ES2270154T3 - Derivados de 3h-quinazolin-4-ona. - Google Patents

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ES2270154T3 ES03789170T ES03789170T ES2270154T3 ES 2270154 T3 ES2270154 T3 ES 2270154T3 ES 03789170 T ES03789170 T ES 03789170T ES 03789170 T ES03789170 T ES 03789170T ES 2270154 T3 ES2270154 T3 ES 2270154T3
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Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
Andrew William Thomas
Rene Wyler
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I (I) en la que R1 es -(CH2)n-CO-NR5R6; -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-NR5R6; -(CH2)n- CN; -(CH2)n-OR8; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o bencilo; R4 es halógeno, fluoralquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6 o fluoralcoxi C1-C6; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; m es 1, 2 ó 3; y n es 0, 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de 3H-quinazolin-4-ona.
La invención se refiere a derivados de 3H-quinazolin-4-ona, a un proceso para su obtención, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como inhibidores selectivos de la monoamina-oxidasa B.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I
1
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
m es 1, 2 ó 3; y
n es 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
m es 1, 2 ó 3; y
n es 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores selectivos de la monoamina-oxidasa B.
La monoamina-oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima que contiene flavina y que interviene en la desaminación oxidante de los neurotransmisores de monoamina endógena, por ejemplo dopamina, serotonina, adrenalina y noradrenalina y aminas que están presentes en trazas, p.ej. feniletil-amina, así como un gran número de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificadas por genes diferentes [Bach y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)] y que difieren en cuanto a la distribución en tejido, estructura y especificidad de sustrato. La MAO-A tiene una mayor afinidad para la serotonina, octopamina, adrenalina y noradrenalina; mientras que los sustratos naturales de la MAO-B son la feniletilamina y la tiramina. Se cree que ambas isoformas oxidan la dopamina. La MAO-B tiene una distribución amplia en diversos órganos, incluido el cerebro [Cesura y Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. La actividad de la MAO-B en el cerebro parece que va en aumento con la edad. Este aumento se atribuye a la gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler y col., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Además, la actividad de la MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer [Dostert y col., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha constatado que se expresa en gran medida en los astrocitos que rodean las placas seniles [Saura y col., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, dado que la desaminación oxidante de monoaminas primarias provocada por la MAO genera NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, que son agentes de toxicidad confirmada o potencial, se ha sugerido que existe una razón para usar inhibidores selectivos de la MAO-B para tratar la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la MAO-B se traduce en una reducción de la inactivación enzimática de la dopamina y por tanto en una prolongación de la disponibilidad de los neurotransmisores en las neuronas dopaminérgicas. Los procesos degenerativos asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson pueden atribuirse también al estrés oxidante debido al aumento de actividad de la MAO y al consiguiente aumento de la formación de H_{2}O_{2} por acción de la MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de la MAO-B pueden intervenir en reducir la formación de radicales de oxígeno y en elevar los niveles de las monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de la MAO-B en los trastornos neurológicos recién mencionados, existe un interés notables en obtener inhibidores potentes y selectivos que permitan controlar esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores conocidos de la MAO-B se debate p.ej. por parte de Bentué-Ferrer y col. en CNS Drugs 6:217-236 (1996). Una de las principales limitaciones de las actividades de los inhibidores irreversibles y no selectivos de la MAO consiste en la necesidad de tomar precauciones dietéticas porque existe el riesgo de inducir una crisis de hipertensión cuando se ingiere tiramina con la dieta, así como en un potencial de interacciones con otras medicaciones [Gardner y col., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], estas circunstancias adversas son menos importantes en el caso de inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, en especial de la MAO-B. Por lo tanto, existe demanda de inhibidores de MAO-B que tengan una gran selectividad y que no presenten los efectos secundarios adversos, típicos de los inhibidores irreversibles de la MAO, cuya selectividad es baja con respecto a la enzima.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la propiedad de ser inhibidores muy selectivos de la MAO-B. Son también objeto de la presente invención un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I y medicamentos basados en un compuesto con arreglo a la invención así como el uso de los compuestos en el control o la prevención de enfermedades mediadas por los inhibidores de la monoamina-oxidasa B y, por consiguiente, para la producción de los medicamentos correspondientes.
Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente solicitud de patente se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Hay que notar que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" o "la" incluyen también las formas plurales, a menos que del contexto se desprenda claramente lo contrario.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" ("alquilo inferior") empleado en la presente solicitud denota restos de hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, etcétera.
El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo o yodo.
"Halogenoalquilo C_{1}-C_{6}" significa un resto alquilo inferior, ya definido, sustituido en cualquier posición por uno o varios átomos de halógeno, ya definido. Los ejemplos de restos halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan a: 1,2-difluorpropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo y 1,1,1-trifluorpropilo, etcétera.
"Alcoxi C_{1}-C_{6}" significa el resto -O-R, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, que son seguras y no tóxicas en general y que no presentan efectos indeseables en el aspecto biológico ni en otros aspectos y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales se derivan de un ácido o de una base, inorgánicos u orgánicos. Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimórficas) de las mismas sales de adición de ácido.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}
-CO-NH_{2} y n es 0 ó 1.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}
-COOR^{7}; en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y n es 0, 1 ó 2. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; en el que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}; y n es 0.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}
-NH_{2}; y n es 1 ó 2.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}
-CN; y n es 0, 1 ó 2. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es -CN.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es o fenilo, que está sustituido por halógeno.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno o metilo.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{3} es bencilo.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R^{4} es halógeno y m es 1.
Entre los compuestos de la presente invención son preferidos ciertos compuestos de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en los que R^{3} es hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}. Son especialmente preferidos aquellos, en los que R^{3} es metilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I aquellos, en los que R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y n es 0, 1 ó 2. Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{5} y R^{6} son hidrógeno y n es 0, 1 ó 2.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son hidrógeno, y n es 0.
Los compuestos siguientes son ejemplos de ello:
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida y
2-[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}-OR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y n es 0, 1 ó 2. Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{8} es metilo y n es 1.
Son ejemplos de ello los compuestos:
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(4-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona y
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y n es 0, 1 ó 2. Dentro de este grupo de compuestos son especialmente preferidos aquellos, en los que R^{5} y R^{6} son hidrógeno y n es 0, 1 ó 2.
Son ejemplos de ello los compuestos siguientes:
clorhidrato 1:2 de la 3-(2-amino-etil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:2 de la 3-(3-amino-propil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:1 de la 3-(2-amino-etil)-7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona y
cloruro de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil-amonio.
Son compuestos preferidos de la fórmula I en especial aquellos, en los que R^{4} es halógeno o fluoralquilo C_{1}-C_{6}. Con mayor preferencia, R^{4} es flúor.
En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I elegido entre:
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(4-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:2 de la 3-(2-amino-etil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:2 de la 3-(3-amino-propil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:1 de la 3-(2-amino-etil)-7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona y
cloruro de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil-amonio.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I y una sal farmacéuticamente aceptables del mismo que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
2
en la que
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6}; y
m es 1, 2 ó 3
con un compuesto de la fórmula V
3
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es 0, 1 ó 2;
y eventualmente en convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
En una forma de ejecución, los compuestos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse por reacción de un compuesto de la fórmula II
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4
en la que R^{3} es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula III
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5
para obtener un compuesto de la fórmula IV
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6 
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en la que R^{3} es hidrógeno, que a su vez se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V
7
para obtener un compuesto de la fórmula I
y, si se desea, se convierte un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o como alternativa,
en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
8
con un compuesto de la fórmula VII
9
para obtener un compuesto de la fórmula IV, que a su vez se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V para obtener un compuesto de la fórmula I
y, si se desea, se convierte un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
Con arreglo a la presente invención, los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse según el esquema 1: se calienta el ácido 2-amino-4-fluorbenzoico VIII en presencia de acetato de formamidina IX que, después de basificar el medio de reacción, proporciona los compuestos de tipo IIa. La reacción posterior con sales de sodio de alcoholes bencílicos del tipo X proporciona compuestos de tipo IVa que se disuelven seguidamente en la 1-metil-2-pirrolidona (NMP) y se tratan con hidruro sódico y un electrófilo de la fórmula V para dar compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es hidrógeno.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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10 
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11 
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Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la fórmula general I con arreglo al siguiente esquema 2: se calienta el 4-fluor-2-nitro-benzonitrilo XI en presencia de HBr y se esterifica el ácido XII resultante con metanol en medio ácido, obteniéndose el compuesto de la fórmula XIII. La posterior reacción de las sales de sodio de los alcoholes bencílicos de tipo X proporciona los compuestos de tipo XIV, que se hidrogenan seguidamente para obtener las anilinas de la fórmula VI. El tratamiento con el clorhidrato del acetamidato de tipo VII en medio básico (normalmente metóxido sódico) da lugar a las quinazolinonas IV que se alquilan seguidamente con compuestos de tipo V para dar los compuestos buscados de la fórmula I.
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Esquema 2
12
13
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente con arreglo a métodos de por sí conocidos y tomando en consideración la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I los ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera. Para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos son idóneos los compuestos que contienen metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, etcétera, las aminas básicas y los aminoácidos básicos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha mencionado anteriormente, inhibidores de monoamina-oxidasa B y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que pueden ser beneficiosos los inhibidores de la MAO-B. Estas enfermedades incluyen los trastornos neurológicos agudos y crónicos, los trastornos cognitivos y las deficiencias de memoria. Son trastornos neurológicos susceptibles de tratamiento por ejemplo los procesos degenerativos traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencias, desequilibrios cognitivos mínimos y enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen los trastornos siquiátricos, tales como la depresión, la ansiedad, el ataque de pánico, la fobia social, la esquizofrenia, los trastornos de comida y los metabólicos, por ejemplo la obesidad, así como la prevención y el tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por el abuso del alcohol, la nicotina y otras drogas que crean adicción. Otras indicaciones que pueden tratarse pueden ser el síndrome de deficiencia de recompensa (WO 01/34172), las neuropatías periféricas provocadas por la quimioterapia del cáncer (WO 97/33572) o el tratamiento de la esclerosis múltiples (WO 96/40095) y otras enfermedades neuroinflamatorias.
La actividad farmacológica de los compuestos se comprueba empleando los métodos siguientes:
Se efectúa la transfección provisional de la MAO-A y de la MAO-B humanas que codifican los cDNA a células EBNA por el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology, 15:1-13 (1998)]. Después de la transfección se homogeneízan las células mediante un homogeneizador Polytron en tampón Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, que contiene EGTA 0,5 mM y fluoruro de fenilmetanosulfonilo 0,5 mM. Se obtienen membranas celulares por centrifugación a 45,000 rpm y, después de dos operaciones de lavado con tampón Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, que contiene EGTA 0,5 mM, se resuspenden eventualmente las membranas en el tampón anterior y se guardan partes alícuotas a -80 °C hasta el momento de su utilización.
Se ensaya la actividad enzimática de la MAO-A y la MAO-B en placas de 96 hoyos aplicando un ensayo espectrofotométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169–174 (1997)]. Resumiendo, se incuban las partes alícuotas de membrana en tampón fosfato potásico 0,1 M, pH 7,4, a 37ºC durante 30 min con o sin varias concentraciones de los compuestos. Después de este período se inicia la reacción enzimática por adición de la tiramina, sustrato de la MAO, junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 \muM de N-acetil-3,7,-dihidroxifenoxazina (Amplex Red, Molecular Probes). Se prosigue la incubación de las muestras a 37ºC durante 30 min en un volumen final de 200 \mul y después se determina la absorbancia a una longitud de onda de 570 nm mediante un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). Se determina la absorbancia de fondo (no específica) en presencia de 10 \muM de clorogilina en el caso de la MAO-A o de 10 \muM de L-deprenilo en el caso de la MAO-B. Se determinan los valores IC_{50} a partir de las curvas de inhibición obtenidas empleando nueve concentraciones de inhibidor en duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros mediante un programa computerizado.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de la MAO-B. Las actividades de los compuestos de la fórmula I obtenidas como resultado del ensayo recién descrito se sitúan en 10 \muM o menos, por ejemplo en 1 \muM o menos y de forma ideal en 0,3 \muM o menos.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con excipientes o vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparados farmacéuticos. Como excipientes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse p.ej. la lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etcétera. Son excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es frecuente que las cápsulas de gelatina blanda no precisen de excipientes. Son excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes p.ej. el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa, etcétera. Para las soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de la fórmula I pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera, pero en general no son necesarios. Son excipientes idóneos de supositorios p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para regular la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha dicho anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de dichos medicamentos, que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosis efectiva para administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano de 70 kg de peso se sitúa por consiguiente entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar la invención. No deberán considerarse como un límite del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente representativos del mismo. El término "temperatura ambiente" se abrevia mediante "t.a.".
Ejemplo 1
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) 7-fluor-3H-quinazolin-4-ona: Se calienta a 130°C durante 18 h una mezcla de ácido 2-amino-4-fluorbenzoico (14,6 g, 94 mmoles) y acetato de formamidina (19,6 g, 18,8 mmoles) en 2-metoxietanol (110 ml). Se enfría la mezcla, se concentra a la mitad por evaporación, formándose un sólido blanco mate. Se diluye la mezcla con amoníaco (del 25%, 10 ml en 90 ml de agua), se filtra el sólido y se lava con agua. A continuación se lava el sólido con hexano y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (12,5 g, 81%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 165,2 (M+H^{+}).
b) 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Se añade sodio (1,8 g, 78,6 mmoles) en porciones al alcohol 3-fluorbencílico y se calienta la mezcla resultante a 80-90°C durante 4 h en atmósfera de argón. Se enfría la suspensión resultante a t.a., se le añade la 7-fluor-3H-quinazolin-4-ona (3,2 g, 19,5 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 130-140°C durante 14 h. Seguidamente se disuelve el sólido formado con agua (400 ml) y se acidifica la mezcla hasta pH 3-4 con HCl (4 N). A continuación se filtra el precipitado resultante, se lava con agua (100 ml) y éter de dietilo (100 ml). Se recristaliza en tetrahidrofurano:acetato de etilo (1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,2 g, 61%) en forma de cristales blancos. EM: m/e = 271,3 (M+H^{+}).
c) 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Se calienta a 60°C durante 1 h una mezcla de 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) e hidruro sódico (55%, 36 mg, 0,81 mmoles) en N-metilpirrolidona (5 ml). A continuación se añade la bromoacetamida (117 mg, 0,85 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 80°C durante 1 h. Se enfría a t.a., se añade agua (50 ml) y se lava el precipitado resultante con metanol y éter de dietilo y después se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (200 mg, 83%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 328,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 2
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (190 mg, 75%) (empleando 2-bromopropionamida en lugar de bromoacetamida), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 342,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 3
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (165 mg, 68%) [empleando éter de (2-bromometil)-metilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de cristalizar en éter de dietilo:heptano. EM: m/e = 342,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 4
Clorhidrato 1:2 de la 3-(2-amino-etil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona
a) 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (175 mg, 57%) [empleando bromuro de 2-(Boc-amino)-etilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de cristalizar en éter de dietilo:heptano. EM: m/e = 342,3 (M+H^{+}).
b) Clorhidrato de 1:2 de la 3-(2-amino-etil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Se agita a t.a. durante 72 h una mezcla de {2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo (150 mg, 0,36 mmoles) y HCl en dioxano (4 N, 3 ml). Se filtra el precipitado y se lava con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (120 mg, 86%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 314,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 5
[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetato de etilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (170 mg, 65%) [empleando bromoacetato de etilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 357,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 6
Fluor-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetato de etilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (100 mg, 36%) [empleando bromofluoracetato de etilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1) y cristalizar en éter de dietilo:heptano. EM: m/e = 375,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 7
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionato de etilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (240 mg, 88%) [empleando 2-bromopropionato de etilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de aceite incoloro después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 371,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8
[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetato de tert-butilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (277 mg, 97%) [empleando bromoacetato de tert-butilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 385,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 9
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionato de tert-butilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (245 mg, 83%) [empleando 2-bromopropionato de tert-butilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 385,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 10
Clorhidrato 1:2 de la 3-(3-amino-propil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona
a) {3-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propil}-carbamato de tert-butilo: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (312 mg, 99%) [empleando bromuro de 3-(Boc-amino)propilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}).
b) Clorhidrato 1:2 de la 3-(3-amino-propil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Se agita a t.a. durante 16 h una mezcla de {3-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propil}-carbamato de tert-butilo (275 mg, 0,64 mmoles) y HCl en dioxano (4 N, 8 ml). Se filtra el precipitado y se recristaliza en EtOH:éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado (120 mg, 47%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 328,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 11
3-(3-fluor-bencil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (253 mg, 90%) [empleando bromuro de 3-fluorbencilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2N en MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 379,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 12
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Se calienta a 140ºC durante 2 h una mezcla de hidruro sódico (55%, 3,2 g, 73 mmoles), alcohol 4-fluorbencílico (9,2 g, 73 mmoles) y 7-fluor-3H-quinazolin-4-ona (3,0 g, 18 mmoles) en DMF (75 ml). Se enfría la suspensión resultante a t.a. y se acidifica la mezcla hasta pH 3 con HCl (conc.). A continuación se filtra el precipitado resultante, se lava con agua y éter de dietilo. Se efectúa una purificación parcial por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:1), de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (3,2 g, 66%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 271,3 (M+H^{+}).
b) 2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (ejemplo 12a, 200 mg, 0,74 mmoles) en el compuesto epigrafiado (20 mg, 8%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 328,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 13
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (400 mg, 1,5 mmoles) en el compuesto epigrafiado (37 mg, 7%) (empleando 2-bromopropionamida en lugar de bromoacetamida), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 340,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 14
[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetato de etilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (400 mg, 1,5 mmoles) en el compuesto epigrafiado (83 mg, 16%) (empleando bromoacetato de etilo en lugar de bromoacetamida), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 357,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 15
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionato de etilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (400 mg, 1,5 mmoles) en el compuesto epigrafiado (32 mg, 6%) (empleando 2-bromopropionato de etilo en lugar de bromoacetamida), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 371,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 16
7-(4-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona
Del modo descrito en el ejemplo 3 se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (400 mg, 1,5 mmoles) en el compuesto epigrafiado (115 mg, 24%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 329,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 17
Clorhidrato 1:1 de la 3-(2-amino-etil)-7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona
a) {2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo: Del modo descrito en el ejemplo 10a se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (300 mg, 1,1 mmoles) en el compuesto epigrafiado (105 mg, 23%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 414,5 (M+H^{+}).
b) Clorhidrato 1:1 de la 3-(2-amino-etil)-7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Del modo descrito en el ejemplo 10b se convierte el {2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo (102 mg, 0,25 mmoles) en el compuesto epigrafiado (84 mg, 97%), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 314,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 18
3-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (300 mg, 1,1 mmoles) en el compuesto epigrafiado (72 mg, 19%) (empleando 3-bromopropionamida en lugar de bromoacetamida), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por HPLC (Xterra RP18 de Waters, 5 \mum x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/TFA al 0,1%/agua. EM: m/e = 342,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 19
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) Ácido 4-fluor-2-nitro-benzoico: Se calienta a 130°C durante 6,5 h una mezcla de 4-fluor-2-nitro-benzonitrilo (12,2 g, 73,7 mmoles) en suspensión en HBr (48%, 74,5 ml, 664 mmoles). Se enfría a t.a., se añade agua (1 l) y se lava el precipitado resultante con agua y hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (11,0 g, 81%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 183,9 (M-H).
b) 4-fluor-2-nitro-benzoato de metilo: Se mantiene en ebullición a reflujo durante 41 h una mezcla de ácido 4-fluor-2-nitro-benzoico (10,9 g, 58,8 mmoles) en metanol (120 ml) que contiene ácido sulfúrico (1,8 g, 18,7 mmoles). Se enfría la mezcla a t.a., se vierte sobre hidrogenocarbonato sódico (250 ml de solución sat.) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (100 ml), se secan y se concentran por evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10,7 g, 91%) en forma de líquido ligeramente marrón. EM: m/e = 199,0 (M-H).
c) 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoato de (3-fluor-bencilo) y 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoato de metilo: Se calienta a 65°C durante 48 h una mezcla de 4-fluor-2-nitro-benzoato de metilo (9,2 g, 46,3 mmoles), alcohol 3-fluorbencílico (16,7 g, 132,4 mmoles) y carbonato potásico (12,8 g, 92,6 mmoles) en DMF (210 ml). Se enfría la mezcla a t.a., se vierte sobre agua (400 ml) y se extrae con éter de dietilo (3 x 100 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (100 ml), se secan y se concentran por evaporación. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (14,0 g, 76%) en forma de líquido ligeramente amarillo.
d) Ácido 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoico: Se agita a t.a. durante 48 h una mezcla de 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoato de (3-fluor-bencilo) y 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoato de metilo (14,0 g, 35,0 mmoles) en THF (120 ml) y agua (120 ml), que contiene hidróxido de litio monohidratado (2,94 g, 70,1 mmoles). Después se vierte la mezcla sobre hidróxido sódico (2 N, 50 ml) y a continuación se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 x 150 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con HCl. Se vierte la mezcla sobre hidróxido sódico (2 N, 50 ml) y se ajusta el pH de la fase acuosa a 5,2 con HCl, seguidamente se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 x 100 ml). A continuación se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (100 ml), se secan y se concentran por evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,6 g, 65%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 290,0 (M-H).
e) Ácido 2-amino-4-(3-fluor-benciloxi)-benzoico: Una mezcla de ácido 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoico (7,2 g, 24,8 mmoles) en acetato de etilo (150 ml) se hidrogena a t.a. y con presión, en presencia de Pt/C (5%, 1,0 g), durante 3,5 h. Después se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se tritura el sólido resultante, de color ligeramente marrón, con diclorometano (DCM), obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,2 g, 80%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 260,1 (M-H).
Como alternativa se hidrogena a t.a. y con presión una mezcla de ácido 4-(3-fluor-benciloxi)-2-nitro-benzoico (6,6 g, 22,8 mmoles) en acetato de etilo (140 ml) en presencia de Pd/C (5%, 1,0 g) durante 3,5 h. Después se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se tritura el sólido resultante, de color ligeramente marrón, con DCM, obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,1 g, 87%) en forma de sólido blanco mate.
f) 7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona: A una mezcla de ácido 2-amino-4-(3-fluor-benciloxi)-benzoico (2,0 g, 7,7 mmoles) y clorhidrato de acetamidato de etilo (1,9 g, 15,3 mmoles) en metanol (30 ml) se le añade metóxido sódico (5,4 M, 0,83 g, 15,3 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 19 h. Pasado este tiempo se añaden el clorhidrato de acetamidato de etilo (1,9 g, 15,3 mmoles) y el metóxido sódico (5,4 M, 0,83 g, 15,3 mmoles) y se calienta la mezcla resultante durante 1 h más. Se enfría la mezcla a t.a., se vierte sobre agua (40 ml), después se agita el precipitado resultante durante 2 h y se filtra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,1 g, 97%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 283,1 (M-H).
g) 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (250 mg, 0,88 mmoles) en el compuesto epigrafiado (218 mg, 73%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de una trituración con diclorometano (DCM). EM: m/e = 342,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 20
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
Del modo descrito en el ejemplo 3 se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (250 mg, 0,88 mmoles) en el compuesto epigrafiado (150 mg, 45%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:heptano de 1:3 a 2:1). EM: m/e = 343,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 21
Cloruro de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil-amonio
a) {2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo: Del modo descrito en el ejemplo 4a se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (250 mg, 0,88 mmoles) en el compuesto epigrafiado (72 mg, 18%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:heptano de 1:4 a 2:1). EM: m/e = 428,3 (M+H^{+}).
b) Cloruro de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil-amonio: Del modo descrito en el ejemplo 4b se convierte el {2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil}-carbamato de tert-butilo (50 mg, 0,12 mmoles) en el compuesto epigrafiado (45 mg, 85%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:heptano de 1:4 a 2:1). EM: m/e = 328,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 22
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) 7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: Del modo descrito en el ejemplo 19f se convierte el ácido 2-amino-4-(3-fluor-benciloxi)-benzoico (1 g, 3,8 mmoles) en el compuesto epigrafiado (196 mg, 16%) [empleando clorhidrato de isopropilamidato de etilo en lugar de clorhidrato de acetamidato de etilo], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:MeOH de 95:5 a 85:15). EM: m/e = 330,1 (M+NH_{4}^{+}).
b) 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (80 mg, 0,26 mmoles) en el compuesto epigrafiado (84 mg, 89%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de una trituración con diclorometano. EM: m/e = 370,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 23
[7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetonitrilo
A una mezcla de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida (50 mg, 0,14 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml) y diclorometano (2 ml) se le añade N-etil-N,N-diisopropilamina (26,2 mg, 0,2 mmoles) y se enfría la mezcla resultante a -78 °C. Seguidamente se añade anhídrido trifluorsulfónico (49,6 mg, 0,18 mmoles) y se deja calentar la mezcla reaccionante hasta t.a. durante 30 min. Después se vierte la mezcla resultante sobre hidrogenocarbonato sódico (5 ml de solución sat.) y se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 x 5 ml). A continuación se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan y se concentran por evaporación, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo. Se purifica por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:heptano de 1:1 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (26 mg, 55%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 352,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 24
2-[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) 2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Del modo descrito en el ejemplo 19f se convierte el ácido 2-amino-4-(3-fluor-benciloxi)-benzoico (1,0 g, 3,8 mmoles) en el compuesto epigrafiado (607 mg, 49%) [empleando clorhidrato del ciclopropilamidato de etilo en lugar de clorhidrato de acetamidato de etilo], que se obtiene en forma de sólido blanco después de la trituración con éter de dietilo. EM: m/e = 311,2 (M+H^{+}).
b) 2-[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (80 mg, 0,26 mmoles) en el compuesto epigrafiado (98 mg, 65%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, dicloro-metano:MeOH de 98:2 a 9:1). EM: m/e = 368,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 25
2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona
Del modo descrito en el ejemplo 3 se convierte la 2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (150 mg, 0,48 mmoles) en el compuesto epigrafiado (15 mg, 8%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:MeOH 95:5). EM: m/e = 369,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 26
[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetato de metilo
Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (100 mg, 0,3 mmoles) en el compuesto epigrafiado (33 mg, 27%) [empleando bromoacetato de metilo en lugar de bromoacetamida], que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:heptano de 1:9 a 1:1). EM: m/e = 383,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 27
2-[2-bencil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida
a) 2-bencil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona: Del modo descrito en el ejemplo 19f se convierte el ácido 2-amino-4-(3-fluor-benciloxi)-benzoico (1,0 g, 3,8 mmoles) en el compuesto epigrafiado (731 mg, 53%) [empleando clorhidrato del bencilamidato de etilo en lugar de clorhidrato de acetamidato de etilo], que se obtiene en forma de sólido blanco después de la trituración con éter de dietilo. EM: m/e = 361,2 (M+H^{+}).
b) 2-[2-bencil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida: Del modo descrito en el ejemplo 1c se convierte la 2-bencil-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona (150 mg, 0,42 mmoles) en el compuesto epigrafiado (94 mg, 54%), que se obtiene en forma de sólido blanco después de purificar por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:MeOH de 99:1 a 9:1). EM: m/e = 418,2 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo A
Tabletas
Se fabrican tabletas de la composición siguiente por un método convencional:
mg/tableta
principio activo 100
lactosa en polvo 95
almidón de maíz blanco 35
polivinilpirrolidona 8
carboximetilalmidón Na 10
estearato magnésico 2
peso de la tableta \underline{250} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Tabletas
Se fabrican tabletas de la composición siguiente por un método convencional:
mg/tableta
principio activo 200
lactosa en polvo 100
almidón de maíz blanco 64
polivinilpirrolidona 12
carboximetilalmidón Na 20
estearato magnésico 4
peso de la tableta \underline{400} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Cápsulas
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:
mg/cápsula
principio activo 50
lactosa cristalina 60
celulosa microcristalina 34
talco 5
estearato magnésico 1
peso envasado en la cápsula \underline{150} 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan entre sí de modo homogéneo el principio activo, que tiene un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y después se mezclan con talco y estearato magnésico. Se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura del tamaño idóneo.
\newpage
Ejemplo D
Solución inyectable
Una solución inyectable puede tener la composición siguiente y fabricarse por un método convencional:
principio activo 1,0 mg
HCl 1 N 20,0 \mul
ácido acético 0,5 mg
NaCl 8,0 mg
fenol 10,0 mg
NaOH 1 N cant. sufic. hasta pH 5
H_{2}O cant. sufic. hasta 1 ml

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula I
14
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
m es 1, 2 ó 3; y
n es 0, 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en el que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
m es 1, 2 ó 3; y
n es 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 que se elige entre:
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[7-(4-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-propionamida,
2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
2-[2-ciclopropil-7-(3-fluor-benciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-acetamida,
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(4-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(3-fluor-benciloxi)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:2 de la 3-(2-amino-etil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:2 de la 3-(3-amino-propil)-7-(3-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona,
clorhidrato 1:1 de la 3-(2-amino-etil)-7-(4-fluor-benciloxi)-3H-quinazolin-4-ona y
cloruro de 2-[7-(3-fluor-benciloxi)-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-etil-amonio.
4. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
15
en la que
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo;
R^{4} es halógeno, fluoralquilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoralcoxi C_{1}-C_{6}; y
m es 1, 2 ó 3
con un compuesto de la fórmula V
16
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}-CO-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-COOR^{7}; -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6}; -(CH_{2})_{n}-CN; -(CH_{2})_{n}-OR^{8}; o fenilo, que está sin sustituir o lleva de uno a tres sustituyentes elegidos entre halógeno y fluoralquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es 0, 1 ó 2;
y eventualmente en convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables, destinado al tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por los inhibidores de la monoamina-oxidasa B.
6. El medicamento según la reivindicación 5 para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia senil.
7. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por inhibidores de la monoamina-oxidasa B.
8. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil.
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