SU1153829A3 - Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот - Google Patents

Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1153829A3
SU1153829A3 SU813344744A SU3344744A SU1153829A3 SU 1153829 A3 SU1153829 A3 SU 1153829A3 SU 813344744 A SU813344744 A SU 813344744A SU 3344744 A SU3344744 A SU 3344744A SU 1153829 A3 SU1153829 A3 SU 1153829A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
guanidino
compound
formula
mmol
Prior art date
Application number
SU813344744A
Other languages
English (en)
Inventor
Ламаттина Лоренс
Эндрю Липински Кристофер
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1153829A3 publication Critical patent/SU1153829A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Способ получени  2-гуанидИно-4-имчдазотиазолов общей формулы (1) Т ин Ч-т-Ц, J . НгКСНН- - Н , где R - -NHj-, HHRi или NHCOR,, где R, - алкил с 1-6 атомами углерода или (СН4)Аг, где га 0-2, Аг - феннл или их фармацевтически приемле в)1х аддитивкьоЕ солей кислот, отличающий с. «.тем, что соединение формулы (И) да N i ЫЛЗ 2НС1 Пг Dподвергают взаююдействио с соединением формутш RCN,, где R имеет указанные значени , при температуре 50 , рН 4,5 с выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы

Description

I Изобретение относитс  к способу получени  новых 2-гуаиидино-4-имида арилтиаэолов или их солей, которые про вл ют активность как противосек реторные агенть и антагонисты гиста мина Нл и ij и полезны соответственно дл Предотвращени  и лечени  позыбгенной желудочной кислотности и пептически  зв. Известна реакций образовани  имидазольного цикла из аминокетомов и цианатов fij . Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами. Поставленна  цель достигаетс  те что соединени  общей формулы (I) HgNCNH где R - NHj- NHR, или NHCOR , где алкил с 1-6 атомами углерода 0-2, Аг - феили СН,) Аг, где m п НИЛ, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, получают путем взаимодействи соедииеЯи  фоР COGHiNHa TtT N-Tt NH jf J 7НГ1 Hz-Nbrt s- |„, С соединением форму/йй RCII|, где К имеет указанные з аче    при темпе ратуре 5(bt , рН 4,5 с ввделениё целевого продукта йл  в необ ходимости соедниеп е формулы (I) где R - NHj, подвергают вйайлюдейст ВИЮ с галондангицщ щом карбоновой кислоты с образованием соединеин , в котором R - где R| - алкил с f-б атомами углерода с вьщелением целевого продукта в свободнон внде или в виде соли. Соли получают с контакти ровани  свободного основани  с под ход щей минеральной или органическо кислотой в воднсж растворе или в по ход цем органическом растворителе. Тверда  соль может затем получатьс  с помощью осаждени  или с помсйцыо упаривани  растворител . Фармацевтически приемлемые кислые аддивные соли согласно изобретению включают 9 гидрохлорид, сульфат, бисульфат, мезнлат, нитрат, фосфат, ацетат, лактат, малеат, фумарат, цитрат, тартрат, сукцинат и глюконат Предпочтительными сол ми  вл ютс  гидрохлорид и дигидрохлорид. Если необходимо , соединени  формулы (I) в виде свободных оснований могут быть получены из их аддитивных солей кислот с помощью обработки ПОДХОДЯЩ{В4 основанием с последующей зкстракцией свободного основани  подход пщм органическим растворителем. Пример 1. 2-Азидо-Т-(2-гуанндино-4-тиазолил )э танон. лесъ 50 г (0«14 мотн.) гидробромвда 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил )9танона, 23,6 г 0,36 ноль) азида натри  и 250 мл диметилформамцца .перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь выпивают в t,5 л водал и водный раствор подщелачивают твердым карфнатом «атри . Долучавщийс  осадок от льтровывают, хорсто проНьгаают водой и сушат, дава  таким образом 30,6 г (93Z) 2- аз|адо-1-Carry ан|щииа-4 тиазашш)этанона в виде светло коричневого кристаллического твердого, вещества с т. пл. (раэл), аналитически чийтоб вещество можно получить с помощью перекристаллиэацкн из абсолютного этанола. ВышкленО С 32,00; Н 3,13; К 43,53; S 14,24. NjOS Найдено: С 32,22-, Н 3,43; S 41,93 S 13,97. Пример 2, Дигидрохлорид 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона . Смесь t2,0 г (53 мноль) 2-азидо- 1-(2-гуани ино-4-тиазолил) этанона, 1,0;г 10%-ногб паллади  на угле, too мл этанола, 50 мл воды и 20 мл концентрировачной сол ной кислоты гидрируют при 3 атм при комнатной температуре 1 ч. В это врем  добавл ют еще 50 мл воды и 300 мг 10%-ного паллади  на угле и гвдрирование продолжают при 3 атм еще 0,75 ч/ Смесь разбавл ют 200 мл воды, фильтруют дл  удалени  катализатора и фильтрат концентрируют, оставл   13,1 г (92%) дигидрохлорида 2-амино-1- (2-гуанидино-4-тиазолил)этанона в.виде белого порошка, т.пл. более . ЯМР (mco-dg) (5): 8,58 (б., 4Н), 8,44 (с., 1Н), 4,58 (б., 4H).
Пример 3. 2-Гуанидино-А- (2-амино-4-имидазолил)тиазол.
Смесь 43 г (0,15 моль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолнл )этанона, 12,6 г (0,30 моль) цианамида и 400 мл воды довод т до рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидроокиси натри . Смесь нагревают при 50-60°С 16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натри  и получают в результате осадок - в№4азанное дегтем вещество, которое удал ют с помощью декантации. Дальнейшее добавление этилацетата дает 16 г рыжевато-коричневого твердого вещест&а . Лаи ое вещество снова очищают с помощью о исаниой процедуры с использовал11ем смеси диметилформамида и этилацетата, получа  12 г рыжевато коричневого твердого вещества. Перекристаллизаци  данного вещества из смеси метанола и воды дает аналитически чистое указанное в заготовке соединение в виде рыжевато-коричневых игл. Т, п ,2в7°С (разл.).
Вычислено: С 37,6&, Н 4,06, N 43,91; S 14,36.
Найдено: С 37,81; Н 4,31, .N 43,76.
Пример 4. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-метиламино-4 -имидазошт) тиаз ол а.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-а1 ино-1-(2-гуанидинь-4-тиазолил )этанона, 0,62 г (11 «моль) N-метилцианамида и 10 мл водь довод т до рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидро окиси натри . Смесь нагревают при 50 С 16 ч. Смесь охлаждают, порадела- чивают водн№1 раствором карбоната натри  и получающийс  в результате осадок собирают фильтрованием, затем промывают последовательно холодной водой, ацетоном и ацетонитрилом. Неочищенное твердое вещество превращаетс  в его дигидрохлоридную соль с помощью растворени  его в минималь- ном количестве насыщенного метанольного раствора хлористого водорода, затем медленно добавл етс  эфир. Первоначально выпадает в осадок вымазанное дегтем вещество, которое удал ют с помощью декантировани . Дополнительное добавление эфира прийодит в результате к осаждению кристалхгического твердого вещества, которое фильтруют и сушат. Перекристализаци  из смеси метанола и эфира дает 190 мг (10%) чистого целевого соединени . Т. пл. 280°С ЯМР (DMCO-d ) (S): свободное основание, 6,86 (б., 5Н), 6,77 (с., 1Н); 6,45 (с., 1Н), 5,60 (б., 1H)i 2,68 (д., ЗН).
Вычислено: С 29,27; Н 4,61; N 29,87.
CgH,, 2НС1
Найдено: С 30,01; Н 4,81; N 29,78.
Пример 5. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-этиламино-4-имидазош1 )тиазбла.
Смесь 4,0 г (15 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил )зтанона, г (22 ммоль) Н-эти1щианамида и 20 мл воды довод т до рН 4,5 с п(м 1ощью капельного добавлени  20%-иого раствора гидроокиси натри . Снесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают , подщелачившот водньм раствором карбоната натри  и получанщийс  осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно холодной водой-и ацетоном. Неочищенное твердое вещество превращает в его дигидрохлоридную соль с помощью растворени  его в минимальном количестве насьщенного этанольного раствора хлористого водорода, отфильтровани  нерастворимых веществ, а затем добавлени  медленно простого эфира. Получающийс  в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат. Перекристаллизаци  |Из смеси этанола и простого эфира дает 0,46 г (10%) целевого соединени Т. пл. .
ЯМР (ШСО-df.) (S): 8,42 (б., ЗН), 7,99 т., 1H)j 7,87 (с., 1H)j 7,65 (с., 1H)j 3,43 (м., 2Н); 1.19 (т., ЗН).
Вычислено: С 31,58, Н 4,71; N 28,65.
CqHjjK S- 2НС1
Найдено: С 31,11; Н 5,38; N27,79.
Пример 6. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-н-пропиламино-4-имидазо ил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлоркда 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиачолил этанона , 0,92 г (11 ммоль)
N-н-пропнлцианамила и 20 мл воды довод т до рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидроокиси натри . Смесь нагрев.ают при 50 С 16 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натри  и фильтруют дл  удалени  нерастворимого материала. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют дл  удалени  нерастворимого материала. Концентрирование фильтрата дает неочищенное твердое вещество, которое превращаетс  в его дигидрохлоридную соль с помощью растворени  в насьш{енном этанольном растворе хлористого водорода, отфильтроп.ывани  некоторого количества нерастворимого вещества и разбавлени  фильтрата простым эфиром. Получающийс  в результате осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Перекристаллизаци  из смеси этанола и эфира дает 180 мг (7%) чистого целевого соединени . Т. пл. 227229°С ,
ЯМР (DMCO-d) (Р): 8,40 (6Н),; 7,86 (с., 1Н); 7,64 (с., IH); 3,40 (м., 2Н); t,62 (м., 2Н); 0,09 (т., 2Н).
Вычислено: С 33,71; Н 5,38; N 27,52.
CigHijN S . 2НС1 -
Найдено: С 33,75; Н 5,03, N 26,41.
Пример 7. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-изо-пропиламино-4-имидазоил )тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолш1 )этанона, 0,92 г (11 ммоль) N-изо-пропиоцианамида и 20 мл воды довод т до -рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидроокиси натри . Смесь нагревают при 60°С 16 ч. Добавл ют еще 0,30 г (3,7 ммоль) N-изо-пропилцианамида и смесь нагревают при 110 С 3 ч. Смесь подщелачивают водным раствором карбоната натри  и фильтруют дл  (Удалени  нерастворимого материала. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют дл  удалени  неорганики. Концентрирование фильтрата дает неочищенное .твердое вещество, которое превращаетс  в его дигидрохлоридную соль с помощью растворени  в насьпценном этанольном растворе хлористого водорода , отфильтровывани  нерастворимого вещества и разбавлени  фильтрата простым эфиром. Получающийс  в результате осадок фильтруют, промывают простьм эфиром и сушат. Перекристаллизаци  из смеси этанола и простого эфира дает 0,34 г (13%) чистого целевого соединени . Т. пл. 138°С.
ЯМР (DMCO-dj) (5.): 8,39 (б.,6Н)-, 7,82 (с., 1H)i 7,59 (с., 1И); 3,10 См., 1Н); 1,05 (д., 6Н).
Вычислено: С 33,7Г, Н 5,38 N 27,52.
CioHijN S . 1НС1
Найдено: С 33,71; Н 5,97; N 26, 15.
Пример 8. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-К-Н-бутиламино-4-имидазоил )тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазоил )этанона, 1,08 г (11 ммоль) N-Н-бутилцианамчца и 20 мл раствора гидроокиси натри  нагревают с обратным холодильником 60 ч, затем охлаждают , подщелачивают водным раствором карбоната натри , затем концентрируют . Твердый остаток растирают с метанолом , фильтруют дл  удалени  нерастворимых веществ и фильтрат концентрируют, дава  масла. Масло берут в 20 мл этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют снова дл  удалени  нерастворимых веществ и фильтрат разбавл ют простым эфиром Получающийс  в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, дава  0,25 г (10%) дигидрохлорида 2-гуанидино-(-(2-М-н-бутш1амино-4-имидазоил )тиазола. Т.пл. 224-228°С. ЛМР (DMCO-dg), (): 8,40 (б.,6Н); 7,82 (с., lH)j 7,60 (с., IH); 3,40 (м., 2Н); 1,8-1,3 (м., 4Н),0 ,97 (т., ЗН;.
Пример 9. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-М-бензиламино-4-имидазоил )тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2 -амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолш7 )этаиона, 1,45 г (П ммоль) N-бензилцианамида и 20 мл воды довод т до рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидроокиси натри . Смесь нагревают при 60 С 16 ч. Лобавлнют рще 0,48 г (3,7 ммоль) N-6eHjnJ JinaFT,TMH;Ta н
смесь нагревают при 110°С 20 ч. Сме охлаждают до комнатной температуры, затем подщелачивают водным карбонат натри . Получающийс  в результате осадок собирают фильтрованием, промывают водой и оставл ют сушитьс . Твердое вещество перемешивают -в 60 м метанола, фильтруют дл  удалени  нерастворимых веществ и фильтрат концентрируют . Остаток берут в АО мл этанольного раствора хлористого водрода , фильтруют дл  удалени  осадка составл ющего 1,5 г (51%) чистого целевого соединени . Т;пл. , ЯМР (DMCO-d6)(5): 8,41 (б., 6Н); 7,94 (с., 1Н); 7,72 (с., 1Н); 7,6-7,1 (м., 5Н), 4,72 (д., 2Н).
Вычислено: С 41,58; Н 4,74; N 24,25.
2НС1 .
Найдено: С 41,97 Н 5,43, N 23,80.
Пример 10. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-фенэтиламинр-4-имндаэоил )тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазоил )этанона, 1,61 г (11 ммоль) N-фенэтилцианамида и 20 мл воды довд т до рН 4,5 с помощью добавлени  по капл м 20%-ного раствора гидро окиси натри . Смесь нагревают при 60°С 16 ч. Добавл ют еще 0,54 г (3,7 ммоль) N-фенэтипцианамида и смесь нагревают при 110 С 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры , затем подщелачивают водным карбонатом натри . Получающийс  в результате осадок собирают фильтрованием , промьгеают водой н ему дают возможность сушитьс . Твердое вещество перемешивают в 60 мл метанола, фильтруют дл  удалени  нерастворимы веществ и фильтрат концентрипуют. Остаток берут в 40 мл этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют дл  удалени  нерастворимых веществ и фильтрат разбавл ют 200 мп простого эфира. Получак цийс  в результате осадок составл ет 0,62 г (20%) чистого целевого соединени . Т. пл. 187С.
ЯМР (DMCO-dft), (&): 8,48 (б., 6Н 7,94 (с., 1Н); 7,70 (с., 1H)i 7,38 (с., 5Н); 3,72 м., 2Н){ 2,96 (т., ЗН).
Вычислено: С 43,06, Н 5,06; N 2.1,/ч.
2НС1 н,/)
Найдено: С 42,36-, Н 5, 13, N 23,30.
Пример 11.2-Гyaнидинo-4-(2-N-aцeтaмидo-4-и идaзoил )-тиaзoл.
Смесь 1,0 г (4,5 ммоль) 2-гуанидно-4- (2-амино-4-имидазош1)тиазола, 0,35 г (4,5 ммоль) ацетилхлорида и 10 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. Плавающий сверху раствор декантируетс  от нерастворимого остатка и выливаетс  в 20 «мл воды. Данный водный раствор концентрируют и неочищенный твердый остаток растирают с 4 мл воды. Получающеес  в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат, что дает 0,18 г (16%) целевого соединени . Т. пл. 151-155с.
ЯМР (DMCO-dg) (8): 7,38 (с., 1Н) 7,2-6,8 (б., 6Н); 6,76 (с., 1Н); 1,97 (с., ЗН); Перекристаллизаци  из смеси этанола и простого эфира дает аналитически чистый продукт. Т, пл. 159-160°С.
Вычислено: С 38,15; Н 4,62; N 34,60.
. Н,0
Найдено: С 38,09; Н 4,2Г, N 34,88
Пример 12. 2-Гуанидино-4- (2-N-фeнилaминo-4-имидaзoил)тиaзoл.
Смесь 2,3 г (8,5 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил )этанона, 2,0 г (17 ммоль) N-фенилцианамида и 40 мл воды нагревают при 50 С 19ч. Темный раствор фильтруют дл  удалени  нерастворимых вещестЕ и фипьтрат промывают хлороформом . Водный фильтрат подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натри  и получающийс  в результате осадок собиргиот фильтрованием, пpo в rвaют водой, простым эфиром, затем ацетонитрилом, получа  коричневое твердое вещество. Данное вещество раствор ют в этанольном растворе хлористого водорода и добавл ют простой эфир, что приводит, в результате , к выпадению в осадок твердого вещества. Перекристаллизаци  из снеси Н-пропанола и ацетонитрила дает 479 мг дигидрохлорида 2-гуанчдино-4- (2-Ы-фениламино-4-имидазолил )тиазола. Т. пл. 245-247°С (разл.).
ЯМР (DMCO) (f): 8,2-8,0 (б., 4H)i 7,76 (с., 1H)i 7,4-7,0 (с., + б., 5Н). Масс-спектр высокой разрешающей способности, вычислено дл  : 299,0953, найдено: 299,0964
Пример 13. Активность в отношении преп тстви  ньщеленгао желудочной кислоты соединени  co лacнo изобретению определ лась на наход щихс  в сознании подопытных собаках Vei denhain, которых морило голодом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон-Ayerst) использовалс  дл  стимул ции вьфабатыванй  желудочной кислоты с помощью непрерывного введени  в поверхиостную ножную вену в дозах, ранее опре е.ленных как стимулирувщих почти максимальное введение кислоты из желудочной сумки. Желудочный сок собиралс  с интервалами в 30 мин после начала введени  пентагастрика и из мер лс  с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки брались 10 проб во врем  эксперимента. Концентраци  кислоты определ лась с помощью титрвани  1,О мл Желудочного сока до рН 7,4 с помощью О,t норм гидроокис натри  с использованием авто чоретки и рН-метра со стекл нным электродом (радиометр).
Через SO мин после начала введени  пентагастрина внутривенно давалось лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг. Эффект преп тстви  секреции желудочной кислоты вычисл лс  с помощью сравнени  самого низкого вьщелени  кислоты после введени  лекарства со средним значением выделени  кислоты непосредственно перед лекарством.
Полученные результаты показали, что соединени  примеров 3-11 все ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 15% при дозе 1 мг/кг.
Пример 14. Активность соединений согласно изобретению как антогонистов гистамина -Hj определ лась с помощью следующей процедуры.
Морских свинок быстро забивали ударом по голове, сердце удал лось и правое предсердие анатомировалось свободньм. Предсердие суспендировалось изометрически, в тканевой ванне с регулируемой температурой « 32 + 2°С (10 мл), содержащей насыщенный кислородов (95% 02, 5% GO) буферный раствор Krals- Henseleit (рН 7,4), и им давали возможность
стабилизироватьс  в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканева  ванна промывалась струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращени ми предсердий следили с помощью датчика изменени  силы сокращений, соединенного с кардиотахомером и самоцисцем Crass. После получени  кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванна, содержаща  каждое предсердие, проьывалась несколько раз свежю4 буфером, и предсерди  возвращались к исходным показател . После возврата к основньв HowaM в выбранных окончательных концентраци х добавл лись испытываемые соединени  и снова определ лась крива  доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты .вьфажал сь в ввде соотношени  доз соотношени  концентраций гистамина, требуе в 1Х дл  получени  половины максимальной стимул ции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определ лась кажуща с  константа диссоциации pAg антагониста Н -рецептора. Полученные результаты показали, что соединени  примеров 3-12 имеют величины рЛ вьше 5,7.
Данные, подтверждающие активность рА и процент антисекреторного дейст-ви  полученных соединений по сравнение с известным цимeтидинoм-N-циaнo-N-метил-Ы -12- (5-метил-Ш-имидазол-4-Ил )метил(тио)этил гуанидином приведены в таблице.
6.3
50 96 7,8
111153829
Продолжение таблицы
12
Продолжение таблицы
7.0
38 51
9 10 6,8
7,0
55
11 12 7,0

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУАНИДИНО-4-ИМВДА30ТИА30Л0В ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ КИСЛОТ.
    (57) Способ получения 2-гуанидйно-4-имндазотиазолов общей формулы (I) где R —-ΝΗ2~, NHRj или NHCOR,, где R, - алкил с 1-6 атомами углерода или (СН4)мАг, где в =0-2, Аг - фенил или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, отличающий с. я', тем, что соединение формулы (II)
    NH N .COCH,NHi
    HiNCNHA-J 2НС1 подвергают взаимодействие с соединением формулы RCN(, где R имеет указанные значения, при температуре 50 110°С, pH 4,5 с выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы (I), где R - КН2, подвергают взаимодействию с галоидангидридом карбоновой кислоты с образованием соединения, в котором R NHCOR,, где Rj - алкил с 1-6 атомами углерода с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
    Приоритет по признакам: 14.10.80 при R-NH2- или NHCOR,, где R ( -алкил с 1-6 атомами углерода или (CHz)mAr, где m равно 0-2 Аг - фенил. 20.08.81. R-NHR4, где R, - фенил.
SU813344744A 1980-10-14 1981-10-13 Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот SU1153829A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1153829A3 true SU1153829A3 (ru) 1985-04-30

Family

ID=26891753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813344744A SU1153829A3 (ru) 1980-10-14 1981-10-13 Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (ru)
EP (1) EP0050458B1 (ru)
KR (1) KR850001858B1 (ru)
AR (3) AR228674A1 (ru)
AT (1) ATE11048T1 (ru)
AU (2) AU530589B2 (ru)
CA (1) CA1156239A (ru)
CS (1) CS231182B2 (ru)
DD (4) DD202293A5 (ru)
DE (1) DE3168067D1 (ru)
DK (1) DK453181A (ru)
ES (4) ES506216A0 (ru)
FI (1) FI75821C (ru)
GR (1) GR75098B (ru)
HK (1) HK52387A (ru)
HU (2) HU186788B (ru)
IE (1) IE51642B1 (ru)
IL (1) IL64035A (ru)
KE (1) KE3707A (ru)
MY (1) MY8700512A (ru)
NO (1) NO159654C (ru)
NZ (1) NZ198629A (ru)
PH (3) PH17562A (ru)
PL (3) PL134491B1 (ru)
PT (1) PT73817B (ru)
SG (1) SG23487G (ru)
SU (1) SU1153829A3 (ru)
YU (4) YU42434B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ES2031514T3 (es) * 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
DE3750023T2 (de) * 1986-10-29 1994-09-29 Pfizer Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat.
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
KR20080039979A (ko) * 2005-08-23 2008-05-07 우베 고산 가부시키가이샤 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법
JPWO2013146754A1 (ja) 2012-03-27 2015-12-14 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (ru) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
ZA782129B (en) * 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Эльдерфи ьд Р« Гетероциклические соединени , т. V, М., 1954, Изд. ЙЛ, с. 174. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS750081A2 (en) 1984-02-13
YU105383A (en) 1983-10-31
PL241643A1 (en) 1983-11-21
KE3707A (en) 1987-04-03
AR229703A1 (es) 1983-10-31
YU42078B (en) 1988-04-30
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
ES515157A0 (es) 1983-06-01
PL133712B1 (en) 1985-06-29
YU105183A (en) 1983-10-31
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
IE51642B1 (en) 1987-01-21
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
FI75821C (fi) 1988-08-08
DD207913A5 (de) 1984-03-21
NO159654B (no) 1988-10-17
SG23487G (en) 1987-07-10
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
YU105283A (en) 1983-10-31
PL241644A1 (en) 1983-11-21
AU7628781A (en) 1982-04-22
ES506216A0 (es) 1982-12-16
FI75821B (fi) 1988-04-29
ES515158A0 (es) 1983-06-01
MY8700512A (en) 1987-12-31
AU548992B2 (en) 1986-01-09
ES515159A0 (es) 1983-06-01
HK52387A (en) 1987-07-17
IE812384L (en) 1982-04-14
AR228675A1 (es) 1983-03-30
HU186788B (en) 1985-09-30
FI813177L (fi) 1982-04-15
YU42434B (en) 1988-08-31
NZ198629A (en) 1985-02-28
NO159654C (no) 1989-01-25
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
DD207718A5 (de) 1984-03-14
PH17562A (en) 1984-10-01
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
YU246481A (en) 1983-10-31
IL64035A0 (en) 1982-01-31
PT73817B (en) 1983-11-07
PL134491B1 (en) 1985-08-31
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
PT73817A (en) 1981-11-01
US4374843A (en) 1983-02-22
AR228674A1 (es) 1983-03-30
DD207719A5 (de) 1984-03-14
PL233430A1 (en) 1983-11-21
PH17856A (en) 1985-01-09
CS231182B2 (en) 1984-10-15
DK453181A (da) 1982-04-15
KR830007638A (ko) 1983-11-04
AU530589B2 (en) 1983-07-21
DD202293A5 (de) 1983-09-07
AU3206284A (en) 1984-11-29
IL64035A (en) 1986-01-31
NO813442L (no) 1982-04-15
GR75098B (ru) 1984-07-13
HU191895B (en) 1987-04-28
PL135331B1 (en) 1985-10-31
CA1156239A (en) 1983-11-01
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
PH18467A (en) 1985-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1153829A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
CH635586A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydroimidazo(4,5-b)pyridin-2-onen.
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1195907A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола
US4649145A (en) Thiazole derivatives
JPH072793A (ja) 複素環式化合物
EP0089765A2 (en) Pyridine derivatives
US5663350A (en) Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
SU1217258A3 (ru) Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
NO770014L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.
KR860000103B1 (ko) 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법
DE2340217C2 (de) 3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6815449B2 (en) LK6-A derivatives
US3835141A (en) Quinalythiohydroximic acids and their derivatives
US4764517A (en) 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US4863944A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JPH01139563A (ja) ウレア誘導体