WO2007023822A1 - １－置換－５－アシルイミダゾール化合物の製法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Definitions
- the present invention relates to a novel process for producing 1-substituted-5-acylimidazole compounds.
- 1-Substitution-5-acylimidazole compounds are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
- the 1-substituted-5-acylimidazole compounds produced according to the present invention are in particular pyrimidine compounds having cell inhibitory action (eg WO 02/20512, WO 03/076433, WO 03/076434, WO 03,076435, and It is useful as a starting compound for the production of pyrimidine compounds described in PCT applications such as WO 03 Z076436.
- Non-Patent Document 1 5-methylisoxazole and ammonium nitrate are reacted in trifluoroacetic anhydride to obtain 5-methyl-4-troisoxazole, which is then converted to aluminum amalgam.
- 5-methyl-4-aminoisoxazole which is further benzylated and acetylated to give N-benzyl-N- (5-methyl-4-isoxazole) acetamide.
- a method for synthesizing 5-acetylyl 2-methylimidazole by reducing acetylene is disclosed. However, this method has a problem that the number of reaction steps is large and the overall yield of the target product is 28%, which is very low.
- Non-patent document 2 describes that the amidine compound and 2 in the presence of potassium carbonate. Disclosed is a method (yield: 33-83%) of reacting 5-bromo-3- (1-methylethoxy) 2 propenal in chloroform to obtain 5 formylmidazolyl compound. Yes. However, this production method has a reaction yield that varies quickly and is low again, and many regioisomers such as 4-formylimidazole compound are produced together with the desired 5-formylimidazole compound. There's a problem.
- Non-Patent Document 1 J. Org. Chem., 52, 2714 (1987)
- Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., 62, 8449 (1997)
- An object of the present invention is to provide an industrially suitable mono-substituted 5-acyl imidazole compound capable of producing a mono-substituted 5-acylimidazole compound in high yield by a simple method. To provide a manufacturing method.
- R 1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having or not having a substituent
- R 2 is a secondary alkyl group having or not having a substituent. Represents a tertiary alkyl group or a cycloalkyl group
- R 3 represents a hydrocarbon group having or not having a substituent
- X represents a leaving group
- Y and Z independently represent a halogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group.
- at least one ketone compound represented by formula (1) is reacted in the presence of a base:
- the present invention also provides: a) the following formula (4):
- R represents an alkyl group
- R 1 represents a hydrogen atom, is or represents a force having a substituent, or a hydrocarbon group having no substituent
- R 2 represents a secondary alkyl group, a tertiary alkyl group or a cycloalkyl group, which may or may not have a substituent.
- R 3 represents a hydrocarbon group having or not having a substituent
- X represents a leaving group
- Y and Z independently represent a halogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group.
- R 1 and R 3 are independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having no substituent.
- R 2 is a secondary alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and having no substituent.
- R 1 is methyl
- R 2 is isopropyl.
- X is a halogen atom (eg, bromine atom or iodine atom).
- Ketone compound is represented by the formula (3a), and Y is methoxy.
- a ketone compound is represented by the formula (3a), Y is methoxy, and X is a bromine atom.
- R 1 and R 3 are both methyl, R 2 force isopropyl, and the ketone compound is represented by the formula (3a), X is a bromine atom, and Y is methoxy.
- Ketone compound is represented by the formula (3b), and Y and Z are both methoxy.
- the base is an organic amine compound (eg, trianolenoquinamine having each alkyl group independently having 1 to 6 carbon atoms).
- organic amine compound eg, trianolenoquinamine having each alkyl group independently having 1 to 6 carbon atoms.
- N-substituted amidine compound and the ketone compound are reacted in a polar solvent (eg, an alkyl alcohol having 1 to 6 carbon atoms).
- a polar solvent eg, an alkyl alcohol having 1 to 6 carbon atoms.
- a 1-substituted 5 acylimidazole compound can be obtained in a high yield by a simple method under mild conditions. Therefore, the production method of the present invention can be advantageously used as an industrial production method for 1-substituted-5 basic compounds.
- the N-substituted amidine compound used in the production method of the present invention is represented by the formula (2).
- R 1 is a group that does not participate in the reaction between the N-substituted amidine compound of the formula (2) and the ketone compound of the formula (3a) or (3b), and a representative of the group Examples include a hydrogen or hydrocarbon group (which may or may not have a substituent).
- hydrocarbon groups include alkyl groups with carbon number of ⁇ -12 (eg, methyl, ethyl, propinole, butyl, pentinole, hexyl, heptyl, octinole, noninore, decyl), 3 to 3 carbon atoms.
- cycloalkyl groups e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl
- aralkyl groups containing an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms e.g., phenethyl, phenylpropyl
- Monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl groups with 6 to 14 carbon atoms eg, phenol, p-tolyl
- monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic groups having 3 to 14 carbon atoms eg, pyridyl, pyridyl, piperazur, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, chael
- the hydrocarbon group may be any isomer.
- an alkyl group can be mentioned, and methyl can be mentioned among them.
- the hydrocarbon group may have a substituent.
- substituents include a substituent bonded via a carbon atom, a substituent bonded via an oxygen atom, and a bond bonded via a nitrogen atom.
- the substituent bonded via a carbon atom includes an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl), and 3 to 8 carbon atoms.
- a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl), a alkenyl group having from 2 to 8 carbon atoms (eg, bur, aryl, propylene), carbon atom Cycloalkenyl groups having 3 to 8 numbers (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentale), heterocyclic groups (eg, quinolyl, pyridyl, pyrrolidyl, pyrrolyl, furyl, chael), aryl groups ( Examples: phenol, tolyl, fluorophenol, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl), C to C alkanoyl group, C to C
- Sil groups eg, acetyl, propiol, attaroyl, bivaloyl, cyclohexyl carboyl, benzoyl, naphthoyl, toluoyl, these may be acetalized.
- Examples of the substituent bonded through an oxygen atom include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy), and aryloxy And groups (eg, phenoxy, tolyloxy, naphthyloxy). These substituents may be any isomer. These substituents are further substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or halo groups. It has a substituent such as gen! /, Or may! / ⁇ .
- Examples of the substituent bonded through the nitrogen atom include N- (C-C alkyl) amino group, C-
- C primary amino groups such as cycloalkylamino groups or arylamine groups (eg methyl
- Secondary amino groups such as (eg, dimethylamino-containing diethylamino-containing dipropylamino-containing dibutyl, amide-containing methylethylamino-containing methylpropylami-containing methylbutylami-containing diphenylamino-containing N-methyl-N-methanesulfonylamino), containing nitrogen atoms as ring-forming atoms
- Examples thereof include a bicyclic group (eg, morpholy-containing piperidyl-containing piperazil, virazolidyl, pyrrolidin-containing indolyl), and imino group.
- These substituents may be any isomer. Further, these substituents may further have a substituent such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen! /, Or! / ⁇ .
- Substituents bonded via a sulfur atom include mercapto groups, thioalkoxy groups (eg, thiomethoxy, thioethoxy, thiopropoxy), and thioaryloxy groups (eg, thiophenoxy, thiotoluyloxy, thionaphthyl). Oxy). These substituents may be any isomer. In addition, these substituents may further have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent such as halogen! /, Or may be! /.
- R 1 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and 1 to 1 carbon atoms.
- Examples thereof include an aralkyl group containing 3 alkyl groups or a monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
- These alkyl groups, cycloalkyl groups, aralkyl groups, and aryl groups are one or more halogens, alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, and carbon atoms.
- 3 8 1 6 may be substituted with an amino group, a diarylamino group, an N-methyl-N-methanesulfo-lumino group, an imino group, or a mercapto group.
- the aromatic ring of the aralkyl group and the aryl group may be substituted with one or two or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or halogen.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- R 2 is a secondary alkyl group, a tertiary alkyl group, or a cycloalkyl group.
- Secondary alkyl groups include secondary alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms (eg, isopropyl, sec-butyl, 2-pentyl, 3-pentyl).
- the tertiary alkyl group includes a tertiary alkyl group having a carbon atom power of ⁇ 7 (eg, t-butyl, 1,1-dimethylpropyl).
- the cycloalkyl group includes a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl).
- These secondary alkyl groups, tertiary alkyl groups or cycloalkyl groups may contain the substituents described in the description of R 1 .
- R 2 is particularly a secondary alkyl group (particularly isopropyl).
- R 2 is a secondary alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a tertiary alkyl group having 7 to 7 carbon atoms, or a carbon atom number.
- the group is a cycloalkyl group having 3 to 8 and these groups are groups optionally substituted with one or more halogens, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxyl group.
- halogens an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
- a hydroxyl group can be mentioned.
- Examples of the acid salt of the N-alkylamidine compound include hydrochloride, hydrogen sulfate, sulfate, phosphate, and the like.
- the hydrochloride is used.
- the N-substituted amidine compound of the formula (2) used in the production method of the present invention is a reaction between the imido acid compound of the formula (4) and the amine compound of the formula (5). Can be obtained. Reaction conditions for this reaction are described in Bull. Soc. Chim. Fr. (II), 449 (1978).
- the reaction product (N-substituted amidine compound) obtained by this reaction is not isolated from the reaction mixture and the ketone compound represented by the above formula (3a) or (3b) You may use for reaction of.
- the ketone compound used in the production method of the present invention is represented by the formula (3a) or (3b).
- R 3 is a group that does not participate in the reaction between the ketone compound and the N-substituted amidine compound of the formula (2).
- R 3 include a hydrocarbon group which may have a substituent.
- the hydrocarbon group and substituent include the hydrocarbon group and substituent described in the description of R 1 .
- R 3 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
- examples thereof include an aralkyl group containing a group or a monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
- These alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, and aryl group are one or more halogens, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and the number of carbon atoms.
- 8 1 6 2 may be substituted with diallylamino group, N-methyl-N-methanesulfo-ramino group, imino group or mercapto group. Further, the aromatic ring of the aralkyl group and the aryl group may be substituted with one or two or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or halogen.
- X is a leaving group, and examples thereof include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom (particularly bromine atom and iodine atom).
- Y and Z may be the same or different from each other.
- a halogen atom eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
- an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, methoxy) , Ethoxy
- aryloxy group eg, phenoxy
- alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms Eg, methylthio, ethylthio
- arylothio groups eg, phenylthio
- dialkylamino groups e.g. dimethylamino-containing ketylamino
- diarylamino groups e.g. diphenylamino
- Y and Z are in particular alkoxy groups (especially methoxy groups).
- Y and Z are each independently a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aryloxy group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- the alkyl group is an alkylthio group, an arylthio group, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms (that is, an N, N— (C to C alkyl) amino group), or a diarylamino group.
- R 1 includes hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- These alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, and aryl group may be one or more halogen atoms.
- N-di (C-C alkyl) amino group dialylamino group, N-methyl-N-methanesulfur
- Aralkyl groups that may be substituted with phonylamino, imino, or mercapto groups And the aromatic ring of the aryl group may be substituted with one or two or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or halogen, and
- R 2 is a force that is a secondary alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a tertiary alkyl group having 4 to 7 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Is optionally substituted with one or more halogens, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or a hydroxyl group]
- R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aralkyl group containing an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or Forces that are monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl groups of 6 to 14 carbon atoms.
- These alkyl groups, cycloalkyl groups, aralkyl groups, and aryl groups are composed of one or more halogens and carbon atoms.
- aromatic ring of the aralkyl group and the aryl group may be substituted with one or two or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or halogen. It ’s replaced!
- X represents a halogen atom
- Y and Z are each independently a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aryloxy group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an arylthio group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms.
- the present invention provides a process for producing a 1-substituted 5-acylimidazole compound represented by the formula:
- R 1 is methyl and R 2 is isopropyl.
- Examples of the base used in the production method of the present invention include organic amine compounds and inorganic bases.
- Examples of organic amine compounds include trialkylamines (eg, triethylamine, tripropylamine, triptylamin) in which each alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and heterocyclic amine compounds (eg, , Pyridine, picoline).
- inorganic bases examples include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate), alkali metal carbonates (eg, carbonate) And sodium metal alkoxide (eg, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide).
- organic amine compounds such as trialkylamines (particularly triethylamine) can be mentioned. These bases may be used alone or in combination of two or more.
- the amount of the base used is usually 0.1 to 20 monole, particularly 0.5 to 10 monole per 1 mol of the N-substituted amidine compound or its acid salt.
- the reaction used in the production method of the present invention can be carried out in the presence of a solvent (particularly a polar solvent).
- the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
- the number of carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, etc.
- 1-6 lower alcohols N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, amides such as N-methylpyrrolidone, urea such as N, N, -dimethylimidazolidinone, sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, sulfolane And the like, nitriles such as acetononitrile, propionitrile, etc., ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
- the amount of the solvent used is usually 0 with respect to the N-substituted amidine compound or its acid salt lg.
- the reaction used in the production method of the present invention is, for example, a method in which an N-substituted amidine compound, or an acid salt, a ketone compound, a base, and a solvent are mixed and reacted with stirring. Is done by.
- the reaction temperature at that time is usually 10 to 200 ° C, particularly 20 to 120 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
- a 1-substituted 5-acylimidazole compound is obtained. After the reaction is completed, for example, neutralization, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, It is isolated and purified by a general method such as crystallization or column chromatography.
- Example 1 Synthesis of 5-acetyl-1-isopropyl 2-methylimidazole
- an isopropyl alcohol solution N-isopropylacetoacetate containing N isopropylacetamidine synthesized in the same manner as in Reference Example 1 was prepared. Containing 16.2 g of midine (0.162 mol), 3 bromo-4-methoxy-3-buten-2-one, 19.3 g (0.108 mol) and triethylamine, 16.4 g (0.162 mol) The mixture was reacted at 80 ° C for 8 hours with stirring.
- an isopropyl alcohol solution (N-isopropylacetoacetate) containing N isopropylacetamidine synthesized in the same manner as in Reference Example 1 was prepared. Containing 16.2 g of midine (0.162 mol), 3 bromo-4,4 dimethoxy-2-butanone, 22.8 g (0.108 mol) and triethylamine, 16.4 g (0.162 mol), and stirring. The reaction was carried out at 80 ° C for 20 hours. After completion of the reaction, 80 mL of 2 molar ZL sulfuric acid was added to the reaction solution, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
- the concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 18.7 g of 5-acetyl-1-methyl ((R) -1-phenyl) imidazole as a pale yellow liquid (isolation) Yield: 76%).
- a 300 mL glass reactor equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel was charged with 20. Og (0.162 mol) ethyl acetate and 80 mL isopropyl alcohol. The liquid temperature was kept at 30 ° C. or lower. S et al., 16.4 g (0.162 monole) of rietinoleamine was dripped gently and stirred at room temperature for 10 minutes. Next, after cooling the liquid temperature to 10 ° C, 11.8 g (0.162 mol) of tert-butylamine was slowly dropped while maintaining the liquid temperature at 30 ° C or lower, and stirred at room temperature for 1 hour. Reacted.
- N-tert butinorecetamidine The physical properties of N-tert butinorecetamidine were as follows.
- the aqueous layer was separated, and the solution was made basic by adding a 48% aqueous sodium hydroxide solution while keeping the liquid temperature at 40 ° C or lower.
- the aqueous layer was extracted with methylisoptyl ketone, and the extract was concentrated under reduced pressure.
- the concentrate was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 4.86 g of 5-acetyl-1-tert-butyl-2-methylimidazole as a pale yellow liquid (isolation yield: 25%)
- Acetinolay 1 tert Butinolay 2-Methinoreidamidole property values are as follows.
- Example 5 Synthesis of 5-acetyl-1-cyclopropyl 2-methylimidazole
- a 300 mL glass reactor equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser was charged in the same manner as in Reference Example 4.
- 3 g (0.108 mol) and 16.4 g (0.162 mol) of triethylamine were prepared and reacted at 80 ° C. for 8 hours with stirring.
- the concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 3.28 g of 5-acetyl-1-isopropylimidazole as a pale yellow liquid (isolated yield: 20%).
- Example 7 (Synthesis of 5 Benzoyl 1 isopropyl 2-methylimidazole) A 300 mL glass reactor equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with the same method as in Reference Example 1. Isopropyl alcohol solution containing N isopropylacetamidine (containing 16.2 g (0.162 mol) of N-isopropylacetamidine), 2 Bromo 3 -Methoxy-1- 1-Phenol 1 2-Propene 1 1-one 26.0 g (0.108 mol) and triethylamine 16.4 g (0.162 mol) were added and reacted for 8 hours at 80 ° C with stirring.
- N isopropylacetamidine containing 16.2 g (0.162 mol) of N-isopropylacetamidine
- 2 Bromo 3 -Methoxy-1- 1-Phenol 1 2-Propene 1 1-one 26.0 g (0.108 mol) and triethyl
- 5 Physical properties of benzoyl 1 isopropyl 2-methylimidazole were as follows.
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Description
1 -置換— 5 -ァシルイミダゾール化合物の製法
技術分野
[0001] 本発明は 1—置換— 5 ァシルイミダゾールイ匕合物の新規な製法に関する。 1—置 換ー 5—ァシルイミダゾール化合物は、医薬 ·農薬等の原料化合物や合成中間体と して有用な化合物である。本発明により製造される 1 置換— 5 ァシルイミダゾール 化合物は特に、細胞阻害作用を示すピリミジンィ匕合物（たとえば、 WO 02/20512 、WO 03/076433, WO 03/076434, WO 03,076435、そして WO 03 Z076436などの PCT出願に記載されているピリミジンィ匕合物）の製造のための原料 化合物として有用である。
背景技術
[0002] 従来、 1 置換 5 ァシルイミダゾールイ匕合物を製造する方法としては、下記の 二種の製法が知られて 、る。
非特許文献 1には、 5—メチルイソォキサゾールと硝酸アンモ-ゥムとをトリフルォロ 酢酸無水物中で反応させて 5—メチルー 4 -トロイソォキサゾールを得、次いで、こ れをアルミニウムアマルガムで還元して 5—メチルー 4ーァミノイソォキサゾールとし、 更に、これをべンジル化、ァセチル化して N—ベンジル— N— (5—メチル—4—イソ ォキサゾール）ァセトアミドとした後、これを還元して 5 ァセチルー 1一べンジルー 2 —メチルイミダゾールを合成する方法が開示されている。しかしながら、この方法は、 反応工程数が多い上に、 目的物の総合収率が 28%と、極めて低いという問題がある 非特許文献 2には、炭酸カリウムの存在下、アミジンィ匕合物と 2—ブロモ—3— (1— メチルエトキシ） 2 プロペナ一ルとをクロ口ホルム中で反応させて、 5 ホルミルィ ミダゾ一ルイ匕合物を得る方法 (収率： 33〜83%)が開示されている。し力しながら、こ の製法は、反応収率が変動しやすぐまた低いこと、そして目的物の 5—ホルミルイミ ダゾール化合物とともに、 4 ホルミルイミダゾールイ匕合物などの位置異性体が多く 生成するという問題がある。
非特許文献 1 :J. Org. Chem. , 52, 2714 (1987)
非特許文献 2 :J. Org. Chem. , 62, 8449 (1997)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、簡便な方法にて、高収率で 1 置換 5 ァシルイミダゾールイ匕 合物を製造することを可能にする、工業的に好適な 1 置換 5 ァシルイミダゾー ル化合物の製法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、下記式 (2) :
[0005] [化 1]
[0006] [式中、 R1は、水素原子、あるいは置換基を持つ力、もしくは持たない炭化水素基を 表わし、そして R2は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三 級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす]
で表わされる Ν 置換アミジンィ匕合物もしくはその塩と、下記の式（3a)または（3b)： [0007] [化 2]
[0008] [式中、 R3は、置換基を持つ力、もしくは持たない炭化水素基を表わし、 Xは、脱離基 を表わし、 Yおよび Zは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァ ルキルチオ基、ァリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジァリールアミノ基を表わ す]
で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、下記式（1) :
[0009] [化 3]
[0010] [式中、
R2及び R3は、それぞれ前記と同義である]
で表わされる 1—置換— 5—ァシルイミダゾールイ匕合物の製造方法にある。
[0011] 本発明はまた、 a)下記式 (4)：
[化 4]
[0012] [Rはアルキル基を表わし、 R1は水素原子、ある 、は置換基を持つ力、もしくは持たな い炭化水素基を表わす]
で表わされるイミド酸ィ匕合物と下記式（5)：
[0013] [化 5]
R 2 N H 2 ( 5 )
[式中、 R2は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アル キル基又はシクロアルキル基を表わす]
で表わされるァミン化合物とを反応させて反応生成物を得る工程、そして
b)上記反応生成物と、下記の式（3a)または（3b)：
[0015]
[0016] [式中、 R3は、置換基を持つ力 もしくは持たない炭化水素基を表わし、 Xは、脱離基 を表わし、 Yおよび Zは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァ ルキルチオ基、ァリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジァリールアミノ基を表わ す]
で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、式（1) :
[0017] [化 7]
[0018] [式中、
R2及び R3は、それぞれ前記と同義である]
で表わされる 1—置換— 5 ァシルイミダゾールイ匕合物の製造方法にもある。
[0019] 本発明の 1 置換 5 ァシルイミダゾール化合物の製造方法の代表的な実施態 様を次に記載する。
ィ) R1と R3のそれぞれが独立に、置換基を持たない炭素原子数 1乃至 6のアルキル 基である。
口) R2が置換基を持たな 、炭素原子数 3乃至 6の第二級アルキル基である。
ノヽ) R1がメチルである。
二) R2がイソプロピルである。
ホ) R3力 Sメチルである。
へ) Xがハロゲン原子 (例、臭素原子もしくは沃素原子)である。
ト)ケトンィ匕合物が式（3a)で表わされ、 Yがメトキシである。
チ)ケトンィ匕合物が式（3a)で表わされ、 Yがメトキシで、 Xが臭素原子でる。 リ) R1と R3が共にメチルであって、 R2力イソプロピルであり、そしてケトンィ匕合物が式（ 3a)で表わされ、 Xが臭素原子で、 Yがメトキシである。
ヌ)ケトンィ匕合物が式（3b)で表わされ、 Yと Zが共にメトキシである。
[0020] ル)塩基が有機アミンィ匕合物 (例、各アルキル基が独立に炭素原子数 1乃至 6を有 するトリアノレキノレアミン）である。
ォ) N 置換アミジンィ匕合物とケトンィ匕合物とを極性溶媒 (例、炭素原子数 1乃至 6 のアルキルアルコール）中で反応させる。
ヮ） N—置換アミジン化合物とケトン化合物とを 10乃至 200°Cの範囲内の温度で反 応させる。
発明の効果
[0021] 本発明により、温和な条件下、簡便な方法にて、高収率で 1 置換 5 ァシルイ ミダゾ一ルイ匕合物を得ることができる。従って、本発明の製法は、 1—置換— 5 ァシ ルイミダゾ一ルイ匕合物の工業的な製法として有利に利用することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明の製造方法において使用される N 置換アミジンィ匕合物は前記式（2)で表 わされる。式（2)において、 R1は、式（2)の N 置換アミジン化合物と式（3a)または（ 3b)のケトンィ匕合物との間の反応に関与しない基であって、その基の代表例としては 、水素または炭化水素基 (置換基を持っていても、持っていなくてもよい）を挙げるこ とができる。炭化水素基の例としては、炭素原子数力^〜 12のアルキル基 (例、メチ ル、ェチル、プロピノレ、ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニノレ、 デシル）、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル）、炭素原子数が 1〜3のアルキル基を含むァラルキル基（例、フエネチル、フエ-ルプロピル）、炭素原 子数が 6〜14の単環、二環、もしくは三環のァリール基（例、フエ-ル、 p トリル、ナ
フチル、アントリル）、そして炭素原子数が 3〜14の単環、二環、もしくは三環の複素 環基（例、ピリジル、ピリジ-ル、ピぺラジュル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チェ- ル)を挙げることができる。炭化水素基は、いかなる異性体であってもよい。 として は特に、アルキル基を挙げることができ、なかでもメチルを挙げることができる。
[0023] 炭化水素基は、置換基を有していても良ぐその置換基としては、炭素原子を介し て結合する置換基、酸素原子を介して結合する置換基、窒素原子を介して結合する 置換基、硫黄原子を介して結合する置換基、ハロゲン原子が挙げられる。
[0024] 炭素原子を介して結合する置換基としては、炭素原子数が 1〜12のアルキル基（ 例、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル）、炭素原子数が 3〜8の シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ル、シクロへプチル）、炭素原子数が 2〜8のァルケ-ル基（例、ビュル、ァリル、プロ ぺ -ル）、炭素原子数が 3〜8のシクロアルケ-ル基（例、シクロプロべ-ル、シクロブ テュル、シクロペンテ-ル）、複素環基（例、キノリル、ピリジル、ピロリジル、ピロリル、 フリル、チェ-ル）、ァリール基（例、フエ-ル、トリル、フルオロフェ -ル、キシリル、ビ フエ-リル、ナフチル、アントリル、フエナントリル）、 C〜Cアルカノィル基、 C〜Cァ
1 6 1 6 ルケノィル、 C〜Cシクロアルキルカルボ-ル、そしてァリールカルボ-ルのようなァ
3 8
シル基（例、ァセチル、プロピオ-ル、アタリロイル、ビバロイル、シクロへキシルカル ボ -ル、ベンゾィル、ナフトイル、トルオイル、これらはァセタール化されていても良い
)、カルボキシル基、 c〜
1 cアルコキシカルボ-ル基（メトキシカルボ-ル、エトキシカ 6
ルポ-ル）、ァリールォキシカルボ-ル基（例、フエノキシカルボ-ル基）、ハロゲン化 アルキル基 (例、トリフルォロメチル）、そしてシァノ基を挙げることができる。これらの 置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子 数が 1〜4のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有して!/、てもよ!/、。
[0025] 酸素原子を介して結合する置換基としては、ヒドロキシル基、炭素原子数 1〜6のァ ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシル ォキシ、ヘプチルォキシ）、そしてァリールォキシ基（例、フエノキシ、トルィルォキシ、 ナフチルォキシ)を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であっても よい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が 1〜4のアルキル基もしくはハロ
ゲンなどの置換基を有して!/、てもよ!/ヽ。
[0026] 窒素原子を介して結合する置換基としては、 N— (C〜Cアルキル)アミノ基、 C〜
1 6 3
Cシクロアルキルアミノ基、あるいはァリールァミノ基のような一級アミノ基（例、メチル
8
アミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入ブチルァミノ、シクロへキシルアミ入フエニルアミ 入ナフチルァミノ）、 N, N- (C〜Cアルキル）アミノ基あるいはジァリールアミノ基
1 6
のような二級アミノ基（例、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチル アミ入メチルェチルアミ入メチルプロピルアミ入メチルブチルアミ入ジフエニルアミ 入 N—メチルー N—メタンスルホニルァミノ）、環形成原子として窒素原子を含む複 素環基（例、モルホリ入ピペリジ入ピぺラジュル、ビラゾリジ-ル、ピロリジ入インドリ ル）、そしてイミノ基を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であって もよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が 1〜4のアルキル基もしくはハロ ゲンなどの置換基を有して!/、てもよ!/ヽ。
[0027] 硫黄原子を介して結合する置換基としては、メルカプト基、チォアルコキシ基 (例、 チオメトキシ、チォエトキシ、チォプロボキシ）、そしてチオアリールォキシ基 (例、チォ フヱノキシ、チオトルイルォキシ、チォナフチルォキシ）を挙げることができる。これら の置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原 子数が 1〜4のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有して!/、てもよ!/、。
[0028] 従って、本発明の一つの態様としては、 R1が、水素、炭素原子数が 1〜12のアルキ ル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭素原子数が 1〜3のアルキル基を 含むァラルキル基、もしくは炭素原子数が 6〜 14の単環、二環、もしくは三環のァリ ール基である態様を挙げることができる。これらのアルキル基、シクロアルキル基、ァ ラルキル基、ァリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が 1〜12のァ ルキル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭素原子数が 2〜8のァルケ- ル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルケ-ル基、複素環基、ァリール基、炭素原子 数が 1〜6のアルカノィル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキルカルボ-ル基、ァ リールカルボ-ル基、カルボキシル基、炭素原子数が 1〜6のアルコキシカルボ-ル 基、ァリールォキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、シァノ基、ヒドロキシル基、 炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、ァリールォキシ基、 N— (C〜Cアルキル）アミ
ノ基、 C〜Cシクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、 N, N—ジ（C〜Cアルキル)
3 8 1 6 アミノ基、ジァリールアミノ基、 N—メチルー N—メタンスルホ -ルァミノ基、イミノ基、あ るいはメルカプト基で置換されていてもよい。また、ァラルキル基およびァリール基の 芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数 1〜4のアルキル基あるいはハロゲンで 置換されていてもよい。
[0029] ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げら れる。
[0030] R2は、第二級アルキル基、第三級アルキル基またはシクロアルキル基である。第二 級アルキル基としては、炭素原子数が 3〜6の第二級アルキル基 (例、イソプロピル、 sec—ブチル、 2—ペンチル、 3—ペンチル）が含まれる。第三級アルキル基としては 、炭素原子数力 〜7の第三級アルキル基 (例、 tーブチル、 1, 1ージメチルプロピル )が含まれる。シクロアルキル基としては、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基 (例 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）が 含まれる。これらの第二級アルキル基、第三級アルキル基またはシクロアルキル基は 、 R1の説明に際して記載した置換基を含んで 、てもよ 、。
R2としては特に第二級アルキル基 (特に、イソプロピル）が挙げられる。
[0031] 従って、本発明の一つの態様としては、 R2が、炭素原子数が 3〜6の第二級アルキ ル基、炭素原子数力 〜7の第三級アルキル基または炭素原子数が 3〜8のシクロア ルキル基であって、これらの基は任意に一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい基である態様を 挙げることができる。
[0032] N—アルキルアミジン化合物の酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸 塩、リン酸塩等が挙げられる。特には、塩酸塩が使用される。
[0033] 本発明の製造方法において使用される前記式（2)の N—置換アミジンィ匕合物は前 記式 (4)のイミド酸化合物と前記式（5)のアミンィ匕合物との反応により得ることができ る。この反応の反応条件【こつ ヽて ίま、 Bull. Soc. Chim. Fr. (II), 449 (1978)【こ記 載がある。この反応で得られる反応生成物 (N—置換アミジン化合物）は、その反応 混合物から単離することなぐ前記式（3a)あるいは（3b)で表わされるケトンィ匕合物と
の反応に供してもよい。
[0034] 本発明の製造方法において利用されるケトンィ匕合物は、前記式（3a)あるいは（3b) で表わされる。前記式（3a)及び（3b)において、 R3は、該ケトンィ匕合物と前記式（2) の N—置換アミジンィ匕合物との反応に関与しない基である。 R3の例としては、置換基 を有していても良い炭化水素基を挙げることができる。この炭化水素基および置換基 の例としては、 R1の説明にお 、て記載した炭化水素基および置換基を挙げることが できる。
[0035] 従って、本発明の一つの態様としては、 R3が、炭素原子数が 1〜12のアルキル基、 炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭素原子数が 1〜3のアルキル基を含むァ ラルキル基、もしくは炭素原子数が 6〜 14の単環、二環、もしくは三環のァリール基 である態様を挙げることができる。これらのアルキル基、シクロアルキル基、ァラルキ ル基、ァリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が 1〜 12のアルキル 基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭素原子数が 2〜8のァルケ-ル基、 炭素原子数が 3〜8のシクロアルケニル基、複素環基、ァリール基、炭素原子数が 1 〜6のアルカノィル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキルカルボ-ル基、ァリール カルボ-ル基、カルボキシル基、炭素原子数が 1〜6のアルコキシカルボ-ル基、ァ リールォキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、シァノ基、ヒドロキシル基、炭素原 子数が 1〜6のアルコキシ基、ァリールォキシ基、 N— (C〜Cアルキル）アミノ基、 C
1 6 3
〜Cシクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、 N, N— (C〜Cアルキル）アミノ基、
8 1 6 2 ジァリールアミノ基、 N—メチルー N—メタンスルホ -ルァミノ基、イミノ基、あるいはメ ルカプト基で置換されていてもよい。また、ァラルキル基およびァリール基の芳香族 環は一もしくは二以上の炭素原子数 1〜4のアルキル基あるいはハロゲンで置換され ていてもよい。
[0036] Xは脱離基であり、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子 (特に、臭素 原子、沃素原子)を挙げることができる。
[0037] Yおよび Zは、互いに同一でも、異なっていても良ぐ例えば、ハロゲン原子（例、塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基 (例、メトキシ、 エトキシ）、ァリールォキシ基 (例、フエノキシ）、炭素原子数が 1〜6のアルキルチオ基
(例、メチルチオ、ェチルチオ）、ァリールチオ基 (例、フエ-ルチオ）、炭素原子数が
2〜 12のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミ入ジェチルァミノ）、そしてジァリール アミノ基 (例、ジフエ-ルァミノ）を挙げることができる。 Yおよび Zは、特にはアルコキシ 基 (特にメトキシ基)である。
[0038] 従って、本発明の一つの態様としては、 Yおよび Zが、それぞれ独立に、ハロゲン原 子、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、ァリールォキシ基、炭素原子数が 1〜6のァ ルキルチオ基、ァリールチオ基、炭素原子数が 2〜 12のジアルキルアミノ基 (すなわ ち、 N, N— (C〜Cアルキル）ァミノ基）、あるいはジァリールアミノ基である態様を
1 6 2
挙げることができる。
[0039] 従って、本発明は、その一つの態様として、下記式（2)：
[0040] [化 8]
NHR2
Rl~ (2)
NH
[0041] [式中、 R1は、水素、炭素原子数が 1〜 12のアルキル基、炭素原子数が 3〜8のシク 口アルキル基、炭素原子数が 1〜3のアルキル基を含むァラルキル基、もしくは炭素 原子数が 6〜14の単環、二環、もしくは三環のァリール基を表わす力 これらのアル キル基、シクロアルキル基、ァラルキル基、ァリール基は、一もしくは二以上のハロゲ ン、炭素原子数が 1〜12のアルキル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭 素原子数が 2〜8のァルケ-ル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルケ-ル基、複素 環基、ァリール基、炭素原子数が 1〜6のアルカノィル基、炭素原子数が 3〜8のシク 口アルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、カルボキシル基、炭素原子数が 1 〜6のアルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 シァノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、ァリールォキシ基、 N - (C〜Cアルキル）アミノ基、 C〜Cシクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、 N,
1 6 3 8
N—ジ（C〜Cアルキル）アミノ基、ジァリールアミノ基、 N—メチルー N—メタンスル
1 6
ホニルァミノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよぐァラルキル基
およびァリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数 1〜4のアルキル基 あるいはハロゲンで置換されていてもよい、そして
R2は、炭素原子数が 3〜6の第二級アルキル基、炭素原子数が 4〜7の第三級アル キル基または炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基である力 これらの基は任意に 一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数が 6 〜 12のァリール基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい]
で表わされる N 置換アミジンィ匕合物もしくはその塩と、下記の式（3a)または（3b)： [0042] [化 9]
[0043] [式中、 R3は、 炭素原子数が 1〜12のアルキル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアル キル基、炭素原子数が 1〜3のアルキル基を含むァラルキル基、もしくは炭素原子数 力 S6〜14の単環、二環、もしくは三環のァリール基である力 これらのアルキル基、シ クロアルキル基、ァラルキル基、ァリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原 子数が 1〜 12のアルキル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキル基、炭素原子数 力^〜 8のァルケ-ル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルケ-ル基、複素環基、ァリ ール基、炭素原子数が 1〜6のアルカノィル基、炭素原子数が 3〜8のシクロアルキ ルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、カルボキシル基、炭素原子数が 1〜6のァ ルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、シァノ基 、ヒドロキシル基、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基、ァリールォキシ基、 N— (C〜
1
Cアルキル）アミノ基、 C〜Cシクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、 N, N— (C
6 3 8 1
〜Cアルキル）アミノ基、ジァリールアミノ基、 N—メチル N—メタンスルホニルアミ
6 2
ノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよぐまた、ァラルキル基およ びァリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数 1〜4のアルキル基ある いはハロゲンで置換されて!、てもよ!/、、
Xは、ハロゲン原子を表わし、
Yおよび Zは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素原子数が 1〜6のアルコキシ基 、ァリールォキシ基、炭素原子数が 1〜6のアルキルチオ基、ァリールチオ基、炭素 原子数が 2〜 12のジアルキルアミノ基、あるいはジァリールアミノ基である] で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、下記式（1) :
[0044] [化 10]
[0045] [式中、 R R2及び R3は、それぞれ前記と同義である]
で表わされる 1 置換 5 ァシルイミダゾール化合物の製造方法を提供するもので ある。
[0046] また、本発明は、その一つの態様として、下記式（2)：
[0047] [化 11]
[0048] [式中、 R1はメチルで、 R2はイソプロピルである]
で表わされる N 置換アミジンィ匕合物もしくはその塩と、下記の式（3a)または（3b) [0049] [化 12]
で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、下記式（1) :
[0051] [化 13]
[0052] [式中、
R2及び R3は、それぞれ前記と同義である]
で表わされる 1 置換 5 ァシルイミダゾール化合物の製造方法を提供する。
[0053] 本発明の製造方法において使用する塩基の例としては、有機アミンィ匕合物と無機 塩基が挙げられる。有機アミンィ匕合物の例としては、各アルキル基が炭素原子数 1〜 6のアルキル基であるトリアルキルアミン（例、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリ プチルァミン)および複素環ァミン化合物（例、ピリジン、ピコリン)を挙げることができ る。無機塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム）、アルカリ金属炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水 素塩 (例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、そしてアルカリ金属アルコキシド（ 例、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナ トリウム t—ブトキシド、カリウム t—ブトキシド）を挙げることができる。特に、トリアルキル ァミン (特にトリェチルァミン)などの有機アミンィ匕合物を挙げることができる。これらの 塩基は、単独あるいは二種以上を混合して使用してもょ 、。
[0054] 塩基の使用量は、 N 置換アミジンィ匕合物またはその酸塩 1モルに対して、通常は 0. 1〜20モノレ、特に ίま 0. 5〜10モノレである。
[0055] 本発明の製造方法に利用される反応は、溶媒 (特に極性溶媒)の存在下で行なうこ とができる。溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、メタ ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t ブチルアルコール等の炭素原子数
1〜6の低級アルコール、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド 、 N—メチルピロリドン等のアミド、 N, N，—ジメチルイミダゾリジノン等の尿素、ジメチ ルスルホキシド等のスルホキシド、スルホラン等のスルホン、ァセトニトリル、プロピオ 二トリル等の二トリル、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテルが挙げられ る。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0056] 溶媒の使用量は、 N 置換アミジンィ匕合物またはその酸塩 lgに対して、通常は 0.
5〜： LOOmL、特には l〜50mLである。
[0057] 本発明の製造方法に利用される反応は、例えば、 N 置換アミジンィ匕合物または その酸塩、ケトンィ匕合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方 法によって行われる。その際の反応温度は、通常は 10〜200°C、特には 20〜120 °Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0058] 本発明の製造方法によって 1 置換 5 ァシルイミダゾールイ匕合物が得られるが 、これの生成物は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、 晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離 '精製される。
実施例
[0059] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
[0060] [参考例 1] (N イソプロピルァセトアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成） 攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、ェ チルァセトイミデート 20. Og (0. 162モル）及びイソプロピルアルコール 80mLをカロえ 、液温を 30oC以下に保ちな力 Sら、卜リエチノレアミン 16. 4g (0. 162モノレ）をゆるや力 に滴下し、室温で 10分間攪拌させた。次いで、液温を 10°Cまで冷却した後、イソプロ ピルアミン 9. 56g (0. 162モル）を、液温を 30°C以下に保ちながらゆるやかに滴下し 、攪拌しながら室温で 1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、 N イソプ 口ピルァセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（N—イソプロピルァセト アミジン 16. 2g (0. 162モル）を含有）を得た。
[0061] [実施例 1] (5 ァセチルー 1 イソプロピル 2—メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 1と同様な方法で合成した N イソプロピルァセトアミジンを含有するイソプロ ピルアルコール溶液（N—イソプロピルァセトアミジン 16. 2g (0. 162モル）を含有）、 3 ブロモ—4—メトキシ— 3 ブテン— 2—オン 19. 3g (0. 108モル）及びトリェチル ァミン 16. 4g (0. 162モル)を加え、攪拌しながら 80°Cで 8時間反応させた。反応終 了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃 縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下に保ち ながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて塩基性ィ匕した。次いで、水層をメチル イソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物を減圧蒸留 (85°C、 0. 4kPa)し、淡黄色液体として、 5 ァセチルー 1—イソプロピル— 2—メチルイミダ ゾール 10. 9gを得た（単離収率： 61%)。
5 ァセチルー 1 イソプロピルー2—メチルイミダゾールの物性値は以下の通りで めつに。
[0062] 'H-NMRCCDCl , δ (ppm) ) : l . 50 (6H, d)、 2. 45 (3H, s)、 2. 52 (3H, s)
3
、 5. 30 (1H, m)、 7. 71 (1H, s)
CI MS (mZe) : 167 (MH)、 151 (M— Me)、 109 (M— NiPr)
[0063] [実施例 2] (5 ァセチルー 1 イソプロピル 2—メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 1と同様な方法で合成した N イソプロピルァセトアミジンを含有するイソプロ ピルアルコール溶液（N—イソプロピルァセトアミジン 16. 2g (0. 162モル）を含有）、 3 ブロモ—4, 4 ジメトキシ— 2 ブタノン 22. 8g (0. 108モル）及びトリェチルアミ ン 16. 4g (0. 162モル)を加え、攪拌しながら 80°Cで 20時間反応させた。反応終了 後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮 液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下に保ちな がら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて塩基性ィ匕した。次いで、水層をメチルイ ソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物を減圧蒸留（85°C、 0 . 4kPa)し、淡黄色液体として、 5 ァセチルー 1—イソプロピル— 2—メチルイミダゾ ール 9. 63gを得た（単離収率： 54%)。
[0064] [参考例 2] (N- ( (R) 1 フエ-ルェチル）ァセトアミジンのイソプロピルアルコー ル溶液の合成）
参考例 1において、イソプロピルアミンを (R)—1—フエ-ルェチルァミン 19. 6g (0 . 162モル）に変えたこと以外は、参考例 1と同様に反応を行った。その結果、 N— ( ( R) 1ーフヱ-ルェチル）ァセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（N — ( (R)— 1 フエ-ルェチル）ァセトアミジン 26. 2g (0. 162モル）を含有）を得た。
[0065] [実施例 3] (5 ァセチル— 2—メチル—1— ( (R)—1—フエ-ルェチル)イミダゾー ルの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 2と同様な方法で合成した N— ( (R) - 1—フエニルェチル)ァセトアミジンを 含有するイソプロピルアルコール溶液 (N— ( (R) - 1—フエ-ルェチル）ァセトアミジ ン 26. 2g (0. 162モル）を含有）、 3 ブロモ—4—メトキシ— 3 ブテン— 2—オン 1 9. 3g (0. 108モル）及びトリェチルァミン 16. 4g (0. 162モル）を加え、攪拌しな力ら 80°Cで 8時間反応させた。反応終了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLをカ卩えた後 、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層 を分液し、液温を 40°C以下に保ちながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩 基性ィ匕した。次いで、水層をメチルイソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃 縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒：酢酸ェチル） し、淡黄色液体として、 5 ァセチルー 2—メチルー 1 （（R)—1—フエ-ルェチル） イミダゾール 18. 7gを得た (単離収率： 76%)。
5 ァセチルー 2—メチルー 1一（（R)— 1 フエ-ルェチル）イミダゾールの物性値 は以下の通りであった。
[0066] NMR(CDC1 , δ (ppm) ) : l . 85 (3H, d)、 2. 06 (3H, s)、 2. 49 (3H, s)
3
、 6. 93 (1H, m)、 7. 13 (2H, m)、 7. 32 (3H, m)、 7. 78 (1H, s)
CI -MS (m/e)： 229 (MH)
[0067] [参考例 3] (N— tert ブチルァセトアミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、ェ チルァセトイミデート 20. Og (0. 162モル）及びイソプロピルアルコール 80mLをカロえ
、液温を 30oC以下に保ちな力 Sら、卜リエチノレアミン 16. 4g (0. 162モノレ）をゆるや力 に滴下し、室温で 10分間攪拌させた。次いで、液温を 10°Cまで冷却した後、 tert— ブチルァミン 11. 8g (0. 162モル）を、液温を 30°C以下に保ちながらゆるやかに滴 下し、攪拌しながら室温で 1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒：酢酸ェチル Zメタノール = 2 0/1) U無色粘凋液体として、 N— tert—ブチルァセトアミジン 15. 9gを得た（単離 収率： 86%)。
N— tert ブチノレアセトアミジンの物'性値は以下の通りであつた。
[0068] NMR(CD OD, δ (ppm) ) : 1. 43 (9H, s)、2. 21 (3H, s)、 3. 35 (2H, s)
3
CI MS (m/e) : 115 (MH)
[0069] [実施例 4] (5 ァセチルー 1 tert ブチルー 2—メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 3と同様な方法で合成した N— tert ブチルァセトアミジン 18. 5g (0. 162モ ル）、 3 ブロモ—4—メトキシ— 3 ブテン— 2—オン 19. 3g (0. 108モル）及びトリ ェチルァミン 16. 4g (0. 162モル）をカロえ、攪拌しながら 120°Cで 8時間反応させた。 反応終了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLを加えた後、反応液を減圧下で濃縮し た。濃縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下 に保ちながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性ィ匕した。次いで、水層を メチルイソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒:酢酸ェチル)し、淡黄色液体として、 5—ァ セチルー 1 tert ブチルー 2—メチルイミダゾール 4. 86gを得た（単離収率： 25%)
5 ァセチノレー 1 tert ブチノレー 2—メチノレイミダゾーノレの物'性値は以下の通り であった。
[0070] 'H-NMRCCDCl , δ (ppm) ) : 1. 72 (9H, s)、 2. 49 (3H, s)、 2. 65 (3H, s)、
3
7. 70 (1H, s)
CI -MS (m/e) : 181 (MH)
[0071] [参考例 4] (N シクロプロピルァセトアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成）
参考 f列： Uこお ヽて、イソプロピノレアミンをシクロプロピノレアミン 9. 23g (0. 162モノレ） に変えたこと以外は、参考例 1と同様に反応を行った。その結果、 N シクロプロピル ァセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液 (N シクロプロピルァセトアミ ジン 15. 9g (0. 162モル）を含有）を得た。
[0072] [実施例 5] (5 ァセチルー 1ーシクロプロピル 2—メチルイミダゾールの合成） 攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 4と同様な方法で合成した N シクロプロピルァセトアミジンを含有するイソプ 口ピルアルコール溶液（N シクロプロピルァセトアミジン 15. 9g (0. 162モル）を含 有）、 3 ブロモ—4—メトキシ— 3 ブテン— 2—オン 19. 3g (0. 108モル）及びトリ ェチルァミン 16. 4g (0. 162モル）をカロえ、攪拌しながら 80°Cで 8時間反応させた。 反応終了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLを加えた後、反応液を減圧下で濃縮し た。濃縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下 に保ちながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性ィ匕した。次いで、水層を メチルイソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)し、薄黄色 液体として、 5 ァセチルー 1—シクロプロピル— 2—メチルイミダゾール 11. 8gを得 た (単離収率: 67%)。
5 ァセチルー 1 シクロプロピル 2—メチルイミダゾールの物性値は以下の通り であった。
[0073] NMR(CDC1 , δ (ppm) ) : 0. 69 (2H, m)、 0. 78 (2H, m)、 2. 28 (3H, s
3
)、 2. 33 (3H, s)、 2. 81 (1H, m)、 5. 41 (1H, m)、 7. 66 (1H, s)
CI -MS (m/e)： 165 (MH)
[0074] [参考例 5] (N イソプロピルホルムアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成） 参考 ί列： Uこお ヽて、ェチノレアセ卜イミデー卜をホノレムアミド 7. 29g (0. 162モノレ）【こ変 え、反応温度を 50°Cに変えたこと以外は、参考例 1と同様に反応を行った。その結果 、 N—イソプロピルホルムアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（N—イソプ 口ピルホルムアミジン 13. 9g (0. 162モル）を含有）を得た。
[0075] [実施例 6] (5 ァセチルー 1 イソプロピルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 4と同様な方法で合成した N シクロプロピルホルムアミジンを含有するイソプ 口ピルアルコール溶液（N シクロプロピルホルムアミジン 13. 9g (0. 162モル）を含 有）、 3 ブロモ—4—メトキシ— 3 ブテン— 2—オン 19. 3g (0. 108モル）及びトリ ェチルァミン 16. 4g (0. 162モル）をカロえ、攪拌しながら 80°Cで 8時間反応させた。 反応終了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLを加えた後、反応液を減圧下で濃縮し た。濃縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下 に保ちながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性ィ匕した。次いで、水層を メチルイソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒:酢酸ェチル)し、淡黄色液体として、 5—ァ セチルー 1 イソプロピルイミダゾール 3. 28gを得た（単離収率： 20%)。
5 ァセチルー 1 イソプロピルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。
[0076] NMR(DMSO— d , δ (ppm) ) : l. 40 (6H, d, J = 6. 59Hz)、 2. 43 (3H,
6
s)、 5. 16 (1H, sep, J = 6. 59Hz)、 7. 93 (1H, d)、 8. 15 (1H, brs)
CI -MS (m/e)： 153 (MH)
[0077] [実施例 7] (5 べンゾィルー 1 イソプロピル 2—メチルイミダゾールの合成） 攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mLのガラス製反応器に、 参考例 1と同様な方法で合成した N イソプロピルァセトアミジンを含有するイソプロ ピルアルコール溶液（N—イソプロピルァセトアミジン 16. 2g (0. 162モル）を含有）、 2 ブロモ 3—メトキシ一 1—フエ-ル一 2 プロペン一 1—オン 26. 0g (0. 108モ ル)及びトリェチルァミン 16. 4g (0. 162モル）をカ卩え、攪拌しながら 80°Cで 8時間反 応させた。反応終了後、反応液に 2モル ZL硫酸 80mLをカ卩えた後、反応液を減圧 下で濃縮した。濃縮液をメチルイソプチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を 40°C以下に保ちながら、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて塩基性ィ匕した。次い で、水層をメチルイソプチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1 )し、淡黄色液体として、 5 ベンゾィル—1—イソプロピル— 2—メチルイミダゾール 2 . 47gを得た (単離収率：10%)。
5 ベンゾィル 1 イソプロピル 2—メチルイミダゾールの物性値は以下の通り であった。
NMR(CDC1, δ (ppm)) :1.60 (6H, d)、 2.60 (3H, s)、 5.20(1H, m)
3
、 7.48 (2H, m)、 7.59 (2H, m)、 7.81 (IH, s)、 7.83 (IH, m)
CI -MS (m/e)： 229 (MH)
Claims
[化 1]
[式中、 R1は、水素原子、あるいは置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を 表わし、そして R2は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三 級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす]
で表わされる N—置換アミジンィ匕合物もしくはその塩と、下記の式（3a)または（3b)： [化 2]
[式中、 は、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、 Xは、脱離基 を表わし、 Υおよび Ζは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァ ルキルチオ基、ァリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジァリールアミノ基を表わ す]
で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、下記式（1) :
[化 3]
で表わされる 1 置換 5 ァシルイミダゾールイ匕合物の製造方法。
[2] R1と R3のそれぞれが独立に、置換基を持たない炭素原子数 1乃至 6のアルキル基 である請求項 1に記載の製造方法。
[3] R2が置換基を持たない炭素原子数 3乃至 6の第二級アルキル基である請求項 1もし くは 2に記載の製造方法。
[4] R1がメチルである請求項 1乃至 3のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[5] R2がイソプロピルである請求項 1乃至 4のうちの 、ずれかの項に記載の製造方法。
[6] R3力メチルである請求項 1乃至 5のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[7] Xがハロゲン原子である請求項 1乃至 6のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[8] Xが臭素原子もしくは沃素原子である請求項 1乃至 7のうちのいずれかの項に記載 の製造方法。
[9] ケトンィ匕合物が式（3a)で表わされ、 Yカ トキシである請求項 1乃至 8のうちのいず れかの項に記載の製造方法。
[10] ケトンィ匕合物が式（3b)で表わされ、 Yと Zが共にメトキシである請求項 1乃至 8のうち の！、ずれかの項に記載の製造方法。
[11] 下記式 (2) :
[化 4]
[式中、 R1はメチルを表わし、そして R2はイソプロピルを表わす]
で表わされる N 置換アミジンィ匕合物もしくはその塩と、下記の式（3a)または（3b)：
[化 5]
[式中、 R3はメチルを表わし、 Xはハロゲン原子を表わし、 Yおよび Zは共にメトキシを 表わす]
で表わされる少なくとも 1種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする請求項 1に記載の製造方法。
[12] 塩基が有機アミンィ匕合物である請求項 1乃至 11のうちのいずれかの項に記載の製 造方法。
[13] 塩基が、各アルキル基が独立に炭素原子数 1乃至 6を有するトリアルキルァミンであ る請求項 1乃至 12のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[14] N—置換アミジンィ匕合物とケトンィ匕合物とを極性溶媒中で反応させる請求項 1乃至
13のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[15] N—置換アミジン化合物とケトン化合物とを炭素原子数 1乃至 6のアルキルアルコー ルである極性溶媒の中で反応させる請求項 1乃至 14のうちのいずれかの項に記載 の製造方法。
[16] N—置換アミジンィ匕合物とケトンィ匕合物とを 10乃至 200°Cの範囲内の温度で反応 させる請求項 1乃至 15のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[17] a)下記式 (4) :
[化 6]
OR
(4)
NH
[Rはアルキル基を表わし、 R1は水素原子、あるいは置換基を持つ力、もしくは持たな い炭化水素基を表わす]
で表わされるイミド酸ィ匕合物と下記式（5)
[化 7]
R 2 N H : ( 5 )
[式中、 R2は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アル キル基又はシクロアルキル基を表わす]
で表わされるァミン化合物とを反応させて反応生成物を得る工程、そして
b)上記反応生成物と、下記の式（3a)または（3b)：
[化 8]
[式中、 R ま、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、 Xは、脱離基 を表わし、 Yおよび Zは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァ ルキルチオ基、ァリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジァリールアミノ基を表わ す]
で表わされる少なくとも一種のケトンィ匕合物とを塩基の存在下にて反応させることを特 徴とする、式（1) :
[化 9]
で表わされる 1 置換 5 ァシルイミダゾールイ匕合物の製造方法。
[18] R1と R3が共にメチルであり、 R2力イソプロピルである請求項 17に記載の製造方法。
[19] 塩基が有機アミンィ匕合物である請求項 17もしくは 18に記載の製造方法。
[20] 塩基が、各アルキル基が独立に炭素原子数 1乃至 6を有するトリアルキルァミンであ る請求項 17乃至 19のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[21] N—置換アミジンィ匕合物とケトンィ匕合物とを極性溶媒中で反応させる請求項 17乃 至 20のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
[22] N 置換アミジン化合物とケトン化合物とを炭素原子数 1乃至 6のアルキルアルコー ルである極性溶媒の中で反応させる請求項 17乃至 21のうちのいずれかの項に記載 の製造方法。
[23] N—置換アミジンィ匕合物とケトンィ匕合物とを 10乃至 200°Cの範囲内の温度で反応 させる請求項 17乃至 22のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
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