan reagoimaan alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kans-20 sa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHR^, tai karboksyylihappohalogenidin tai -anhydridin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHCOR^, tai d) kun X on NH; Y on N; R on vety, hydroksimetyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, -NH2, -NHR·^ tai -NHCOR^, 25 joissa R·^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai -(CH2)mAr» jossa m on kokonaisluku 1-4 ja Ar on fenyyli, saatetaan yhdiste, jonka kaava on IIC ^CONHNRy 30 ?H li~\ H2NCNH y IIC jossa R4 on -NH2 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on RC(NH)ORg, jossa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyy-35 li, emäksen läsnäollessa, ja näin saatua yhdistettä kuumennetaan, ja että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2, 11 41 75821 haluttaessa saatetaan reagoimaan metyylipseudotiourean kanssa ja näin saatua yhdistettä kuumennetaan; ja että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NH2, haluttaessa saatetaan reagoimaan alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa 5 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHR^, tai karb-oksyylihappohalogenidin tai -anhydridin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on -NHCOR^, ja että kohdissa a)-d) saadut yhdisteet haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi. 42 7 5 8 21 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler med formeln I 5 _vR __ h2ncnh—y 10 väri X är S och Y Mr CH eller X är NH och Y är N, CH eller CCH3; R är väte, hydroximetyl, alkyl med 1-6 kolatomer, -NH2, -NHR^ eller -NHCOR^, i vilka formler R^ är en alkyl-grupp med 1-6 kolatomer eller -(CH2)mAr; m är noll eller ett heltal 1-4; och Ar är fenyl; under förbehAll, att di 15 X är S, är R icke hydroximetyl eller alkyl och di X är NH och Y är N, är m icke noll; och deras farmaceutiskt godtag-bara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) di R är -NH2 eller -NHR^, upphettas i lösning en 20 förening med formeln IIA ÖCOCH(R")R3 IIA kJ 25 väri R" är väte eller metyl, med en förening med formeln RCN, vid ett pH-värde av 4-5, och att, om sA önskas, en förening med formeln I, väri R är -NH2, omsätts med en alkyl- eller aralkylhalogenid för erhillande av en motsva-30 rande förening, väri R är -NHR^, eller med en karboxylsyra-halogenid eller -anhydrid för erhillande av en motsvarande förening, väri R är -NHCOR^; eller b) di X är NH; Y är CH eller CCH^; R är väte, hydroximetyl eller alkyl med 1-6 kolatomer, omsätts en förening 35 med formeln IV II 43 75 821 o _^/V/R5 N A R-^ Y IV X X 5 väri Rg är en halogenatom med N-amidinotiourea, eller c) dä X är S; Y är CH eller CCH3; R är väte, -NH2, -NHR^ eller -NHCOR3, i vilka formler R^ är alkyl med 1-6 kolatomer, omsätts en förening med formeln IIB 10 COCH(R")R3 »H J~§ h2ncnh-^ s / IIE 15 väri R" är väte eller metyl och R3 är en halogenatom, med en förening med formeln RC(S)NH2, och att, om sä önskas, en förening med formeln I, väri R är -NH2, omsätts med en alkyl- eller aralkylhalogenid för erhällande av en motsva-rande förening, väri R är -NHR^, eller med en karboxylsyra-20 halogenid eller -anhydrid för erhällande av en motsvarande förening, väri R är -NHCOR3, eller d) dä X är NH; Y är N; R är väte, hydroximetyl, alkyl med 1-6 kolatomer, -NH2, -NHR^ eller -NHCOR3, väri R^ är alkyl med 1-6 kolatomer, eller -(CH2)mAr, väri m är ett 25 heltal 1-4 och Ar är fenyl, omsätts en förening med formeln IIC CONHNR4 NH N —^ h2ncnh—^ ^ IIC 30 s väri R4 är -NH2, med en förening med formeln RC(NH)ORg, väri Rg är alkyl med 1-3 kolatomer, i närvaro av en bas, och den sälunda erhällna föreningen upphettas, och att, 35 om sä önskas, en förening, väri R är -NH2, omsätts med metylpseudotiourea och den sälunda erhällna föreningen upp-
FI813177A 1980-10-14 1981-10-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. FI75821C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US19623180 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US29357481 1981-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813177L FI813177L (fi) 1982-04-15
FI75821B true FI75821B (fi) 1988-04-29
FI75821C FI75821C (fi) 1988-08-08

Family

ID=26891753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813177A FI75821C (fi) 1980-10-14 1981-10-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (fi)
EP (1) EP0050458B1 (fi)
KR (1) KR850001858B1 (fi)
AR (3) AR229703A1 (fi)
AT (1) ATE11048T1 (fi)
AU (2) AU530589B2 (fi)
CA (1) CA1156239A (fi)
CS (1) CS231182B2 (fi)
DD (4) DD207719A5 (fi)
DE (1) DE3168067D1 (fi)
DK (1) DK453181A (fi)
ES (4) ES506216A0 (fi)
FI (1) FI75821C (fi)
GR (1) GR75098B (fi)
HK (1) HK52387A (fi)
HU (2) HU186788B (fi)
IE (1) IE51642B1 (fi)
IL (1) IL64035A (fi)
KE (1) KE3707A (fi)
MY (1) MY8700512A (fi)
NO (1) NO159654C (fi)
NZ (1) NZ198629A (fi)
PH (3) PH17562A (fi)
PL (3) PL134491B1 (fi)
PT (1) PT73817B (fi)
SG (1) SG23487G (fi)
SU (1) SU1153829A3 (fi)
YU (4) YU42434B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPH06505724A (ja) * 1991-03-13 1994-06-30 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
BRPI0615186A2 (pt) * 2005-08-23 2016-09-13 Ube Industries processo para preparar um composto de 5-acil-imidazol 1-substituído
EP2832731A4 (en) 2012-03-27 2015-08-19 Shionogi & Co AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (fi) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU246481A (en) 1983-10-31
PL133712B1 (en) 1985-06-29
DK453181A (da) 1982-04-15
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
NO159654C (no) 1989-01-25
NO813442L (no) 1982-04-15
HU191895B (en) 1987-04-28
IE51642B1 (en) 1987-01-21
DD207718A5 (de) 1984-03-14
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
AU548992B2 (en) 1986-01-09
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
ES515157A0 (es) 1983-06-01
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
DD207719A5 (de) 1984-03-14
DD202293A5 (de) 1983-09-07
FI75821C (fi) 1988-08-08
CS750081A2 (en) 1984-02-13
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
KE3707A (en) 1987-04-03
SG23487G (en) 1987-07-10
YU105283A (en) 1983-10-31
AR228675A1 (es) 1983-03-30
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
YU105183A (en) 1983-10-31
GR75098B (fi) 1984-07-13
CA1156239A (en) 1983-11-01
PH17856A (en) 1985-01-09
YU105383A (en) 1983-10-31
IE812384L (en) 1982-04-14
NZ198629A (en) 1985-02-28
HK52387A (en) 1987-07-17
PH18467A (en) 1985-07-18
PL241644A1 (en) 1983-11-21
PL135331B1 (en) 1985-10-31
HU186788B (en) 1985-09-30
AR229703A1 (es) 1983-10-31
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
FI813177L (fi) 1982-04-15
US4374843A (en) 1983-02-22
PL241643A1 (en) 1983-11-21
AR228674A1 (es) 1983-03-30
AU7628781A (en) 1982-04-22
ES515158A0 (es) 1983-06-01
DD207913A5 (de) 1984-03-21
AU3206284A (en) 1984-11-29
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
CS231182B2 (en) 1984-10-15
PT73817A (en) 1981-11-01
ES506216A0 (es) 1982-12-16
YU42078B (en) 1988-04-30
KR830007638A (ko) 1983-11-04
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
IL64035A0 (en) 1982-01-31
ES515159A0 (es) 1983-06-01
YU42434B (en) 1988-08-31
PL233430A1 (en) 1983-11-21
IL64035A (en) 1986-01-31
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
MY8700512A (en) 1987-12-31
PL134491B1 (en) 1985-08-31
NO159654B (no) 1988-10-17
AU530589B2 (en) 1983-07-21
PT73817B (en) 1983-11-07
PH17562A (en) 1984-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
EP0506194B1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
CA2011222A1 (en) Benzimidazole and azabenzimi-dazole derivatives, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present and which are useful especially for the treatment of cardiovascular diseases and duodenal ulcers
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
EP0053407B1 (en) New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation
CS248750B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
EP0094191B1 (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor
US3759938A (en) Thiazolidine derivatives
US5071864A (en) Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic agents containing them
US5025015A (en) Thioformamidines, and use as medicaments
US4699915A (en) Substituted heterocyclyl-phenylformamidines and salts thereof
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
US4732986A (en) Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
JPS6157307B2 (fi)
US4590192A (en) Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
NZ207258A (en) Substituted imidazoles
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
NZ207257A (en) 2-guanidino-thiazoles
IL37323A (en) Thiazolidine derivatives,process for their preparation and compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.