JP4639768B2 - ４−置換ピリミジン化合物の製法 - Google Patents
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Description
本発明は、1,1-ジアルコキシケトン化合物から、4-置換ピリミジン化合物を製造する方法に関する。4-置換ピリミジン化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
従来、4-置換ピリミジン化合物を製造する方法としては、例えば、4,4-ジメトキシ-2-ブタノンと酢酸ホルムアミジンとを140℃で反応させて、4-メチルピリミジンを収率61.8％で製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、高価なホルムアミジンを使用しなければならない上に、副生する酢酸の処理が繁雑となるという問題があり、4-置換ピリミジン化合物の工業的製法としては不利であった。
WO 03/010151 A1 パンフレット
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって4-置換ピリミジン化合物を製造出来る、工業的に好適な4-置換ピリミジン化合物の製法を提供することにある。
本発明の課題は、アンモニアの存在下、一般式（１）
（式中、Ｒ１は、炭化水素基を示し、Ｒ２は、アルキル基を示す。）
で示される１，１−ジアルコキシケトン化合物と、一般式（２）
で示される１，１−ジアルコキシケトン化合物と、一般式（２）
（式中、Ｒ３は、炭化水素基を示し、Ｒ４は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ１及びＲ４は、前記と同義である。）
で示される4-置換ピリミジン化合物の製法によって解決される。
で示される4-置換ピリミジン化合物の製法によって解決される。
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって4-置換ピリミジン化合物を製造出来る、工業的に好適な4-置換ピリミジン化合物の製法を提供することが出来る。
本発明の反応において使用する1,1-ジアルコキシケトン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記の炭化水素基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
又、Ｒ２は、アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の反応において使用する有機酸化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ３は、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基を示すが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
又、Ｒ４は、水素原子又は前記のＲ１で示される炭化水素基と同義である。
前記有機酸化合物の使用量は、1,1-ジアルコキシケトン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜15モル、更に好ましくは1.1〜5.0モルである。
本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、n-ペンチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、更に好ましくはメタノール、エタノール、N,N'-ジメチルイミダゾリジノンが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、1,1-ジアルコキシケトン化合物1gに対して、好ましくは0〜50g、更に好ましくは0〜20g、特に好ましくは0〜5gである。
本発明の反応において使用するアンモニアの量は、1,1-ジアルコキシケトン化合物1モルに対して、好ましくは1.0〜100モル、更に好ましくは1.1〜40モルである。なお、使用するアンモニアの形状は特に限定されず、気体、液体のいずれの形状でも良く、又、有機溶媒（例えば、アルコール類）の溶液として使用しても良い。なお、これらの形状のアンモニア及びアンモニア溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応は、例えば、アンモニアの存在下、1,1-ジアルコキシケトン化合物、有機カルボン酸化合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜250℃、更に好ましくは50〜200℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって得られる4-置換ピリミジン化合物は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１（4-メチルピリミジンの合成）
攪拌装置、冷却器、ガス導入管及び温度計を備えた内容積1000mlのステンレス製耐圧容器に、1,1-ジメトキシブタン-3-オン132g(1.0mol)、オルトギ酸メチル265g(2.5mol)及びイソプロピルアルコール376mlを加え、-30℃まで冷却した。次いで、アンモニアガスを吹き込んで、溶液中にほぼ飽和させた後、攪拌しながら140℃で7時間反応させた。反応終了後、反応液を分析（ガスクロマトグラフィーによる絶対定量法）したところ、4-メチルピリミジンが56.5g生成していた（反応収率：60％）。
攪拌装置、冷却器、ガス導入管及び温度計を備えた内容積1000mlのステンレス製耐圧容器に、1,1-ジメトキシブタン-3-オン132g(1.0mol)、オルトギ酸メチル265g(2.5mol)及びイソプロピルアルコール376mlを加え、-30℃まで冷却した。次いで、アンモニアガスを吹き込んで、溶液中にほぼ飽和させた後、攪拌しながら140℃で7時間反応させた。反応終了後、反応液を分析（ガスクロマトグラフィーによる絶対定量法）したところ、4-メチルピリミジンが56.5g生成していた（反応収率：60％）。
本発明は、1,1-ジアルコキシケトン化合物から、4-置換ピリミジン化合物を製造する方法に関する。4-置換ピリミジン化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
Claims (1)
- アンモニアの存在下、一般式（１）
で示される１，１−ジアルコキシケトン化合物と、一般式（２）
で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示される４−置換ピリミジン化合物の製法。
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