KR20080039979A - 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법 - Google Patents

1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법 Download PDF

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요지 오마타
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우베 고산 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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Abstract

본 발명은 특히 공업적으로 적합한 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 높은 위치 선택성으로 1-치환-5-아실이미다졸 화합물을 제조한다.

Description

1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법{METHOD FOR PRODUCING 1-SUBSTITUTED-5-ACYLIMIDAZOLE COMPOUND}
본 발명은 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 신규한 제법에 관한 것이다. 1-치환-5-아실이미다졸 화합물은 의약·농약 등의 원료 화합물이나 합성 중간체로서 유용한 화합물이다. 본 발명에 의해 제조되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물은 특히, 세포 저해 작용을 나타내는 피리미딘 화합물(예컨대, WO 02/20512, WO 03/076433, WO 03/076434, WO 03/076435, 그리고 WO 03/076436 등의 PCT 출원에 기재되어 있는 피리미딘 화합물)의 제조를 위한 원료 화합물로서 유용하다.
종래, 1-치환-5-아실이미다졸 화합물을 제조하는 방법으로서는, 하기의 2종류의 제법이 알려져 있다.
비특허 문헌 1에는 5-메틸이소옥사졸과 질산암모늄을 트리플루오로아세트산 무수물 중에서 반응시켜 5-메틸-4-니트로이소옥사졸을 얻고, 계속해서, 이것을 알루미늄아말감으로 환원하여 5-메틸-4-아미노이소옥사졸로 하며, 추가로, 이것을 벤질화, 아세틸화하여 N-벤질-N-(5-메틸-4-이소옥사졸)아세트아미드로 한 후, 이것을 환원하여 5-아세틸-1-벤질-2-메틸이미다졸을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 반응 공정수가 많은 데다가, 목적물의 종합 수율이 28%로 매우 낮다 고 하는 문제가 있다.
비특허 문헌 2에는 탄산칼륨의 존재 하, 아미딘 화합물과 2-브로모-3-(1-메틸에톡시)-2-프로페날을 클로로포름 중에서 반응시켜 5-포르밀이미다졸 화합물을 얻는 방법(수율: 33∼83%)이 개시되어 있다. 그러나, 이 제법은 반응 수율이 변동하기 쉽고, 또한 낮은 것, 그리고 목적물인 5-포르밀이미다졸 화합물과 함께 4-포르밀이미다졸 화합물 등의 위치 이성체가 많이 생성된다고 하는 문제가 있다.
비특허 문헌 1: J. Org. Chem., 52, 2714(1987)
비특허 문헌 2: J. Org. Chem., 62, 8449(1997)
본 발명의 과제는, 간편한 방법에 의해 고수율로 1-치환-5-아실이미다졸 화합물을 제조하는 것을 가능하게 하는 공업적으로 적합한 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112008017280022-PCT00001
상기 식에서, R1은 수소 원자, 또는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수 소기를 나타내고, R2는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다.
Figure 112008017280022-PCT00002
Figure 112008017280022-PCT00003
상기 식에서, R3은 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타내고, X는 이탈기를 나타내며, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐 원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기를 나타낸다.
Figure 112008017280022-PCT00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
본 발명은 또한, a) 하기 화학식 4로 표시되는 이미드산 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정, 및 b) 상기 반 응 생성물과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법이기도 하다.
Figure 112008017280022-PCT00005
상기 식에서, R은 알킬기를 나타내고, R1은 수소 원자, 또는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타낸다.
Figure 112008017280022-PCT00006
상기 식에서, R2는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다.
[화학식 3a]
Figure 112008017280022-PCT00007
[화학식 3b]
Figure 112008017280022-PCT00008
상기 식에서, R3은 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타내고, X는 이탈기를 나타내며, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐 원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기를 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112008017280022-PCT00009
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
본 발명의 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법의 대표적인 실시 형태를 다음에 기재한다.
1) R1과 R3 각각이 독립적으로 치환기를 갖지 않는 탄소 원자수 1∼6의 알킬기이다.
2) R2가 치환기를 갖지 않는 탄소 원자수 3∼6의 2차 알킬기이다.
3) R1이 메틸이다.
4) R2가 이소프로필이다.
5) R3이 메틸이다.
6) X가 할로겐 원자(예, 브롬 원자 또는 요오드 원자)이다.
7) 케톤 화합물이 화학식 3a로 표시되고, Y가 메톡시이다.
8) 케톤 화합물이 화학식 3a로 표시되고, Y가 메톡시이며, X가 브롬 원자이다.
9) R1과 R3이 모두 메틸이고, R2가 이소프로필이며, 케톤 화합물이 화학식 3a로 표시되고, X가 브롬 원자이며, Y가 메톡시이다.
10) 케톤 화합물이 화학식 3b로 표시되고, Y와 Z가 모두 메톡시이다.
11) 염기가 유기 아민 화합물(예, 각 알킬기가 독립적으로 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬아민)이다.
12) N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 극성 용매(예, 탄소 원자수 1∼6의 알킬알코올) 중에서 반응시킨다.
13) N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 10∼200℃ 범위 내의 온도에서 반응시킨다.
본 발명에 의해 온화한 조건 하에서 간편한 방법에 의해 고수율로 1-치환-5-아실이미다졸 화합물을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 제법은 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 공업적인 제법으로서 유리하게 이용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 N-치환 아미딘 화합물은 상기 화학식 2로 표시된다. 화학식 2에 있어서, R1은 화학식 2의 N-치환 아미딘 화합물과 화학식 3a 또는 화학식 3b의 케톤 화합물 사이의 반응에 관여하지 않는 기로서, 그 기의 대표예로서는 수소 또는 탄화수소기(치환기를 갖고 있어도 좋고, 갖고 있지 않아도 좋 음)를 들 수 있다. 탄화수소기의 예로서는, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 탄소 원자수가 1∼3인 알킬기를 함유하는 아랄킬기(예, 페네틸, 페닐프로필), 탄소 원자수가 6∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 아릴기(예, 페닐, p-톨릴, 나프틸, 안트릴), 그리고 탄소 원자수가 3∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 복소환기(예, 피리딜, 피리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐)를 들 수 있다. 탄화수소기는 어떠한 이성체라도 좋다. R1로서는 특히, 알킬기를 들 수 있고, 그 중에서도 메틸을 들 수 있다.
탄화수소기는, 치환기를 갖고 있어도 좋고, 그 치환기로서는, 탄소 원자를 통해 결합하는 치환기, 산소 원자를 통해 결합하는 치환기, 질소 원자를 통해 결합하는 치환기, 황 원자를 통해 결합하는 치환기, 할로겐 원자를 들 수 있다.
탄소 원자를 통해 결합하는 치환기로서는, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실), 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸), 탄소 원자수가 2∼8인 알케닐기(예, 비닐, 알릴, 프로페닐), 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알케닐기(예, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐), 복소환기(예, 퀴놀릴, 피리딜, 피롤리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐), 아릴기(예, 페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 크실릴, 비페닐일, 나프틸, 안트릴, 페난트릴), C1∼C6 알카노일기, C1∼C6 알 케노일, C3∼C8 시클로알킬카르보닐, 그리고 아릴카르보닐과 같은 아실기(예, 아세틸, 프로피오닐, 아크릴로일, 피발로일, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 이들은 아세탈화되어 있어도 좋음), 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐기(예, 페녹시카르보닐기), 할로겐화알킬기(예, 트리플루오로메틸), 그리고 시아노기를 들 수 있다. 이들 치환기는 임의의 이성체라도 좋다. 또한, 이들 치환기는 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기 또는 할로겐 등의 치환기를 더 갖고 있어도 좋다.
산소 원자를 통해 결합하는 치환기로서는, 히드록실기, 탄소 원자수 1∼6의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시), 그리고 아릴옥시기(예, 페녹시, 톨루일옥시, 나프틸옥시)를 들 수 있다. 이들 치환기는 임의의 이성체라도 좋다. 또한, 이들 치환기는 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기 또는 할로겐 등의 치환기를 더 갖고 있어도 좋다.
질소 원자를 통해 결합하는 치환기로서는, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, C3∼C8 시클로알킬아미노기 또는 아릴아미노기와 같은 1차 아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노), N,N-(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디아릴아미노기와 같은 2차 아미노기(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸부틸아미노, 디페닐아미노, N-메틸-N-메탄술포닐아미노), 고리 형성 원자로서 질소 원자를 함유하는 복소환기(예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라 지닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노, 인돌릴), 그리고 이미노기를 들 수 있다. 이들 치환기는 임의의 이성체라도 좋다. 또한, 이들 치환기는 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기 또는 할로겐 등의 치환기를 더 갖고 있어도 좋다.
황 원자를 통해 결합하는 치환기로서는, 머캅토기, 티오알콕시기(예, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오프로폭시), 그리고 티오아릴옥시기(예, 티오페녹시, 티오톨루일옥시, 티오나프틸옥시)를 들 수 있다. 이들 치환기는 임의의 이성체라도 좋다. 또한, 이들 치환기는 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기 또는 할로겐 등의 치환기를 더 갖고 있어도 좋다.
따라서, 본 발명의 하나의 형태로서는, R1이 수소, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬기를 함유하는 아랄킬기 또는 탄소 원자수가 6∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 아릴기인 형태를 들 수 있다. 이들 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기는 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 2∼8인 알케닐기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알케닐기, 복소환기, 아릴기, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, C3∼C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, N,N-디(C1∼C6 알킬)아미노기, 디아릴아미노기, N-메틸-N-메탄술포닐아미 노기, 이미노기 또는 머캅토기로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 아랄킬기 및 아릴기의 방향족 고리는 1 또는 2 이상의 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다.
할로겐 원자의 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
R2는 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 2차 알킬기로서는, 탄소 원자수가 3∼6인 2차 알킬기(예, 이소프로필, sec-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸)가 포함된다. 3차 알킬기로서는, 탄소 원자수가 4∼7인 3차 알킬기(예, t-부틸, 1,1-디메틸프로필)가 포함된다. 시클로알킬기로서는, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸)가 포함된다. 이들 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기는 R1의 설명에서 기재한 치환기를 함유하고 있어도 좋다.
R2로서는 특히 2차 알킬기(특히, 이소프로필)를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 형태로서는, R2가, 탄소 원자수가 3∼6인 2차 알킬기, 탄소 원자수가 4∼7인 3차 알킬기 또는 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기로서, 이들 기는 임의로 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기 또는 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 기인 형태를 들 수 있다.
N-알킬아미딘 화합물의 산염으로서는, 예컨대, 염산염, 황산수소염, 황산염, 인산염 등을 들 수 있다. 특히, 염산염이 사용된다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 상기 화학식 2의 N-치환 아미딘 화합물은 상기 화학식 4의 이미드산 화합물과 상기 화학식 5의 아민 화합물과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응의 반응 조건에 대해서는 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr.(II), 449(1978)]에 기재되어 있다. 이 반응에 의해 얻어지는 반응 생성물(N-치환 아미딘 화합물)은 그 반응 혼합물로부터 단리하지 않고, 상기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 케톤 화합물과의 반응에 제공하여도 좋다.
본 발명의 제조 방법에서 이용되는 케톤 화합물은 상기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시된다. 상기 화학식 3a 및 화학식 3b에 있어서, R3은 상기 케톤 화합물과 상기 화학식 2의 N-치환 아미딘 화합물과의 반응에 관여하지 않는 기이다. R3의 예로서는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기를 들 수 있다. 이 탄화수소기 및 치환기의 예로서는, R1의 설명에서 기재한 탄화수소기 및 치환기를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 형태로서는, R3이, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬기를 함유하는 아랄킬기 또는 탄소 원자수가 6∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 아릴기인 형태를 들 수 있다. 이들 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기는 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 2∼8인 알케닐기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알케닐기, 복소환기, 아릴 기, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, C3∼C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, N,N-(C1∼C6 알킬)2아미노기, 디아릴아미노기, N-메틸-N-메탄술포닐아미노기, 이미노기 또는 머캅토기로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 아랄킬기 및 아릴기의 방향족 고리는 1 또는 2 이상의 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋다.
X는 이탈기로서, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자(특히, 브롬 원자, 요오드 원자)를 들 수 있다.
Y 및 Z는 서로 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, 예컨대, 할로겐 원자(예, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시), 아릴옥시기(예, 페녹시), 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오기(예, 메틸티오, 에틸티오), 아릴티오기(예, 페닐티오), 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노기(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 그리고 디아릴아미노기(예, 디페닐아미노)를 들 수 있다. Y 및 Z는 특히 알콕시기(특히 메톡시기)이다.
따라서, 본 발명의 하나의 형태로서는, Y 및 Z가, 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오기, 아릴티오기, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노기(즉, N,N-(C1∼C6 알킬)2 아미노기) 또는 디아릴아미노기인 형태를 들 수 있다.
따라서, 본 발명은, 그 하나의 형태로서, 하기 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 2]
Figure 112008017280022-PCT00010
상기 식에서, R1은 수소, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬기를 함유하는 아랄킬기 또는 탄소 원자수가 6∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 아릴기를 나타내지만, 이들 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기는 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 2∼8인 알케닐기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알케닐기, 복소환기, 아릴기, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, C3∼C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, N,N-디(C1∼C6 알킬)아미노기, 디아릴아미노기, N-메틸-N-메탄술포닐아미노기, 이미노기 또는 머캅토기 로 치환되어 있어도 좋고, 아랄킬기 및 아릴기의 방향족 고리는 1 또는 2 이상의 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
R2는, 탄소 원자수가 3∼6인 2차 알킬기, 탄소 원자수가 4∼7인 3차 알킬기 또는 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기이지만, 이들 기는 임의로 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 탄소 원자수가 6∼12인 아릴기 또는 히드록실기로 치환되어 있어도 좋다.
[화학식 3a]
Figure 112008017280022-PCT00011
[화학식 3b]
Figure 112008017280022-PCT00012
상기 식에서, R3은 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬기를 함유하는 아랄킬기 또는 탄소 원자수가 6∼14인 단환, 이환 또는 삼환의 아릴기이지만, 이들 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기는 1 또는 2 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1∼12인 알킬기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬기, 탄소 원자수가 2∼8인 알케닐기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알케닐기, 복소환기, 아릴기, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일기, 탄소 원자수가 3∼8인 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복실기, 탄소 원자수 가 1∼6인 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, C3∼C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, N,N-(C1∼C6 알킬)2아미노기, 디아릴아미노기, N-메틸-N-메탄술포닐아미노기, 이미노기 또는 머캅토기로 치환되어 있어도 좋고, 또한, 아랄킬기 및 아릴기의 방향족 고리는 1 또는 2 이상의 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시기, 아릴옥시기, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오기, 아릴티오기, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기이다.
[화학식 1]
Figure 112008017280022-PCT00013
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
또한, 본 발명은, 그 하나의 형태로서, 하기 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112008017280022-PCT00014
상기 식에서, R1은 메틸이고, R2는 이소프로필이다.
[화학식 3a]
Figure 112008017280022-PCT00015
[화학식 3b]
Figure 112008017280022-PCT00016
상기 식에서, R3은 메틸이며, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y 및 Z는 모두 메톡시이다.
[화학식 1]
Figure 112008017280022-PCT00017
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 염기의 예로서는, 유기 아민 화합물과 무 기 염기를 들 수 있다. 유기 아민 화합물의 예로서는, 각 알킬기가 탄소 원자수 1∼6의 알킬기인 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민) 및 복소환 아민 화합물(예, 피리딘, 피콜린)을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리 금속 탄산수소염(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 그리고 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드)를 들 수 있다. 특히, 트리알킬아민(특히 트리에틸아민) 등의 유기 아민 화합물을 들 수 있다. 이들 염기는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다.
염기의 사용량은 N-치환 아미딘 화합물 또는 그 산염 1 몰에 대하여, 통상은 0.1∼20 몰, 특히 0.5∼10 몰이다.
본 발명의 제조 방법에 이용되는 반응은 용매(특히 극성 용매)의 존재 하에서 행할 수 있다. 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올 등의 탄소 원자수 1∼6의 저급 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드, N,N'-디메틸이미다졸리디논 등의 요소, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드, 술포란 등의 술폰, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르를 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다.
용매의 사용량은 N-치환 아미딘 화합물 또는 그 산염 1 g에 대하여, 통상은 0.5∼100 ㎖, 특히 1∼50 ㎖이다.
본 발명의 제조 방법에 이용되는 반응은 예컨대 N-치환 아미딘 화합물 또는 그 산염, 케톤 화합물, 염기 및 용매를 혼합하여 교반하면서 반응시키는 등의 방법에 의해 행해진다. 그 때의 반응 온도는 통상은 10∼200℃, 특히 20∼120℃이며, 반응 압력은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 의해 1-치환-5-아실이미다졸 화합물이 얻어지지만, 이것의 생성물은 반응 종료 후, 예컨대, 중화, 추출, 여과, 농축, 증류, 재결정, 정석(晶析), 컬럼 크로마토그래피 등의 일반적인 제법에 의해 단리·정제된다.
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
[참고예 1] (N-이소프로필아세트아미딘의 이소프로필알코올 용액의 합성)
교반 장치, 온도계 및 적하 깔때기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에 에틸아세트이미데이트 20.0 g(0.162 몰) 및 이소프로필알코올 80 ㎖를 첨가하여 액 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 천천히 적하하여 실온에서 10분간 교반하였다. 계속해서, 액 온도를 10℃까지 냉각시킨 후, 이소프로필아민 9.56 g(0.162 몰)을, 액 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 천천히 적하하여 교반하면서 실온에서 1 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 N-이소프로필아세트아미딘을 함유하는 이소프로필알코올 용액[N-이소프로필아세트 아미딘 16.2 g(0.162 몰)을 함유]을 얻었다.
[실시예 1] (5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 1과 동일한 방법으로 합성한 N-이소프로필아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-이소프로필아세트아미딘 16.2 g(0.162 몰)을 함유], 3-브로모-4-메톡시-3-부텐-2-온 19.3 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 감압 증류(85℃, 0.4 kPa)하여, 담황색 액체로서, 5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸 10.9 g을 얻었다(단리 수율: 61%).
5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 1.50(6H, d), 2.45(3H, s), 2.52(3H, s), 5.30(1H, m), 7.71(1H, s)
CI-MS(m/e): 167(MH), 151(M-Me), 109(M-NiPr)
[실시예 2] (5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기 에, 참고예 1과 동일한 방법으로 합성한 N-이소프로필아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-이소프로필아세트아미딘 16.2 g(0.162 몰)을 함유], 3-브로모-4,4-디메톡시-2-부타논 22.8 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 20 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 감압 증류(85℃, 0.4 kPa)하여, 담황색 액체로서, 5-아세틸-1-이소프로필-2-메틸이미다졸 9.63 g을 얻었다(단리 수율: 54%).
[참고예 2] (N-((R)-1-페닐에틸)아세트아미딘의 이소프로필알코올 용액의 합성)
참고예 1에 있어서, 이소프로필아민을 (R)-1-페닐에틸아민 19.6 g(0.162 몰)으로 바꾼 것 이외에는 참고예 1과 동일하게 반응을 행하였다. 그 결과, N-((R)-1-페닐에틸)아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[(N-((R)-1-페닐에틸)아세트아미딘 26.2 g(0.162 몰)을 함유]을 얻었다.
[실시예 3] (5-아세틸-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 2와 동일한 방법으로 합성한 N-((R)-1-페닐에틸)아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-((R)-1-페닐에틸)아세트아미딘 26.2 g(0.162 몰)을 함유 ], 3-브로모-4-메톡시-3-부텐-2-온 19.3 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 아세트산에틸)하여, 담황색 액체로서, 5-아세틸-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)이미다졸 18.7 g을 얻었다(단리 수율: 76%).
5-아세틸-2-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)) : 1.85(3H, d), 2.06(3H, s), 2.49(3H, s), 6.93(1H, m), 7.13(2H, m), 7.32(3H, m), 7.78(1H, s)
CI-MS(m/e): 229(MH)
[참고예 3] (N-tert-부틸아세트아미딘의 합성)
교반 장치, 온도계 및 적하 깔때기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에 에틸아세트이미데이트 20.0 g(0.162 몰) 및 이소프로필알코올 80 ㎖를 첨가하여 액 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 천천히 적하하여 실온에서 10분간 교반하였다. 계속해서, 액 온도를 10℃까지 냉각시킨 후, tert-부틸아민 11.8 g(0.162 몰)을, 액 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 천천히 적 하하여 교반하면서 실온에서 1 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올=20/1)하여, 무색 점조 액체로서, N-tert-부틸아세트아미딘 15.9 g을 얻었다(단리 수율: 86%).
N-tert-부틸아세트아미딘의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CD3OD, δ(ppm)): 1.43(9H, s), 2.21(3H, s), 3.35(2H, s)
CI-MS(m/e): 115(MH)
[실시예 4] (5-아세틸-1-tert-부틸-2-메틸이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 3과 동일한 방법으로 합성한 N-tert-부틸아세트아미딘 18.5 g(0.162 몰), 3-브로모-4-메톡시-3-부텐-2-온 19.3 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 120℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 아세트산에틸)하여, 담황색 액체로서, 5-아세틸-1-tert-부틸-2-메틸이미다졸 4.86 g을 얻었다(단리 수율: 25%).
5-아세틸-1-tert-부틸-2-메틸이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 1.72(9H, s), 2.49(3H, s), 2.65(3H, s), 7.70(1H, s)
CI-MS(m/e): 181(MH)
[참고예 4] (N-시클로프로필아세트아미딘의 이소프로필알코올 용액의 합성)
참고예 1에 있어서, 이소프로필아민을 시클로프로필아민 9.23 g(0.162 몰)으로 바꾼 것 이외에는 참고예 1과 동일하게 반응을 행하였다. 그 결과, N-시클로프로필아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-시클로프로필아세트아미딘 15.9 g(0.162 몰)을 함유]을 얻었다.
[실시예 5] (5-아세틸-1-시클로프로필-2-메틸이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 4와 동일한 방법으로 합성한 N-시클로프로필아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-시클로프로필아세트아미딘 15.9 g(0.162 몰)을 함유], 3-브로모-4-메톡시-3-부텐-2-온 19.3 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)하여, 담황색 액체로 서, 5-아세틸-1-시클로프로필-2-메틸이미다졸 11.8 g을 얻었다(단리 수율: 67%).
5-아세틸-1-시클로프로필-2-메틸이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 0.69(2H, m), 0.78(2H, m), 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 2.81(1H, m), 5.41(1H, m), 7.66(1H, s)
CI-MS(m/e): 165(MH)
[참고예 5] (N-이소프로필포름아미딘의 이소프로필알코올 용액의 합성)
참고예 1에 있어서, 에틸아세트이미데이트를 포름아미드 7.29 g(0.162 몰)으로 바꾸고 반응 온도를 50℃로 바꾼 것 이외에는, 참고예 1과 동일하게 하여 반응을 행하였다. 그 결과, N-이소프로필포름아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-이소프로필포름아미딘 13.9 g(0.162 몰)을 함유]을 얻었다.
[실시예 6] (5-아세틸-1-이소프로필이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 4와 동일한 방법으로 합성한 N-시클로프로필포름아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-시클로프로필포름아미딘 13.9 g(0.162 몰)을 함유], 3-브로모-4-메톡시-3-부텐-2-온 19.3 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2 몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸 케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 아세트산에틸)하여, 담황색 액체로서, 5-아세틸-1-이소프로필이미다졸 3.28 g을 얻었다(단리 수율: 20%).
5-아세틸-1-이소프로필이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ(ppm)): 1.40(6H, d, J=6.59Hz), 2.43(3H, s), 5.16(1H, sep, J=6.59Hz), 7.93(1H, d), 8.15(1H, brs)
CI-MS(m/e): 153(MH)
[실시예 7] (5-벤조일-1-이소프로필-2-메틸이미다졸의 합성)
교반 장치, 온도계 및 환류 냉각기를 구비한 내용적 300 ㎖의 유리제 반응기에, 참고예 1과 동일한 방법으로 합성한 N-이소프로필아세트아미딘을 함유한 이소프로필알코올 용액[N-이소프로필아세트아미딘 16.2 g(0.162 몰)을 함유], 2-브로모-3-메톡시-1-페닐-2-프로펜-1-온 26.0 g(0.108 몰) 및 트리에틸아민 16.4 g(0.162 몰)을 첨가하여 교반하면서 80℃에서 8 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 2몰/ℓ 황산 80 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 메틸이소부틸케톤으로 세정한 후, 수층을 분액하고, 액 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서, 수층을 메틸이소부틸케톤으로 추출하고, 추출액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)하여, 담황색 액체로서, 5-벤조일-1-이소프로필-2-메틸이미다졸 2.47 g을 얻었다(단리 수율: 10%).
5-벤조일-1-이소프로필-2-메틸이미다졸의 물성치는 이하와 같았다.
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 1.60(6H, d), 2.60(3H, s), 5.20(1H, m), 7.48(2H, m), 7.59(2H, m), 7.81(1H, s), 7.83(1H, m)
CI-MS(m/e): 229(MH)

Claims (23)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112008017280022-PCT00018
    (상기 식에서, R1은 수소 원자, 또는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타내고, R2는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다)
    [화학식 3a]
    Figure 112008017280022-PCT00019
    [화학식 3b]
    Figure 112008017280022-PCT00020
    (상기 식에서, R3은 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타내고, X는 이탈기를 나타내며, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐 원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기를 나타낸다)
    [화학식 1]
    Figure 112008017280022-PCT00021
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다).
  2. 제1항에 있어서, R1과 R3 각각이 독립적으로 치환기를 갖지 않는 탄소 원자수 1∼6의 알킬기인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 치환기를 갖지 않는 탄소 원자수 3∼6의 2차 알킬기인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 이소프로필인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐 원자인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 3a로 표시되고, Y가 메톡시인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤 화합물이 화학식 3b로 표시되고, Y와 Z가 모두 메톡시인 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미딘 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112008017280022-PCT00022
    (상기 식에서, R1은 메틸을 나타내고, R2는 이소프로필을 나타낸다)
    [화학식 3a]
    Figure 112008017280022-PCT00023
    [화학식 3b]
    Figure 112008017280022-PCT00024
    (상기 식에서, R3은 메틸을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내며, Y 및 Z는 모두 메톡시를 나타낸다).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 유기 아민 화합물인 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가, 각 알킬기가 독립적으로 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬아민인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 극성 용매 중에서 반응시키는 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 탄소 원자수 1∼6의 알킬알코올인 극성 용매 중에서 반응시키는 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 10∼200℃ 범위 내의 온도에서 반응시키는 제조 방법.
  17. a) 하기 화학식 4로 표시되는 이미드산 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정, 및 b) 상기 반응 생성물과, 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 적어도 1종의 케톤 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112008017280022-PCT00025
    (상기 식에서, R은 알킬기를 나타내고, R1은 수소 원자, 또는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타낸다)
    [화학식 5]
    Figure 112008017280022-PCT00026
    (상기 식에서, R2는 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 2차 알킬기, 3차 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다)
    [화학식 3a]
    Figure 112008017280022-PCT00027
    [화학식 3b]
    Figure 112008017280022-PCT00028
    (상기 식에서, R3은 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 탄화수소기를 나타내고, X는 이탈기를 나타내며, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐 원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기를 나타낸다)
    [화학식 1]
    Figure 112008017280022-PCT00029
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미이다).
  18. 제17항에 있어서, R1과 R3이 모두 메틸이며, R2가 이소프로필인 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 염기가 유기 아민 화합물인 제조 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가, 각 알킬기가 독립적으로 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬아민인 제조 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 극성 용매 중에서 반응시키는 제조 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 탄소 원자수 1∼6의 알킬알코올인 극성 용매 중에서 반응시키는 제조 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, N-치환 아미딘 화합물과 케톤 화합물을 10∼200℃ 범위 내의 온도에서 반응시키는 제조 방법.
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