JP4631703B2 - ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 - Google Patents
ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4631703B2 JP4631703B2 JP2005507244A JP2005507244A JP4631703B2 JP 4631703 B2 JP4631703 B2 JP 4631703B2 JP 2005507244 A JP2005507244 A JP 2005507244A JP 2005507244 A JP2005507244 A JP 2005507244A JP 4631703 B2 JP4631703 B2 JP 4631703B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- atom
- following formula
- pyrimidin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 pyrimidin-4-one compound Chemical class 0.000 title claims description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 3H-quinazolinyl-4-one Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1SC=C2 PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CLIGMJNZKHULNR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound IC1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 CLIGMJNZKHULNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- LOVMAMBYUGCUIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C LOVMAMBYUGCUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKEBMWRWBWRQAO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=N1 XKEBMWRWBWRQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHUWBUFYZPKSFS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-iodoquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(I)=CC=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1 GHUWBUFYZPKSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POBHURHUKAAEKL-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2,3-dimethylquinazolin-4-one Chemical compound C1=C(I)C=C2C(=O)N(C)C(C)=NC2=C1 POBHURHUKAAEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBHPISWKDKLDEW-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=C(I)C=C2C(=O)N(C)C=NC2=C1 LBHPISWKDKLDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLHDPBNQAGJALL-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3-phenylquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(I)=CC=C2N=CN1C1=CC=CC=C1 SLHDPBNQAGJALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ITJLNWFSXLKRHA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propyl-1,5-dihydropyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1NN(C)C(C(O)=O)=C1N ITJLNWFSXLKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 0 *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1N Chemical compound *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUZSDKFGXHBGRT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propyl-1,5-dihydropyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DUZSDKFGXHBGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CN=C1C(O)=O BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJWSWSCBKRCRI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(=CN(N1)C)N)C(=O)O UOJWSWSCBKRCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSOXLYNWYTDKS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1N FKSOXLYNWYTDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(I)=CC=C21 PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(methylidene)-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClC(Cl)Cl=C RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1N YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJTBRYPQVIKICX-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical class O=C1N=CC2=NN=CC2=N1 FJTBRYPQVIKICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZLEUSLQORNJJ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine 5-oxide Chemical class C1=NC=C2S(=O)C=CC2=N1 GFZLEUSLQORNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は、ピリミジン−４−オン化合物の製造方法に関する。
キナゾリン−４−オン化合物、ピラゾロピリミジン−５−オン化合物、チエノピリミジノン化合物などのピリミジン−４−オン化合物は、医薬化合物や農薬化合物の合成中間体または合成原料として有用な化合物である。
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１９２６（１９９８）には、アントラニル酸とホルムアミドとを反応させて、ピリミジン−４−オンを製造する方法が記載されている。
ＥＰ１０２９８５３Ａには、５−ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンとをエタノール中で２０時間反応させて、６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する方法が開示されている。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１８，１３８（１９５３）には、ギ酸アンモニウムの存在下にて、アントラニル酸メチルとホルムアミドとを反応させてキナゾリン−４−オンを製造する方法が開示されている。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４０２１（１９９８）には、３−アミノ−２−ピリジンカルボン酸とペンタン酸無水物とを１４０℃で反応させた後、これにベンジルアミンを２００℃で反応させることにより、３−ベンジル−２−ブチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩が収率８％で得られたことの記載がある。
ＷＯ第０１／９８２８４公報には、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートとベンズアミジン化合物とをキシレン中で反応させることにより、相当するピラゾロピリミジン−７−オン化合物が単離収率７％で得られたことの記載がある。
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，７，１３６（１９６８）には、チオフェンアミノカルボン酸化合物と様々な窒素含有化合物（ホルムアミド、ニトリル類、イミノエステル類）とを反応させる方法が開示されている。
上記の各種のピリミジン−４−オン化合物の製造方法には、反応の複雑さ、収率、用いる原料化合物の危険性などの問題がある。
本発明は、ピリミジン−４−オン化合物を製造するための新規な方法を提供することを主な目的とする。本発明は、特に、入手が容易で、危険性が低い原料化合物を用い、比較的簡単で穏和な反応条件により、ピリミジン−４−オン化合物を高い収率で製造することのできる新規な方法を提供することを目的とする。
本発明は、下記式（１）：
［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環もしくは芳香族複素環を表わし、そしてＲ1は、水素原子もしくは炭化水素基を表わす］
で表わされるアリールアミノカルボン酸化合物を、炭素原子数１〜６の低級アルコール中、かつ下記式（２）または（３）：
ＲaＮＨ2 （２）
Ｒ2ＣＯ2ＮＨ3Ｒa （３）
［式中、ＲaおよびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子もしくは炭化水素基を表わす］
のいずれかで表わされる含窒素化合物の存在下にて、下記式（４）：
（Ｒ3Ｏ）3ＣＲb （４）
で表わされるアリールアミノカルボン酸化合物を、炭素原子数１〜６の低級アルコール中、かつ下記式（２）または（３）：
ＲaＮＨ2 （２）
Ｒ2ＣＯ2ＮＨ3Ｒa （３）
［式中、ＲaおよびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子もしくは炭化水素基を表わす］
のいずれかで表わされる含窒素化合物の存在下にて、下記式（４）：
（Ｒ3Ｏ）3ＣＲb （４）
［式中、Ｒ３は炭化水素基を表わし、Ｒｂは、下記反応に関与しない原子または基を表わす、但し上記式（２）及び（３）のＲａが水素原子である時には、Ｒｂは水素原子であることはない］
で表わされる有機酸化合物と反応させることからなる、下記式（５）：
で表わされる有機酸化合物と反応させることからなる、下記式（５）：
本発明の好ましい実施態様を次に記載する。
（４）上記含窒素化合物がアミン化合物もしくは酢酸アンモニウムである。
（５）上記反応を４０〜２００℃の範囲の温度にて行なう。
（６）Ａｒが、置換基を有していてもよい５員もしくは６員の芳香族炭化水素環または芳香族複素環である。
（４）上記含窒素化合物がアミン化合物もしくは酢酸アンモニウムである。
（５）上記反応を４０〜２００℃の範囲の温度にて行なう。
（６）Ａｒが、置換基を有していてもよい５員もしくは６員の芳香族炭化水素環または芳香族複素環である。
（８）アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（６）：
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に炭素原子または窒素原子を表わし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、上記反応に関与しない原子もしくは基を表わし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、任意の組合せで環を形成してもよい、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれかが窒素原子である場合には、その窒素原子には上記の原子もしくは基が結合することはない］
で表わされるアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（７）：
で表わされるアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（７）：
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記と同義である］
で表わされるピリミジン−４−オン化合物である。
で表わされるピリミジン−４−オン化合物である。
（９）アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（８）：
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、上記反応に関与しない原子もしくは基を表わし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、任意の組合せで環を形成してもよい］
で表わされるアントラニル酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（９）：
で表わされるアントラニル酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（９）：
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義である］
で表わされるキナゾリン−４−オン化合物である。
で表わされるキナゾリン−４−オン化合物である。
（１０）アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（１０）：
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、上記反応に関与しない原子もしくは基を表わし、Ｒ８とＲ９とは、組合されて環を形成してもよい］
で表わされるピラゾールアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１１）：
で表わされるピラゾールアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１１）：
で表わされるピラゾロピリミジン−７−オン化合物である。
（１１）アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（１２）：
［式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの少なくとも一つは、硫黄原子を表わし、残りは炭素原子を表わす、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、上記反応に関与しない原子もしくは基を表わし、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、任意の組合せで環を形成してもよい、ただし、硫黄原子であるＸ５、Ｘ６、もしくはＸ７には、上記の原子もしくは基が結合することはない］
で表わされるチオフェンアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１３）：
で表わされるチオフェンアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１３）：
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、上記と同義である］
で表わされるチエノピリミジノン化合物である。
で表わされるチエノピリミジノン化合物である。
本発明の製造方法を利用することにより、入手が容易で、危険性が低い原料化合物を用い、比較的簡単で穏和な反応条件により、ピリミジン−４−オン化合物を高い収率で製造することができる。
本発明の化合物を表わす各式において、Ａｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について、次に説明する。
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環もしくは芳香族複素環を表わし、好ましくは、置換基を有していてもよい、５員もしくは６員の芳香族炭化水素環、あるいは置換基を有していてもよい、５員もしくは６員の芳香族複素環である。
Ｒａは水素原子または炭化水素基である。炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素原子数３〜１２のシクルアルキル基；ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどの炭素原子数７〜２２のアラルキル基；そして、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル、アントリルなどのアリール基を挙げることができる。
Ｒｂは、本発明の反応に関与しない原子または基を表わす。その例としては、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基、そしてカルボキシル基を挙げることができる。これらの基は、さらに、本発明の反応に関与しない原子や基を置換基として含んでいてもよい。これらの基の具体例は、上記の通りである。なお、ハロゲン原子の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、そしてヨウ素を挙げることができる。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、そしてプロピルチオを挙げることができる。
Ｒ１は水素原子または炭化水素基である。炭化水素基の例としては、Ｒａについて例示した化合物を挙げることができる。
Ｒ２は、水素原子または炭化水素基である。炭化水素基の例としては、Ｒａについて例示した化合物を挙げることができる。
Ｒ３は炭化水素基である。炭化水素基の例としては、Ｒａについて例示した化合物を挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一または異なっていても良く、所定の反応に関与しない基であり、置換基を有していても良い。具体的には、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基（Ｒ４を除く）又はカルボキシル基（Ｒ７を除く）を示す。
上記アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
上記アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記アリール基としては、例えば、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
上記アルコキシル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基又はアミノ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
上記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル等のシクロアルキル基；ビニル、アリル、プロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等のアルケニル基；ピロリジル、ピロリル、フリル、チエニル等の複素環基；フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等のアリール基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ピバロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジルオキシ、ピラニルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、トルイルオキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等の第一アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルブチルアミノ、ジフェニルアミノ等の第二アミノ基；モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピロリジノ、インドリル等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
上記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ等のチオアルコキシ基；チオフェノキシ、チオトルイルオキシ、チオナフチルオキシ等のチオアリールオキシ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
次に本発明の製造方法に利用する反応について説明する。
前記式（２）または（３）で表わされる含窒素化合物の使用量は、アリールアミノカルボン酸化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モル、更に好ましくは３〜４０モルである。なお、含窒素化合物の状態は特に限定されず、気体、液体又は固体のいずれの状態でも良く、有機溶媒（例えば、アルコールなどの極性溶媒類）の溶液としても使用出来る。
式（４）で表わされる有機酸化合物の使用量は、アリールアミノカルボン酸化合物１モルに対して、好ましくは１．０〜１５モル、更に好ましくは１．１〜５．０モルである。
本発明の反応は溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用できる溶媒としては、反応を妨害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
上記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、アリールアミノカルボン酸化合物１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇ、特に好ましくは０〜５ｇである。
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、含窒素化合物、アリールアミノカルボン酸化合物、有機酸化合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、最終生成物であるピリミジン−４−オン化合物は、反応終了後、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
［実施例１］（６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルト酢酸エチル２．４７ｇ（１５．２ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水２０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オン０．９４ｇを得た（単離収率：８６％）。
６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルト酢酸エチル２．４７ｇ（１５．２ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水２０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オン０．９４ｇを得た（単離収率：８６％）。
６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．３３（３Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
［実施例２］（６−ヨード−３−メチルキナゾリン−４−オンの合成）
実施例１において、オルト酢酸エチル２．４７ｇ（１５．２ミリモル）をオルトギ酸メチル１．６１ｇ（１５．２ミリモル）に、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を２０重量％のメチルアミンのメタノール溶液５．０ｍＬ（２８ミリモル）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、茶灰色結晶として６−ヨード−３−メチルキナゾリン−４−オンが０．９８ｇを得た（単離収率：９０％）。
６−ヨード−３−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
実施例１において、オルト酢酸エチル２．４７ｇ（１５．２ミリモル）をオルトギ酸メチル１．６１ｇ（１５．２ミリモル）に、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を２０重量％のメチルアミンのメタノール溶液５．０ｍＬ（２８ミリモル）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、茶灰色結晶として６−ヨード−３−メチルキナゾリン−４−オンが０．９８ｇを得た（単離収率：９０％）。
６−ヨード−３−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．９４（３Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、８．４０〜８．４２（２Ｈ，ｍ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
［実施例３］（６−ヨード−２，３−ジメチルキナゾリン−４−オンの合成）
実施例１において、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を２０重量％のメチルアミンのメタノール溶液５．０ｍＬ（２８ミリモル）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、白色結晶として６−ヨード−２，３−ジメチルキナゾリン−４−オンが０．８３ｇを得た（単離収率：７３％）。
６−ヨード−２，３−ジメチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
実施例１において、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を２０重量％のメチルアミンのメタノール溶液５．０ｍＬ（２８ミリモル）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、白色結晶として６−ヨード−２，３−ジメチルキナゾリン−４−オンが０．８３ｇを得た（単離収率：７３％）。
６−ヨード−２，３−ジメチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）
［実施例４］（６−ヨード−３−フェニルキナゾリン−４−オンの合成）
内容積２０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルトギ酸エチル１．１３ｇ（１５．２ミリモル）、アニリン０．７１ｇ（７．６ミリモル）及びｎ−ペンタノール１０ｍＬを加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水２０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−３−フェニルキナゾリン−４−オン０．８７ｇを得た（単離収率：６６％）。
６−ヨード−３−フェニルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積２０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルトギ酸エチル１．１３ｇ（１５．２ミリモル）、アニリン０．７１ｇ（７．６ミリモル）及びｎ−ペンタノール１０ｍＬを加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水２０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−３−フェニルキナゾリン−４−オン０．８７ｇを得た（単離収率：６６％）。
６−ヨード−３−フェニルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．５１〜７．５８（６Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）
［実施例５］（６−ヨード−３−ベンジルキナゾリン−４−オンの合成）
内容積２０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルトギ酸エチル１．１３ｇ（１５．２ミリモル）、ベンジルアミン０．８１ｇ（７．６ミリモル）及びｎ−ペンタノール１０ｍＬを加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に１モル／Ｌ塩酸４ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−３−ベンジルキナゾリン−４−オン１．３６ｇを得た（単離収率：９９％）。
６−ヨード−３−ベンジルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積２０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルトギ酸エチル１．１３ｇ（１５．２ミリモル）、ベンジルアミン０．８１ｇ（７．６ミリモル）及びｎ−ペンタノール１０ｍＬを加え、１２５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に１モル／Ｌ塩酸４ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として６−ヨード−３−ベンジルキナゾリン−４−オン１．３６ｇを得た（単離収率：９９％）。
６−ヨード−３−ベンジルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．３２（２Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）
［実施例６］（３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、２−アミノニコチン酸１．００ｇ（７．２ミリモル）、オルトギ酸メチル３．０７ｇ（２８．８ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１０５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．０６ｇを得た（単離収率：１００％）。
３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、２−アミノニコチン酸１．００ｇ（７．２ミリモル）、オルトギ酸メチル３．０７ｇ（２８．８ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１０５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．０６ｇを得た（単離収率：１００％）。
３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４８（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４８（Ｍ＋１）
［参考例１］（４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬのガラス製反応器に、１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１０．０ｇ（４６．９ミリモル）、５重量％パラジウム／炭素（５０％含水品）２ｇ及びエタノール１００ｍＬを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を濾過した後に濾液を減圧下で濃縮し、赤色固体として、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸８．０ｇを得た（単離収率：８０％）。
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の物性値は以下の通りであった。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬのガラス製反応器に、１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１０．０ｇ（４６．９ミリモル）、５重量％パラジウム／炭素（５０％含水品）２ｇ及びエタノール１００ｍＬを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を濾過した後に濾液を減圧下で濃縮し、赤色固体として、４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸８．０ｇを得た（単離収率：８０％）。
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６３〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、６．９６（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４（Ｍ＋１）
［実施例７］（１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、参考例１で合成した４−アミノ−２−メチル−５−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸０．８５ｇ（４．６４ミリモル）、オルトギ酸メチル１．７４ｇ（１６．４ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１２０℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．４８ｇを得た（単離収率：５４％）。
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、参考例１で合成した４−アミノ−２−メチル−５−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸０．８５ｇ（４．６４ミリモル）、オルトギ酸メチル１．７４ｇ（１６．４ミリモル）、１５重量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１２０℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン０．４８ｇを得た（単離収率：５４％）。
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１２（３Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９３（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９３（Ｍ＋１）
［実施例８］（３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル１．００ｇ（６．３６ミリモル）、オルトギ酸メチル２．０２ｇ（１９．１ミリモル）、１５質量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１３０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物に酢酸エチル５０ｍＬ及び水５０ｍＬを加えて分液し、水層を減圧下で濃縮乾固させ、黒色固体として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン０．８４ｇを得た（単離収率：８７％）。
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル１．００ｇ（６．３６ミリモル）、オルトギ酸メチル２．０２ｇ（１９．１ミリモル）、１５質量％のアンモニアのメタノール溶液５．０ｍＬ（３８ミリモル）を加え、１３０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物に酢酸エチル５０ｍＬ及び水５０ｍＬを加えて分液し、水層を減圧下で濃縮乾固させ、黒色固体として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン０．８４ｇを得た（単離収率：８７％）。
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５３（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５３（Ｍ＋１）
［実施例９］（６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．２２ｇ（１５．８ミリモル）、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルト酢酸エチル２．５４ｇ（１５．７ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水３０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オン０．３４８ｇを得た（単離収率：３２％）。
６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．２２ｇ（１５．８ミリモル）、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルト酢酸エチル２．５４ｇ（１５．７ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に濃縮し、濃縮液に水３０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過し、白色結晶として、６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オン０．３４８ｇを得た（単離収率：３２％）。
６−ヨード−２−メチルキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．３３（３Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋１）
［実施例１０］（３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム２．０４ｇ（２６ミリモル）、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル１．００ｇ（６．３６ミリモル）、オルトギ酸メチル２．７６ｇ（２６ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、６０〜７０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンが０．９１ｇ生成していた（反応収率：９４％）。次いで、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物に水４０ｍＬを加えて析出した固体を濾過し、茶色固体として３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン０．２６ｇを得た（単離収率：２７％）。
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム２．０４ｇ（２６ミリモル）、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル１．００ｇ（６．３６ミリモル）、オルトギ酸メチル２．７６ｇ（２６ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、６０〜７０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンが０．９１ｇ生成していた（反応収率：９４％）。次いで、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物に水４０ｍＬを加えて析出した固体を濾過し、茶色固体として３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン０．２６ｇを得た（単離収率：２７％）。
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５３（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５３（Ｍ＋１）
［実施例１１］（２−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．６３ｇ（２１．１ミリモル）、２−アミノニコチン酸０．７０（５．０７ミリモル）、オルト酢酸メチル３．３９ｇ（２０．９ミリモル）及びメタノール３．２ｍＬを加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮物をクロロホルム３０ｍＬで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒：酢酸エチル→メタノール）で精製し、淡黄色固体として２−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン０．４０ｇを得た（単離収率：４９％）。
２−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．６３ｇ（２１．１ミリモル）、２−アミノニコチン酸０．７０（５．０７ミリモル）、オルト酢酸メチル３．３９ｇ（２０．９ミリモル）及びメタノール３．２ｍＬを加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮物をクロロホルム３０ｍＬで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒：酢酸エチル→メタノール）で精製し、淡黄色固体として２−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン０．４０ｇを得た（単離収率：４９％）。
２−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．３３（３Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２（Ｍ＋１）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２（Ｍ＋１）
［実施例１２］（１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．９９ｇ（２５．８ミリモル）、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１．００ｇ（７．０９ミリモル）、オルトギ酸メチル２．７４ｇ（２５．８ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１３０℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．８５ｇを得た（単離収率：８８％）。
１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、酢酸アンモニウム１．９９ｇ（２５．８ミリモル）、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１．００ｇ（７．０９ミリモル）、オルトギ酸メチル２．７４ｇ（２５．８ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１３０℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に減圧下で濃縮し、黒色固体として１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．８５ｇを得た（単離収率：８８％）。
１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ、８．１３（１Ｈ，ｓ）、１２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ｍｓ（ｍ／ｅ）：１３７（Ｍ＋１）
ＣＩ−ｍｓ（ｍ／ｅ）：１３７（Ｍ＋１）
Claims (8)
- 下記式（１）：
で表わされるアリールアミノカルボン酸化合物を、炭素原子数１〜６の低級アルコール中、かつ下記式（２）または（３）：
ＲaＮＨ2 （２）
Ｒ2ＣＯ2ＮＨ3Ｒa （３）
［式中、ＲaおよびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子もしくは炭化水素基を表わす］
のいずれかで表わされる含窒素化合物の存在下にて、下記式（４）：
（Ｒ3Ｏ）3ＣＲb （４）
［式中、Ｒ3は炭化水素基を表わし、Ｒbは、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基、またはカルボキシル基を表わす、但し上記式（２）及び（３）のＲaが水素原子である時には、Ｒbは水素原子であることはない］
で表わされる有機酸化合物と反応させることからなる、下記式（５）：
で表わされるピリミジン−４−オン化合物の製造方法。 - 上記有機酸化合物が、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、もしくはオルト酢酸エチルである請求項１に記載の製法。
- 上記含窒素化合物がアミン化合物もしくは酢酸アンモニウムである請求項１に記載の製法。
- Ａｒが、置換基を有していてもよい５員もしくは６員の芳香族炭化水素環あるいは芳香族複素環である請求項１に記載の製法。
- アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（６）：
で表わされるアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（７）：
で表わされるピリミジン−４−オン化合物である請求項１に記載の製法。 - アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（８）：
で表わされるアントラニル酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（９）：
で表わされるキナゾリン−４−オン化合物である請求項１に記載の製法。 - アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（１０）：
で表わされるピラゾールアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１１）：
で表わされるピラゾロピリミジン−７−オン化合物である請求項１に記載の製法。 - アリールアミノカルボン酸化合物が下記式（１２）：
で表わされるチオフェンアミノカルボン酸化合物であり、そしてピリミジン−４−オン化合物が下記式（１３）：
で表わされるチエノピリミジノン化合物である請求項１に記載の製法。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003172873 | 2003-06-18 | ||
| JP2003172873 | 2003-06-18 | ||
| JP2003179077 | 2003-06-24 | ||
| JP2003179077 | 2003-06-24 | ||
| JP2003197904 | 2003-07-16 | ||
| JP2003197904 | 2003-07-16 | ||
| JP2003291426 | 2003-08-11 | ||
| JP2003291426 | 2003-08-11 | ||
| JP2003342772 | 2003-10-01 | ||
| JP2003342772 | 2003-10-01 | ||
| PCT/JP2004/008640 WO2004113307A1 (ja) | 2003-06-18 | 2004-06-18 | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2004113307A1 JPWO2004113307A1 (ja) | 2006-08-10 |
| JP4631703B2 true JP4631703B2 (ja) | 2011-02-16 |
Family
ID=33545601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005507244A Expired - Fee Related JP4631703B2 (ja) | 2003-06-18 | 2004-06-18 | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060270849A1 (ja) |
| EP (1) | EP1637523A4 (ja) |
| JP (1) | JP4631703B2 (ja) |
| WO (1) | WO2004113307A1 (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8093273B2 (en) | 2004-10-20 | 2012-01-10 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| KR101431279B1 (ko) | 2005-07-29 | 2014-08-20 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달 |
| JP4876690B2 (ja) * | 2006-04-21 | 2012-02-15 | 三菱瓦斯化学株式会社 | キナゾリン−４−オン誘導体の製造法 |
| ES2454966T3 (es) | 2007-02-01 | 2014-04-14 | Resverlogix Corp. | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| RU2520098C2 (ru) | 2008-06-26 | 2014-06-20 | Ресверлоджикс Корп. | Способы получения производных хиназолинона |
| WO2010079431A2 (en) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| SG11201508328PA (en) | 2013-04-19 | 2015-11-27 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
| US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
| AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| CA3139285A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Hangzhou Healzen Therapeutics Co., Ltd. | Casein kinase 1e inhibitor, pharmaceutical composition and application thereof |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
| WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US12065494B2 (en) | 2021-04-12 | 2024-08-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent |
| JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
| US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862191A (en) * | 1972-09-27 | 1975-01-21 | Pfizer | Pyrido{8 2,3-d{9 pyrimidin-4(3H)-one |
| DE2538077C3 (de) * | 1975-08-27 | 1981-05-27 | Tad Pharmazeutisches Werk Gmbh, 2190 Cuxhaven | Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin |
| US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE519748T1 (de) * | 2001-12-19 | 2011-08-15 | Ube Industries | Verfahren zur herstellung von chinazolin-4-on und derivaten davon |
-
2004
- 2004-06-18 JP JP2005507244A patent/JP4631703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-18 WO PCT/JP2004/008640 patent/WO2004113307A1/ja active Application Filing
- 2004-06-18 EP EP04746142A patent/EP1637523A4/en not_active Withdrawn
- 2004-06-18 US US10/561,042 patent/US20060270849A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1637523A4 (en) | 2009-01-07 |
| EP1637523A1 (en) | 2006-03-22 |
| US20060270849A1 (en) | 2006-11-30 |
| WO2004113307A1 (ja) | 2004-12-29 |
| JPWO2004113307A1 (ja) | 2006-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4631703B2 (ja) | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 | |
| US8318975B2 (en) | Methods for producing phenylalanine derivatives having a quinazolinedione skeleton and intermediates for production thereof | |
| US8318932B2 (en) | Process for producing 4-aminoquinazoline compound | |
| PL219736B1 (pl) | Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| KR101114134B1 (ko) | 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 제조 방법 | |
| US7232903B2 (en) | Process for producing quinazolin-4-one and derivatives thereof | |
| JP5245408B2 (ja) | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 | |
| JPH06503814A (ja) | 置換三環式化合物 | |
| US20190112298A1 (en) | Process for the preparation of 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1h,3h)-diones | |
| JPH0641135A (ja) | イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP4517349B2 (ja) | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 | |
| JP4178793B2 (ja) | キナゾリン−４−オン誘導体の製造法 | |
| JP4661786B2 (ja) | ４−アミノピリミジン化合物の製造法 | |
| US20080306287A1 (en) | Process for Preparing Tetrahydropyran-4-Carboxylic Acid Compound | |
| JP4123770B2 (ja) | キナゾリン−４−オン誘導体の製法 | |
| CN114920747B (zh) | 一种合成氟唑帕利中间体的方法 | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates | |
| JP4639768B2 (ja) | ４−置換ピリミジン化合物の製法 | |
| El-Reedy et al. | Reactions with 2-methylthiopyrimidines synthesis of some new fused pyrimidines | |
| CN112341344A (zh) | 一种激酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| SK50402005A3 (sk) | Spôsob prípravy zaleplonu | |
| JP2005320289A (ja) | ４−置換キナゾリン化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060714 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100108 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100309 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100423 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100723 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101001 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101019 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101101 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |