JPWO2007023822A1 - １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 - Google Patents

Abstract

【課題】特に工業的に好適な１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法を提供すること。【解決手段】Ｎ−置換アミジン化合物もしくはその塩とケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることにより高い位置選択性にて１−置換−５−アシルイミダゾール化合物を製造する。

Description

本発明は１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の新規な製法に関する。１−置換−５−アシルイミダゾール化合物は、医薬・農薬等の原料化合物や合成中間体として有用な化合物である。本発明により製造される１−置換−５−アシルイミダゾール化合物は特に、細胞阻害作用を示すピリミジン化合物（たとえば、ＷＯ ０２／２０５１２、ＷＯ ０３／０７６４３３、ＷＯ ０３／０７６４３４、ＷＯ ０３／０７６４３５、そしてＷＯ ０３／０７６４３６などのＰＣＴ出願に記載されているピリミジン化合物）の製造のための原料化合物として有用である。

従来、１−置換−５−アシルイミダゾール化合物を製造する方法としては、下記の二種の製法が知られている。
非特許文献１には、５−メチルイソオキサゾールと硝酸アンモニウムとをトリフルオロ酢酸無水物中で反応させて５−メチル−４−ニトロイソオキサゾールを得、次いで、これをアルミニウムアマルガムで還元して５−メチル−４−アミノイソオキサゾールとし、更に、これをベンジル化、アセチル化してＮ−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾール）アセトアミドとした後、これを還元して５−アセチル−１−ベンジル−２−メチルイミダゾールを合成する方法が開示されている。しかしながら、この方法は、反応工程数が多い上に、目的物の総合収率が２８％と、極めて低いという問題がある。
非特許文献２には、炭酸カリウムの存在下、アミジン化合物と２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナールとをクロロホルム中で反応させて、５−ホルミルイミダゾール化合物を得る方法（収率：３３〜８３％）が開示されている。しかしながら、この製法は、反応収率が変動しやすく、また低いこと、そして目的物の５−ホルミルイミダゾール化合物とともに、４−ホルミルイミダゾール化合物などの位置異性体が多く生成するという問題がある。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２７１４（１９８７） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，８４４９（１９９７）

本発明の課題は、簡便な方法にて、高収率で１−置換−５−アシルイミダゾール化合物を製造することを可能にする、工業的に好適な１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法を提供することにある。

本発明は、下記式（２）：

［式中、Ｒ¹は、水素原子、あるいは置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、そしてＲ²は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす］
で表わされるＮ−置換アミジン化合物もしくはその塩と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：

［式中、Ｒ³は、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、Ｘは、脱離基を表わし、ＹおよびＺは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジアリールアミノ基を表わす］
で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、下記式（１）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法にある。

本発明はまた、ａ）下記式（４）：

［Ｒはアルキル基を表わし、Ｒ¹は水素原子、あるいは置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わす］
で表わされるイミド酸化合物と下記式（５）：

［式中、Ｒ²は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす］
で表わされるアミン化合物とを反応させて反応生成物を得る工程、そして
ｂ）上記反応生成物と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：

［式中、Ｒ³は、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、Ｘは、脱離基を表わし、ＹおよびＺは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジアリールアミノ基を表わす］
で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、式（１）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法にもある。

本発明の１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法の代表的な実施態様を次に記載する。
イ）Ｒ¹とＲ³のそれぞれが独立に、置換基を持たない炭素原子数１乃至６のアルキル基である。
ロ）Ｒ²が置換基を持たない炭素原子数３乃至６の第二級アルキル基である。
ハ）Ｒ¹がメチルである。
ニ）Ｒ²がイソプロピルである。
ホ）Ｒ³がメチルである。
ヘ）Ｘがハロゲン原子（例、臭素原子もしくは沃素原子）である。
ト）ケトン化合物が式（３ａ）で表わされ、Ｙがメトキシである。
チ）ケトン化合物が式（３ａ）で表わされ、Ｙがメトキシで、Ｘが臭素原子でる。
リ）Ｒ¹とＲ³が共にメチルであって、Ｒ²がイソプロピルであり、そしてケトン化合物が式（３ａ）で表わされ、Ｘが臭素原子で、Ｙがメトキシである。
ヌ）ケトン化合物が式（３ｂ）で表わされ、ＹとＺが共にメトキシである。

ル）塩基が有機アミン化合物（例、各アルキル基が独立に炭素原子数１乃至６を有するトリアルキルアミン）である。
オ）Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを極性溶媒（例、炭素原子数１乃至６のアルキルアルコール）中で反応させる。
ワ）Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを１０乃至２００℃の範囲内の温度で反応させる。

本発明により、温和な条件下、簡便な方法にて、高収率で１−置換−５−アシルイミダゾール化合物を得ることができる。従って、本発明の製法は、１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の工業的な製法として有利に利用することができる。

本発明の製造方法において使用されるＮ−置換アミジン化合物は前記式（２）で表わされる。式（２）において、Ｒ¹は、式（２）のＮ−置換アミジン化合物と式（３ａ）または（３ｂ）のケトン化合物との間の反応に関与しない基であって、その基の代表例としては、水素または炭化水素基（置換基を持っていても、持っていなくてもよい）を挙げることができる。炭化水素基の例としては、炭素原子数が１〜１２のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、炭素原子数が１〜３のアルキル基を含むアラルキル基（例、フェネチル、フェニルプロピル）、炭素原子数が６〜１４の単環、二環、もしくは三環のアリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル、アントリル）、そして炭素原子数が３〜１４の単環、二環、もしくは三環の複素環基（例、ピリジル、ピリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル）を挙げることができる。炭化水素基は、いかなる異性体であってもよい。Ｒ¹としては特に、アルキル基を挙げることができ、なかでもメチルを挙げることができる。

炭化水素基は、置換基を有していても良く、その置換基としては、炭素原子を介して結合する置換基、酸素原子を介して結合する置換基、窒素原子を介して結合する置換基、硫黄原子を介して結合する置換基、ハロゲン原子が挙げられる。

炭素原子を介して結合する置換基としては、炭素原子数が１〜１２のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、炭素原子数が２〜８のアルケニル基（例、ビニル、アリル、プロペニル）、炭素原子数が３〜８のシクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル）、複素環基（例、キノリル、ピリジル、ピロリジル、ピロリル、フリル、チエニル）、アリール基（例、フェニル、トリル、フルオロフェニル、キシリル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケノイル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、そしてアリールカルボニルのようなアシル基（例、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ピバロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、これらはアセタール化されていても良い）、カルボキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル基）、ハロゲン化アルキル基（例、トリフルオロメチル）、そしてシアノ基を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が１〜４のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有していてもよい。

酸素原子を介して結合する置換基としては、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ）、そしてアリールオキシ基（例、フェノキシ、トルイルオキシ、ナフチルオキシ）を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が１〜４のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有していてもよい。

窒素原子を介して結合する置換基としては、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルアミノ基、あるいはアリールアミノ基のような一級アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基あるいはジアリールアミノ基のような二級アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）、環形成原子として窒素原子を含む複素環基（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピロリジノ、インドリル）、そしてイミノ基を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が１〜４のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有していてもよい。

硫黄原子を介して結合する置換基としては、メルカプト基、チオアルコキシ基（例、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ）、そしてチオアリールオキシ基（例、チオフェノキシ、チオトルイルオキシ、チオナフチルオキシ）を挙げることができる。これらの置換基は、任意の異性体であってもよい。また、これらの置換基はさらに、炭素原子数が１〜４のアルキル基もしくはハロゲンなどの置換基を有していてもよい。

従って、本発明の一つの態様としては、Ｒ¹が、水素、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が１〜３のアルキル基を含むアラルキル基、もしくは炭素原子数が６〜１４の単環、二環、もしくは三環のアリール基である態様を挙げることができる。これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が２〜８のアルケニル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルケニル基、複素環基、アリール基、炭素原子数が１〜６のアルカノイル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、ジアリールアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよい。また、アラルキル基およびアリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数１〜４のアルキル基あるいはハロゲンで置換されていてもよい。

ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。

Ｒ²は、第二級アルキル基、第三級アルキル基またはシクロアルキル基である。第二級アルキル基としては、炭素原子数が３〜６の第二級アルキル基（例、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル）が含まれる。第三級アルキル基としては、炭素原子数が４〜７の第三級アルキル基（例、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル）が含まれる。シクロアルキル基としては、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）が含まれる。これらの第二級アルキル基、第三級アルキル基またはシクロアルキル基は、Ｒ¹の説明に際して記載した置換基を含んでいてもよい。
Ｒ²としては特に第二級アルキル基（特に、イソプロピル）が挙げられる。

従って、本発明の一つの態様としては、Ｒ²が、炭素原子数が３〜６の第二級アルキル基、炭素原子数が４〜７の第三級アルキル基または炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基であって、これらの基は任意に一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい基である態様を挙げることができる。

Ｎ−アルキルアミジン化合物の酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。特には、塩酸塩が使用される。

本発明の製造方法において使用される前記式（２）のＮ−置換アミジン化合物は前記式（４）のイミド酸化合物と前記式（５）のアミン化合物との反応により得ることができる。この反応の反応条件については、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．(II)，４４９（１９７８）に記載がある。この反応で得られる反応生成物（Ｎ−置換アミジン化合物）は、その反応混合物から単離することなく、前記式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表わされるケトン化合物との反応に供してもよい。

本発明の製造方法において利用されるケトン化合物は、前記式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表わされる。前記式（３ａ）及び（３ｂ）において、Ｒ³は、該ケトン化合物と前記式（２）のＮ−置換アミジン化合物との反応に関与しない基である。Ｒ³の例としては、置換基を有していても良い炭化水素基を挙げることができる。この炭化水素基および置換基の例としては、Ｒ¹の説明において記載した炭化水素基および置換基を挙げることができる。

従って、本発明の一つの態様としては、Ｒ³が、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が１〜３のアルキル基を含むアラルキル基、もしくは炭素原子数が６〜１４の単環、二環、もしくは三環のアリール基である態様を挙げることができる。これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が２〜８のアルケニル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルケニル基、複素環基、アリール基、炭素原子数が１〜６のアルカノイル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂アミノ基、ジアリールアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよい。また、アラルキル基およびアリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数１〜４のアルキル基あるいはハロゲンで置換されていてもよい。

Ｘは脱離基であり、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子（特に、臭素原子、沃素原子）を挙げることができる。

ＹおよびＺは、互いに同一でも、異なっていても良く、例えば、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、アリールオキシ基（例、フェノキシ）、炭素原子数が１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、アリールチオ基（例、フェニルチオ）、炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、そしてジアリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ）を挙げることができる。ＹおよびＺは、特にはアルコキシ基（特にメトキシ基）である。

従って、本発明の一つの態様としては、ＹおよびＺが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、炭素原子数が１〜６のアルキルチオ基、アリールチオ基、炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（すなわち、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂アミノ基）、あるいはジアリールアミノ基である態様を挙げることができる。

従って、本発明は、その一つの態様として、下記式（２）：

［式中、Ｒ¹は、水素、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が１〜３のアルキル基を含むアラルキル基、もしくは炭素原子数が６〜１４の単環、二環、もしくは三環のアリール基を表わすが、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が２〜８のアルケニル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルケニル基、複素環基、アリール基、炭素原子数が１〜６のアルカノイル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、ジアリールアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよく、アラルキル基およびアリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数１〜４のアルキル基あるいはハロゲンで置換されていてもよい、そして
Ｒ^２は、炭素原子数が３〜６の第二級アルキル基、炭素原子数が４〜７の第三級アルキル基または炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基であるが、これらの基は任意に一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、炭素原子数が６〜１２のアリール基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい］
で表わされるＮ−置換アミジン化合物もしくはその塩と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：

［式中、Ｒ³は、 炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が１〜３のアルキル基を含むアラルキル基、もしくは炭素原子数が６〜１４の単環、二環、もしくは三環のアリール基であるが、これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基は、一もしくは二以上のハロゲン、炭素原子数が１〜１２のアルキル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基、炭素原子数が２〜８のアルケニル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルケニル基、複素環基、アリール基、炭素原子数が１〜６のアルカノイル基、炭素原子数が３〜８のシクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂アミノ基、ジアリールアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ基、イミノ基、あるいはメルカプト基で置換されていてもよく、また、アラルキル基およびアリール基の芳香族環は一もしくは二以上の炭素原子数１〜４のアルキル基あるいはハロゲンで置換されていてもよい、
Ｘは、ハロゲン原子を表わし、
ＹおよびＺは、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、炭素原子数が１〜６のアルキルチオ基、アリールチオ基、炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、あるいはジアリールアミノ基である］
で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、下記式（１）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法を提供するものである。

また、本発明は、その一つの態様として、下記式（２）：

［式中、Ｒ¹はメチルで、Ｒ²はイソプロピルである］
で表わされるＮ−置換アミジン化合物もしくはその塩と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：

［式中、Ｒ³はメチルであり、Ｘは、ハロゲン原子を表わし、そしてＹおよびＺは共に、メトキシである］
で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、下記式（１）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法において使用する塩基の例としては、有機アミン化合物と無機塩基が挙げられる。有機アミン化合物の例としては、各アルキル基が炭素原子数１〜６のアルキル基であるトリアルキルアミン（例、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン）および複素環アミン化合物（例、ピリジン、ピコリン）を挙げることができる。無機塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、そしてアルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）を挙げることができる。特に、トリアルキルアミン（特にトリエチルアミン）などの有機アミン化合物を挙げることができる。これらの塩基は、単独あるいは二種以上を混合して使用してもよい。

塩基の使用量は、Ｎ−置換アミジン化合物またはその酸塩１モルに対して、通常は０．１〜２０モル、特には０．５〜１０モルである。

本発明の製造方法に利用される反応は、溶媒（特に極性溶媒）の存在下で行なうことができる。溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素原子数１〜６の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、スルホラン等のスルホン、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

溶媒の使用量は、Ｎ−置換アミジン化合物またはその酸塩１ｇに対して、通常は０．５〜１００ｍＬ、特には１〜５０ｍＬである。

本発明の製造方法に利用される反応は、例えば、Ｎ−置換アミジン化合物またはその酸塩、ケトン化合物、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、通常は１０〜２００℃、特には２０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。

本発明の製造方法によって１−置換−５−アシルイミダゾール化合物が得られるが、これの生成物は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離・精製される。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

［参考例１］（Ｎ−イソプロピルアセトアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、エチルアセトイミデート２０．０ｇ（０．１６２モル）及びイソプロピルアルコール８０ｍＬを加え、液温を３０℃以下に保ちながら、トリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）をゆるやかに滴下し、室温で１０分間攪拌させた。次いで、液温を１０℃まで冷却した後、イソプロピルアミン９．５６ｇ（０．１６２モル）を、液温を３０℃以下に保ちながらゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、Ｎ−イソプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−イソプロピルアセトアミジン１６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）を得た。

［実施例１］（５−アセチル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例１と同様な方法で合成したＮ−イソプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−イソプロピルアセトアミジン１６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）、３−ブロモ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１９．３ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物を減圧蒸留（８５℃、０．４ｋＰａ）し、淡黄色液体として、５−アセチル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール１０．９ｇを得た（単離収率：６１％）。
５−アセチル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ（ｐｐｍ））：１．５０（６Ｈ，ｄ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７（ＭＨ）、１５１（Ｍ−Ｍｅ）、１０９（Ｍ−ＮｉＰｒ）

［実施例２］（５−アセチル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例１と同様な方法で合成したＮ−イソプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−イソプロピルアセトアミジン１６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）、３−ブロモ−４，４−ジメトキシ−２−ブタノン２２．８ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で２０時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物を減圧蒸留（８５℃、０．４ｋＰａ）し、淡黄色液体として、５−アセチル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール９．６３ｇを得た（単離収率：５４％）。

［参考例２］（Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成）
参考例１において、イソプロピルアミンを（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン１９．６ｇ（０．１６２モル）に変えたこと以外は、参考例１と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミジン２６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）を得た。

［実施例３］（５−アセチル−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例２と同様な方法で合成したＮ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミジン２６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）、３−ブロモ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１９．３ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル）し、淡黄色液体として、５−アセチル−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾール１８．７ｇを得た（単離収率：７６％）。
５−アセチル−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ（ｐｐｍ））：１．８５（３Ｈ，ｄ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９（ＭＨ）

［参考例３］（Ｎ−tｅrt−ブチルアセトアミジンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、エチルアセトイミデート２０．０ｇ（０．１６２モル）及びイソプロピルアルコール８０ｍＬを加え、液温を３０℃以下に保ちながら、トリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）をゆるやかに滴下し、室温で１０分間攪拌させた。次いで、液温を１０℃まで冷却した後、tｅrt−ブチルアミン１１．８ｇ（０．１６２モル）を、液温を３０℃以下に保ちながらゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）し、無色粘凋液体として、Ｎ−tｅrt−ブチルアセトアミジン１５．９ｇを得た（単離収率：８６％）。
Ｎ−tｅrt−ブチルアセトアミジンの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１１５（ＭＨ）

［実施例４］（５−アセチル−１−tｅrt−ブチル−２−メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例３と同様な方法で合成したＮ−tｅrt−ブチルアセトアミジン１８．５ｇ（０．１６２モル）、３−ブロモ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１９．３ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら１２０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル）し、淡黄色液体として、５−アセチル−１−tｅrt−ブチル−２−メチルイミダゾール４．８６ｇを得た（単離収率：２５％）。
５−アセチル−１−tｅrt−ブチル−２−メチルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ（ｐｐｍ））：１．７２（９Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８１（ＭＨ）

［参考例４］（Ｎ−シクロプロピルアセトアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成）
参考例１において、イソプロピルアミンをシクロプロピルアミン９．２３ｇ（０．１６２モル）に変えたこと以外は、参考例１と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−シクロプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−シクロプロピルアセトアミジン１５．９ｇ（０．１６２モル）を含有）を得た。

［実施例５］（５−アセチル−１−シクロプロピル−２−メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例４と同様な方法で合成したＮ−シクロプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−シクロプロピルアセトアミジン１５．９ｇ（０．１６２モル）を含有）、３−ブロモ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１９．３ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）し、薄黄色液体として、５−アセチル−１−シクロプロピル−２−メチルイミダゾール１１．８ｇを得た（単離収率：６７％）。
５−アセチル−１−シクロプロピル−２−メチルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ（ｐｐｍ））：０．６９（２Ｈ，ｍ）、０．７８（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６５（ＭＨ）

［参考例５］（Ｎ−イソプロピルホルムアミジンのイソプロピルアルコール溶液の合成）
参考例１において、エチルアセトイミデートをホルムアミド７．２９ｇ（０．１６２モル）に変え、反応温度を５０℃に変えたこと以外は、参考例１と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−イソプロピルホルムアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−イソプロピルホルムアミジン１３．９ｇ（０．１６２モル）を含有）を得た。

［実施例６］（５−アセチル−１−イソプロピルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例４と同様な方法で合成したＮ−シクロプロピルホルムアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−シクロプロピルホルムアミジン１３．９ｇ（０．１６２モル）を含有）、３−ブロモ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１９．３ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル）し、淡黄色液体として、５−アセチル−１−イソプロピルイミダゾール３．２８ｇを得た（単離収率：２０％）。
５−アセチル−１−イソプロピルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ（ｐｐｍ））：１．４０（６Ｈ，ｄ，J＝６．５９Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、５．１６（１Ｈ，ｓｅp，J＝６．５９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５３（ＭＨ）

［実施例７］（５−ベンゾイル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製反応器に、参考例１と同様な方法で合成したＮ−イソプロピルアセトアミジンを含有するイソプロピルアルコール溶液（Ｎ−イソプロピルアセトアミジン１６．２ｇ（０．１６２モル）を含有）、２−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−２−プロペン−１−オン２６．０ｇ（０．１０８モル）及びトリエチルアミン１６．４ｇ（０．１６２モル）を加え、攪拌しながら８０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液に２モル／Ｌ硫酸８０ｍＬを加えた後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液をメチルイソブチルケトンで洗浄した後、水層を分液し、液温を４０℃以下に保ちながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。次いで、水層をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）し、淡黄色液体として、５−ベンゾイル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール２．４７ｇを得た（単離収率：１０％）。
５−ベンゾイル−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾールの物性値は以下の通りであった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ（ｐｐｍ））：１．６０（６Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｍ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９（ＭＨ）

Claims (23)

1. 下記式（２）：
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、水素原子、あるいは置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、そしてＲ²は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす］
   で表わされるＮ−置換アミジン化合物もしくはその塩と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ³は、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、Ｘは、脱離基を表わし、ＹおよびＺは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジアリールアミノ基を表わす］
   で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、下記式（１）：
   

   

   
   
   
   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
   で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法。
2. Ｒ¹とＲ³のそれぞれが独立に、置換基を持たない炭素原子数１乃至６のアルキル基である請求項１に記載の製造方法。
3. Ｒ²が置換基を持たない炭素原子数３乃至６の第二級アルキル基である請求項１もしくは２に記載の製造方法。
4. Ｒ¹がメチルである請求項１乃至３のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
5. Ｒ²がイソプロピルである請求項１乃至４のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
6. Ｒ³がメチルである請求項１乃至５のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
7. Ｘがハロゲン原子である請求項１乃至６のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
8. Ｘが臭素原子もしくは沃素原子である請求項１乃至７のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
9. ケトン化合物が式（３ａ）で表わされ、Ｙがメトキシである請求項１乃至８のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
10. ケトン化合物が式（３ｂ）で表わされ、ＹとＺが共にメトキシである請求項１乃至８のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
11. 下記式（２）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ¹はメチルを表わし、そしてＲ²はイソプロピルを表わす］
    で表わされるＮ−置換アミジン化合物もしくはその塩と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ³はメチルを表わし、Ｘはハロゲン原子を表わし、ＹおよびＺは共にメトキシを表わす］
    で表わされる少なくとも１種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
12. 塩基が有機アミン化合物である請求項１乃至１１のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
13. 塩基が、各アルキル基が独立に炭素原子数１乃至６を有するトリアルキルアミンである請求項１乃至１２のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
14. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを極性溶媒中で反応させる請求項１乃至１３のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
15. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを炭素原子数１乃至６のアルキルアルコールである極性溶媒の中で反応させる請求項１乃至１４のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
16. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを１０乃至２００℃の範囲内の温度で反応させる請求項１乃至１５のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
17. ａ）下記式（４）：
    

    

    ［Ｒはアルキル基を表わし、Ｒ¹は水素原子、あるいは置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わす］
    で表わされるイミド酸化合物と下記式（５）：
    

    

    ［式中、Ｒ²は、置換基を持つか、もしくは持たない、第二級アルキル基、第三級アルキル基又はシクロアルキル基を表わす］
    で表わされるアミン化合物とを反応させて反応生成物を得る工程、そして
    ｂ）上記反応生成物と、下記の式（３ａ）または（３ｂ）：
    

    

    ［式中、Ｒ³は、置換基を持つか、もしくは持たない炭化水素基を表わし、Ｘは、脱離基を表わし、ＹおよびＺは、独立に、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基またはジアリールアミノ基を表わす］
    で表わされる少なくとも一種のケトン化合物とを塩基の存在下にて反応させることを特徴とする、式（１）：
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ前記と同義である］
    で表わされる１−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製造方法。
18. Ｒ¹とＲ³が共にメチルであり、Ｒ²がイソプロピルである請求項１７に記載の製造方法。
19. 塩基が有機アミン化合物である請求項１７もしくは１８に記載の製造方法。
20. 塩基が、各アルキル基が独立に炭素原子数１乃至６を有するトリアルキルアミンである請求項１７乃至１９のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
21. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを極性溶媒中で反応させる請求項１７乃至２０のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
22. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを炭素原子数１乃至６のアルキルアルコールである極性溶媒の中で反応させる請求項１７乃至２１のうちのいずれかの項に記載の製造方法。
23. Ｎ−置換アミジン化合物とケトン化合物とを１０乃至２００℃の範囲内の温度で反応させる請求項１７乃至２２のうちのいずれかの項に記載の製造方法。