PL134491B1 - Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles - Google Patents

Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL134491B1
PL134491B1 PL1981233430A PL23343081A PL134491B1 PL 134491 B1 PL134491 B1 PL 134491B1 PL 1981233430 A PL1981233430 A PL 1981233430A PL 23343081 A PL23343081 A PL 23343081A PL 134491 B1 PL134491 B1 PL 134491B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
mixture
compounds
Prior art date
Application number
PL1981233430A
Other languages
English (en)
Other versions
PL233430A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL233430A1 publication Critical patent/PL233430A1/xx
Publication of PL134491B1 publication Critical patent/PL134491B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe CH, a R oznacza, grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHRi, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1 — 6 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze . —(CH2)mAr, w którym m oznacza liczbe zero albo liczbe calko¬ wita 1 — 4, a Ar oznacza rodnik fenyIowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom chloru, bromu lub fluoru albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 - 3 atomach wegla. W zakres wynalazku wchodzi ró¬ wniez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja wydzielaniu histaminy H2 i sa jej antagonistami, totez sa one uzyteczne jako srodki zapobiegawcze i lecznicze w przypadkach nadkwa- snosci zoladkowej i wrzodów trawiennych.Przewlekle wrzody zoladka i dwunastnicy, znane ogólnie pod nazwa wrzodów trawiennych, sa pospo¬ litym schorzeniem, które zwalcza sie róznymi spo¬ sobami, takimi jak dieta, podawanie leków i za¬ biegi chirurgiczne, w zaleznosci od nasilenia scho¬ rzenia. Szczególnie cennymi srodkami leczniczymi do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzo¬ dów trawiennych sa srodki dzialajace antagonisty- cznie na chwytniki histaminy H2, gdy blokuja one dzialanie fizjologicznie czynnego zwiazku histami¬ ny H2 w miejscach chwytników w ciele zwierze¬ cia, a tym samym hamuja wydzielanie kwasów zoladkowych. Takie wlasnie cenne wlasciwosci maja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku mozna stosowac w postaci srodków zawiera¬ jacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem w da¬ wce przeciwdzialajacej skutecznie wydzielaniu kwa¬ su zoladkowego oraz farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik lub rozcienczalnik.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze COCH2NH2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R?CN w którym R' oznacza grupe —NH2 lub grupe o wzorze —NHRi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie zwykle w tem¬ peraturze 15—100°C, korzystnie 70—100°C, w sro¬ dowisku wodnym o wartosci pH 4—5, po czym dodaje sie zasady, takiej jak wodorotlenek albo weglan metalu alkalicznego, korzystnie weglan so¬ dowy lub potasowy.Stosowane w tej reakcji zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je przez redu¬ kcje odpowiednich 2-azydo-l-/2-guanidyno-4-tiazo- li]o/-etanonów. Redukcje te prowadzi sie np. przez uwodornianie w obecnosci katalizatora z szlache¬ tnego metalu, np. palladu na weglu albo tlenku platyny, w wodnym roztworze nizszego alkanolu, zwlaszcza metanolu lub etanolu, w obecnosci mo- 134 491134 491 3 4 cnego: kwasu, takiego jak stezony kwas solny, kwas siarkowy, lub kwas p-toluenosulfonowy, w tem¬ peraturze 15—50°C, korzystnie 20—35°C.Zwh^iei-o- wiorze*RIGN wytwarza sie latwo przez reakcje- podstawioJa^i' amin z halogenkiem cyja¬ nu,? np. bromkiem lubi chlorkiem cyjanu. ^ytwo.rz^rie, zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza si czalne"' sole* addycyjne z kwasami, dzialajac na wolne zasady o wzorze 1 odpowiednimi kwasami mineralnymi lub organicznymi w srodowisku wo¬ dnym lub w rozpuszczalniku organicznym. Sole w postaci stalej wytwarza sie przez wytracanie ich lub przez odparowywanie ich roztworów. Przy¬ kladami farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole z takimi kwasami jak solny, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy i glikonowy. Ko¬ rzystnymi solami sa zwlaszcza chlorowodorki i dwu- chlorowodorki. W razie potrzeby, z soli addycyjnej mozna uwalniac zwiazek o wzorze 1 przez dziala¬ nie odpowiednia zasada i nastepnie ekstrakcje wolnego zwiazku zasadowego o wzorze 1 za po¬ moca odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga byc sto¬ sowane do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych. Zwiazki te podaje sie zwyklymi sposobami, np. doustnie lub pozajelitowo.Przy podawaniu doustnym dzienna dawka tych zwiazków wynosi 0,1—20 mg, korzystnie 0,2—2,5 mg na 1 kg masy ciala pacjenta. Przy podawaniu po¬ zajelitowym dawka taka wynosi 0,1—1,0 mg/kg.W zaleznosci od potrzeby mozna jednak stosowac i inne dawki.Zwiazki te podaje sie z odpowiednimi nosnikami lub rozcienczalnikami, w postaci dawek jednorazo¬ wych lub wielokrotnych. Jako nosniki stosuje sie znane wypelniacze lub rozcienczalniki, albo stosuje sie wyjalowione roztwory wodne albo w organi¬ cznych rozpuszczalnikach. Preparaty takie wytwa¬ rza sie zwyklymi sposobami przez mieszanie lub rozpuszczanie.Preparaty te maja postac odpowiednia do spo¬ sobu ich podawania, np. postac tabletek, proszku, kapsulek lub syropów. Moga one zawierac jako dodatki substancje zapachowe, smakowe, wiazace lub ulatwiajace rozkruszanie sie np. tabletek. Jako rozcienczalnik stosuje sie np. cytrynian sodu, a jako substancje rozkruszajace mzna stosowac np. skro¬ bie, kwas alginowy i niektóre kompleksowe krze¬ miany, a jako srodki wiazace np. poliwinylopiro- lidon, sacharoze, zelatyne lub gume akacjowa.Preparaty te moga tez zawierac substancje zwie¬ kszajace poslizg, np. takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylosodowy lub talk. Jako wypelnia^ cze w preparatach majacych postac kapsulek w miekkiej lub twardej powloce zelatynowej stosuje sie substancje takie jak np. laktoza i wielkocza¬ steczkowe poliglikole etylenowe. Preparaty w po¬ staci wodnych zawiesin do podawania doustnego moga zawierac oprócz czynnej substancji dodatki takie jak substancje slodzace, zapachowe i/lub barwiace oraz ewentualnie substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesin w wodzie lub w rozpuszczal¬ nikach organicznych, np. w etanolu, glikolu pro- pylenowym, glicerynie albo w mieszaninach tych substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja korzystnie postac dawek jednostkowych, zawierajacych odpowiednia ilosc czynnej substancji. Na przyklad, pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 5—1000 mg zwia¬ zku o wzorze 1, przy czym ilosc ta stanowi 10—90% masy calej tabletki lub kapsulki.Preparaty do podawania pozajelitowego maja po¬ stac roztworów zwiazków o wzorze 1 w wyjalowio¬ nych roztworach wodnych np. glikoju propyleno- wego, chlorku sodowego, dekstrozy lub wodoro¬ weglanu sodowego. Roztwory te moga byc w razie potrzeby buforowane i ciekly rozcienczalnik moze byc uprzednio uczyniony izotonicznym przez do¬ dawanie chlorku sodowego lub glikozy. Preparaty takie wytwarza sie znanymi sposobami.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków hamujacych wy¬ dzielanie wewnetrzne i przeciwdzialajacych H2 okresla sie znanymi sposobami, np. mierzac ich zdolnosc przeciwdzialania histaminie,, która nie zo¬ stala zablokowana takim srodkiem jak np. me- pyramina, albo mierzac ich zdolnosc hamowania wydzielania soków zoladkowych u psów rasy Heidenhain, którym uprzednio podano pentaga- stryne, to jest substancje pobudzajaca wydzielanie kwasów zoladkowych.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 hamowania wy¬ dzielania kwasów zoladkowych okreslano na psach Heidenhain przeglodzonych w ciagu nocy. W celu wywolania prawie mozliwie najwiekszego wydzie¬ lania kwasów zoladkowych psom wlewano w spo¬ sób ciagly do powierzchniowej zyly podudzia pen- tagastryne (Pentavlon-Ayerst) w dawkach uprze¬ dnio okreslanych. Sok zoladkowy zbierano w od¬ stepach 30 minut od chwili rozpoczecia wlewania pentagastryny i mierzono jego objetosc z dokladno¬ scia do 0,1 ml. W czasie próby od kazdego psa pobrano 10 porcji soku zoladkowego i stezenie kwasu oznaczano przez miareczkowanie 1,0 ml soku do wartosci pH 7,4 za pomoca 0,ln NaOH, stosujac szklana elektrode z potencjometrem.Badana substancje lub nosnik podawano dozyl¬ nie w dawkach 1 mg/kg, rozpoczynajac podawanie po uplywie 90 minut od rozpoczecia wlewania pentagastryny. Zdolnosc hamowania wydzielania kwasu zoladkowego okreslano przez porównywanie najmniejszej ilosci kwasu wydzielonego po rozpo¬ czeciu podawania badanego zwiazku z srednia ilo¬ scia kwasu wydzielanego bezposrednio przed po¬ daniem tego zwiazku. Próby wykazaly, ze zwiazki opisane w przykladach, podawane w ilosci 1 mg/kg hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego co naj¬ mniej o 15%.Antagonistyczne dzialanie zwiazków o wzorze 1 na histamine —H2 badano na swinkach morskich, które zabijano uderzeniem w glowe, po czym usu¬ wano serce i uwalniano prawy przedsionek serca kazdej ze swinek. Przedsionki te umieszczano izo- metrycznie w 10 ml kapieli o regulowanej tempe¬ raturze (32°C±2°C) i zawierajacej utleniony (95% O2; 5% CO2) roztwór buforowy Krebs-Henseleita (wartosc pH 7,4). W kapieli tej utrzymywano przedsionki w ciagu okolo 1 godziny, poruszajac kapiel co pewien czas i obserwowano poszczegól¬ ne skurcze przedsionków i za pomoca przekaznika sily polaczonego z kardiotachometrem i rejestra¬ torem Grass'a rejestrowano.134 491 5 6 Po sporzadzeniu krzywej wykazujacej reakcje na histamine, kapiele zawierajace przedsionki trakto¬ wano kilkakrotnie swiezym roztworem buforowym i ponownie doprowadzano* przedsionki do stanu poczatkowego, po czym dodawano do kapieli ba¬ dane zwiazki w okreslonych dawkach i rejestro¬ wano skurcze, sporzadzajac krzywa jak poprze¬ dnio. Okreslano wyniki dla poszczególnych dawek badanego srodka jako stosunek stezenia histaminy niezbednego dla pobudzenia przedsionka w polo¬ wie pobudzenia maksymalnego w obecnosci bada¬ nego srodka i bez jego stosowania. Na tej podsta¬ wie okreslano stala pozornej dysocjacji pA2 anta¬ gonisty receptora H2. Wyniki prób wykazaly, ze wartosc pA2 dla zwiazków wytworzonych sposo¬ bami podanymi w przykladach, sa wieksze niz 5,7.Przyklad I. 2-guanidyno-4/2-amino-4-imidazolilo/ -tiazol. Do mieszaniny 43 g (0,15 mola) dwuchloro- wodorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etano- nu, 12,6 g (0,30 mola) cyjanoaminy i 400 ml wody wkrapla sie 20% roztwór wodorotlenku sodowego az do uzyskania wartosci pH mieszaniny 4,5, po czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 50—<50°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie chlodzi i alkalizuje wodnym roztworem weglanu sodowego.Wytworzony osad odsacza sie, przemywa kolejno zimna woda, acetonem i eterem, suszy i oczyszcza s^ rowy produkt przez rozpuszczenie go w mozliwie malej ilosci dwumetyloformamidu i powolne doda¬ wanie octanu etylu.Wytracajacy sie poczatkowo smolisty produkt oddziela sie przez dekantacje, po czym dodaje sie dalej octan etylu, otrzymujac 16 g stalego produ¬ ktu o barwie brazowawej. Produkt ten oczyszcza sie ponownie za pomoca dwumetyloformamidu i oc¬ tanu etylowego, otrzymujac 12 g produktu o bar¬ wie brazowawej. Próbke do analizy oczyszcza sie przekrystalizowujac z metanolu z woda. Czysty produkt ma postac iglastych krysztalów, topnieja¬ cych z objawami rozkladu w temperaturze 267°C.Analiza. Wzór C7H9N7S.%C %H %N obliczono: 37,66 4,06 43,91 znaleziono: 37,81 4,31 43,76 Stosowany w tym przykladzie zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób.Mieszanine 50 g (0,14 mola) bromowodorku 2-bro- mo-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 23,6 g (0,36 mola) azydku sodowego i 250 ml dwumetyloforma¬ midu miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 1,5 godziny, po czym wlewa do 1,5 litra wody i alkalizuje otrzymany roztwór dodajac staly wo¬ doroweglan sodowy. Wytworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 30,6 g (93% wydajnosci teoretycznej) 2-azydo-l-/2-guanidyno-4- tiazolilo/-etanonu w postaci krystalicznego produ¬ ktu o barwie jasnobrazowej i temperaturze topnie¬ nia 177°C (objawy rozkladu). Czysta próbke do analizy uzyskuje sie przekrystalizowujac surowy produkt z bezwodnego etanolu.Analiza. Wzór C6H7N7OS.%C %H %N %£ obliczono: 32,00 3,13 43,53 14,24 znaleziono: 32,22 3,43 41,93 13,97 Mieszanine 12,0 g (53 milimola) 2-azydo-l-/2-gu^ anidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 1,0 g 10% palladu na weglu, 100 ml etanolu, 50 ml wody i 20 ml stezo¬ nego kwasu solnego uwodornia sie pod cisnieniem 3040 hPa w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, po czym dodaje sie jeszcze 50 ml wody i 300 mg 10% palladu na weglu i uwodornia dalej w ciagu 3/4 godziny. Otrzymana mieszanine roz¬ ciencza sie 200 ml wody, odsacza katalizator i od¬ parowuje przesacz, uzyskujac 13,1 g (92% wydaj¬ nosci teoretycznej) dwuchlorowodorku 2-amino-l- /2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu w postaci proszku o barwie bialej i temperaturze topnienia powy¬ zej 270°C.NMR (DMSO-de) g: 8,58 (b,4H); 8,44 (s, 1H); 4 58 (b, 4H).Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4-/2- N-metyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 2,0 g (7,3 milimola) dwuchloro¬ wodorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etano- nu, 0,62 g (llmilimoli) N-metylocyjanoaminy i 10 ml wody wkrapla sie 20%; roztwór wodorotlenku so¬ dowego az do uzyskania wartosci pH mieszaniny 4,5, po czym utrzymuje sie mieszanine w tempera¬ turze 50°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie chlodzi, alkalizuje przez dodanie wodnego roztworu wegla¬ nu sodowego, odsacza wydzielony osad i przemywa go kolejno zimna woda, acetonem i acetonitrylem.Otrzymany surowy produkt przeprowadza sie w je¬ go dwuchlorowodorek przez rozpuszczenie w malej ilosci nasyconego roztworu chlorowodoru w meta¬ nolu i powolne dodawanie eteru.Poczatkowo wytraca sie smolisty osad, który od¬ dziela sie przez dekantacje i dalej dodaje eter, powodujac wytracenie sie krystalicznego osadu.Osad ten odsacza sie i suszy, a nastepnie prze- krystalizowuje z metanolu z eterem, otrzymujac 190 mg (10% wydajnosci teoretycznej) produktu podanego w tytule przykladu, topniejacego w tem¬ peraturze 280°C.NMR (DMSO-de) wolnej zasady 5: 6,86 (b, 5H); 6,77 (s,lH); 6,45 (s, 1H); 5,60 (b, 1H); 2,68 (d, 3H).Analiza. Wzór C8H11N7S . 2HC1 . H2O.%C %H %N obliczono: 29,27 4,61 29,87 znaleziono: 30,01 4,81 29,78 Przyklad III. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- /2-N-etyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 4,0 g (15 milimoli) dwuchlorowo¬ dorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonur 1,54 g (22 milimple) N-etylocyjanoaminy i 20 ml wody wkrapla sie 20% roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do uzyskania wartosci pH mieszaniy 4,5r po czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 50°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie chlodzi, alka¬ lizuje wodnym roztworem weglanu sodowego i od¬ sacza wydzielony osad.Osad ten przemywa sie kolejno zimna woda i acetonem, po czym otrzymany produkt surowy przeprowadza sie w dwuchlorowodorek przez roz¬ puszczenie go w mozliwie malej ilosci nasyconego roztworu chlorowodoru w metanolu, odsaczenie substancji nie rozpuszczonych i powolne dodawanie eteru, co powoduje wytracanie sie osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa eterem i suszy, otrzymujac po przekrystalizowaniu z etanolu z eterem 0,46 g7 134 441 8 (10% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje w tempera¬ turze 235°C.NMR (DMSO-de) &: 8,42 (b, 5H); 7,99 (7,1H); 7,87 (s,lH); 7,65 (s, 1H); 3,43 (m,2H); 1,19 (t, 3H).Analiza. Wzór C9H13N7S . 2HC1 . H2O.•%C %H %N obliczono: 31,58 4,71 28,65 znaleziono: 31,11 5,38 , 27,79 Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- /2-N-n-proploamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 2,0 g (7,3 milimola) dwuchlorowo- dorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 0,9 g (11 milimoli) N-n-propylocyjanoaminy i 20ml wody wkrapla sie 20% roztwór wodorotlenku so¬ dowego az do uzyskania wartosci pH 4,5, po czym utrzymuje sie mieszanie w temperaturze 50°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie chlodzi, alkalizuje wodnym roztworem weglanu sodowego i przesacza, oddzielajac niewielka ilosc substancji nie rozpusz¬ czonych.Przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozciera sie z 50 ml etanolu, przesacza i odparowuje przesacz, otrzymujac surowy produkt, który przeprowadza sie w dwuchlorowodorek przez rozpuszczenie w na¬ syconym roztworze chlorowodorku w etanolu, prze¬ saczenie i wytracenie dwuchlorowodorku eterem.Osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy, po czym przekrystalizowuje z etanolu z eterem, otrzy¬ mujac 180 g (7% wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt to¬ pnieje w temperaturze 227-229°C.NMR (DMSO-de) ft: 8,40 (b, 6H); 7,86 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 3,40 (m,2H); 1,62 (m,2H); 0,09 (t, 3H).Analiza. Wzór C10H15N7S . 2HC1 . H2O.%C %H %N obliczono: 33,71 5,38 27,52 znaleziono: 33,75 5,03 26,41.Przyklad V. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- /2-N-izopropyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 2,0 g (7,3 milimola) dwuchlorowo¬ dorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 0,92 g (11 milimoli) N-izopropylocyjanoaminy i 20 ml wody wkrapla sie 20% roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do uzysknia wartosci pH 4,5, po czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 60°C w ciagu 16 godzin i nastepnie dodaje jeszcze 0,30 g (3,7 milimola) N-izopropylocyjanoaminy i utrzymu¬ je mieszanine w temperaturze 110°C w ciagu 3 go¬ dzin.Nastepnie alkalizuje sie mieszanine wodnym roz¬ tworem weglanu sodowego, przesacza i odparowuje.Pozostalosc rozciera sie z 50 ml etanolu, ponownie przesacza i odparowuje otrzymujac surowy produkt, który przeprowadza sie w dwuchlorowodorek przez rozpuszczenie w nasyconym roztworze chlorowodo¬ ru w etanolu, przesaczenie i rozcienczenie przesa¬ czu eterem, co powoduje wytracanie osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa eterem, suszy i prze¬ krystalizowuje z etanolu z eterem, otrzymujac 0,34 g (13% wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku po¬ danego w tytule przykladu. Produkt ten topnieje w temperaturze 138°C.NMR (DMSO-de) 5: 8,39 (b, 6H); 7,82 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 3,10 (m, 1H); 1,05 (d, 6H).Analiza. Wzór CioHisNtS . 2HC1 . H2O.%C %H %N obliczono: 33,71 . 5,38 27,52 znaleziono: 33,71 5,97 26,15.Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- /2-N-n-butyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Mieszanie 2,0 g (7,3 milimola) dwuchlorowodorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazoilo/-etanonu, 1,08 g (11 milimoli) N-n-butylocyjanoaminy i 20 ml roz¬ tworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrptna w ciagu 60 godzin, po czym chlodzi, alkalizuje wodnym roz¬ tworem weglanu sodowego i odparowuje. Stala po¬ zostalosc rozciera sie z metanolem, przesacza w ce¬ lu usuniecia substancji nie rozpuszczonych i prze¬ sacz odparowuje.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml eta- nolowego roztworu chlorowodoru, przesacza i prze¬ sacz traktuje eterem, powodujac wytracanie sie osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,25 g (10% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowo¬ dorku 2-guanidyno-4-/2-n-butyloamino-4-imidazoilo/ -tiazolu o temperaturze topnienia 224 - 228°C.NMR (DMSO-de) g: 8,40 (b, 6H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 3,40 (s,2H); 1,8-1,3 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- /2-N-benzyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 2,0 g (7,3 milimola) dwuchlorowo¬ dorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 1,45 g (11 milimoli) N-benzylocyjanoaminy i 20 ml wody wkrapla sie 20%, roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do uzyskania wartosci pH 4,5, po czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 60°C w ciagu 16 godzin, nastepnie dodaje sie jeszcze 0,48 g (3,7 milimola) N-benzylocyjanoaminy i utrzy¬ muje mieszanine w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i alka¬ lizuje wodnym roztworem weglanu sodowego.Wytworzony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i miesza z 60 ml metanolu, przesacza w celu oddzielenia substancji nie rozpuszczonych i odpa¬ rowuje. Pozostalosc miesza sie z 40 ml etanolowego roztworu chlorowodoru i odsacza osad, otrzymujac 1,5 g (51%i wydajnosci teoretycznej) czystego zwia¬ zku podanego w tytule przykladu. Produkt topnie¬ je w temperaturze 174°C.NMR (DMSO-de) 0: 8,41 (b,6H); 7,94 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,6-7,1 (m, 5H); 4,72 (d,2H); Analiza. Wzór C14H15N7S . 2HC1 . H2O.,%C %H %N obliczono: 41,58 4,74 24,25 znaleziono: 41,97 5,43 23,80.Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2-guanidyno-4- 72-N-fenyloetyloamino-4-imidazoilo/-tiazolu Do mieszaniny 2,0 g (7,3 milimola) dwuchlorowo¬ dorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazoilo/-etanonu, 1,61 g (11 milimoli) N-fenyloetylocyjanoaminy i 20 ml wody wkrapla sie 20% roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do uzyskania wartosci pH 4,5, po czym mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 60°C w134 9 ciagu 16 godzin i nastepnie dodaje jeszcze 0,54 g {3,7 milimola) N-fenyloetylocyjanoaminy i utrzy¬ muje mieszanine w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine chldzi sie do tem¬ peratury pokojowej, alkalizuje wodnym roztworem weglanu sodowego, odsacza wytworzony osad, su¬ szy go, miesza z 60 ml metanolu, przesacza w celu oddzielenia substancji nie rozpuszczonych i prze¬ sacz odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml etanolowego roztworu chlorowodoru, odsacza substancje nie roz¬ puszczone i do przesaczu dodaje 200 ml eteru, po¬ wodujac wytracanie osadu. Osad ten odsacza sie, -otrzymujac 0,62 g (20% wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt topnieje w temperaturze 187°C.NMR (DMSO-de) 0: 8,48 (b,6H); 7,94 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,38 (s, 5H); 3,72 (m. 2H); 2,96 (t, 3H).Analiza. Wzór CisHhNtS . 2HC1 . H2O %C %H ,%N obliczono: 43,06 5,06 23,44 znaleziono: 42,36 5,13 23,30.Przyklad IX. 2-guanidyno-4-/N-acetamido-4-imi- dazoilo/-tiazol Mieszanine 1,0 g (4,5 mola) 2-guanidyno-4-/2-ami- no-4-imidazoilo/-tiazolu, 0,35 (4,5 milimola) chlorku acetylu i 10 ml pirydyny miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2,5 godziny, po czym dekan- tuje sie ciecz znad osadu i wlewa do 20 ml wody.Otrzymany roztwór wodny odparowuje sie, stala pozostalosc rozciera z 4 ml wody i odsacza osad, otrzymujac po wysuszeniu 0,18 g (16%. wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 151 - 155°C.NMR (DMSO-de) ft: 7,38 (s, 1H); 7,2-6,8 (b, 3H); 6,76 (s, 1H); 1,97 (s, 1H).Po przekrystalizowaniu produktu z etanolu z ete¬ rem czysty zwiazek topnieje w temperaturze 159- 160°C.Analiza. Wzór C9H11N7OS . H2O.%C %H %N obliczono: 38,15 4,62 34,60 znaleziono: 38,09 4,21 34,88. 10 Przyklad X. 2-guanidyno-4-/2-N-fenyloamino-4- imidazolilo/-tiazol Mieszanine 2,3 g (8,5 milimola) dwuchlorowodorku 2-amino-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 2,0 g (17 milimoli) N-fenylocyjanoaminy i 40 ml wody utrzymuje sie w temperaturze 50°C w ciagu 19 godzin, po czym otrzymany roztwór o ciemnej bar¬ wie przesacza sie, przesacz plucze sie chlorofor¬ mem i alkalizuje nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu spcjowego. Wytworzony osad odsacza sie i przemywa woda, eterem i acetonitrylem, otrzy¬ mujac staly produkt o barwie brazowej. Produkt ten rozpuszcza sie w etanolowym roztworze chloro¬ wodoru i przez dodanie eteru wytraca osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny n-propanolu z acetonitrylem, otrzymujac 479 g pro¬ duktu podanego w tytule przykladu. Topnieje on z objawami rozkladu w temperaturze 245 - 247°C.NMR (DMSO-de) g: 8,2-8,0 (b, 4); 7,76 (s, 1H); 7,4-7,0 (s,+b, 5H).Ciezar czasteczkowy obliczony na podstawie wi¬ dma masowego wynosi 299,0964, a obliczony dla wzoru C13H13N7S wynosi 299,0953.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-he- teroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe CH, a R oznacza grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHRi, w którym Ri oznacza ro¬ dnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub grupa o wzorze -(CH2)mAr, w którym m oznacza liczba zero lub liczbe calkowita 1 - 4, a Ar oznacza rodnik fenyIowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom chloru, bromu lub fluoru albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 - 3 atomach wegla, lub tez farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek: o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe ó wzorze COCH2NH2 ogrzewa sie w roztworze i przy warto¬ sci pH srodowiska wynoszacej 4-5 ze zwiazkiem o wzorze R'CN, w którym R' oznacza grupe -NHi lub grupe o wzorze -NHRi w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wytwarzajac farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól addycyjna.134 491 NH H2NCNH- Wzór 1 H2NCNH ^SV Wzor 2 R2 ZG Znin 4263-1500-86 100 Cena 100,— zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-he- teroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe CH, a R oznacza grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHRi, w którym Ri oznacza ro¬ dnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub grupa o wzorze -(CH2)mAr, w którym m oznacza liczba zero lub liczbe calkowita 1 - 4, a Ar oznacza rodnik fenyIowy z jednym podstawnikiem, takim jak atom chloru, bromu lub fluoru albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 - 3 atomach wegla, lub tez farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek: o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe ó wzorze COCH2NH2 ogrzewa sie w roztworze i przy warto¬ sci pH srodowiska wynoszacej 4-5 ze zwiazkiem o wzorze R'CN, w którym R' oznacza grupe -NHi lub grupe o wzorze -NHRi w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wytwarzajac farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól addycyjna.134 491 NH H2NCNH- Wzór 1 H2NCNH ^SV Wzor 2 R2 ZG Znin 4263-1500-86 100 Cena 100,— zl PL PL
PL1981233430A 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles PL134491B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL233430A1 PL233430A1 (en) 1983-11-21
PL134491B1 true PL134491B1 (en) 1985-08-31

Family

ID=26891753

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981233430A PL134491B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981241643A PL133712B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981241644A PL135331B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981241643A PL133712B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981241644A PL135331B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (pl)
EP (1) EP0050458B1 (pl)
KR (1) KR850001858B1 (pl)
AR (3) AR228675A1 (pl)
AT (1) ATE11048T1 (pl)
AU (2) AU530589B2 (pl)
CA (1) CA1156239A (pl)
CS (1) CS231182B2 (pl)
DD (4) DD207718A5 (pl)
DE (1) DE3168067D1 (pl)
DK (1) DK453181A (pl)
ES (4) ES8301978A1 (pl)
FI (1) FI75821C (pl)
GR (1) GR75098B (pl)
HK (1) HK52387A (pl)
HU (2) HU191895B (pl)
IE (1) IE51642B1 (pl)
IL (1) IL64035A (pl)
KE (1) KE3707A (pl)
MY (1) MY8700512A (pl)
NO (1) NO159654C (pl)
NZ (1) NZ198629A (pl)
PH (3) PH17562A (pl)
PL (3) PL134491B1 (pl)
PT (1) PT73817B (pl)
SG (1) SG23487G (pl)
SU (1) SU1153829A3 (pl)
YU (4) YU42434B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
WO2007023822A1 (ja) * 2005-08-23 2007-03-01 Ube Industries, Ltd. １－置換－５－アシルイミダゾール化合物の製法
JPWO2013146754A1 (ja) 2012-03-27 2015-12-14 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
BR112022011917A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (pl) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
NO781300L (no) * 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES515159A0 (es) 1983-06-01
DD207718A5 (de) 1984-03-14
FI75821B (fi) 1988-04-29
MY8700512A (en) 1987-12-31
DK453181A (da) 1982-04-15
YU105183A (en) 1983-10-31
PL135331B1 (en) 1985-10-31
YU42078B (en) 1988-04-30
AU7628781A (en) 1982-04-22
NO813442L (no) 1982-04-15
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
ES515157A0 (es) 1983-06-01
PH18467A (en) 1985-07-18
CS750081A2 (en) 1984-02-13
AR229703A1 (es) 1983-10-31
IL64035A0 (en) 1982-01-31
PH17562A (en) 1984-10-01
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
CA1156239A (en) 1983-11-01
YU105283A (en) 1983-10-31
AU3206284A (en) 1984-11-29
FI813177L (fi) 1982-04-15
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
PL241644A1 (en) 1983-11-21
AR228675A1 (es) 1983-03-30
IE51642B1 (en) 1987-01-21
AU530589B2 (en) 1983-07-21
NO159654C (no) 1989-01-25
SG23487G (en) 1987-07-10
HU191895B (en) 1987-04-28
US4374843A (en) 1983-02-22
PH17856A (en) 1985-01-09
DD207719A5 (de) 1984-03-14
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
KR830007638A (ko) 1983-11-04
PT73817A (en) 1981-11-01
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
GR75098B (pl) 1984-07-13
YU42434B (en) 1988-08-31
FI75821C (fi) 1988-08-08
HU186788B (en) 1985-09-30
CS231182B2 (en) 1984-10-15
ES515158A0 (es) 1983-06-01
DD202293A5 (de) 1983-09-07
ES506216A0 (es) 1982-12-16
AU548992B2 (en) 1986-01-09
PT73817B (en) 1983-11-07
AR228674A1 (es) 1983-03-30
IL64035A (en) 1986-01-31
KE3707A (en) 1987-04-03
YU246481A (en) 1983-10-31
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
PL233430A1 (en) 1983-11-21
NZ198629A (en) 1985-02-28
IE812384L (en) 1982-04-14
YU105383A (en) 1983-10-31
PL133712B1 (en) 1985-06-29
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
HK52387A (en) 1987-07-17
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
NO159654B (no) 1988-10-17
PL241643A1 (en) 1983-11-21
DD207913A5 (de) 1984-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL134491B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
EP0254322B1 (en) Benzimidazole derivatives
EP0252503B1 (en) Aminoimidazoquinoline derivatives
US5063227A (en) Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity
CA2256687C (en) Benzimidazole derivatives for treating gastrointestinal inflammatory diseases
SK279326B6 (sk) Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr
DE4304650A1 (de) Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0257864B1 (en) Antiarrhythmic agents
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
US3948898A (en) 1,3-Dioxo-2-aminoalkyl-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof
EP1784402B1 (en) PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
US5693642A (en) Piperazine derivatives as 5-HT1A ligands
EP0061149A1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US4649145A (en) Thiazole derivatives
EP0077534B1 (en) Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same
US5990118A (en) Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors
PL135097B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
US4021558A (en) 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
EP0074229B1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
EP0302422B1 (en) Urea derivatives
JPH02174784A (ja) イソチアゾロキノリン誘導体
CH623310A5 (pl)
JPH0414676B2 (pl)
HK1017351B (en) New compounds