ES2454966T3 - Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero: **Fórmula** en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; en la que los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxilo", "amino" y "amida" pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N; con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro; con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.

Description

Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a compuestos, que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-I), y a su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y estados patológicos relacionados, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos, tales como, por ejemplo, aterosclerosis.
Antecedentes
Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre los niveles circulantes de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y la incidencia de aterosclerosis clínicamente significativa. Cada incremento de 1 mg/dl en el nivel sérico de C-HDL está asociado con un decremento del 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción del 1% en C-LDL reduce el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD) en un 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). Las pruebas experimentales apoyan adicionalmente el efecto protector de C-HDL frente a enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, en sujetos con C-HDL bajo, la administración de gemfibrozilo da como resultado un aumento del 6% en el nivel de C-HDL y una reducción del 22% correspondiente del riesgo de CHD (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Las observaciones en trastornos genéticos asociados con bajo C-HDL debido a la expresión reducida de ApoA-I, también indican una vinculación entre el riesgo elevado de CHD y bajo C-HDL.
El C-HDL parece ejercer su efecto antiaterogénico mediando en el transporte de colesterol inverso (RCT), en el que el colesterol se recoge de los tejidos periféricos y se transporta hasta el hígado. Además, el C-HDL también ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes y fomenta la fibrinólisis. Las partículas de C-HDL protegen frente a la oxidación de LDL, una importante etapa inicial en el fomento de la captación de colesterol por los macrófagos arteriales. El C-HDL existe en dos formas principales, conteniendo una tanto apolipoproteína A-I (ApoA-I) como apolipoproteína A-II (ApoA-II), y conteniendo la otra ApoA-I sin ApoA-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). El efecto cardioprotector de C-HDL se atribuye principalmente, pero no exclusivamente, a ApoA-I.
Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-I es un determinante crítico del C-HDL circulante. Por ejemplo, parece que las personas con hiperalfalipoproteinemia (ApoA-I elevada) familiar están protegidas frente a la aterosclerosis, mientras que las deficientes en ApoA-I (hipoalfalipoproteinemia) muestran enfermedad cardiovascular acelerada. Además, diversas manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA-I están asociadas con una aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-I humana es protectora en modelos de animales transgénicos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), y el tratamiento con ApoA-IMilano previene las lesiones ateroescleróticas y conduce a regresión de placas ateroscleróticas en pacientes humanos (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Líneas de investigación adicionales demuestran que ApoA-I desempeña un papel en la potenciación del transporte de colesterol inverso, atenuando el estrés oxidativo, aumentando la actividad paraoxonasa, potenciando la actividad anticoagulante y aumentando la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Por consiguiente, ApoA-I es una diana atractiva para la intervención terapéutica.
Los agentes terapéuticos disponibles actualmente que aumentan la concentración plasmática de ApoA-I, por ejemplo, ApoA-I recombinante o péptidos que imitan a ApoA-I, tienen inconvenientes potenciales con respecto a, por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento, la administración de producto activo y la semivida in vivo. Por tanto, compuestos de molécula pequeña que regulen por incremento la producción de ApoA-I endógena, tales como, por ejemplo, reguladores por incremento de la expresión de ApoA-I, serían muy atractivos como nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad cardiovascular. Tales compuestos de molécula pequeña se han descrito en el documento WO 2006/045038.
Los compuestos de la presente invención representan una mejora importante con respecto a los compuestos dados a conocer en el documento WO 2006/045096. Específicamente, los compuestos de la presente invención son más potentes en más de un orden de magnitud que los compuestos más activos descritos en esa publicación, tales como 2-(4-hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin-4-ona.
2-(4-hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin-4-ona
Sumario
La presente invención incluye compuestos que no se producen de manera natural que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-I), y su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y estados patológicos relacionados, incluyendo trastornos relacionados con colesterol y con lípidos, tales como, por ejemplo, aterosclerosis.
La invención incluye un compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:
10 Fórmula II en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno;
15 R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo;
20 cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; en la que los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o
interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, 25 haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;
con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;
con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo. En algunas realizaciones de la invención, R7 es un grupo amino o alcoxilo seleccionado del grupo representado por
la fórmula III:
5 Fórmula III en la que: A se selecciona de O y N; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; 10 B se selecciona de -C(O)N(Rh)2-, -S(O)2N(Rh)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, en los que cada Rh se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno; y R20 se selecciona de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. 15 En otra realización, si A es O y B es -C(O)NH-, entonces R20 no es un grupo cicloalquilo insaturado. La invención también incluye un compuesto de fórmula II:
Fórmula II en la que:
20 X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno;
25 R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo; o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0;
30 con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;
con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro;
y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.
En determinadas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que se benefician de ApoA-I o HDL elevados, y enfermedades caracterizadas por ApoA-I y/o C-HDL reducidos, parámetros lipídicos anómalos o parámetros lipídicos que indican alto colesterol. Los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse para aumentar la expresión de ApoA-I. Aumentar la expresión de ApoA-I puede referirse a, pero no se limita a, modular de manera transcripcional la expresión del gen de la ApoA-I, afectando así al nivel de la proteína ApoA-I producida (sintetizada y secretada). Un aumento en los niveles de ApoA-I puede conducir a un aumento de los niveles de C-HDL y/o un aumento en la funcionalidad de las partículas de C-HDL. Por tanto, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse además para reducir los niveles de colesterol. Por consiguiente, los métodos, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse para el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y estados patológicos relacionados, particularmente, trastornos relacionados con colesterol o con lípidos, tales como, por ejemplo, aterosclerosis.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa los niveles plasmáticos de ApoA-I en ratones transgénicos hApoA-I que recibieron 2-(4-(2hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7) (10, 30 y 60 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante 7 días mediante sonda oral.
La figura 2 representa los niveles plasmáticos de colesterol HDL en ratones transgénicos hApoA-I que recibieron 2(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7) (10 y 30 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante 7 días mediante sonda oral.
La figura 3 representa los niveles plasmáticos de ApoA-I en ratones C57BL/6 silvestres que recibieron 2-(4-(2hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7) (10, 30 y 60 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante 3 días mediante administración intraperitoneal.
La figura 4 representa los niveles plasmáticos de colesterol HDL en ratones C57/BI silvestres que recibieron 2-(4-(2hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7) (10, 30 y 60 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante 3 días mediante sonda oral.
La figura 5 representa los niveles plasmáticos de ApoA-I y niveles tisulares de ARNm de ApoA-I en ratones transgénicos hApoA-I a los que se les administró 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona (ejemplo 7) (30 mg/kg de peso corporal) dos veces al día durante 7 días mediante sonda oral.
Descripción detallada
Definiciones
El término “aldehído” o “formilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a -CHO.
El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-22, 2-8 ó 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquenilo (C2-C22), alquenilo(C2-C8) y alquenilo (C2-C6), respectivamente. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)pentenilo, etc.
El término “alcoxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-Oalquilo-). Los grupos “alcoxilo” también incluyen un grupo alquenilo unido a un oxígeno (“alqueniloxilo”) o un grupo alquinilo unido a un oxígeno (“alquiniloxilo”). Los grupos alcoxilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de 1-22, 1-8 ó 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxilo (C1-C22), alcoxilo (C1-C8) y alcoxilo (C1-C6), respectivamente. Los grupos alcoxilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a metoxilo, etoxilo, etc.
El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-22, 1-8 ó 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo (C1-C22), alquilo (C1-C8) y alquilo (C1-C6), respectivamente. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, tbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
El término “alquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-22, 2-8 ó 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo (C2-C22), alquinilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C6), respectivamente. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo y 4-butil-2-hexinilo, etc.
El término “amida” tal como se usa en el presente documento se refiere a la forma -NRaC(O)(Rb)- o -C(O)NRbRc, en las que Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno. La amida puede unirse a otro grupo a través del carbono, el nitrógeno, Rb o Rc. La amida también puede ser cíclica, por ejemplo Rb y Rc, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, tal como un anillo de 3 a 10 miembros o un anillo de 5 a 6 miembros. El término “amida” abarca grupos tales como sulfonamida, urea, ureido, carbamato, ácido carbámico, y versiones cíclicas de los mismos. El término “amida” también abarca un grupo amida unido a un grupo carboxilo, por ejemplo, -amida-COOH o sales tales como -amida-COONa, etc., un grupo amino unido a un grupo carboxilo, por ejemplo, -amino-COOH o sales tales como -amino-COONa, etc.
El término “amina” o “amino” tal como se usa en el presente documento se refiere a la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, en las que Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno. El grupo amino puede estar unido al grupo molecular original a través del nitrógeno. El grupo amino también puede ser cíclico, por ejemplo dos cualesquiera de Rd y Re pueden unirse juntos o con el N para formar un anillo de 3 a 12 miembros, por ejemplo, morfolino o piperidinilo. El término amino también incluye la sal de amonio cuaternario correspondiente de cualquier grupo amino. Los grupos amino a modo de ejemplo incluyen grupos alquilamino, en los que al menos uno de Rd o Re es un grupo alquilo.
El término “arilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillos aromático mono, bi u otro multicarbocíclico. El grupo arilo puede estar condensado opcionalmente a uno o más anillos seleccionados de grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con grupos seleccionados de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como a restos carbocíclicos benzocondensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo a modo de ejemplo también incluyen, pero no se limitan a un sistema de anillos aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento “arilo (C6)”.
El término “arilalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente arilo, por ejemplo -aril-alquilo-. Los grupos arilalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos arilalquilo que tienen un sistema de anillos aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento “arilalquilo (C5)”.
El término “ariloxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno. Los grupos ariloxilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos ariloxilo que tienen un sistema de anillos aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento “ariloxilo (C6)”.
El término “ariltio” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de azufre. Los grupos ariltio a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos ariltio que tienen un sistema de anillos aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento “ariltio (C6)”.
El término “arilsulfonilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido a un grupo sulfonilo, por ejemplo, -S(O)2-arilo-. Los grupos arilsulfonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos arilsulfonilo que tienen un sistema de anillos aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en el presente documento “arilsulfonilo (C6)”.
El término “bencilo” tal como se usa en el presente documento se refiere al grupo -CH2-fenilo.
El término “arilo bicíclico” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo condensado a otro anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático. Los grupos arilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, naftilo o formas parcialmente reducidas del mismo, tales como di, tetra o hexahidronaftilo.
El término “heteroarilo bicíclico” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo heteroarilo condensado a otro anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático. Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sistemas condensados en 5,6 ó 6,6 en los que uno o los dos anillos contienen heteroátomos. El término “heteroarilo bicíclico” también abarca formas reducidas o parcialmente reducidas del sistema aromático condensado en las que uno o los dos anillos contienen heteroátomos de anillo. El sistema de anillos puede contener hasta tres heteroátomos, seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. El sistema bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, quinazolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, benzotriazolilo, benzopiridinilo y benzofuranilo.
El término “carbamato” tal como se usa en el presente documento se refiere a la forma -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- o -OC(O)NRhRi, en las que Rg, Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno. Los carbamatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, arilcarbamatos o heteroarilcarbamatos, por ejemplo, en los que al menos uno de Rg, Rh y Ri se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, tal como piridina, piridazina, pirimidina y pirazina.
El término “carbonilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a -C(O)-.
El término “carboxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a -COOH o sus sales de carboxilato correspondientes, por ejemplo -COONa, etc. El término carboxilo también incluye “carboxicarbonilo”, por ejemplo un grupo carboxilo unido a un grupo carbonilo, por ejemplo, -C(O)-COOH o sales tales como -C(O)-COONa, etc.
El término “ciano” tal como se usa en el presente documento se refiere a -CN.
El término “cicloalcoxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un oxígeno.
El término “cicloalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado cíclico, bicíclico o bicíclico con puente de 3-12 carbonos o 3-8 carbonos, denominado en el presente documento “cicloalquilo (C3-C8)”, derivado de un cicloalcano. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclopentanos y ciclopentenos. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos cicloalquilo pueden estar condensados a otros grupos cicloalquilo saturados o insaturados, arilo o heterociclilo.
El término “ácido dicarboxílico” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo que contiene al menos dos grupos ácido carboxílico tales como ácidos dicarboxílicos hidrocarbonados saturados e insaturados y sales de los mismos. Los ácidos dicarboxílicos a modo de ejemplo incluyen ácidos alquil-dicarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos pueden estar sustituidos con alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los ácidos dicarboxílicos incluyen, pero no se limitan a ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido (+)/(-)-málico, ácido (+)/(-) tartárico, ácido isoftálico y ácido tereftálico. Los ácidos dicarboxílicos incluyen además derivados de ácido carboxílico de los mismos, tales como anhídridos, imidas, hidrazidas, etc., por ejemplo, anhídrido succínico, succinimida, etc.
El término “éster” se refiere a la estructura -C(O)O-, -C(O)O-Rj-, -RkC(O)O-Rj-, o -RkC(O)O-, en las que O no se une a hidrógeno y Rj y Rk pueden seleccionarse independientemente de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, éter, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. Rk puede ser un hidrógeno, pero Rj no puede ser hidrógeno. El éster puede ser cíclico, por ejemplo el átomo de carbono y Rj, el átomo de oxígeno y Rk, o Rj y Rk pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros. Los ésteres a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ésteres alquílicos en los que al menos uno de Rj o Rk es alquilo, tal como -O-C(O)alquilo, -C(O)-O-alquilo-, -alquil-C(O)-O-alquilo-, etc. Los ésteres a modo de ejemplo también incluyen ésteres arílicos o heteroarílicos, por ejemplo en los que al menos uno de Rj o Rk es un grupo heteroarilo tal como piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, tal como un éster de nicotinato. Los ésteres a modo de ejemplo también incluyen ésteres inversos que tienen la estructura -RkC(O)O-, en la que el oxígeno se une a la molécula original. Los ésteres inversos a modo de ejemplo incluyen succinato, D-argininato, L-argininato, L-lisinato y D-lisinato. Los ésteres también incluyen anhídridos del ácido carboxílico y haluros de ácido.
El término “éter se refiere a la estructura -RlO-Rm-, en la que Rl y Rm pueden ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o éter. El éter puede estar unido al grupo molecular original a través de Rl o Rm. Los éteres a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo y alcoxiarilo. Los éteres también incluyen poliéteres, por ejemplo, en los que uno o los dos de Rl y Rm son éteres.
Los términos “halo” o “halógeno” o “Hal” tal como se usan en el presente documento se refieren a F, CI, Br o I.
El término “haloalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. “Grupos haloalquilo” también abarcan grupos alquenilo o alquinilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término “heteroarilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillos aromático mono, bi o multicíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes incluyendo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos heteroarilo también pueden estar condensados a anillos no aromáticos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidililo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo y oxazolilo. Los grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, denominado en el presente documento “heteroarilo (C2-C5)”.
Los términos “heterociclo”, “heterociclilo” o “heterocíclico” tal como se usa en el presente documento se refieren a un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser aromáticos (grupos heteroarilo) o no aromáticos. Los heterociclos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes incluyendo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los heterociclos también incluyen grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado a uno o dos anillos seleccionados independientemente de grupos arilo, cicloalquilo y heterociclos. Lo heterociclos a modo de ejemplo incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloílo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y triazolilo.
Los términos “hidroxi” e “hidroxilo” tal como se usan en el presente documento se refieren a -OH.
El término “hidroxialquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidroxilo unido a un grupo alquilo.
El término “hidroxiarilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidroxilo unido a un grupo arilo.
El término “cetona” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura -C(O)-Rn (tal como acetilo, -C(O)CH3) o -Rn-C(O)-Ro-. La cetona puede estar unida a otro grupo a través de Rn o Ro. Rn o Ro pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo, o Rn o Ro pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros.
El término “monoéster” tal como se usa en el presente documento se refiere a un análogo de un ácido dicarboxílico en el que uno de los ácidos carboxílicos está funcionalizado como éster y el otro ácido carboxílico es un ácido carboxílico libre o una sal de un ácido carboxílico. Los ejemplos de monoésteres incluyen, pero no se limitan a, a monoésteres de ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácidos oxálico y maleico.
El término “nitro” tal como se usa en el presente documento se refiere a -NO2.
El término “perfluoroalcoxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxilo en el que todos de los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor.
El término “perfluoroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor. Los grupos perfluoroalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, perfluoroalquilo C1-5, tal como trifluorometilo, etc.
El término “perfluorocicloalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor.
El término “fenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros. El grupo fenilo también puede estar condensado a un anillo de ciclohexano o ciclopentano. El grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona.
El término “fosfato” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura -OP(O)O2-, -RxP(O)O2-, -OP(O)O2Ry- o -RxOP(O)O2Ry-, en las que Rx y Ry pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidrógeno.
El término “sulfuro” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura -RzS-, en la que Rz puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. El sulfuro puede ser cíclico, formando un anillo de 3 a 12 miembros. El término “alquilsulfuro” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo unido a un átomo de azufre.
El término “sulfinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura -S(O)O-, -RpS(O)O-, -RpS(O)ORq- o -S(O)ORq-, en las que Rp y Rq pueden ser alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo. Los grupos sulfinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilsulfinilo en los que al menos uno de Rp o Rq es alquilo, alquenilo o alquinilo.
El término “sulfonamida” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura -(Rr)-N-S(O)2-Rs- o -Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs, en las que Rt, Rr y Rs pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. Las sulfonamidas a modo de ejemplo incluyen alquilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rs es alquilo), arilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rs es arilo), cicloalquilsulfonamidas (por ejemplo, en las que Rs es cicloalquilo) y heterociclilsulfonamidas (por ejemplo, en la que Rs es heterociclilo), etc.
El término “sulfonato” tal como se usa en el presente documento se refiere a -OSO3-. Sulfonato incluye sales tales como -OSO3Na, -OSO3K, etc. y el ácido -OSO3H.
El término “ácido sulfónico” se refiere a -SO3H- y sus sales correspondientes, por ejemplo -SO3K-, -SO3Na-.
El término “sulfonilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a la estructura RuSO2-, en la que Ru puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo, por ejemplo, alquilsulfonilo. El término “alquilsulfonilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo sulfonilo. Los grupos “alquilsulfonilo” pueden contener opcionalmente grupos alquenilo o alquinilo.
El término “tiocetona” se refiere a la estructura -Rv-C(S)-Rw-. La cetona puede unirse a otro grupo a través de Rv o Rw. Rv o Rw pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo, o Rv o Rw pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros.
Los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N. Los sustituyentes pueden estar ramificados para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, un “sustituyente adecuado” se refiere a un grupo que no anula la utilidad farmacéutica o para síntesis de los compuestos de la invención o los productos intermedios útiles para prepararlos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alquilo, alquenilo o alquinilo C1-22, C1-8 y C16; arilo C1-6, heteroarilo C2-5; cicloalquilo C3-7; alcoxilo C1-22, C1-8 y C1-6; ariloxilo C6; -CN; -OH; oxo; halo, carboxilo; amino, tal como -NH(alquil C1-22, C1-8 o C1-6), -N(alquilo C1-22, C1-8 y C1-6)2, -NH(arilo (C6)) o -N(arilo (C6))2; formilo; cetonas, tales como -CO(alquilo C1-22, C1-8 y C1-6), ésteres de -CO(arilo (C6)), tales como -CO2(alquilo C1-22, C1-8 y C16) y -CO2(arilo C6). Un experto en la técnica puede elegir fácilmente un sustituyente adecuado basándose en la estabilidad y la actividad farmacológica y de síntesis del compuesto de la invención.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. En la técnica se conoce bien el uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o potenciadas.
El término “composición farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
El término “profármacos farmacéuticamente aceptables” tal como se usa en el presente documento representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, acorde con una razón riesgo/beneficio razonable, y eficaz para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Se proporciona un análisis en Higuchi et al., “Pro-drugs as Novel Delivery systems”, ACS Symposium Series, vol. 14, y en Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos al presente documento como referencia.
El término “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)” se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a sales de sulfato, citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, existir como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término “estereoisómeros” cuando se usa en el presente documento consiste en todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse mediante los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente invención abarca diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluye enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse como “(±)” en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral de manera implícita.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención puede prepararse mediante síntesis a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido por métodos de resolución bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Estos métodos de resolución se muestran a modo de ejemplo mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar, (2) formación de la sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, o (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. También pueden resolverse las mezclas estereoisoméricas en sus estereoisómeros componentes mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía de líquidos de alta resolución de fase quiral, cristalizando el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. También pueden obtenerse los estereoisómeros a partir de productos intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros mediante métodos de síntesis asimétrica bien conocidos.
También pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente invención. La presente invención abarca los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración “Z” o “E” en donde los términos “Z” y “E” se usan según las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, la estructuras que representan dobles enlaces abarcan los isómeros tanto E como Z.
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente “cis” o “trans”, en donde “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. Las disposiciones de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan “cis” o “trans”. El término “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en las que los sustituyentes se disponen tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se designan como “cis/trans”.
Realizaciones de la invención
Lo siguiente es una lista de realizaciones a modo de ejemplo específicas que están abarcadas por la invención;
1. Un compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:
Fórmula II
en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; en la que los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o
interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;
con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo;
con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro; con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.
2.
El compuesto para su uso según la realización 1, en el que al menos uno de R6 y R8 se selecciona de alquilo, alcoxilo y cloruro.
3.
El compuesto para su uso según la realización 1, en el que R6 y R8 son cada uno hidrógeno y W-(R7)p es C-(R7)1.
4.
El compuesto para su uso según la realización 1 o la realización 2, en el que ni R6 ni R8 son hidrógeno.
5.
El compuesto para su uso según una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 4, en el que R1 y R3 son alcoxilo; R6 y R8 son alquilo; y R7 es alcoxilo sustituido con un hidroxilo.
6.
El compuesto para su uso según la realización 1, en el que R7 se selecciona de hidroxilo y alcoxilo.
7.
El compuesto para su uso según la realización 1, en el que el compuesto de fórmula II es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7);
2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 4); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7); 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona (ejemplo 8); 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 9);
5 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 10); 2-(4-bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 11); 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 12); 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 13); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (ejemplo 14);
10 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 15); 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 16); 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 17); N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (ejemplo 18); 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 18); y
15 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 20).
8. El compuesto para su uso según la realización 1, en el que R7 es un grupo amino o alcoxilo seleccionado del grupo representado por la fórmula III:
Fórmula III
20 en la que; A se selecciona de O y N; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; B se selecciona de -C(O)N(Rh)2-, -S(O)2N(Rh)2-, -C(O)-, -S(O)2-,-C(O)O-, en los que cada Rh se selecciona
de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e
25 hidrógeno; y R20 se selecciona de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno.
En otra realización, si A es O y B es -C(O)NH-, entonces R20 no es un grupo cicloalquilo insaturado.
9. El compuesto para su uso según la realización 8, en el que el compuesto de fórmula II se selecciona de:
30 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida (ejemplo 19); N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (ejemplo 21); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida
(ejemplo 22); 35 4-cloro-N-(2-(4-5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 23);
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida (ejemplo 24); propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo (ejemplo 25); metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo (ejemplo 26);
5 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (ejemplo 27); ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (ejemplo 28);
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 29);
10 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida
(ejemplo 30); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida (ejemplo 31);
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida (ejemplo 32);
15 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida (ejemplo 33); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida (ejemplo 34); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea (ejemplo 35); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea (ejemplo
36);
20 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea (ejemplo 37); y 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea (ejemplo 38).
10. El compuesto para su uso según la realización 1, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula II va a administrarse con un portador farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéuticamente aceptable.
25 11. El compuesto para su uso según la realización 1, que comprende además tratar o prevenir un trastorno cardiovascular, relacionado con colesterol o con lípidos.
12. Un compuesto de fórmula II:
Fórmula II
30 en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno;
R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo; o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona
independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro; con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.
13.
El compuesto según la realización 12, en el que el compuesto es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7).
14.
El compuesto según la realización 12, en el que el compuesto de fórmula II se selecciona de: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 4); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 7); 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 9); 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 10); 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 11); 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 12); 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 13); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (ejemplo 14); 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 15); 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 16); 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 17); N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (ejemplo 18); 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (ejemplo 18); y 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 20).
15.
El compuesto según la realización 12, en el que R7 es un grupo amino o alcoxilo seleccionado del grupo representado por la fórmula III:
Fórmula III
en la que:
A se selecciona de O y N;
n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
14
B se selecciona de -C(O)N(Rh)2-, -S(O)2N(Rh)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, en los que cada Rh se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno; y
R20 se selecciona de alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno.
En otra realización, si A es O y B es -C(O)NH-, entonces R20 no es un grupo cicloalquilo insaturado.
16. El compuesto según la realización 15, en el que el compuesto de fórmula II se selecciona de N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida (ejemplo 19); N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (ejemplo 21); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida (ejemplo 22); 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 23); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dlhidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida (ejemplo 24); propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (ejemplo 25); metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (ejemplo 26); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (ejemplo 27); ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (ejemplo 28); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida (ejemplo 29); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida (ejemplo 30); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)4-metoxibenzamida (ejemplo 31); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida (ejemplo 32); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida (ejemplo 33); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida (ejemplo 34); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea (ejemplo 35); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea (ejemplo 36); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea (ejemplo 37); y 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea (ejemplo 38).
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la realización 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según la realización 12 para su uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, relacionados con colesterol o con lípidos.
19. Un compuesto según la realización 12 para su uso en el aumento de la expresión de ApoA-I en un mamífero.
Formulaciones farmacéuticas y uso en tratamiento
La presente divulgación también da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos tal como se dan a conocer en el presente documento formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la forma de administración más adecuada en un caso dado dependerá del grado y de la gravedad del estado que esté tratándose y de la naturaleza del compuesto particular que esté usándose.
La formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse en unidades diferenciadas, tales como cápsulas, sellos, pastillas para chupar o comprimidos, que contienen cada una una cantidad predeterminada del compuesto como polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como se indica, tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método adecuado de farmacia que incluya la etapa de asociar el compuesto activo y el portador o excipiente (que pueden constituir uno o más componentes auxiliares). El portador debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás componentes de la formulación y no debe ser perjudicial para el receptor. El portador puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y puede formularse con el compuesto como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 95% en peso del compuesto activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas incluyendo otros compuestos. Las formulaciones de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia que consisten esencialmente en mezclar los componentes.
Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Pueden prepararse composiciones líquidas que pueden administrarse farmacológicamente, por ejemplo, mediante la disolución, dispersión, etc., de un compuesto activo tal como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar así una disolución o suspensión. En general, pueden prepararse formulaciones adecuadas mezclando de manera uniforme e íntima el compuesto activo con un líquido o portador sólido finamente dividido, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto. Por ejemplo, puede prepararse un comprimido sometiendo a compresión o moldeo un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos preparados mediante compresión pueden prepararse sometiendo a compresión, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s). Pueden prepararse comprimidos moldeados mediante el moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen pastillas para chupar que comprenden un compuesto en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de los compuestos, que son aproximadamente isotónicas con respecto a la sangre del receptor pretendido. Estas preparaciones se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede efectuarse por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Tales preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la disolución resultante sea estéril e isotónica con respecto a la sangre. Las composiciones inyectables según la invención pueden contener desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 5% p/p del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan como supositorios de dosis unitaria. Éstos pueden prepararse mezclando el compuesto con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y luego conformando la mezcla resultante.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel pueden adoptar la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los portadores y excipientes que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo está presente generalmente a una concentración de desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 15% p/p de la composición, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 2%.
La cantidad de compuesto activo administrado puede depender del sujeto que esté tratándose, el peso del sujeto, la manera de administración y el juicio del médico prescriptor. Por ejemplo, un programa de dosificación puede implicar la administración diaria o semidiaria del compuesto encapsulado a una dosificación percibida de aproximadamente 1 !g hasta aproximadamente 1000 mg. En otra realización, puede emplearse la administración intermitente, tal como de manera mensual o anual, de una dosis del compuesto encapsulado. La encapsulación facilita el acceso al sitio de acción y permite la administración de los principios activos simultáneamente, produciendo en teoría un efecto sinérgico. Según los regímenes de dosificación habituales, los médicos determinarán fácilmente las dosificaciones óptimas y serán capaces de modificar fácilmente la administración para lograr tales dosificaciones.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición dados a conocer en el presente documento puede medirse mediante la eficacia terapéutica del compuesto. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que esté tratándose, y el compuesto que esté usándose. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto dado a conocer es suficiente para establecer una concentración plasmática máxima. Las dosis preliminares tal como se determinan, por ejemplo, según pruebas en animales, y el aumento a escala de las dosificaciones para la administración humana se realizan según prácticas aceptadas en la técnica.
La toxicidad y la eficacia terapéutica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos habituales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de
la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón DL50/DE50. Se prefieren las composiciones que presentan grandes índices terapéuticos.
Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular o estudios en animales pueden usarse en la formulación de una gama de dosificaciones para su uso en seres humanos. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces logradas en un modelo animal pueden convertirse para su uso en otro animal, incluyendo seres humanos, usando factores de conversión conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966) y la tabla 1 para factores de dosificación de área superficial equivalente).
Tabla 1
A: De:
Ratón (20 g) Rata (150 g) Mono (3,5 kg) Perro (8 kg) Ser humano (60 kg)
Ratón
1 1/2 1/4 1/6 1/12
Rata
2 1 1/2 1/4 1/7
Mono
4 2 1 3/5 1/3
Perro
6 4 3/5 1 1/2
Ser humano
12 7 3 2 1
La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar con la edad, el estado y el sexo del sujeto, así como la gravedad del estado médico en el sujeto. La dosificación puede determinarse por un médico y ajustarse, si es necesario, para adecuarse a los efectos observados del tratamiento.
En una realización, un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, va a administrarse en combinación con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico puede proporcionar valor aditivo o sinérgico en relación con la administración de un compuesto de la presente invención solo. El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, una estatina; un agonista de PPAR, por ejemplo, una tiazolidindiona o fibrato; una niacina, un agonista de RVK, FXR o LXR; un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol; un inhibidor de la síntesis de colesterol; una resina de intercambio iónico; un antioxidante; un inhibidor de acilCoA-colesterol aciltransferasa (inhibidor de ACAT); una tirofostina; un fármaco basado en sulfonilurea; una biguanida; un inhibidor de la alfa-glucosidasa; un regulador de la apolipoproteína E; un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos; un fármaco de disminución de LDL; un fármaco de elevación de HDL; un potenciador de HDL; un regulador de los genes de apolipoproteína y/o apolipoproteína A-IV ; o cualquier fármaco cardiovascular.
En una realización, se usa una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto dado a conocer para tratar o prevenir enfermedad cardiovascular, trastornos relacionados con colesterol o con lípidos en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). El compuesto dado a conocer puede administrarse como una composición farmacéuticamente aceptable, que comprende un compuesto dado a conocer y un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad cardiovascular” se refiere a enfermedades y trastornos del corazón y el sistema circulatorio. Las enfermedades cardiovasculares a modo de ejemplo, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos , incluyen, pero no se limitan a síndrome coronario agudo, angina, arteriosclerosis, aterosclerosis, aterosclerosis carotídea, enfermedad cerebrovascular, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía congénita, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, estabilización de la placa coronaria, dislipidemias, dislipoproteinemias, disfunciones del endotelio, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, claudicación intermitente, isquemia, lesión por esquemiareperfusión, cardiopatías isquémicas, isquemia cardiaca, síndrome metabólico, demencia por infartos múltiples, infarto de miocardio, obesidad, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis, aterosclerosis de la arteria renal, cardiopatía reumática, accidente cerebrovascular, trastorno trombótico, ataques isquémicos transitorios y anomalías de lipoproteínas asociadas con enfermedad de Alzheimer, obesidad, diabetes mellitus, síndrome X, impotencia, esclerosis múltiple, enfermedades de Parkinson y enfermedades inflamatorias.
Una realización proporciona compuestos para su uso en la alteración del metabolismo de lípidos en un paciente, por ejemplo, aumentado la razón de HDL con respecto a LDL o de ApoA-I con respecto a ApoB en la sangre de un paciente, en los que va a administrarse una composición de la invención en una cantidad eficaz para alterar el metabolismo de lípidos.
Una realización proporciona composiciones para su uso en la elevación de los niveles de moléculas asociadas con ApoA-I, tales como HDL, en la sangre de un mamífero, en las que va a administrarse una composición que comprende un compuesto o una composición dados a conocer en una cantidad eficaz para elevar los niveles de proteínas asociadas con ApoA-I y HDL en el mamífero.
En una realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejora de una enfermedad o un trastorno, o al menos un síntoma apreciable del mismo. En otra realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente apreciable por el paciente. Aún en otra realización, “tratamiento” o
5 “tratar” se refiere a inhibir la progresión de una enfermedad o un trastorno, o bien físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma apreciable, o bien fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o bien ambos. Aún en otra realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a retardar la aparición de una enfermedad o un trastorno. Por ejemplo, tratar un trastorno del colesterol puede comprender disminuir los niveles de colesterol en sangre.
10 Una realización proporciona un compuesto para la administración a un paciente, tal como un ser humano, como medida preventiva frente a enfermedades cardiovasculares, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos. Tal como se usa en el presente documento, “prevención” o “prevenir” se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o un trastorno dados. Un aspecto adicional proporciona una composición/un compuesto para su uso en la prevención del desarrollo de lesión arteriosclerótica en un mamífero, incluyendo el desarrollo de
15 nuevas lesiones arterioscleróticas. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición/un compuesto para su uso en la regresión de lesiones arterioscleróticas.
En otra realización, las presentes composiciones van a administrarse como medida preventiva a un paciente, tal como un ser humano que tiene una predisposición genética para una enfermedad cardiovascular, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos, por ejemplo hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia
20 combinada familiar, aterosclerosis, una dislipidemia, una dislipoproteinemia o enfermedad de Alzheimer.
En otra realización, las composiciones de la invención van a administrarse como medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición no genética para una enfermedad cardiovascular, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o con lípidos. Los ejemplos de tales predisposiciones no genéticas incluyen, pero no se limitan a, cirugía de derivación cardiaca y angioplastia coronaria transluminal percutánea, que a menudo conducen a
25 reestenosis, una forma acelerada de aterosclerosis; diabetes en mujeres, que a menudo conduce a enfermedad de ovario poliquístico; y enfermedad cardiovascular, que a menudo conduce a impotencia.
Pueden requerirse angioplastia y cirugía a corazón abierto, tal como cirugía de derivación coronaria, para tratar enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis. Estas intervenciones quirúrgicas conllevan usar implantes y/o dispositivos quirúrgicos invasivos, y están asociadas con un alto riesgo de reestenosis y trombosis. Por
30 consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse como recubrimientos en dispositivos quirúrgicos (por ejemplo, catéteres) e implantes (por ejemplo, endoprótesis) para reducir el riesgo de reestenosis y trombosis asociadas con procedimientos invasivos usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
En otra realización, las presentes composiciones pueden usarse para la prevención de una enfermedad o un trastorno y para tratar simultáneamente otro (por ejemplo, prevención de enfermedad de ovario poliquístico mientras
35 se trata diabetes; prevención de impotencia mientras se trata una enfermedad cardiovascular).
Las enfermedades y los estados asociados con “diabetes mellitus” tal como se define en el presente documento se refieren a trastorno(s) metabólico(s) crónico(s) provocado(s) por una deficiencia de insulina absoluta o relativa incluyendo, pero sin limitarse a hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía
40 diabética, glomerulosclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, reestenosis vascular, colitis ulcerosa, trastornos cutáneos y del tejido conjuntivo, úlceras en los pies, acidosis metabólica, artritis, osteoporosis y alteración de la tolerancia a la glucosa.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
Los compuestos de la invención a modo de ejemplo representados por la fórmula general A:
en la que:
Ra puede seleccionarse de grupos que incluyen, pero no se limitan a, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, éter, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno e hidroxilo; Rb puede seleccionarse de grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo e hidrógeno; X puede seleccionarse de, por ejemplo, CRc, N y NRc, en los que Rc representa sustituyentes tales como alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrógeno; Y puede seleccionarse de, por ejemplo, CO, CS y SO2-; y Z3 puede ser un enlace sencillo o doble; pueden sintetizarse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles tal como se explica resumidamente en los esquemas a modo de ejemplo a continuación. Debe apreciarse que estas designaciones son ejemplos no limitativos.
Esquema 1
El esquema 1 ilustra que la condensación seguida por oxidación de la amida 1 y el aldehído 2 puede proporcionar la quinazolinona 3. La condensación puede producirse en una variedad de condiciones, tales como NaHSO3 y p-TsOH 10 en dimetilacetamida, I2 en presencia de K2CO3, y tratamiento con ácido trifluoroacético catalítico seguido por oxidación con DDQ.
Esquema 2
La condensación de la amida 4 con nitrilo el 5 en presencia de n-BuLi puede proporcionar la isoquinolinona 6, tal 15 como se muestra en el esquema 2.
Esquema 3
El esquema 3 proporciona un método para sintetizar el 1,1-dióxido de benzotiazina 9. El acoplamiento de amida de la sulfonamida 7 con el ácido carboxílico 8 puede estar seguido por tratamiento con n-BuLi para proporcionar 9.
20 Ejemplos
Las abreviaturas usadas en el presente documento indican los siguientes compuestos, reactivos y sustituyentes: ácido acético (AcOH); 2,2’-azobisisobutironitrilo (AIBN); N-bromosuccinimida (NBS); N-terc-butoxicarbonilo (Boc); tbutildimetilsililo (TBDMS); ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA); dimetilaminopiridina (DMAP); diclorometano (DCM); dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido (DMSO); etanol (EtOH); acetato de etilo (EtOAc); 1-etil-3-(3
25 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI); 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); yodometano (MeI); hexametildisilazida de litio (LHMDS); metanol (MeOH); metoximetilo (MOM); tetrahidrofurano (THF); trietilamina (Et3N); hidruro de litio y aluminio (LAH); ácido p-toluenosulfónico (p-TSA); fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF); N-metil-morfolina (NMM); N,N-dimetilacetamida (DMA); dos veces al día (b.i.d.), una vez al día (q.d.).
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona
A una suspensión de ácido 2-metil-4,6-dimetoxibenzoico (2,61 g, 13,1 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (3,38 g, 26,6 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminaron el disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso a presión reducida. Se disolvió el sólido en CH2Cl2 (10 ml) y metilamina (1,24 g, 39,9 mmol) con enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante cromatografía usando metanol al 5% en CH2Cl2 para dar la amida (2,27 g, 82%). A una disolución de la amida anterior (2,27 g, 10,9 mmol) en THF (50 ml), se le añadió lentamente n-butil-litio (9,98 ml, 25,0 mmol, disolución 2,5 M en hexano) bajo nitrógeno con enfriamiento, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC, entonces se enfrió hasta -50ºC, y se añadió rápidamente una disolución de 4-O-TBDMS-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,97 g, 11,39 mmol) en THF (10 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl con enfriamiento y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 3,9 g de la mezcla de producto bruto. Se calentó una suspensión de la mezcla de producto bruto (3,9 g) en etanol (20 ml) con HCl conc. (2 ml) a 80ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. Se disolvió el sólido en agua y se neutralizó mediante NaHCO3, seguido por extracción con CH2Cl2. Se purificó el producto mediante cromatografía para dar dos productos: 3-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (128 mg, 5%) y 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona (340 mg, 9%). Datos seleccionados para 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona: EM (ES) m/z: 326,00; p.f. 226-227ºC.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona
A una disolución de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 6,79 mmol) en DMF (100 ml), se le añadieron NaH (1,065 g, 26,63 mmol) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (1,85 g, 8,15 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 d a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajeron los productos con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar 1,9 g del elemento estructural del anillo B con un rendimiento del 92%.
Se añadió lentamente n-butil-litio (2,84 ml, 7,1 mmol, disolución 2,5 M en hexano) a una disolución de 2,4-dimetoxi6-metilbenzamida (650 mg, 3,1 mmol) en THF (30 ml), bajo nitrógeno con enfriamiento (baño de hielo-sal), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC, y entonces se enfrió hasta -50ºC y se añadió rápidamente una disolución de 4-(2-terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi)-3,5dimetilbenzonitrilo (el elemento estructural del anillo B, anteriormente) (996 mg, 3,26 mmol) en THF (10 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de NH4Cl con enfriamiento, y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 1,2 g de producto bruto.
Se trató el producto bruto anterior (1,2 g) con etanol (10 ml) y HCl conc. (2 ml) a 80ºC durante 1 h. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en metanol y se neutralizó mediante NaHCO3. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna para dar 3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8dimetoxilsoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 11%). Datos seleccionados: p.f. 193-195ºC.
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia)
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona Se añadió bromuro de hidrógeno en ácido acético (13 ml, al 33% en peso) a una mezcla de ácido 2-metilbenzoico
(4,08 g, 30 mmol), paraformaldehído (2,50 g, 83,0 mmol) y ácido o-fosfórico (7 ml, al 85%). Se agitó la mezcla de reacción a 115ºC durante 15 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se formó un precipitado de color blanco. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente dio 6,84 g de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvió el compuesto anterior (6,8 g) en diclorometano anhidro (150 ml). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7,8 ml). Tras completarse la adición, se añadieron 3 gotas de DMF anhidra. Se produjo una reacción vigorosa y se continuó con la agitación durante la noche. Se eliminaron el disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso a presión reducida y se secó el residuo a vacío para dar 7,02 g de un líquido de color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvió el compuesto anterior (7,02 g, 28,36 mmol) en THF anhidro (60 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de N-metilamina (2,0 M en THF, 19 ml, 38,03 mmol) bajo nitrógeno. Se continuó con la agitación durante 15 min. a 0ºC. Se retiró el baño de hielo, y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se formó un precipitado de color blanco. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (50 ml), disolución saturada de NaHCO3 (2x50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente dio 5,64 g de 5-bromometil-2,Ndimetilbenzamida como un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una disolución del compuesto anterior (2,42 g, 10 mmol) en THF anhidro se le añadió morfolina (1,92 g, 22 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se formó un precipitado de color blanco. Se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente dio un aceite incoloro, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; metanol al 0-5% en CH2Cl2 como eluyente) para dar el producto intermedio de benzamida deseado (0,50 g de rendimiento, 20%). Se añadió gota a gota N-butil-litio (disolución 1,6 M en hexanos, 4,1 ml, 6,6 mmol) a una disolución de la benzamida (0,5 g, 2,0 mmol) en THF anhidro (4 ml) a -10ºC a lo largo de un periodo de 10 min. bajo nitrógeno. Se continuó con la agitación a 0ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -50ºC. Se añadió rápidamente una disolución de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (0,653 g, 2,5 mmol en THF anhidro (3 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio (5 ml) seguido por acetato de etilo (50 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (5 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente dio 1,23 g de un material gomoso de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvió el compuesto anterior (1,2 g) en 10 ml de etanol anhidro. Se añadió HCl conc. (1 ml) y se sometió a reflujo la mezcla durante 15 min., entonces se enfrío hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se basificó el compuesto bruto con amoniaco metanólico y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; metanol al 0-5% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 3(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-morfolin-4-ilmetil-2H-isoquinolin-1-ona (35 mg) como un sólido de color blanco (la base libre). A una disolución del compuesto anterior (35 mg) en CH2Cl2 (5 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió gota a gota cloruro de hidrógeno en éter (0,5 ml, 1,0 M) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se secó a vacío para dar el clorhidrato de 3-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona (36 mg, 93%) como un sólido de color amarillo. Datos seleccionados: p.f. 281-283ºC (clorhidrato).
Ejemplo 4
2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se enfrió hasta 0ºC una disolución de 3,5-dimetoxianilina (199 g, 1,30 mol) en éter (5,0 l) en un matraz de 3 bocas de 5 l. Se burbujeó gas HCl (227 g) a través de la disolución a lo largo de 45 min. Tras 45 min. a 10ºC, se filtró la mezcla, se lavó con acetato de isopropilo (4 l), y se secó durante la noche a alto vacío a 45ºC para dar el clorhidrato (242,3 g, 98%), como un sólido de color blanco. Se calentó una mezcla del clorhidrato anterior (20 g, 0,105 mol) y cloruro de oxalilo (33 ml) en un matraz de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo durante 2 h con agitación (temperatura externa de 170ºC), y se destiló el cloruro de oxalilo de la mezcla de reacción. Se enfrió el matraz hasta 0ºC y se añadió metanol (40 ml). Se calentó hasta reflujo la mezcla de reacción durante 45 min., se filtró mientras estaba caliente, y se lavó con metanol (80 ml) para dar la 4,6-dimetoxiisatina (17,2 g, 79%) como un sólido de color verde amarillento. A una disolución calentada (temperatura externa de 70ºC) de la isatina (182 g, 0,78 mol) en NaOH acuoso (al 40%, 1,5 l) se le añadió H2O2 (al 35%, 405 ml) lentamente a lo largo de 2 h. Tras la adición de cada porción de H2O2, la temperatura de reacción interna (inicialmente de 64ºC) aumentó (hasta una temperatura máxima de 80ºC). Tras completarse la adición, se agitó entonces la mezcla de reacción que forma espuma durante 2 h adicionales a 70ºC, y se permitió que se agitase la mezcla durante la noche mientras se enfriaba hasta TA. Se
calentó la mezcla hasta 70ºC. Se añadió H2O2 adicional (75 ml), y se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 h adicionales hasta que se completó la reacción. Tras enfriamiento hasta 10ºC (temperatura del baño), se añadió Na2S2O3 acuoso (150 ml, saturado). Se llevó la mezcla hasta pH 8 con HCl (al 37%, 1,6 l) y pH 6 con ácido acético (glacial, 75 ml), sin permitir que se calentase la mezcla de reacción hasta más de 40ºC. La filtración de la mezcla de reacción y el lavado con agua (4 l) dieron el aminoácido esperado como un sólido de color tostado (83,7 g, 55%). A una disolución del aminoácido (82,7 g, 0,42 mol) en THF anhidro (4,2 l) se le añadió EDCl (89,2 g, 0,48 mol), HOBT (65 g, 0,48 mol) y NMM (51,3 ml), y se permitió que se agitase la mezcla a TA durante 3 h. Se añadió NH3 acuoso (83 ml, al 50%), y se agitó la mezcla a TA durante 16 h. Se añadió agua (1,25 l), y se extrajo la mezcla con DCM (2x250 ml). Entonces se lavaron los extractos combinados con agua (2x500 ml). La concentración, la formación de una suspensión espesa con éter (550 ml), la filtración y el secado a alto vacío dieron 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (46,7 g, 57%) como un sólido de color marrón.
Se mezclaron 2-amino-4,6-dimetoxi-benzamida (1,06 g, 5,4 mmol), 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (0,810 g, 5,4 mmol), K2CO3 (0,747 g, 5,4 mmol) e l2 (1,645 g, 6,5 mmol) en DMF (20 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 12 h. Se enfrió hasta TA y se vertió en hielo triturado. Se recogió el sólido y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,9 g, 51%) como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: p.f. 291-293ºC.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona
A una disolución de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,00 g, 13,5 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (8,85 g, 81,5 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (7,5 g, 54 mmol) y agua (5 ml). Se agitó a reflujo la mezcla de reacción durante 24 h y se enfrió hasta TA. Se separó por filtración el sólido precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente dio 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,9 g, 97%) como un sólido de color blanco.
A una disolución de 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,90 g, 13,2 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se le añadió imidazol (2,7 g, 40 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,19 g, 14,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA bajo nitrógeno durante 3 d. Se añadió agua (200 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna para dar 4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropoxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,24 g, 54%). Se añadió n-butil-litio (6,2 ml, 6,6 mmol, disolución 1,6 M en hexanos) a una disolución de 2,4-dimetoxi-6-N-dimetilbenzamida (0,9 g, 4,3 mmol) en THF anhidro (10 ml) gota a gota a -10ºC a lo largo de un periodo de 10 min. bajo nitrógeno. Se continuó con la agitación a 0ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -50ºC. Se añadió rápidamente una disolución de 4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropoxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (1,68 g, 4,73 mmol) en THF anhidro (5 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta TA. Se continuó con la agitación a TA durante 1 h. Se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio (10 ml) seguido por acetato de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (10 ml) y se secó (Na2SO4). Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; metanol al 0-5% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 3-{4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropoxi]-3,5dimetilfenil}-6,8-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona (0,82 g, 37%), como un sólido de color blanco.
Se disolvió el compuesto anterior (0,42 g, 0,82 mmol) en THF anhidro (20 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,1 ml, disolución 1,0 M en THF) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 min., luego a TA durante 2 h y entonces se agitó a 70ºC durante 24 h. Se enfrió la mezcla hasta TA. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; metanol al 0-4% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona (0,15-g, 46%), como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 397,98; p.f. 252-254ºC en descomposición.
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)
7-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Se agitó a reflujo una mezcla de ácido malónico (20 g, 192 mmol), 2,4,6-triclorofenol (72 g, 365 mmol) y oxicloruro de fósforo (38 ml, 403,2 mmol) durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 70ºC y se vertió en agua con hielo. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar éster bis-(2,4,6-tricloro-fenílico) del ácido malónico (85 g, 95%). Se agitó a reflujo una disolución de éster bis-(2,4,6-tricloro-fenílico) del ácido malónico (85 g, 184 mmol) y 3-aminocrotonato de etilo (26,08 g, 201,9 mmol) en bromobenceno (100 ml) durante 50 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 50ºC y se diluyó con EtOAc (260 ml). Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar éster etílico del ácido 4,6-dihidroxi-2-metilnicotínico (31 g, 86%). Se agitó a reflujo una disolución de éster etílico del ácido 4,6-dihidroxi-2-metilnicotínico (31 g, 157 mmol) en oxicloruro de fósforo (80 ml, 629 mmol) durante 1,5 h. Se eliminó el oxicloruro de fósforo extra y se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Se eliminó el sólido mediante filtración. Se extrajo el filtrado con diclorometano (3x100 ml) y se concentró. Se purificó el residuo adicionalmente mediante cromatografía en columna, para proporcionar éster etílico del ácido 4,6-dicloro-2-metilnicotínico (16,9 g, 46%). Se mezcló una disolución de éster etílico del ácido 4,6-dicloro-2metilnicotínico (16,9 g, 71,3 mmol) en MeOH (60 ml) con metóxido de sodio (58 ml, 258,68 mmol) y se agitó a reflujo durante 12 h. Se extinguió la reacción añadiendo HOAc (50 ml). Se diluyó la mezcla con agua (200 ml), se extrajo con diclorometano (3x100 ml) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO2, hexanos/EtOAc = 6:1), para proporcionar éster metílico del ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (10 g, 67%). Se agitó a reflujo una disolución de éster metílico del ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (2,6 g, 12,3 mmol), hidróxido de litio (1,06 g, 44,08 mmol) en agua (40 ml), MeOH (30 ml) y THF (20 ml) durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se mezcló el residuo con HCl (conc., 20 ml) y se concentró de nuevo a alto vacío hasta sequedad para proporcionar ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico bruto (rendimiento cuantitativo). A una disolución de ácido 4,6dimetoxi-2-metilnicotínico (2,5 g, 12,0 mmol) en diclorometano (50 ml) y THF (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de oxalilo (2,57 ml, 29,4 mmol) y DMF (3 gotas). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h, se concentró hasta sequedad usando un evaporador rotatorio para proporcionar sal de HCl de cloruro de ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico bruto (2,8 g, cuantitativo). Se vertió una disolución de sal de HCl de cloruro de ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (4,8 g, 23,5 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente en un vaso de precipitados de hidróxido de amonio (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con diclorometano (3x100 ml), y se concentró usando un evaporador rotatorio para proporcionar 4,6-dimetoxi-2-metil-nicotinamida (2,4 g, 52%) como un sólido de color amarillo claro. Se mezcló una disolución de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,00 g, 13,59 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente con hidruro de sodio (0,706 g, 17,6 mmol) y se agitó durante 0,5 h. Se añadió bromuro de bencilo (1,82 ml, 13,59 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se extinguió la reacción añadiendo agua (200 ml), se extrajo con EtOAc (3x100 ml) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (3,25 g, 100%) como un sólido de color blanco. A una disolución de 4,6-dimetoxi-2-metil-nicotinamida (1 g, 5,1 mmol) en THF (120 ml) a -20ºC se le añadió n-BuLi (9,6 ml, 15,3 mmol). Se agitó la reacción a -20-0ºC durante 2,5 h y entonces se enfrió hasta -78ºC. Se añadió 4-benciloxi3,5-dimetilbenzonitrilo (1,21 g, 5,1 mmol), se retiró el baño de enfriamiento, y se permitió que se calentase la reacción gradualmente hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 h se extinguió la reacción añadiendo agua (100 ml), se extrajo con diclorometano (3x100 ml) y se concentró usando un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo adicionalmente en columna (SiO2, hexanos/EtOAc/MeOH = 3:2:1) para proporcionar 7-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-[1,6]naftiridin-5-ilamina (0,4 g, 19%) y 7-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4dimetoxi-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (0,34 g, 16%). Se mezcló una disolución de 7-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4dimetoxi-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (0,34 g, 0,82 mmol) en DMF (100 ml) y se mezcló MeOH (100 ml) con paladio/carbono (0,1 g) y se sometió a hidrogenación (50 psi) durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite. Se concentró el filtrado a alto vacío para proporcionar 7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-6H[1,6]naftiridin-5-ona (0,23 g, 88%). Se mezcló una disolución de 7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-6H[1,6]naftiridin-5-ona (0,23 g, 0,7 mmol) en MeOH (20 ml) y se mezcló DCM (20 ml) con HCl en éter (7 ml, 7 mmol) y se agitó durante 0,5 h. Se concentró la reacción usando un evaporador rotatorio para obtener un residuo sólido. Se aclaró el sólido con DCM, se recogió mediante filtración, se lavó con DCM para proporcionar la sal de HCl de 7-(4hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,15 g, 59%) como un sólido de color amarillo claro. Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 327,06; p.f. >324ºC en descomposición (sal de HCl).
Ejemplo 7
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se agitó una disolución de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,60 g, 3,06 mmol) y 4-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)etoxi]3,5-dimetilbenzaldehído (0,856 g, 2,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 70ºC durante 1 h. Se añadieron yodo (0,846 g, 3,33 mmol) y carbonato de potasio (0,384 g, 2,78 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (444 mg, 39%) como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: 229-231ºC.
Alternativamente, puede sintetizarse 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4-(3H)-ona mediante el siguiente método. Se colocó en un matraz de fondo redondo seco de 2 l con un condensador de reflujo y agitador magnético 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (26,9 g, 0,179 mol) en etanol (350 ml). Se añadieron 2cloroetanol (87,6 g, 1,074 mol) y K2CO3 (99 g, 0,716 mol) y se calentó hasta reflujo la mezcla de reacción durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el producto bruto con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente dio 45 g de producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente) para dar 33,3 g (95%) de producto. A una disolución de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (33,45 g, 0,170 mol) y 4-(2hidroxietoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (33,3 g, 0,170 mol) en N,N-dimetilacetamida (300 ml), se le añadieron NaHSO3 (33,3 g, 0,187 mol) y p-TSA (3,2 g, 17,1 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 150ºC durante 14 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos separados y se secaron para dar el producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla: metanol al 5% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (33 g, 52%).
Ejemplo 8 (ejemplo de referencia)
3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona
Se disolvió el compuesto 3-[4-(2-cloro-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6,8-dimetoxi-isocromen-1-ona (298 mg, 0,767 mmol) en DMSO (5 ml) y se añadieron N-metilpiperazina (388 mg, 3,83 mmol) y Et3N (392 mg, 3,83 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110ºC durante 16 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a vacío para dejar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna. El rendimiento fue de 60 mg (17%). Se combinaron el compuesto 3-[3,5-dimetil4-(2-(4-metilpiperazin-1-il-etoxi)-fenil)-6,8-dimetoxi-isocromen-1-ona (60 mg, 0,13 mmol) y NH3 (disolución 2,0 M en etanol, 20 ml) en una bomba de acero y se calentaron a 130ºC durante 16 h. Se eliminó el disolvente y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna. Entonces se convirtió el compuesto en la sal de clorhidrato de 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona (40 mg, 62%), un sólido de color blanquecino. Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 452,1; p.f. 195-198ºC (sal de HCl).
Ejemplo 9
2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se sintetizó 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4-(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído, usando el método descrito para 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Se aisló 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (90 mg, 36%) como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: EM (m/z): 329,06; p.f. 294-296ºC.
Ejemplo 10
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
10 Se sintetizó 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6dimetoxibenzamida y 4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-benzaldehído, usando el método descrito para 5,7-dimetoxi-2(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Se aisló 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (120 mg, 41%) como un sólido de color amarillo. Datos seleccionados: EM (m/z): 386,15; p.f. 249-251ºC:
Ejemplo 11
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se sintetizó 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida y 4-(N,N-bis(2-hidroxietil)amino)benzaldehído, usando el método descrito para 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2il)quinazolin-4(3H)-ona. Se aisló 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (72 mg, 24%)
20 como un sólido de color amarillo. Datos seleccionados: EM (m/z): 386,15; p.f. 268-270ºC.
Ejemplo 12
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se sintetizó 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,5
25 dimetoxibenzamida y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído, usando el método descrito para 5,7-dimetoxi-2(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Se aisló 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (180 mg, 69%) como un sólido de color amarillo claro. Datos seleccionados: EM (m/z): 341,03; p.f. 316,4-318,2ºC.
Ejemplo 13
2-(4-((4-etilpiperazin-1il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
A una disolución de éster etílico del ácido 4-bromoetil-benzoico (4,0 g, 16,46 mmol) en THF (30 ml), se le añadió Netilpiperazina (3,76 g, 32,92 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente para dar 4,61 g de éster etílico del ácido 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-benzoico (rendimiento del 100%). Se llevó LAH (0,792 g, 20,86 mmol) a un matraz seco de 3 bocas y se añadió THF (60 ml) con enfriamiento. Se añadió lentamente una disolución de éster etílico del ácido 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-benzoico (4,61 g, 16,69 mmol) en THF (10 ml) con enfriamiento. Tras completarse la adición, se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se añadió disolución de NaOH al 10% y entonces se añadió agua. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente para dar 2,78 g de (4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil)-metanol bruto con un rendimiento del 78%. A un matraz de 3 bocas que contenía CH2Cl2 anhidro (100 ml) enfriado hasta -78ºC se le añadieron cloruro de oxalilo (1,8 g, 14,25 mmol) y DMSO (1,85 g, 23,76 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min. a -78ºC. Se añadió la disolución de (4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil)-metanol (2,78 g, 11,88 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a -78ºC y se agitó a -78ºC durante 1 h. Entonces se añadió Et3N (4,8 g, 47,52 mmol) a -78ºC. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente. Se añadió agua y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Entonces, se eliminó el disolvente para dar 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)benzaldehído bruto (2,5 g, 91%).
A una disolución de 2-amino-4,8-dimetoxi-benzamida (150 mg, 0,76 mmol) y 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)benzaldehído (177 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le añadieron NaHSO3 (150 mg, 0,84 mmol) y p-TSA (319 mg, 1,68 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 150ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se neutralizó la mezcla con NaHCO3. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2-(4-((4etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (87 mg, 27%), que se convirtió en la sal de clorhidrato. Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 409,11; p.f. 278-280ºC (en descomposición).
Ejemplo 14
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una disolución de 2-amino-4,6-dimetoxi-nicotinamida (1,07 g, 5,42 mmol) y 4-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)etoxi]-3,5dimetilbenzaldehído (1,67 g, 5,42 mmol) en N,N-dimetilacetamida (25 ml), se añadieron NaHSO3 (1,06 g, 5,97 mmol) y p-TSA (1,14 g, 5,97 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 150ºC durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. Se recogió el sólido para dar 3,25 g de producto bruto. A una disolución del producto bruto (3,25 g, 6,70 mmol) en THF (50 ml), se le añadió TBAF (3,6 g, 13,4 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla; metanol al 2% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (132 mg, 6%). Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 371,99:
p.f. 255-256ºC.
Ejemplo 15
2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Siguiendo el método descrito para 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dlmetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona, se sintetizó 2-(2cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y cloruro de 2cloro-6-metilisonicotinoílo con un rendimiento del 75% como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 10,95 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 6,74 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); EM (APCI) m/z 332 [M+H]+.
Ejemplo 16
5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4-(3H)-ona
A una disolución de ácido 4-metoxi-3,5-dimetilbenzoico (0,100 g, 0,555 mmol) en CH2Cl2 (2,77 ml) enfriada hasta 0-5ºC se le añadió cloruro de oxalilo (67,8 !l, 0,777 mmol) seguido por la adición gota a gota de DMF (4,3 !l, 0,056 mmol). Se agitó la mezcla durante 50 min., se eliminaron los componentes volátiles a vacío, y se usó el cloruro de ácido bruto inmediatamente sin purificación adicional.
A una mezcla de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,0990 g, 0,566 mmol) y piridina (44,9 !l, 0,555 mmol) en THF (2,02 ml) se le añadió gota a gota una disolución del cloruro de ácido (residuo bruto descrito anteriormente) en THF (925 !l). Tras 16 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (300 ml), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (3x75 ml), NaHCO3 acuoso saturado (3x75 ml) y salmuera (75 ml). Se aisló el sólido de color amarillo insoluble mediante filtración para proporcionar la amida (0,150 g, 83%). Se calentó una mezcla de la amida (0,148 g, 0,413 mmol) y NaOH 2 M (7,00 ml) a 85ºC durante 19 h, se enfrió hasta 5ºC y se neutralizó con HCl 4 M en dioxanos. Se filtró el sólido de color blanco y se aclaró con acetona para proporcionar 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona (0,144 g, 100%). Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 11,00 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 6,74 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), EM (APCI) m/z 341 [M+H]+.
Ejemplo 17
2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
A una disolución de ácido 3,5-dimetil-4-nitrobenzoico (1,00 g, 5,12 mmol) en CH2Cl2 (25,6 ml) enfriada hasta 0-5ºC se le añadió cloruro de oxalilo (0,626 ml, 7,17 mmol) seguido por la adición gota a gota de DMF (39,8 !l). Se agitó la mezcla durante 2 h, se eliminaron los componentes volátiles a vacío, y se usó el cloruro de ácido bruto inmediatamente sin purificación adicional. A una mezcla de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,913 g, 4,65 mmol) y piridina (414 !l, 5,12 mmol) en THF (18,6 ml) se le añadió gota a gota una disolución del cloruro de ácido (residuo bruto descrito anteriormente) en THF (8,53 ml). Tras 16 h, se diluyó la mezcla con EtOAc (500 ml), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (3x100 ml), NaHCO3 acuoso saturado (3x100 ml) y salmuera (100 ml). Se aisló el sólido de color amarillo insoluble mediante filtración para proporcionar la amida (1,51 g, 87%). Se calentó una mezcla de la
amida (1,50 g, 4,03 mmol) y NaOH acuoso 2 M (25,0 ml) a 85ºC durante 17 h, entonces se añadió THF (50 ml) y se agitó a reflujo durante 25 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío, se enfrió la mezcla hasta 5ºC, y se neutralizó con HCl 4 M en dioxanos. Tras agitar durante 30 min., se filtró el sólido de color blanco y se liofilizó en MeCN/H2O para proporcionar el compuesto ciclado (1,36 g, 95%). Se agitó una mezcla del compuesto ciclado (0,200 g, 0,563 mmol), Na2S2O4 (0,980 g, 5,63 mmol), agua (5,00 ml) y MeOH (15,0 ml) a 70ºC durante 2 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío, entonces se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2x100 ml) y salmuera (75 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminaron los componentes volátiles a vacío para proporcionar 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,062 g, 34%) como un sólido de color amarillo. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,45 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 6,66 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,14 (s, 6H); EM (APCI) m/z 326 [M+H]+.
Ejemplo 18
N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (izquierda)
y
2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (derecha)
Se calentó a 80ºC una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (0,600 g, 4,00 mmol), N-(2-bromoetil)-ftalimida (1,22 g, 4,80 mmol), K2CO3 (0,829 g, 6,00 mmol), Nal (3,00 g, 20,0 mmol) en DMF (40,0 ml) durante 2,5 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH 1 M (2x100 ml), HCl 1 M (2x100 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g, hexanos/EtOAc) para proporcionar el éter esperado (0,300 g, 23%) como un sólido de color amarillo. Se agitó a reflujo una mezcla del éter anterior (0,293 g, 0,907 mmol), 2-amino-4,6dimetoxibenzamida (0,178 g, 0,907 mmol), NaHSO3 (al 94%, 0,100 g, 0,907 mmol) y p-TsOH•H2O (0,0173 g, 0,0907 mmol) en DMA (11,3 ml) durante 1,5 h entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (250 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3x75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g, CH2Cl2/CH3OH) para proporcionar el producto esperado (0,076 g, 17%) como un sólido de color amarillo claro. Se agitó una mezcla del compuesto anterior (0,213 g, 0,426 mmol) y metilamina 2 M en THF (25,0 ml) a temperatura ambiente durante 17 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (0,0493 g, 22%) y el compuesto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,0360 g, 23%) como sólidos de color blanco. Datos seleccionados para N1-(2-(4(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,80 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,57 Hz, 1H), 8,18 (q, J = 4,57 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 3,96-3,80 (m, 8H), 3,61 (q, J = 5,73 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 4,62 Hz, 3H), 2,32 (s, 6H): EM (APCI) m/z 531 [M+H]+. Datos seleccionados para 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,90 (s, 2H), 6,74 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H); EM (APCI) m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 19
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)4-metoxibencenosulfonamida
Se agitó una mezcla de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g, 0,162 mmol), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,044 mg, 0,211 mmol) y trietilamina (29,4 !l, 0,211 mmol) en CH2Cl2 (812 !l) a temperatura ambiente durante 3 h. Se sometió la muestra directamente a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4metoxibencenosulfonamida (0,046 g, 53%) como un sólido de color blanco tras liofilización en MeCN/H2O. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,81 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 3,91-3,75 (m, 11H), 3,12 (q, J = 5,75 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H); EM (APCI) m/z 540 [M+H]+.
Ejemplo 20
4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida
Siguiendo el método descrito para N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4metoxibencenosulfonamida, se preparó el compuesto 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)2,6-dimetilfenoxi)etil)benceno-sulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona con un rendimiento del 51% y se aisló como un sólido de color blanco tras liofilización en MeCN/H2O. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 -7,6 (m, 6H), 6,75 (1H), 6,5 (1H), 3,9 - 3,7 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,2 (s, 6H); EM (APCI) m/z 544 [M+H]+.
Ejemplo 21
N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida
Se calentó una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (0,600 g, 4,00 mmol), N-(2-bromoetil)-ftalimida (1,22 g, 4,80 mmol), K2CO3 (0,829 g, 6,00 mmol), Nal (3,00 g, 20,0 mmol) en DMF (40,0 ml) a 80ºC durante 2,5 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH 1 M (2x100 ml), HCl 1 M (2x100 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g, hexanos/EtOAc) para proporcionar el éter esperado (0,300 g, 23%) como un sólido de color amarillo. Se agitó a reflujo una mezcla del éter anterior (0,293 g, 0,907 mmol), 2-amino-4,6dimetoxibenzamida (0,178 g, 0,907 mmol), NaHSO3 (al 94%, 0,100 g, 0,907 mmol) y p-TsOH•H2O (0,0173 g, 0,0907 mmol) en DMA (11,3 ml) durante 1,5 h, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (250 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3x75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g, CH2Cl2/CH3OH) para proporcionar el producto esperado (0,075 g, 17%) como un sólido de color amarillo claro. Se agitó una mezcla del compuesto anterior (0,213 g, 0,426 mmol) y metilamina 2 M en THF (25,0 ml) a temperatura ambiente durante 17 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (0,0493 g, 22%) y el compuesto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,0360 g, 23%) como sólidos de color blanco. Datos seleccionados para N1-(2-(4(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,80 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,57 Hz, 1H), 8,18 (q, J = 4,57 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 3,96-3,80 (m, 8H), 3,61 (q, J = 5,73 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 4,62 Hz, 3H), 2,32 (s, 6H); EM (APCI) m/z 531 [M+H]+.
Ejemplo 22
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida
Se agitó una mezcla de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g, 0,162 mmol), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,044 mg, 0,211 mmol) y trietilamina (29,4 !l, 0,211 mmol) en CH2Cl2 (812 !l) a 5 temperatura ambiente durante 3 h. Se sometió la muestra directamente a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4metoxibencenosulfonamida (0,046 g, 53%) como un sólido de color blanco tras liofilización en MeCN/H2O. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,81 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 3,91-3,75 (m, 11H), 3,12 (q, J = 5,75 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H);
10 EM (APCI) m/z 540 [M+H]+.
Ejemplo 23
4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida
Siguiendo el método descrito para N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4
15 metoxibencenosulfonamida, se preparó el compuesto 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)2,6-dimetilfenoxi)etil)benceno-sulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona con un rendimiento del 51% y se aisló como un sólido de color blanco tras liofilización en MeCN/H2O. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 -7,6 (m, 6H), 6,75 (1H), 6,5 (1H), 3,9 - 3,7 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,2 (s, 6H); EM (APCI) m/z 544 [M+H]+.
20 Ejemplo 24
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida
Siguiendo el método descrito para N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4metoxibencenosulfonamida, se preparó el compuesto N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6
25 dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona con un rendimiento del 42% y se aisló como un sólido de color blanco tras liofilización en MeCN/H2O. Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,33 (t, J = 5,94 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,30 Hz, 1H), 3,92-3,81 (m, 8H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,32 (s, 6H); EM (APCI) m/z 448 [M+H]+.
Ejemplo 25
propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo
Se agitó una mezcla de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,070 g, 0,19 mmol),
isocianato de propilo (0,088 ml, 0,94 mmol) y TEA (0,14 g, 1,1 mmol) en THF (4,0 ml) a 70ºC durante 16 h. Se filtró
5 la mezcla, se lavó con THF, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
sometió el sólido resultante a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar propilcarbamato de 2-(4-(5,7
dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo (0,035 g, 41%) como un sólido de color blanquecino:
Datos seleccionados: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,23 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 6,74 (d, J 10 = 2,32 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,29 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 4,29 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s,
3H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,33 Hz, 3H); EM (APCI) m/z 456 [M+H]+.
Ejemplo 26
metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il-2,6-dimetil-fenoxi)etilo
15 Siguiendo el método descrito para el propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etilo, se preparó el compuesto metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)2,6-dimetil-fenoxi)etilo a partir de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 11% y se aisló como un sólido de color blanquecino: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 3,99 (t, J =
20 4,55 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (d, J = 4,57 Hz, 3H), 2,29 (s, 6H); EM (APCI) m/z 428 [M+H]+.
Ejemplo 27
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida
Se agitó una mezcla del compuesto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g,
25 0,16 mmol), cloruro de p-toluoílo (0,028 ml, 0,21 mmol) y PS-DIEA (0,057 g, 0,21 mmol) en CH2Cl2 (4,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró la mezcla, se lavó con CH2Cl2 y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se sometió el residuo resultante a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-(4-(5,7dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (0,037 g, 51%) como un sólido de color blanquecino: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,80-11,00 (s, 1H), 8,69 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,79
30 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,60 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 6H); EM (APCI) m/z 488 [M+H]+.
Ejemplo 28
ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo
Se agitó a reflujo una mezcla de 4-(6,8-dimetoxiisoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenol (0,100 g, 0,270 mmol), isocianato de ciclohexilo (172 !l, 1,35 mmol) y Et3N (263 !l, 1,89 mmol) en THF (1,00 ml) durante 4 h, entonces se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3 x 75 ml) y salmuera (75 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (12 g, CH2Cl2/CH3OH) y se secó por congelación el producto en MeCN/H2O para proporcionar ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (0,0981 g, 73%) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,24-7,05 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,30 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 1,82-1,46 (m, 5H), 1,18 (m, 5H); EM (APCI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo de referencia A
4-(2-(4-(6,8-dimetoxiisoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)morfolina
A una disolución de 4-(6,8-dimetoxiisoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenol (0,309 g, 1,0 mol) en THF anhidro (20 ml), se le añadieron trifenilfosfeno (0,52 g, 2,0 mmol), 4-(2-hidroxietil)morfolina (0,262 g, 2,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,387 g, 3,0 mmol). A esta disolución con agitación se le añadió azodicarboxilato de dietilo (0,348 g, 2,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno, entonces se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna para dar 3-[3,5dimetil-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-6,8-dimetoxiisoquinolina (0,54 g) como un sólido de color blanco.
A una disolución del compuesto anterior (0,54 g, impuro) en éter-CH2Cl2 1:1 (10 ml), se le añadió disolución 1,0 M de cloruro de hidrógeno en éter (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo con metanol al 10% en éter para dar 4-(2-(4-(6,8dimetoxiisoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)morfolina (0,323 g, 70% a lo largo de dos etapas) como un sólido de color amarillo. Datos seleccionados: EM (ES) m/z: 423,1; p.f. 239-240ºC (sal de HCl).
Ejemplo 29
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo de referencia A, se preparó el compuesto del título a partir de 2(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 41% y se aisló como un sólido de color blanquecino: EM (APCI) m/z 510 [M+H]+.
Ejemplo 30
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo de referencia A, se preparó el compuesto del título a partir de 2(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 50% y se aisló como un sólido de color blanquecino: EM (APCI) m/z 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia B
5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona
A una disolución de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,15 g, 0,764 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se le
10 añadieron 2-piridincarboxaldehído (0,082 g, 0,764 mmol), hidrogenosulfito de sodio (al 58,5%, 0,15 g, 0,84 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (15 mg, 0,0764 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 150ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (40 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (2x50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 de malla;
15 metanol al 1% en CH2Cl2 como eluyente) para dar 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,077 g, 36%) como un sólido de color blanco. Se convirtió la 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona en el clorhidrato correspondiente. Datos seleccionados: EM (m/z): 284,0; p.f. 215-217ºC (clorhidrato).
Ejemplo de referencia C
20 5,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
Se sintetizó 5,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y 3piridincarboxaldehído, usando el método descrito para el ejemplo de referencia B. Se aisló 5,7-dimetoxi-2-(piridin-3il)quinazolin-4(3H)-ona (105 mg, 48%) como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: EM (m/z): 284,0; p.f. 257-259ºC (clorhidrato).
25 Ejemplo 31
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo de referencia C, se preparó el compuesto del título a partir de 2(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 46% y se aisló como un 30 sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 526 [M+Na]+.
Ejemplo 32
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilacetamida
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 27, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(2aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 40% y se aisló como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 33
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida
10 Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 27, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(2aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 66% y se aisló como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 474 [M+H]+.
Ejemplo 34
15 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 27, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(2aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 59% y se aisló como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 440 [M+H]+.
Ejemplo 35
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea
Se agitó una mezcla del compuesto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,10 g, 0,27 mmol), isocianato de metilo (0,020 g, 0,35 mmol) y Et3N (0,034 g, 0,35 mmol) en THF (4,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla, se lavó con CH2Cl2 y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
25 sometió el residuo resultante a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,082 g, 71%) como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 449 [M+Na]+.
Ejemplo 36
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 35, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(2aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 57% y se aisló como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 541 [M+Na]+.
Ejemplo 37
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea
Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 35, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(210 aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 59% y se aisló como un sólido de color amarillo claro: EM (APCI) m/z 489 [M+H]+.
Ejemplo 38
3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea
15 Siguiendo la metodología descrita para el ejemplo 35, se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-(2aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona con un rendimiento del 59% y se aisló como un sólido de color blanco: EM (APCI) m/z 441 [M+H]+.
Ejemplo 39 (ejemplo de referencia)
20 1,1-dióxido de 6,8-dimetoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2H-1,2-benzotiazina
A un matraz de fondo redondo, de 3 bocas se le añadió 3,5-dimetoxitolueno (6,088 g, 40 mmol) y ciclohexano (28 ml) bajo nitrógeno. Se añadió carbonato de dimetilo (30,3 g, 336 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC. Se añadió ácido clorosulfónico en exceso a lo largo de un periodo de 15 min. Se eliminó el gas HCl liberado insertando un tubo en hidróxido de sodio sólido. Tras completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 25 70-72ºC durante 1 h y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido y se lavó con carbonato de dimetilo/ciclohexano (1:1, 20 ml). Se secó el sólido a vacío para obtener material puro (6,13 g, 66%). A una mezcla del ácido sulfónico (producto de lo anterior, 4,65 g, 20 mmol) y trietilamina (2,03 g, 2,79 ml) en acetona (40 ml) se le añadió 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (cloruro cianúrico, 3,69 g, 20 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de
reacción durante 20 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. Se hizo pasar la disolución a través de un lecho de Celite y se evaporó a vacío para dejar un sólido, que se separó por filtración y se lavó con hexano. Se usó la mezcla de producto y sal de hidróxido cianúrico y trietilamina (7,58 g) para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas, equipado con un condensador (enfriamiento con acetona-hielo seco), se le añadió la mezcla de la etapa anterior (7,58 g) y acetona (100 ml). Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78ºC y se burbujeó gas amoniaco a través de la disolución durante 0,5 h. Se dejó la mezcla de reacción en reposo durante la noche, permitiendo la evaporación lenta de gas amoniaco, seguido por la evaporación de disolvente. Se añadió agua y se extrajo el producto con DCM. Se secó el disolvente y se evaporó para dejar una mezcla de sólido y un líquido denso. Se separó por filtración el sólido y se lavó con hexano para dejar sulfonamida pura (3,23 g, 70%).
A un matraz de fondo redondo se le añadió ácido 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoico (2,99 g, 18 mmol). Se añadió DMF anhidra (20 ml), seguido por hidruro de sodio (1,8 g, 45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (6,20 g, 39,6 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura
20 h). Se vertió la mezcla de reacción en agua, se acidificócon HCl 1 N y se agitó
׽ ambientedurante la noche (
durante 1 h. Se separó por filtración el sólido precipitado, se lavó con agua y hexano para obtener el elemento estructural del anillo B puro (6,93 g, 95%).
Se disolvió el elemento estructural del anillo B (6,93 g, 17,1 mmol) en una mezcla de metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió hidróxido de potasio (1,25 g, 22,2 mmol) en agua (20 ml). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 70ºC durante 24 h. Se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió agua y se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1 N (pH 4-5). Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y hexano. El rendimiento fue de 4,61 g (94%). Se llevaron el producto (1,932 g, 6,75 mmol) y la sulfonamida de lo anterior (1,04 g, 4,5 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas bajo nitrógeno. Se añadió diclorometano (100 ml) con agitación. A esta mezcla con agitación se le añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI. HCl, 1,36 g, 7,09 mmol), seguido por N,N-dimetilaminopiridina (2,06 g, 16,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h antes de lavarse con HCl 1 N, NaOH al 2,5% y disoluciones saturadas de bicarbonato de sodio. Se secaron las fases orgánicas y se evaporaron a vacío para dejar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g), empleando acetato de etilo al 20-50% en hexano y metanol al 5% en diclorometano como eluyentes. Se combinaron las fracciones 30-66 para obtener materiales puros (1,35 g, 60%). Se disolvió el compuesto de la etapa anterior (0,105 g, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
14 h). La CCF mostró conversión incompleta. Se extinguió la mezcla de
׽ lentamentey se agitó durantela noche (
reacción con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a vacío para dejar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 g), empleando acetato de etilo al 20-50% en hexano como eluyentes. El producto no era lo suficientemente puro, de modo que se usó otra columna, empleando metanol al 0,5% en hexano como eluyente, y finalmente se empleó CCF preparativa para purificar el material. Se disolvió el compuesto de la etapa anterior (0,277 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) bajo nitrógeno y se sometió a reflujo la mezcla de reacción (temperatura del baño de 80ºC) durante 4 d. Se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en NaOH 0,25 N (20 ml) y se acidificó con ácido acético. El sólido había precipitado en este punto. Se separó por filtración el sólido y se lavó con agua, hexano y se secó. A partir de un lote, se aislaron 0,005 g de material puro. A partir de otro lote, se aislaron 0,060 g del compuesto, que no era lo suficientemente puro. Se purificó adicionalmente este compuesto mediante HPLC preparativa para dar 1,1-dióxido de 6,8-dimetoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2H-1,2-benzotiazina puro (0,010 g). Datos seleccionados: p.f. 246,6247,4ºC.
Ejemplo 40 (ejemplo de referencia)
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona
Se enfrió acetoacetato de metilo (69,67 g, 0,6 mol) en THF seco (350 ml) hasta -5ºC y se añadió hidruro de sodio en aceite mineral (24,5 g, al 60%) a de -5 a 0ºC a lo largo de 30 min. Se añadió gota a gota dicetena (50,4 g) en THF seco (80 ml) a 5ºC a lo largo de 20 min. Se permitió que se agitase la disolución resultante durante 1,0 h a -5ºC, tras lo cual se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente y se agitase durante la noche. Se añadió ácido acético (35 ml) y se eliminó el disolvente de THF. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (300 ml) al residuo y se ajustó el pH a 5,0 mediante la adición de disolución de HCl. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Tras purificación en columna y recristalización, se obtuvo el compuesto A (26,6 g, 24,3%).
Se añadió hidruro de sodio en aceite mineral (11,2 g, 0,279 mol, al 60%) al compuesto A (24,8 g, 0,136 mol) en DMF (150 ml). Se enfrió la reacción hasta -30ºC y se añadió yoduro de metilo (21,3 ml, 0,341 mol) y se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración yoduro de sodio y se eliminó DMF. Se mezcló el residuo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto B (11,40 g, 39,9%). A una disolución del compuesto B (11,4 g, 0,054 moles) en CCl4 seco (90 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (10,6 g, 0,0596 mol). Se sometió a reflujo la mezcla durante la noche y se eliminó el disolvente de CCl4. Se añadió agua (100 ml) al residuo. Tras agitar durante un rato se separó por filtración el sólido y se lavó con agua, acetato de etilo (10 ml) y hexano (30 ml) para proporcionar el compuesto (13,1 g, 83,9%). Se mantuvieron el compuesto C (12,5 g, 0,043 mol), clorometil metil éter (81,0 g) y cloruro de zinc anhidro (7,0 g, 0,051 mol) a temperatura ambiente durante la noche Se eliminó el clorometil metil éter y se mezcló el residuo con agua y se ajustó el pH a 7,0 usando bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se obtuvo el compuesto D (7,39 g, 50,6%) tras cromatografía en columna. Se mantuvo una disolución del compuesto D (7,39 g, 0,022 mol), morfolina (7,62 g, 0,088 mol) y THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo y se ajustó el pH a 9,0 con bicarbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvo el compuesto E (5,4 g, 63,8%) tras cromatografía en columna. Se llevó a cabo la reacción de hidrogenación a 50 psi con el compuesto E (5,4 g, 0,014 mol) en THF (100 ml) y trietilamina (3,9 ml) con Pd al 10%/C (2,6 g) como catalizador durante 2 d. Tras separarse por filtración el catalizador, se purificó la fase orgánica mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto F (3,20 g, 74,4%). Se disolvió el compuesto F (3,20 g, 0,0103 mol) en etanol (30 ml) y se añadió hidróxido de potasio (2,31 g, 0,041 mol) en agua (20 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 100ºC durante la noche. Se eliminó el disolvente, se ajustó el pH a 6,0 y se eliminó el agua. Se secó adicionalmente el residuo a alto vacío y se extrajo el compuesto con etanol para proporcionar el compuesto G (2,95 g, 99%). Se sometió a reflujo el compuesto G (1,80 g, 6,1 mmol) con cloruro de tionilo (3 ml, 0,0411 mol) durante 1 h antes de eliminarse el cloruro de tionilo en exceso y se secó el residuo a alto vacío. Se añadió THF anhidro (20 ml) y se burbujeó gas amoniaco en la mezcla de reacción durante 2 h. Se eliminó el THF y se ajustó el pH a 8,0-9,0. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio para dar el compuesto H (1,30 g, 72,4%).
Se añadió NaH en aceite mineral (1,14 g, 0,0285 mol, al 60%) a 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (4,0 g, 0,027 mol) en DMF anhidra (20 ml) seguido por bromuro de bencilo (3,27 ml, 0,027 mol). Se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se separó por filtración el sólido y se lavó con hexano para proporcionar el compuesto I (5,7 g, 89%). Se usó el compuesto I para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Se añadió gota a gota BuLi (1,60 M, 10,2 ml) al compuesto H (0,8 g, 2,72 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -10ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a 0ºC durante una hora antes de retirarse el baño de enfriamiento. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos. Se añadió gota a gota el compuesto I (0,65 g, 2,72 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -10ºC y se continuó con la reacción durante 45 min. adicionales. Se añadió agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto J (0,180 g, 12,8%). Se hidrogenó el compuesto J (180 mg) en metanol (80 ml) a 50 psi durante 3 h, usando Pd al 10%/C como catalizador. Se retiraron el catalizador y el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar 3-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona (28 mg, 18,8%) como un sólido de color blanco. Datos seleccionados: EM (m/z): 424,21; p.f. 158-161ºC.
Ejemplo 41: Cuantificación de ARNm de ApoA-I
En este ejemplo, se cuantificó ARNm de ApoA-I en células en cultivo tisular para medir la regulación por incremento transcripcional de ApoA-I cuando se tratan con un compuesto de la invención.
l de MEM, complementado!400
׽ por pocillo) en una placa de 24 pocillos en 52x10
׽ Se pusieron células HepG2 (
con FBS al 0,5% (v/v), 24 h antes de la adición del compuesto de interés. En el momento de la recogida, se eliminaron los medios gastados de las células HepG2 y se pusieron inmediatamente en hielo (para su uso inmediato) o a -80ºC (para su uso en el futuro) en ELISA de ApoA-I y albúmina. Se aclararon las células restantes en los pocillos de la placa con 200 !l de PBS. Se eliminó cuidadosamente el PBS para evitar eliminar cualquier célula no unida muy fuertemente.
Una vez que se eliminó el PBS, se añadieron 85 !l de disolución de lisis celular a las células en cada pocillo y se incubaron durante 5-10 min. a temperatura ambiente, para permitir el desprendimiento y la lisis celular completos. Entonces se preparó ARNm usando la “placa para ARNm Catcher PLUS” de Invitrogen, según el protocolo suministrado. Tras el último lavado, se aspiró tanta cantidad de tampón de lavado como fue posible sin permitir que se secasen los pocillos. Entonces se añadió tampón de elución (E3, 80 !l) a cada pocillo. Entonces se eluyó el ARNm incubando la placa para ARNm Catcher PLUS con tampón de elución durante 5 min. a 68ºC y después poniendo inmediatamente la placa sobre hielo.
Entonces se usó el ARNm eluido aislado en una reacción de PCR a temperatura ambiente, en tiempo real en una sola etapa, usando los componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas de cebador-sonda de Applied Biosystems. Se analizaron los datos de PCR en tiempo real, usando los valores de Ct, para determinar las veces de inducción de cada muestra desconocida, con respecto al control (es decir, con respecto al control para cada concentración en DMSO independiente).
Un compuesto activo es uno que provoca un aumento >15% en el ARNm de ApoA-I a una concentración menor de o igual a 100 !M.
Ejemplo n.º
Nombre del compuesto Efecto sobre los niveles de ARNm de ApoA-I
38
3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea Activo
37
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea Activo
36
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea Activo
35
1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea Activo
34
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)isobutiramida Activo
33
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)benzamida Activo
32
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)acetamida Activo
31
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida Activo
30
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida Activo
29
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida Activo
28
ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo Activo
27
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida Activo
26
metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo Activo
25
propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo Activo
24
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida Activo
23
4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida Activo
22
N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida Activo
21
N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida Activo
20
4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida Activo
18
2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
18
N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida Activo
17
2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo
16
5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
15
2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo
14
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3d]pirimidin-4(3H)-ona Activo
13
2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
12
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
11
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona Activo
10
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona Activo
9
2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo
8*
3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona Activo
7
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
6*
7-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona Activo
5*
3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona Activo
4
2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo
3*
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)ona Activo
2*
3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin1(2H)-ona Activo
1*
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona Activo
* Ejemplo de referencia
Ejemplo 42: Inducción de ARNm de ApoA-I y proteína
En este ejemplo, se cuantificaron el ARNm de ApoA-I y la proteína secretada de células en cultivo tisular. Puede usarse el ensayo para determinar la potencia para los compuestos de interés, incluyendo los de la presente invención.
por pocillo) en una 52x10
׽ Se pusieron células HepG2y hepatocitos humanos primarios (BD Gentest, lote 107) ( l deMEM, complementadoscon FBS al 0,5% (v/v), 24 hantes de la adicióndel !400
׽ placa de 24 pocillos en
compuesto de interés. Se disolvieron los compuestos de interés en DMSO al 0,05% (v/v). Entonces se añadieron volúmenes apropiados de las disoluciones madre de los compuestos en DMSO a volúmenes apropiados de MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v), para lograr la concentración deseada (por ejemplo, 1 !l de una disolución
10 madre de compuesto en 1 ml de MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v)).
Justo antes de la adición de compuesto a las células, se aspiraron los medios de crecimiento y se sustituyeron por 300 !l de MEM recién preparado, complementado con FBS al 0,5% (v/v), seguido por la adición de 300 !l del compuesto de interés en MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v), para lograr la concentración de compuesto final deseada en un volumen total de 600 !l. La concentración final de diluyente (DMSO) era del 0,05% (v/v).
15 Se incubaron células durante el tiempo deseado. Entonces se recogieron los medios celulares, al igual que las células. Se midió ARNm de ApoA-I tal como se describió en el ejemplo 39. Se midió la ApoA-I secretada usando un ELISA de ApoA-I, tal como se describe a continuación:
ELISA de ApoA-I
En este ejemplo, se cuantificó la ApoA-I secretada en los medios de células en cultivo tisular para evaluar la
20 inducción de secreción de proteína ApoA-I endógena de células tratadas con diversos compuestos de molécula pequeña, tales como los de la presente invención.
En el momento de la recogida, se retiraron los medios gastados de los cultivos de células HepG2 o cultivo de células primarias y se almacenó a -80ºC en tubos para microcentrífuga de 1,5 ml.
l/pocillo de anticuerpo decaptura!100
׽ Para el ELISA de ApoA-I humana, se recubrió una placa de ELISA con 1 h a temperatura ambiente.
׽ g/ml en tampón derecubrimiento durante !contra ApoA-I humana diluido hasta~2 l/pocillo de!200
׽ Entonces se lavó la placa tres veces con tampón de lavado. Entonces se bloqueó la placa con 30 min. a temperatura ambiente.
׽ tampón de bloqueo deApoA-Ihumana durante al menos
Se prepararon muestras para su uso en la generación de una curva patrón a partir de los medios gastados (MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v)) a partir de células HepG2 o primarias tratadas con DMSO durante 48 h. Se
30 prepararon diluciones de 2 veces en serie de los medios en MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v). También se trataron las muestras desconocidas, de los cultivos tratados con los compuestos de interés, en MEM, complementado con FBS al 0,5% (v/v). Se lavó la placa tres veces con tampón de lavado. Se añadieron las muestras de la curva patrón y las desconocidas (100 !l/pocillo), por triplicado, a la placa y se incubó durante 1,5 h a temperatura ambiente.
35 Se lavó la placa tres veces con tampón de lavado. Se añadió anticuerpo de detección contra ApoA-I humana, diluido 1:1000 en PBS, (100 !l/pocillo) y se incubó la placa durante 1 h a temperatura ambiente. Se lavó la placa tres veces con tampón de lavado.
Se añadió conjugado de anticuerpo de cabra anti-cadena H y L de IgG de conejo-peroxidasa específica, diluido 1:2000 con PBS, (100 !l/pocillo) y se incubó la placa durante 40 min. a temperatura ambiente en la oscuridad. Se
40 lavó la placa seis veces con tampón de lavado.
Se añadió sustrato líquido TMB (100 !l/pocillo) y se incubó la placa en un agitador bajo lámina de estaño durante el revelado. Una vez que se logró un color “azul” suficiente, se añadió disolución de detención (50 !l/pocillo, H2SO4 1 M) y se mezcló meticulosamente en el agitador de placas. Se eliminaron las burbujas de aire y se determinó la absorbancia a 450 nm, usando un lector de placas SpectraMax 190 de Molecular Devices y el software Softmax para ELISA de ApoA-I humana.
Ejemplo n.º
Nombre del compuesto CE50 Proteína (!M)
20
4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida 0,32
18
2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 7,22
18
N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)N2-metilftalamida 7,29
17
2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 7,63
16
5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona 16,46
15
2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 3,96
14
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4-(3H)ona 9,20
13
2-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 13,72
12
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 9,07
11
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 13,30
10
2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 12,11
9
2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 12,08
8*
3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin1(2H)-ona 2,82
7
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 12,16
6*
7-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 6,52
5*
3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)ona 6,27
4
2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 7,93
3*
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona 11,09
2*
3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona 11,35
1*
3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)-ona 5,42
2-(4-Hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin-4-ona
179,47
*Ejemplo de referencia
EJEMPLO 43: Eficacia in vivo
Para someter a prueba si la eficacia de los compuestos de la invención observada in vitro se extiende a un modelo in vivo, se expusieron ratones transgénicos que portaban múltiples copias del gen de la ApoA-I humana (Bisaha et al. (1995) J. Biol. Chem. 34, 19979-88) o ratones silvestres (C57BL/6 (número de inventario 000664) Jackson
10 Laboratory (Bar Harbor, ME)) a compuestos de la invención. En los ratones transgénicos, el gen de la ApoA-I humana exógeno en estos ratones les permite expresar la proteína de ApoA-I humana bajo el control de su propio promotor.
Se alojaron ratones macho de siete a ocho semanas de edad, cinco por jaula (10”x20”x8” con lecho de astillas de álamo) con alimento para roedores en gránulos [Purina 5001] y agua disponible todo el tiempo. Tras un periodo de 15 aclimatación de 1 semana, se identificaron los animales individualmente numerándolos en la cola y se pesaron. Se extrajo sangre previamente a los ratones a través del plexo retroorbitario, y se recogieron 100 !l de sangre en un tubo Eppendorf de 1,5 ml que contenía 5 !l de EDTA 0,5 mM y se enfrió bruscamente en hielo. Se recogió plasma tras centrifugar la sangre completa a 14000 rpm [microcentrífuga refrigerada de alta velocidad NTX-150 de TOMY] durante 10 min. a 4ºC y se congeló a -80ºC. Se agruparon los ratones basándose en si tenían un peso promedio de
20 25 g.
Un día tras la extracción de sangre previa, se dosificó a los ratones mediante sonda oral o mediante administración por vía i.p. diariamente usando una aguja de alimentación desechable curvada de 11/2”, de calibre 20, (Popper & Sons): cuando era b.i.d. se administró por sonda oral a los ratones por la mañana y por la tarde (8 am y 5 pm); cuando era q.d. se administró por sonda a los ratones por la mañana (8 am). Se prepararon los compuestos cada 25 día en vehículo. Un día antes de la necropsia se pesaron los ratones y se mantuvieron en ayunas durante la noche. El día final de dosificación, se sacrificaron los ratones tras 2 h desde la dosificación por inhalación de CO2 y se obtuvo sangre mediante punción cardiaca (0,7-1,0 ml). Se recogió el plasma y se congeló a -80ºC. Se sometieron a ensayo muestras para determinar ApoA-I mediante ELISA, y C-HDL mediante HPLC (instrumento Polaris 200 con un autoinyector Prostar 410 de Varian en una columna Superose 6 10/30 de Amersham). Durante la necropsia, se 30 recogieron el hígado y enterocitos del duodeno y yeyuno del intestino delgado, se limpiaron con PBS frío y se
congelaron a -80ºC para el análisis adicional de los niveles de ARNm y compuesto mediante Q-PCR.
Experimento A. Se administró 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (10, 30 y 60 mg/kg de peso corporal, mpk) b.i.d. a ratones transgénicos hApoA-I diariamente durante siete días mediante sonda oral en DMSO al 1%, Tween-80 al 2,5%, PEG-300 al 10%, c.s. en agua. Se sometió a ensayo el plasma para
5 determinar ApoA-I (figura 1) y colesterol HDL (figura 2).
Experimento B. Se añadió 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (10, 30 y 60 mg/kg de peso corporal) b.i.d. a ratones C57BL/6 silvestres diariamente durante tres días mediante administración por vía
i.p. en DMSO al 1%, Tween-80 al 2,5%, PEG-300 al 10%, c.s. en agua. Se sometió a ensayo el plasma para determinar ApoA-I (figura 3) y colesterol HDL (figura 4).
10 Experimento C. Se administró 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (30 mg/kg de peso corporal) b.i.d. a ratones transgénicos hApoA-I diariamente durante siete días mediante sonda oral en DMSO al 1%, Tween-80 al 2,5%, PEG-300 al 10%, c.s. en agua. Se sometió a ensayo el plasma para determinar ApoA-I y se sometieron a ensayo los tejidos para determinar ARNm (figura 5).
Estos resultados indican que los compuestos de la invención son útiles para aumentar la transcripción de ApoAI in
15 vivo, y elevar los niveles plasmáticos de ApoA-I y los niveles circulantes de C-HDL en ratones silvestres y transgénicos hApoA-I. Estos resultados demuestran que los compuestos de la invención activan el transgén de ApoA-I humana en ratones, conduciendo a un aumento en la ApoA-I circulante.
Toda la bibliografía a la que se hace referencia en el presente documento se incorpora como referencia en su totalidad. Otras realizaciones de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica teniendo en cuenta
20 la memoria descriptiva y la práctica de la invención dadas a conocer en el presente documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren sólo a modo de ejemplo, estando indicados el verdadero alcance y espíritu de la invención por las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula II para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero:
    Fórmula II
    5 en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno;
    10 R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo, o dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N;
    15 p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0;
    en la que los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxilo”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos
    con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo,
    20 sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N;
    con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo;
    con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro;
    25 con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro;
    y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.
  2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R6 y R8 se selecciona de alquilo, alcoxilo y cloruro.
  3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R6 y R8 son cada uno hidrógeno y W-(R7)p es 30 C-(R7)1.
  4. 4.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que ni R6 ni R8 son hidrógeno.
  5. 5.
    Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R1 y R3 son alcoxilo; R6 y R8 son alquilo; y
    35 R7 es alcoxilo sustituido con un hidroxilo.
  6. 6.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R7 se selecciona de hidroxilo, amino y alcoxilo.
  7. 7.
    Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 y 6, en el que el compuesto de fórmula II es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.
  8. 8.
    Compuesto para su uso para aumentar ApoA-1 en un mamífero, en el que el compuesto se selecciona de: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida; 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida; propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida; ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea; y 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea,
    o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.
  9. 9.
    Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula II con un portador farmacéuticamente aceptable
    en una composición farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además tratar o prevenir un trastorno cardiovascular, relacionado con colesterol o con lípidos.
  11. 11.
    Compuesto de fórmula II:
    5 Fórmula II en la que: X es N; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxilo e hidrógeno; 10 R2 se selecciona de alcoxilo, alquilo e hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alcoxilo, cloruro e hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R7 se selecciona de amino, hidroxilo, alcoxilo y alquilo sustituido con un heterociclilo; o 15 dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R6, R7 y R8 se conectan para formar un heterociclilo; cada W se selecciona independientemente de C y N; p es 1, con la excepción de que cuando W es N, entonces p es 0; con la condición de que si R2 se selecciona de alcoxilo o hidrógeno, entonces al menos uno de R1 y R3 es alcoxilo; 20 con la condición de que si R7 se selecciona de hidroxilo o alcoxilo, entonces al menos uno de R6 y R8 se selecciona independientemente de alquilo, alcoxilo y cloruro; con la condición de que si para W-(R7)p, W es N y p es 0, entonces al menos uno de R6 y R8 es cloruro; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo.
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el compuesto es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,725 dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma.
  13. 13. Compuesto seleccionado de: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
    30 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida; 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanosulfonamida; propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida; ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)bencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbencenosulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilurea; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)urea; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilurea; y 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilurea; y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.
  14. 14.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 ó 13 para su uso para tratar trastornos cardiovasculares, relacionados con colesterol o con lípidos.
  16. 16.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 ó 13 para su uso para aumentar la expresión de ApoA-I en un mamífero.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2681124A1 (es) * 2017-03-08 2018-09-11 Fundación Imdea Alimentación Usos médicos de la apolipoproteína a y de activadores de la misma

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040033480A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
AU2006275514B2 (en) * 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
KR101444489B1 (ko) * 2007-02-01 2014-09-24 리스버로직스 코퍼레이션 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
MX2010011307A (es) * 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
EP2346837B8 (en) 2008-06-26 2015-04-15 Resverlogix Corporation Methods of preparing quinazolinone derivatives
CN101628913B (zh) * 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
WO2010045374A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
TW201033226A (en) 2008-11-28 2010-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2h)-isoquinolone derivative
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
JP5795304B2 (ja) * 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
PT2421533T (pt) * 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Novos agentes anti-inflamatórios
TW201121968A (en) * 2009-11-09 2011-07-01 Intermune Inc Novel inhibitors of hepatitis C virus replication
CA2786245A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007883A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
JP2013532184A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
MX336224B (es) 2011-07-26 2016-01-12 Boehringer Ingelheim Int Quinolinas sustituidas y su uso como medicamentos.
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8710064B2 (en) * 2011-10-20 2014-04-29 China Medical University 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions
CA2851996C (en) * 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
CN102516169B (zh) * 2011-12-31 2014-05-28 清华大学 制备多取代异喹啉及杂环并吡啶衍生物的方法
IN2014MN01875A (es) 2012-03-07 2015-07-03 Cancer Res Inst Royal
RS59921B1 (sr) * 2012-08-08 2020-03-31 Merck Patent Gmbh (aza-)izohinolinon derivati
WO2014062428A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Albemarle Corporation Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds
CA2888378C (en) * 2012-10-15 2015-09-22 Resverlogix Corp. Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
CA2915561C (en) 2013-06-21 2020-09-22 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CN105593224B (zh) * 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
CA2921669A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression
EA201690284A1 (ru) * 2013-08-21 2016-08-31 Ресверлоджикс Корп. Композиции и терапевтические способы для ускоренного регресса бляшки
ES2666729T3 (es) 2013-09-11 2018-05-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y su uso terapéutico
AU2014353006B2 (en) * 2013-11-20 2019-04-04 Signalchem Life Sciences Corp. Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors
WO2015131005A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
SG11201609084QA (en) 2014-05-02 2016-11-29 Cerenis Therapeutics Holding Sa Hdl therapy markers
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
WO2016097863A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Inhibitors of bromodomains
WO2016138332A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b] indoles as bet bromodomain inhibitors
EP3268007B1 (en) * 2015-03-13 2022-11-09 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
EP3348548A4 (en) * 2015-09-07 2019-04-03 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd DRUG MOLECULE RELEASING NITRIC OXIDE
ES2882066T3 (es) 2016-02-15 2021-12-01 Univ Michigan Regents 1,4-oxazepinas fusionadas y análogos relacionados como inhibidores de bromodominio BET
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
AU2017246452C1 (en) 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
CN109311890B (zh) 2016-04-12 2021-08-31 密执安大学评议会 Bet蛋白降解剂
AU2017326171B2 (en) 2016-09-13 2021-12-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
EP3512853B1 (en) 2016-09-13 2020-12-23 The Regents of The University of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders
RU2016138751A (ru) * 2016-09-30 2018-04-02 Общество с ограниченной ответственностью "Диборнол Девелопмент" Средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
CN110049981A (zh) * 2016-12-09 2019-07-23 苏州科睿思制药有限公司 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途
JP7273722B2 (ja) 2016-12-20 2023-05-15 オリゴメリックス インコーポレイテッド タウオリゴマーの形成を阻害する新規ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール類似体並びにそれらの使用方法
JP7273723B2 (ja) 2016-12-20 2023-05-15 オリゴメリックス インコーポレイテッド タウオリゴマーの形成を阻害する新規キナゾリノン及びその使用方法
EP3577120A1 (en) 2017-02-03 2019-12-11 The Regents of The University of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
CN108069954B (zh) * 2017-03-03 2018-11-23 上海华汇拓医药科技有限公司 含no供体的喹唑啉酮化合物
CN109384784B (zh) * 2017-08-10 2021-01-12 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US11267822B2 (en) 2017-09-13 2022-03-08 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain protein degraders with cleavable linkers
CN108484510B (zh) * 2018-05-18 2020-05-05 东南大学 一种基于brd4抑制剂rvx-208的衍生物及其制备方法和应用
CN112312916A (zh) 2018-06-13 2021-02-02 戴布里股份公司 缩合三氮杂卓衍生物的制备及其作为bet抑制剂的用途
CA3121910A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
CN109776413A (zh) * 2019-01-29 2019-05-21 天津科技大学 一种具有降糖活性的异喹啉衍生物和应用
CN109897009B (zh) * 2019-03-15 2022-06-28 深圳晶泰科技有限公司 一种Apabetalone水合物晶型及其制备方法
CN109824608B (zh) * 2019-03-15 2022-06-21 深圳晶泰科技有限公司 一种Apabetalone晶型及其制备方法
AU2020377539A1 (en) 2019-11-05 2022-05-19 Resverlogix Corp. Methods of treatment and/or prevention of major adverse cardiovascular events (mace) with a combination of a bet bromodomain inhibitor and a sodium dependent glucose transport 2 inhibitor
CN114981263A (zh) * 2019-11-26 2022-08-30 贝诺生物有限公司 新型槲皮素氧化还原衍生物及作为bet抑制剂的用途
KR102420263B1 (ko) * 2019-11-26 2022-07-13 주식회사 베노바이오 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도
TW202140019A (zh) * 2020-01-08 2021-11-01 加拿大商瑞斯弗洛吉克斯公司 以bet溴結構域抑制劑及二肽基肽酶4抑制劑之組合治療及/或預防主要不良心血管事件（mace）的方法
JP2023515668A (ja) 2020-03-06 2023-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｐｏｌ－１依存性巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
CR20230057A (es) 2020-07-02 2023-08-15 Incyte Corp Compuestos tríciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202227456A (zh) 2020-08-26 2022-07-16 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑及其使用方法
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
CN115710202B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 江西同和药业股份有限公司 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2065593A (en) * 1936-12-29 Water-soluble diazoimino com
US4448A (en) * 1846-04-04 Xjoel
US4608A (en) * 1846-06-27 Netting-machine
FR472489A (fr) 1914-02-20 1914-12-08 Stas Motor Ges M B H Bague de garniture métallique pour pistons
US2065900A (en) * 1935-03-23 1936-12-29 Gen Aniline Works Inc Dihydroxystilbene-dicarboxylic acid and a process of preparing it
FR803619A (fr) 1935-03-23 1936-10-05 Ig Farbenindustrie Ag Acide du type dihydroxystilbène-dicarboxylique et son procédé de préparation
DE637259C (de) 1935-03-24 1936-10-27 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung einer Dioxystilbendicarbonsaeure
FR803201A (fr) 1935-07-08 1936-09-25 Ste Ind Chim Bale Préparation d'acides sulfoniques
US2071329A (en) * 1935-08-22 1937-02-23 Solvay Process Co Method of recovering phthalic anhydride
DE652772C (de) 1935-11-07 1937-11-08 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von N-Dihydroazinen der Anthrachinonreihe
GB728767A (en) 1951-10-12 1955-04-27 Wander Ag Dr A 2-substituted chromone compounds, and a method of making same
BE633049A (es) 1962-06-06
US3251837A (en) * 1962-09-14 1966-05-17 Pfizer & Co C Derivatives of 1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
GB1179019A (en) 1967-05-23 1970-01-28 Produits Chimique Soc Et Polynicotinic Esters of Flavonoids
FR6928M (es) 1967-11-24 1969-05-05
US3600394A (en) * 1968-05-17 1971-08-17 Searle & Co 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils
US3773946A (en) * 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
US3930024A (en) * 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
US3862186A (en) 1972-12-15 1975-01-21 Bristol Myers Co Process for the production of cephalexin monohydrate
FR2244493A1 (en) 1973-08-09 1975-04-18 Pluripharm Flavonoid amino-acid salts - for treatment of haemorrhage, circulatory disorders and atherosclerosis
DE2349024A1 (de) 1973-09-26 1975-04-10 Schering Ag 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
GB1532682A (en) 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
US5098903A (en) 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS60136512A (ja) * 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3579888D1 (de) 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
DE3515882A1 (de) * 1985-05-03 1986-11-06 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Arzneimittel, enthaltend pyridinone mit antithrombotischen wirkungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3532279A1 (de) 1985-09-11 1987-03-12 Bayer Ag 1,4-benzoxathiin-derivate
EP0223403B1 (en) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
DE3601417A1 (de) 1986-01-20 1987-07-23 Nattermann A & Cie 2'-alkyl-(alkenyl-) substituierte quercetine
US4663345A (en) 1986-04-17 1987-05-05 American Home Products Corporation Etodolac for treatment of gout
US4825005A (en) * 1986-08-29 1989-04-25 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of aromatic ether and thioether compounds
ES2053508T3 (es) 1986-11-24 1994-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
JPH07118241B2 (ja) 1987-10-21 1995-12-18 松下電器産業株式会社 器具の蓋開閉装置
GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4963544A (en) 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8926981D0 (en) 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JPH0741442Y2 (ja) 1989-01-31 1995-09-27 シャープ株式会社 生体用電極保持体
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
FR2649612A1 (fr) 1989-07-17 1991-01-18 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5332832A (en) 1989-07-26 1994-07-26 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Nitrofurantoin crystals
GB9018134D0 (en) 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
CA2064853C (en) * 1990-06-05 1999-08-24 Hiroshi Nagase Indole derivatives
JP2999579B2 (ja) * 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
GB9025832D0 (en) 1990-11-28 1991-01-09 Ashwell Geoffrey J Novel films for nonlinear optical applications
IE913866A1 (en) 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5126351A (en) * 1991-01-24 1992-06-30 Glaxo Inc. Antitumor compounds
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2085136C (en) 1991-04-10 1997-03-18 Ernest Kun Method for inhibition of retroviral replication
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5223506A (en) 1991-06-04 1993-06-29 Glaxo Inc. Cyclic antitumor compounds
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5474994A (en) 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
FR2689127B1 (fr) 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4215587A1 (de) 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
GB9218334D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH0680656A (ja) 1992-09-03 1994-03-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd 光学活性エポキシドの製造方法
WO1994014763A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Procept, Inc. Novel agents for inhibition of hiv infectivity and use therefor
JPH0741442A (ja) 1993-05-21 1995-02-10 Sumitomo Chem Co Ltd アセチレンアルコール誘導体およびその製造法
JPH0761942A (ja) 1993-06-17 1995-03-07 Sumitomo Chem Co Ltd フェノール誘導体およびその製造法
JPH0725761A (ja) 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤
DE69428703T2 (de) * 1993-07-23 2002-05-29 Zaidan Hojin Biseibutsu Pyrrolidin derivate
US5707547A (en) 1993-08-03 1998-01-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Trans-olefin compounds, method for production thereof, liquid crystal composition containing the same as active ingredient, and liquid crystal element using said composition
JPH07118241A (ja) 1993-09-01 1995-05-09 Sumitomo Chem Co Ltd フェノール誘導体およびその製造法
JPH07179380A (ja) 1993-12-22 1995-07-18 Sumitomo Chem Co Ltd アルコール誘導体およびその製造法
JPH07233109A (ja) 1994-02-24 1995-09-05 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なアルコール誘導体およびその製造法
CA2184101C (en) 1994-02-25 2005-11-22 Susumu Nakagawa Carbapenem derivatives
CA2184891C (en) * 1994-03-08 2000-09-26 Yasuhisa Kuroki Phosphonic diester derivative
JPH07247289A (ja) 1994-03-11 1995-09-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd クロメンオキシド類の製造方法
FR2718329B1 (fr) * 1994-03-21 2002-09-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Lapin transgénique sensibilisé aux dyslipoprotéinémies.
US6048903A (en) * 1994-05-03 2000-04-11 Robert Toppo Treatment for blood cholesterol with trans-resveratrol
US6168776B1 (en) * 1994-07-19 2001-01-02 University Of Pittsburgh Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
JP3702493B2 (ja) 1994-08-12 2005-10-05 大正製薬株式会社 キナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5446071A (en) * 1994-11-18 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
JP4140981B2 (ja) * 1994-12-26 2008-08-27 東菱薬品工業株式会社 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬
US5648387A (en) * 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
ES2180702T3 (es) 1995-06-07 2003-02-16 Lilly Co Eli Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1.
US5922866A (en) * 1995-08-30 1999-07-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Process for preparing quinazolin-4-one derivatives
WO1997010221A1 (en) 1995-09-15 1997-03-20 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Synthesis of quinazolinone libraries
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
PL327617A1 (en) 1995-10-23 1998-12-21 Zymogenetics Inc Compositions for and methods of treating osseous insufficiency
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5739330A (en) 1996-02-05 1998-04-14 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing quinazolones
US5763608A (en) 1996-02-05 1998-06-09 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing pyrimidine derivatives
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
PL328402A1 (en) 1996-02-12 1999-01-18 Rutgers Analoques of coralline as inhibitors of topoisomerase
HUP9904567A3 (en) 1996-06-20 2001-10-29 Univ Texas Use of azo, thioalkyl, thiocarbonyl derivatives substituted by fused heterocycles and/or phenyl group for the preparation of pharmaceutical compositions stimulating bone growth
US5854264A (en) * 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100213895B1 (ko) * 1996-10-14 1999-08-02 박원훈 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US6613722B1 (en) 1997-03-07 2003-09-02 Exxon Chemical Patents Inc. Lubricating composition
JPH10287678A (ja) 1997-04-11 1998-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラノアジン誘導体
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5908861A (en) * 1997-05-13 1999-06-01 Octamer, Inc. Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors
CA2289119C (en) 1997-05-13 2011-03-15 Octamer, Inc. Methods for treating inflammation and inflammatory diseases using padprt inhibitors
AU740603B2 (en) 1997-06-02 2001-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
US6294536B1 (en) 1997-08-29 2001-09-25 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. Triazine derivatives, their production and use
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6239114B1 (en) * 1997-09-26 2001-05-29 Kgk Synergize Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols
DE69839887D1 (de) 1997-10-02 2008-09-25 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
CA2307891A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Byung-Hwa Hyun Naringin and naringenin as inhibitor of acyl coa-cholesterol-o-acyltransferase, inhibitor of macrophage-lipid complex accumulation on the arterial wall and preventive or treating agent for hepatic diseases
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19756388A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline
WO1999035241A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Transgenic rabbit that expresses a functional human lipoprotein (a)
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
ATE383875T1 (de) 1998-03-17 2008-02-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper
US6022901A (en) * 1998-05-13 2000-02-08 Pharmascience Inc. Administration of resveratrol to prevent or treat restenosis following coronary intervention
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
CA2345311A1 (en) 1998-09-24 2000-03-30 Kazutoshi Watanabe Hydroxyflavone derivatives as tau protein kinase 1 inhibitors
CN1148188C (zh) 1998-10-19 2004-05-05 卫材株式会社 镇痛剂
WO2000023073A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
AU2190700A (en) 1998-12-17 2000-07-03 Tularik Inc. Tubulin-binding agents
US6291456B1 (en) * 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6399633B1 (en) 1999-02-01 2002-06-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
PL350650A1 (en) 1999-03-15 2003-01-27 Abbott Lab 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
HUP0201291A3 (en) 1999-04-28 2002-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
US6835755B1 (en) 1999-06-24 2004-12-28 University Of Pretoria Naphthoquinone derivatives and their use in the treatment and control of tuberculosis
DE19934799B4 (de) * 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
JP2001131151A (ja) 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
JP5278983B2 (ja) 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
EP1248774B1 (en) * 1999-12-06 2009-10-07 Welichem Biotech Inc. Polyhydroxystilbenes and stilbene oxides as antipsoriatic agents and protein kinase inhibitors
FR2804679B1 (fr) 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application
ES2225475T3 (es) 2000-02-17 2005-03-16 Appleton Papers Inc. Procedimiento para preparar alcoxi- o aroxietanos.
CN1186324C (zh) 2000-04-27 2005-01-26 山之内制药株式会社 稠合杂芳基衍生物
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US6548694B2 (en) 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
US20020025301A1 (en) 2000-07-04 2002-02-28 Sylke Haremza Novel flavonoids and their use in cosmetic and dermatological preparations
US6541522B2 (en) * 2000-08-16 2003-04-01 Insmed Incorporated Methods of using compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids
US7723303B2 (en) 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US6967251B2 (en) 2000-10-02 2005-11-22 Molecular Probes, Inc. Reagents for labeling biomolecules having aldehyde or ketone moieties
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
MXPA03003002A (es) * 2000-10-05 2004-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de benzamina como inhibidores de la secrecion de la apo b.
CN1479721A (zh) * 2000-10-11 2004-03-03 ͨ��ҽ�ƹ�˾ 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物
WO2002030884A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004511502A (ja) 2000-10-19 2004-04-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド エストロゲン受容体モジュレーター
KR100825183B1 (ko) * 2000-11-30 2008-04-24 캐논 가부시끼가이샤 발광 소자 및 표시 장치
AU3950802A (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
KR100472694B1 (ko) * 2000-12-30 2005-03-07 한국생명공학연구원 플라바논 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
JP2002249483A (ja) 2001-02-21 2002-09-06 Koei Chem Co Ltd アリール置換複素環式化合物の製造法
JP4256679B2 (ja) 2001-03-16 2009-04-22 ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 再狭窄の治療方法
EP1385501A2 (en) 2001-04-11 2004-02-04 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2003007959A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US7173128B2 (en) * 2001-08-13 2007-02-06 Ciba Specialty Chemicals Corporation Ultraviolet light absorbers
US20040248950A1 (en) * 2001-08-24 2004-12-09 Natsuki Ishizuka Apo ai expression accelerating agent
US8124625B2 (en) * 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
EP2168576A3 (en) 2001-09-14 2010-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds for treating dyslipidemia and arteriosclerotic diseases
US6835469B2 (en) * 2001-10-17 2004-12-28 The University Of Southern California Phosphorescent compounds and devices comprising the same
US7250512B2 (en) 2001-11-07 2007-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent iridium compounds having red-orange or red emission and devices made with such compounds
US7166368B2 (en) 2001-11-07 2007-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent platinum compounds and devices made with such compounds
US6541045B1 (en) * 2002-01-04 2003-04-01 Nutraceutical Corporation Herbal composition and method for combating inflammation
US8367824B2 (en) 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
ES2281633T3 (es) 2002-02-19 2007-10-01 Pfizer Italia S.R.L. Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
NZ556545A (en) 2002-03-22 2009-03-31 Novartis Ag Combination comprising a beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-co-enzyme-A reductase inhibitor and a glucagon-like peptide-1 agonist
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2003106435A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
KR20040001144A (ko) * 2002-06-27 2004-01-07 김대경 신규한 적혈구 세포질형 포스포리파아제 에이 투 효소,그에 대한 항체, 이들의 용도 및 제조 방법
US20050080024A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080021A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20040033480A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
EP1542948A4 (en) 2002-08-23 2008-12-17 Univ Connecticut NEW BIPHENYL AND BIPHENYLENE CANNABINOIDS
US20040176366A1 (en) 2002-08-30 2004-09-09 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
EP1407774A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
EP1558581A4 (en) 2002-10-07 2007-07-25 Bristol Myers Squibb Co DERIVATIVES OF TRIAZOLONE AND TRIAZOLETHIONE
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
WO2004039795A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
JP2006512315A (ja) 2002-11-04 2006-04-13 エヌピーエス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド カルシリティックとしてのキナゾリノン化合物
EP1418164A1 (en) 2002-11-07 2004-05-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) New stilbene derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor ligand antagonists
AU2003283393A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazinopyrimidines
CN1753897A (zh) 2002-11-22 2006-03-29 日本烟草产业株式会社 稠合双环含氮杂环
ES2270154T3 (es) 2002-12-13 2007-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 3h-quinazolin-4-ona.
ITRM20020629A1 (it) 2002-12-19 2004-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di acidi alfa-feniltiocarbossilici e alfa-fenilossicarbossilici ad attivita' ipoglicemizzante e/o ipolipidemizzante.
US7265131B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-04 Exelixis, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
JP2004203751A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Pfizer Inc 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
AU2003292625B2 (en) * 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
WO2004072042A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
EP1615906A1 (en) * 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP4895806B2 (ja) 2003-04-09 2012-03-14 エクセリクシス， インク． Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
ES2320771T3 (es) 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
US7872052B2 (en) 2003-06-06 2011-01-18 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as SCCE inhibitors
US7314939B2 (en) 2003-06-17 2008-01-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting TGF-β
US20060270849A1 (en) 2003-06-18 2006-11-30 Shigeyoshi Nishino Process for producing pyrimidin-4-one compound
US20050043300A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives
JP2007509035A (ja) 2003-10-10 2007-04-12 レスバーロジックス コーポレイション Ｅｇｒ−１エンハンサー要素に関連する疾患の処置
US20050096391A1 (en) 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
AU2004286277A1 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof
WO2005065183A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
EP1757594A4 (en) 2004-05-31 2007-12-12 Banyu Pharma Co Ltd quinazoline derivative
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006012577A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake
US20070218155A1 (en) * 2004-08-20 2007-09-20 Kuhrts Eric H Methods and compositions for treating dyslipidaemia
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
KR20060079121A (ko) 2004-12-31 2006-07-05 에스케이케미칼주식회사 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
AU2006275514B2 (en) * 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
CN101360738A (zh) 2005-12-21 2009-02-04 佩因赛普托药物公司 调节门控离子通道的组合物和方法
WO2007131517A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Pharmathen S.A. Pharmaceutical formulation containing an hmg-coa reductase inhibitor and method for the preparation thereof
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
WO2008059024A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc 2- ( 2 -hydroxyphenyl) -quinazolin-4-ones useful for treating obesity and diabetes
EP2129660A2 (en) 2006-12-19 2009-12-09 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
KR101444489B1 (ko) 2007-02-01 2014-09-24 리스버로직스 코퍼레이션 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물
ES2308916B1 (es) 2007-03-22 2009-10-29 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones.
EP2005941A3 (de) 2007-06-01 2009-04-01 Henkel AG & Co. KGaA Zellverjüngende Zusammensetzungen
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
US20110053932A1 (en) 2007-06-21 2011-03-03 Irm Llc Protein Kinase Inhibitors and Methods for Using Thereof
CN101910182B (zh) 2007-12-28 2013-07-17 田边三菱制药株式会社 抗癌剂
EP2346837B8 (en) 2008-06-26 2015-04-15 Resverlogix Corporation Methods of preparing quinazolinone derivatives
US20110201608A1 (en) 2008-08-05 2011-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and use thereof as medicines
US20100093636A1 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation
ES2448567T3 (es) 2008-10-30 2014-03-14 Circomed Llc Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A
US20100183598A1 (en) 2008-11-12 2010-07-22 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating cardiovascular disorders
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
AU2010220374A1 (en) 2009-03-06 2011-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
PT2421533T (pt) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Novos agentes anti-inflamatórios
BRPI1014405A2 (pt) 2009-04-29 2016-04-05 Amarin Corp Plc composições farmacêuticas compreendendo epa e um agente cardiovascular e métodos de seu uso
ES2353093B1 (es) 2009-05-20 2012-01-03 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Uso de derivados de quinazolinas y sus composiciones farmacéuticas en enfermedades neurodegenerativas.
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
GB201018147D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Method of treatment
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012112531A1 (en) 2011-02-16 2012-08-23 Pivotal Therapeutics, Inc. Statin and omega 3 fatty acids (epa, dha and dpa) for use in cardiovascular diseases
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
KR20140071454A (ko) 2011-09-30 2014-06-11 키네타, 인크. 항바이러스 화합물
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
CA2888378C (en) 2012-10-15 2015-09-22 Resverlogix Corp. Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
WO2014062428A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Albemarle Corporation Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
AU2014205553A1 (en) 2013-01-08 2015-07-09 Volant Holdings Gmbh Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
JP2016510039A (ja) 2013-02-28 2016-04-04 ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ブロモドメイン阻害剤によるヒトサイトメガロウイルス感染および疾患の治療方法
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
EA201591746A1 (ru) 2013-03-14 2016-08-31 КОНВЕРДЖЕН ЭлЭлСи Способы и композиции для ингибирования бромодомен-содержащих белков
WO2014154606A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
EA201690284A1 (ru) 2013-08-21 2016-08-31 Ресверлоджикс Корп. Композиции и терапевтические способы для ускоренного регресса бляшки
CA2921669A1 (en) 2013-08-21 2015-02-26 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression
US9814728B2 (en) 2013-09-20 2017-11-14 Saint Louis University Inhibition of DUX4 expression using bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitors (BETi)
EP3689420A1 (en) 2014-01-23 2020-08-05 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Icariin derivatives for use in treating myelodysplasia syndrome
CA2953483C (en) 2014-07-30 2023-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy with hdl-raising or hdl mimicking agent
WO2016123054A2 (en) 2015-01-26 2016-08-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Kinase drug combinations and methods of use thereof
US20180104232A1 (en) 2015-03-12 2018-04-19 The University Of Chicago Methods for determining prognosis for breast cancer patients
EP3268007B1 (en) 2015-03-13 2022-11-09 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
EP3294418A4 (en) 2015-05-08 2019-01-02 President and Fellows of Harvard College Targeted selection of patients for treatment with cortistatin derivatives
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CN106265679A (zh) 2015-06-28 2017-01-04 复旦大学 溴结构域蛋白抑制剂在制备抗hiv-1潜伏治疗药物中的用途
WO2017015027A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
US9896663B2 (en) 2016-03-11 2018-02-20 Peter Maccallum Cancer Institute Leukaemia stem cell line, its method of production and uses thereof
WO2017192691A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Biogen Ma Inc. Cell culture containing bromodomain inhibitors
CN106176753A (zh) 2016-07-15 2016-12-07 南方医科大学 Rvx‑208作为hiv‑1潜伏感染逆转剂的应用
CN110049981A (zh) 2016-12-09 2019-07-23 苏州科睿思制药有限公司 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2681124A1 (es) * 2017-03-08 2018-09-11 Fundación Imdea Alimentación Usos médicos de la apolipoproteína a y de activadores de la misma

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100014845A (ko) 2010-02-11
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US8053440B2 (en) 2011-11-08
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