NO770014L - Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. - Google Patents

Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.

Info

Publication number
NO770014L
NO770014L NO770014A NO770014A NO770014L NO 770014 L NO770014 L NO 770014L NO 770014 A NO770014 A NO 770014A NO 770014 A NO770014 A NO 770014A NO 770014 L NO770014 L NO 770014L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrazine
pharmaceutically acceptable
addition salts
acid addition
amidino
Prior art date
Application number
NO770014A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Teulon
Bernard Schweisguth
Jean-Claude Cognacq
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO770014L publication Critical patent/NO770014L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Hydrazinderivater samt fremgangsmåte for deres fremstilling, foruten bruken av disse derivater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer som nye kjemiske forbindelser hydrazinderivater med følgende formel: hvor R er enten a) et substituert fehylradikaltmed følgende formel: hvor A er 0, S eller en direkte binding, er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, benzyl eller syklopropyl (med "lavere" forstås opp til h karbonatomer) og R,, er hydrogen eller halogen,
eller b) et radikal med formelen:
hvor R^er hydrogen, metyl eller metoksy,
eller c) et radikal med formelen:
hvor R. er halogen, alkyltio eller benzyltioj R<1>er et radikal med formelen: hvor R^og Rg hver kan være hydrogen, eller tilsammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne et imidazoli-nylradikal med formelen:
hvor R" er hydrogen eller lavere alkyl, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter med ikke-toksiske syrer av disse hydrazinderivat er .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (i) som innbefatter at man reagerer et aldehyd eller keton med formelen R-CO-R" (R og R" har samme betydning som angitt ovenfor), med et salt av et hydrazinderivat med formelen: H^N-NH-R', hvor R<1>er som definert ovenfor, spesielt aminoguanidinsulfat eller med hydrazinoimidazolinhydrobromin i et organisk polart opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, da spesielt metanol eller etanol eller en glycol, eventuelt fortynnet med vann, fortrinnsvis ved koketemperatur for oppløsningsmidlet.
Forbindelser med formel (i) og deres salter har farmakologiske egenskaper som gjør at de er verdifulle som medi-siner. Spesielt er de aktive på det kardiovaskulære system,
da spesielt for senking av for høyt blodtrykk.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også farma-søytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med formel (i) eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, samt et farmasøytisk bærestoff eller fortynnings-middel, f.eks. kan preparatet være i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, siruper, eller sterile injiserbare oppløsning-er eller suspensjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-/o~ (prop-2-ynoksy) -benzyliden7«»N' -amidino-hydrazin Formel I
En blanding av 0,1 mol o-(prop-2-ynoksy)-benz-aldehyd, 0,05 mol nøytral aminoguanidinsulfat og 200 cmv 3 etanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer.
Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuumet oppløst i 300 cm 3 vann hvoretter oppløsningen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og så ekstrahert med eter, eterekstrak-tet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så fordampet i vakuum.
Det tilsvarende maleatsalt ble fremstilt på følgende måte: residuumet ble oppløst i 150 cm 3 etylacetat og blandet med en oppløsning av 0,1 mol maleinsyre i 100 cm 3 etylacetat, hvoretter blandingen ble hensatt i 2 timer og filtrert, og filterresiduumet ble vasket med etylacetat og tørket, hvorved man fikk 2k g N-/o-(prop-2-ynoksy)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazinmaleat.
Smeltepunkt = 157°C.
Eksempel 2
N-^ o-( prop- 2- enoksy)- benzyliden7- N'- amidino- hydrazin
Formel I
Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men brukte 0,1 mol o-(prop-2-enoksy)-benzaldehyd istedenfor e-(prop-2-ynoksy)-benzaldehyd.
Etter fordampning av eteren ble basen omkrystallisert fra en 70:30 blanding av isopropanol/petroleter, hvorved man fikk 16 g N-/o-(proppa-enoksy)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin.
Smeltepunkt = 124°C.
Eksempel 3
N-/o-(prop-2-enetio)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin Formel I
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt, men man brukte 0,1 mol o-(prop-2-enetio)-benzaldehyd istedenfor o-(prop-2-ynoksy)-benzaldehyd.
Man fikk tilslutt fremstilt 26 g N-/o-(prop-2-ene-tio)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazinmaleat.
Smeltepunkt = l45°C.
Eksempel h
N-/o-(prop-2-ynoksy)-benzyliden7-N'-imidazolino-hydrazin Formel I
En blanding av 0,1 mol p-(prop-2-ynoksy)-benzalde-~ 3
hyd, 0,1 mol hydrazino-imidazolinhydrobromid og 200 cm etanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer.
Blandingen ble hensatt til avkjøling til romtem-peratur, og det fremstilte produkt ble frafiltrert, vasket med 50 cm 3 etanol og tørket, hvorved man fikk 29 g N-/_o-(prop-2-ynoksy)-ebzyliden7-N'-imidazolino-hydrazinhydrobromid.
Smeltepunkt = 231°C.
Eksempel 5
N-/o-(prop-2-enoksy)-benzyliden7-N<1>-imidazolino-hydrazinhydrobromid
Formel I
Fremgangsmåten fra eksempel h ble gjentatt, men man brukte 0,1 mol o-(prop-2-enoksy)-benzaldehyd istedenfor o-(prop-2-ynoksy)-benzaldehyd, hvorved man fikk fremstilt 26 g N-/o-(prop-2-enoksy)-benzyliden7-N<1->imidazolino-hydrazinhydrobromid.
Smeltepunkt = 172°C.
Eksempel 6
N-/o-(prop-2-enetio)-benzyliden7-N<1>-imidazolino-hydrazinhydrobromid
Formel I
Fremgangsmåten fra eksempel 4 ble gjentatt, men man brukte 0,1 mol o-(prop-2-enetio)-benzaldehyd istedenfor o-(prop-2-ynoksy)-benzaldehyd, hvorved man fikk 25 g N-/o-(prop-2-enetio)-benzyliden7-N<1>-imidazolino-hydrazinhydrobromid.
Smeltepunkt = 187°C.
Eksempel 7
N-( 2- metyltio- 3- pvridyliden)- N1- imidazolino- hydrazinhydrobromid Formel I
En blanding av 13, k g 2-metyltio-nikotinaldehyd og 15,8 g hydrazino-imidazolinhydrobromid i l60 cm^ etanol og lOOcm^
vann ble oppvarmet vinder tilbakeløp i 7 timer.
Blandingen ble så konsentrert i vakuum, og det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra etanol. Man fikk fremstilt 15,5 g N-(2-metyltio-3-pyridyliden)-N<1>-imidazolino-hydrazinhydrobromid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt = 250-251°C.
Eksempel 8
N-( 2- benzyltio- 3- pyridyliden)- N'- amidino- hydrazindihydroklorid Formel I
En blanding av 15 g 2-benzyltio-nikotinaldehyd
og 8,7 g nøytralt aminoguanidinsulfat i 120 cm 3 etanol og 120 cm 3 vann ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer,
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og blandet med is og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk.
De organiske produkter ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat.
Det oppnådde residuum ble oppløst i en blanding av metanol og eter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av hydrogenklorid i eter i kulden. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og omkrystallisert fra metanol. Man fikk fremstilt 12 g N-(2-benzyltio-3-pyridyliden)-N<1>-amidino-hydrazin-hydroklorid i form av hvite krystaller.
Smelte-punkt = 182-186°C.
Eksempel 9
N-( o- eyklopropylbenzyliden- N'- amidino- hydrazin
Formel I
En blanding av 0,1 mol o-syklopropylbenzaldehyd, 0,05 mol nøytralt aminoguanidinsulfa~ t og 200 cm 3 etanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer.
Blandingen ble tilsatt 400 cm 3 vann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk, rørt i 1 time og så filtrert, og filterresiduumet ble vasket med vann inntil pH ble nøytralt, hvoretter produktet ble tørket.
Etter omkrystallisering fra eter fikk man 17 g N-(o-syklopropylbenzyliden) -N' «.amidino-hydrazin.
Smeltepunkt = 139°C.
Det tilsvarende maleat ble fremstilt på følgende måte: 0,05 mol av basen ble oppløst i 100 cm etylacetat, og den oppnådde oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 0,05 mol maleinsyre i 100 cm etylacetat. Blandingen ble hensatt i h timer og så o filtrert, og filterresiduumet ble vasket med 50 cm<3>etylacetat og tørket, hvorved man fikk 15»4 g N-(o-syklopropyl-benzyliden) -N 1-amidino-hydrazinmaleat.
Smeltepunkt = 170°C.
Eksempel 10
N-/2- (prop-2 ' -ynoksy) -5-brom«.benzyliden7-N1 -amidinohydrazin Formel I
En blanding av 0,1 mol 2-(prop-2<1->ynoksy)-5-brom-benzaldehyd, 0,05 mol nøytralt aminoguanidinsulfat og 200 cm<3>etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer.
Blandingen ble tilsatt 400 cm 3 vann, gjort alkalisk med ammonaikk, rørt i 1 time og så filtrert, og filterresiduumet ble vasket med vann inntil man fikk nøytral pH, og ble så tør-ket.
Etter omkrystallisering fra toluen, fikk man 25 g N-/2-(prop-2<1->ynoksy)-5-brom-benzyliden7-N'«amidinohydrazin.
Smeltepunkt = 153°C.
Eksempel 11
N- ( l. 3- dimetyl- 2«iokso- 5- t>enzimidazolyliden)- Nl - amidino-hydrazin
Formel I
15»5 g (0,08 mol) 5-karboksaldehyd-l,3-dimetyl-benzimidazolon og 10,7 ( 0, 0k mol) amidinohydrazinsulfat ble tilsatt 300 cm 50% etanol, og blandingen ble oppvarmet tinder tilbakeløp i 13 timer og så fordampet til tørrhet, og residuumet ble behandlet med natriumhydroksyd. Man fikk et gult fast stoff som ble frafiltert, vasket med vann og tørket.
Den fremstilte base ble omkrystallisert fra metanol.
Man fikk således 11 g N-(l,3-dimetyl-2-okso-5-benzimidazolyliden)-N'-amidino-hydrazin.
Smeltepunkt = 238°C.
Eksempel 12
N- ( 1. 3- dimetyl«»2- okso- 5- benzimidazolyliden)- N' - imidazolino-hydrazin
Formel I
15,5 g (0,08 mol) 5-karboksaldehyd-l, 3«=.dimetyl-benzimidazolon og 14,6 g (0,08 mol) imidazolino-hydrazinhydrobromid ble tilsatt 300 cm 50$ etanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer og ble så fordampet til tørrhet og behandlet med natriumhydroksyd. Man fikk et gult fast stoff som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
Den fremstilte base ble vasket med varm metanol, og man fikk 13» 5 g N-(1, 3-dimetyl-2-okso«.5«benzimidazolyliden-
N'-imidazolino-hydrazin.
Smeltepunkt 275°C.
Eksempel 13
N-( 2- klor- 3- pyridyliden)- N'- amidino- hydrazin
Formel I
En blanding av 13»5g 2-klor-nikotinaldehyd og
12,6 g nøytralt aminoguanidinaulfat i 200 cm 3 etanol og 50 cm<3>vann ble oppvarmet under tilbakeløp i k timer.
Reaksjonsblair&ingen ble så konsentrert i vakuum og så gjort alkalisk under avkjøling med konsentrert ammoniakk under røring. De oppnådde krystaller ble f rafiltrert, vasket med vann og tørket.
Man fikk 12,1 g N-(2-klor-3-pyridyliden)-N'-amidino-hydrazin i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt 201 - 202°C.
Eksempel lk
6- metoksy- l, 3- dimetyl- benzimidazolon- 5«' karboksaldehyd
14,7 S (0,l6 mol) fosforoksyklorid ble langsomt tilsatt 12,5 cm 3 dimetylformamid. Det dannedéekompleks ble tilsatt 28 g (0,145 mol) 5-metoksy-l,3-dimetylimidazolon i en opp-løsning av 75 cm 3 metylenklorid, Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og holdt der i 3 timer, så avkjølt og hydroly-sert ved å tilsette is. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med vann og deretter med varm metanol. Man fikk ialt fremstilt 22,5 g 6-metoksy-l,3-dimetyl-benzimidazolon-5-karboksaldehyd, sm.p. 240~242°C.
Eksempel 15
N- ( 6- metoksy- l, 3- dimetyl. i»2- okso~ 5- benzimidazolyliden) - N ' - amidino- hydrazin
Formel I
17»4 g 6-metoksy-l,3-dimetylbenzimidazolon-5-karboksaldehyd og 10,4 g amidino-hydrazinsulf"at ble tilsatt en
3 3
blanding av 500 cm dioksan og 100 cm vann. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Det utfelte produkt ble frafiltrert og gjort alkalisk under avkjøling med konsentrert ammoniakk. Man fikk utfelt basen. Denne ble frafiltrert og om-krys tallisert fra en blanding av metanol og isopropanol (50:50). Man fikk 10,5 S N-(6-metoksy-l,3-dimetyl-2-okso-5-benzimidazolyliden)-N<*>-amidinohydrazin, sm.p. 260°C.
Eksempel 16
N-( 6- metyl- l. 3- dimetyl- 2- okso- 5- benzimidazolyliden)- N'- amidino-hydrazin nøytralt sulfat
Formel I
19,6 g 6-metyl-l,3-dimetylbenzimidazolon-5-karboksaldehyd og 12,7 S aminoguanidinsulfat ble tilsatt en blanding av
3 3
200 cm metanol og 100 cm vann. Blandingen ble kokt under til-bakeløp i 7 timer. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med metanol. Man fikk 2k g av det nøytrale sulfat, N-](l6~metyl-1,3-dimetyl-2-okso-5-benzimidazolyliden)-N<1->amidino-hydra-o
zin, sm.p. 315°C.
Eksempel 17
N-/metyl-o-(prop-2-ynoksy)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin Formel I
En blanding av 0,1 mol o-(prop-2»ynoksy)-aceto-fenon, 0,05 mol aminoguanidinnøytralt sulfat og 80 cm etylen-glycol ble holdt på 130°C i 6 timer. Blandingen ble så fortynnet ved å tilsette 300 cm vann og så ekstrahert med eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk ved å tilsette natriumhydroksyd og så ekstrahere det hele med kloroform. Kloroformfasen ble utskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet i vakuum.
Det fremstilte residuum som veide 12 g ble oppløst
i 60 cm 3 etylacetat, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 5»4g oksalsyre i 60 cm 3etylacetat. Blandingen ble hensatt i 6 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med etylacetat, tørket og omkrystallisert fra isopropanol, og man fikk 5»8 g av det forventede produkt med et sm.p. på 138°C.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har evne til å senke blodtrykket, og dette er vist ved de følgende farmakologiske eksperimenter.
Metode
Hannrotter med en alder fra 16 til 20 uker og som hadde et spontant, genetisk overførbart eller arvbast for høyt blodtrykk ble plasert i en oppvarmet boks ved 38°C. Arterie-trykket ble målt ved hjelp av en "Narco Bio System" sphygmomano-meter. En mansjett ble så plasert over halebasis, og en detak-tor ble så tilknyttet som viser pulsen lenger ute i halen. Man-sjetten ble så oppblåst inntil pulsen stoppet, og man får derved angitt deres systoliske trykk. Hjerteslagshastigheten ble også målt.
De produkter som skulle undersøkes ble omdannet til en suspensjon ved hjelp av "Tween 80" og tilført intraperitonalt i et volum på 1 cm pr. 100 g kroppsvekt.
Målingene ble gjentatt med regelmessig mellomrom.
Den følgende tabll viser prosentvis variasjon og middelavvik på det systoliske arterietrykk og hjerteslagshastigheten, fra 30 til 60 minutter etter behandling.
Dyrene viste normal oppførsel.
De ovenfor beskrevne forbindelser viste en sterk aktivitet til å senke for høyt blodtrykk, og viser ingen bero-ligende effekt eller tachycardia, og dette skiller disse produkter fra de som vanligvis brukes for nevnte formål. Produktene har lav toksitet, og den letale dose (LD^q) ved intraperitonal tilførsel i rotte, ligger mellom 100 og 500 mg/kg kroppsvekt.
De aktive doser i nevnte dyr er mellom 20 og kO mg/kg ved oral tilførsel.
Forbindelsene i eksemplene 1 til 13 og 15 til 17
kan brukes ved terapi av for høyt blodtrykk, f.eks. i form av piller eller kapsler som inneholder 25 eller 50 mg hver av det aktive prinsipp, i daglige doser på fra 50 til 150 mg for en voksen pasient.

Claims (22)

1. Hydrazinderivater, karakterisert ved formelen:
hvor R er enten a) et substituert fenylradikal med formelen:
hvor A er 0, S eller en direkte binding, R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, benzyl eller syklopropyl og Rg er hydrogen eller halogen, eller b) radikalet med formelen:
hvor R^ er hydrogen, metyl eller metoksy, eller c) et radikal med formelen:
hvor R^ er halogen, alkyltio eller benzyltio; R' er et radi kal med formelen:
hvor R(- og Rg hver for seg kan være hydrogen, eller kan danne sammen med de nitrogenatomer til hvilke de er knyttet, et imida-zolinylradikal med formelen:
hvor R" er hydrogen eller lavere alkyl, samt farmasøytisk akseptable addisjonssalter med ikke-toksiske syrer av disse hydrazinderivater.
2. Hydrazinderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller syklopropyl, R^ er hydrogen, R" er hydrogen og hvor de andre symbolene, er som definert i krav 1, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
3. Hydrazinderivater ifølge krav 1, karakterisert • v e d at A er 0, S eller en direkte binding, R^ er prop-2-ynyl, prop-2-enyl, metyl eller syklopropyl, R^ er hydro gen eller brom, er hydrogen, metyl eller metoksy,' R^ er klor, metyltio eller benzyltio, R' er amidino eller imidazolino, og R" er hydrogen eller metyl, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. k..
N-/o-(pfop-2-ynoksy)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
5. N-/o-(prop-2-enoksy)«benzyliden7-N1-amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
6. N-/o-(prop-2-enetio)-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
7. N-/o-(prop-2-ynoksy)-benzyliden7»N•-imidazolino-hydrazinhydrobromid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
8. N-/o-(prop-2-enoksy)-benzyliden7-N'-imidazolino-hydrazinhydrobromid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
9. N-/o-(prop-2-enetio)-benzyliden7»N'-imidazolino-hydrazinhydrobromid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
10. N-(2-metyltio-3-pyridyliden)-N'«imidazolino-hydrazinhydrobromid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
11. N-(2-benzyltio-3-pyridyliden)-N <1-> amidino-hydrazindihydroklorid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
12. N-(o-syklopropylbenzyliden)-N <1-> amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
13. N-/2-(prop-2'-ynoksy)-5-brom-benzyliden7-N'-amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
14. N-(l,3" dimetyl-2«okso-5-benzimidazolyliden)-N <1-> amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
15. N-(1,3«dimetyl-2-okso-5-benzimidazolyliden)-N <1-> imidazolino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter .
16. N-(2-klor-3-pyridyliden)-N'-amidino-hydrazin og dets
17. 6-metoksy-l,3-dimetyl-benzimidazolon-5-karboksaldehyd og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
18. N-(6-metoksy-l,3-dimetyl»2-okso«5-benzimidazolyliden)-N <1-> amidino-hydrazin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
19. N-(6-metyl-l,3-dimetyl-2-okso-5-benzimidazolyliden)-N'-amidino-hydrazin nøytralt sulfat og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer- et aldehyd eller keton med formelen: R-CO-R" med et salt av et hydrazinderivat med formelen HgN-NH-R <1> , i et organisk polart oppløsningsmiddel, hvor R, R' og R" er som angitt i krav 1.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte aldehyd eller keton reageres med amino-guanidinsulfat eller med hydrazinoimidazolinhydrobromid i en lavere alkohol.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 20 eller 21, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved kokepunktet for oppløsningsmidlet.
NO770014A 1976-01-07 1977-01-04 Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. NO770014L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB562/76A GB1550401A (en) 1976-01-07 1976-01-07 Hydrazine derivatives their preparation and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770014L true NO770014L (no) 1977-07-08

Family

ID=9706555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770014A NO770014L (no) 1976-01-07 1977-01-04 Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4109008A (no)
JP (1) JPS5285131A (no)
AR (1) AR210781A1 (no)
AT (1) AT350584B (no)
AU (1) AU2105877A (no)
BE (1) BE850089A (no)
DD (1) DD128401A5 (no)
DE (1) DE2700561A1 (no)
DK (1) DK3177A (no)
ES (1) ES454830A1 (no)
FR (1) FR2337550A1 (no)
GB (1) GB1550401A (no)
HU (1) HU172023B (no)
NL (1) NL7700152A (no)
NO (1) NO770014L (no)
PT (1) PT66029B (no)
SE (1) SE7614568L (no)
SU (1) SU607547A3 (no)
ZA (1) ZA767698B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES511134A0 (es) * 1981-04-06 1983-02-16 Hexachimie "procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la hidrazina, utiles como fungicidas y bactericidas".
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
RU2137750C1 (ru) * 1998-05-19 1999-09-20 Институт органического синтеза Уральского отделения РАН Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
GB0019357D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0624987D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Acure Pharma Ab Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
CA2982033C (en) 2015-04-08 2024-01-02 Medical Research Council Methods for selecting phosphatase selective and non-selective phosphatase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024125A (en) * 1973-01-19 1977-05-17 Hoechst Aktiengesellschaft Dis-azo pigments deriving from bis-diazotized diamino-2-phenyl-benzazolones
USRE29358E (en) 1973-03-01 1977-08-16 American Cyanamid Company 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same
CH610000A5 (no) * 1973-06-06 1979-03-30 Hoechst Ag
CH591540A5 (no) * 1974-03-12 1977-09-30 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
DD128401A5 (de) 1977-11-16
JPS5285131A (en) 1977-07-15
PT66029B (fr) 1978-06-19
ZA767698B (en) 1977-11-30
HU172023B (hu) 1978-05-28
AR210781A1 (es) 1977-09-15
SE7614568L (sv) 1977-07-08
NL7700152A (nl) 1977-07-11
AU2105877A (en) 1978-07-13
ATA980776A (de) 1978-11-15
SU607547A3 (ru) 1978-05-15
US4109008A (en) 1978-08-22
DE2700561A1 (de) 1977-07-14
GB1550401A (en) 1979-08-15
AT350584B (de) 1979-06-11
ES454830A1 (es) 1978-01-01
FR2337550A1 (fr) 1977-08-05
PT66029A (fr) 1977-02-01
BE850089A (fr) 1977-05-02
DK3177A (da) 1977-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
NO157175B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
SU1153829A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
US4435396A (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
NO770014L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.
US2704757A (en) 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
NO144928B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater
EP0074229B1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
EP0223512B1 (en) 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation
FI69842B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4093627A (en) 3-[(4-Chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
SU1217258A3 (ru) Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
NO143904B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte triazoler
US4056526A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
US3549622A (en) Substituted keto-benzazocines