KR100707532B1 - 3ｈ-퀴나졸린-4-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같은 3H-퀴나졸린-4-온 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 선택적 모노아민 옥시다제 B 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

3Ｈ-퀴나졸린-4-온 유도체{3H-QUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 3H-퀴나졸린-4-온 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 선택적 모노아민 옥시다제 B 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005030827166-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
R4는 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은
R1이 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R3이 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
R4가 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R7이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2인
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 선택적 모노아민 옥시다제 B 억제제임이 발견되었다.
모노아민 옥시다제(MAO, EC 1.4.3.4)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린과 같은 내인성 모노아민 신경전달물질, 및 미량 아민(예: 페닐에틸-아민) 뿐만 아니라 다수의 아민 생체이물의 산화적 탈아민화의 원인이 되는 플라 빈-함유 효소이다. 이 효소는, 상이한 유전자(문헌[Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)])에 의해 암호화되고 조직 분포, 구조 및 기질 특이성 면에서 상이한 2가지 형태, 즉 MAO-A 및 MAO-B 형태로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대해 보다 높은 친화성을 갖는 반면, MAO-B에 대한 천연 기질은 페닐에틸아민 및 타이라민이다. 도파민은 이들 아이소형(isoform) 둘 다에 의해 산화되는 것으로 여겨지고 있다. MAO-B는 뇌를 비롯한 몇몇 기관에 광범위하게 분포되어 있다(문헌[Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. 뇌의 MAO-B 활성은 나이를 먹음에 따라 증가하는 것으로 나타난다. 이러한 증가는 노화와 관련된 신경교증에 기인하였다(문헌[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. 또한, MAO-B 활성은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 현저히 더 높고(문헌[Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)], 노인성 반점 주위의 별아교세포에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. 이와 관련하여, MAO에 의한 1급 모노아민의 산화적 탈아민화는 확립된 독성 또는 잠재 독성을 갖는 물질인 NH3, 알데하이드 및 H202를 생성하기 때문에, 치매 및 파킨슨병의 치료를 위해 선택적 MAO-B 억제제를 사용할 이론적 근거가 있는 것으로 제안되고 있다. MAO-B의 억제는 도파민의 효소적 불활성화를 감소시켜 도파민 신경세포의 이용률을 연장시킨다. 나이, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 퇴행 과정도 또한 MAO 활성의 증가로 인한 산화적 스트레스 및 뒤이어 일어나는 MAO-B에 의한 H2O2 형성의 증가에 기인할 수 있다. 따라서, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키면서 뇌 내의 모노아민 농도를 상승시킴으로써 작용할 수 있다.
상기 언급된 신경계 장애에 MAO-B가 관련되어 있다면, 이러한 효소 활성을 조절할 수 있을 강력하고도 선택적인 억제제를 수득하는데 상당한 관심을 가질 것이다. 일부 공지된 MAO-B 억제제의 약리학은 예컨대 문헌[Bentue-Ferrer et al., CNS Drugs 6:217-236 (1996)]에 논의되어 있다. 비가역적이고 비선택적인 MAO 억제제 활성의 주된 한계는 다른 약과 상호작용할 가능성이 있을 뿐만 아니라, 음식의 타이라민을 섭취할 경우 고혈압 위기를 유발할 위험성이 있기 때문에 식이 지침을 준수할 필요가 있다는 점이지만(문헌[Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], 이들 유해 사례는 가역적이고 선택적인 MAO 억제제, 특히 MAO-B 억제제와는 관련이 적다. 따라서, 효소에 대해 낮은 선택성을 갖는 비가역적 MAO 억제제에 전형적인 유해한 부작용을 갖지 않고 높은 선택성을 갖는 MAO-B 억제제가 요구되고 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 고도로 선택적인 MAO-B 억제제일 가능성을 보임이 발견되었다. 화학식 I의 화합물의 제조방법 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제와 그의 제조법 및 모노아민 옥시다제 B 억제제에 의해 매개되는 질환의 조절 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도도 또한 본 발명의 대상이다.
본 특허출원에서 사용된 일반 용어에 관한 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 존재하는지 조합되어 존재하는지의 여부에 관계없이 적용된다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용될 때 단수 형태는, 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함함을 주지해야 한다.
본원에서 사용되는 "(C1-C6)-알킬"("저급 알킬")이라는 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로겐-(C1-C6)-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로겐 원자 1개 이상으로 임의의 위치에서 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 잔기를 의미한다. 할로겐알킬 잔기의 예로는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
"C1-C6-알콕시"는 -O-R 잔기(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 잔기임)를 의미한다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고, 일반적으로 안전하며 무독성이고 생물학적으로나 다른 면에서나 바람직하며, 모화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다.
이들 염은 무기산, 유기산 또는 염기로부터 유도된다. 약학적으로 허용가능한 염에 관한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화합물) 또는 결정 형태(폴리모프)를 포함함을 이해해야 한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-CO-NH2이고, n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-COOR7이고, 여기서 R7이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-COOR7이고, 여기서 R7이 C1-C6-알킬이고, n이 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-NH2이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -(CH2)n-CN이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 R1이 -CN인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R2가 수소 또는 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R3이 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 R3이 C3-C6-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 R3이 벤질인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 할로겐이고, m이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 중에서도 특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 수소인 화합물이다.
R3이 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다. R3이 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 R1이 -(CH2)n-CO-NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화합물이다. R5 및 R6이 수소이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 -(CH2)n-CO-NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 수소이고, n이 0인 화학식 I의 화합물이 훨씬 더 바람직하다.
그의 예로는 하기 화합물이 있다:
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드, 및
2-[2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드.
R1이 -(CH2)n-OR8이고, 여기서 R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다. R8이 메틸이고, n이 1인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
그의 예로는 하기 화합물이 있다:
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
7-(4-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온, 및
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온.
R1이 -(CH2)n-NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다. 이러한 화합물군 내에서 특히 바람직한 것은 R5 및 R6이 수소이고, n이 0, 1 또는 2인 화합물이다.
그의 예로는 하기 화합물이 있다:
3-(2-아미노-에틸)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
3-(3-아미노-프로필)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
3-(2-아미노-에틸)-7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:1 하이드로클로라이드, 및
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸-암모늄 클로라이드.
바람직한 화학식 I의 화합물은 특히 R4가 할로겐 또는 플루오로(C1-C6)-알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R4는 플루오로이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
2-[2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
7-(4-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
3-(2-아미노-에틸)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
3-(3-아미노-프로필)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
3-(2-아미노-에틸)-7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:1 하이드로클로라이드, 및
2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸-암모늄 클로라이드
중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계 및 선택적으로, 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112005030827166-pct00002
Figure 112005030827166-pct00003
상기 식에서,
R1은 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
R4는 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이를 차례로 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이를 차례로 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005030827166-pct00004
Figure 112005030827166-pct00005
화학식 IV
Figure 112005030827166-pct00006
화학식 V
Figure 112005030827166-pct00007
Figure 112005030827166-pct00008
Figure 112005030827166-pct00009
상기 식에서,
R3은 수소이고, R1, R2, R4, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 즉, 화학식 VIII의 2-아미노-4-플루오로벤조산을 화학식 IX의 폼아미딘 아세테이트의 존재하에 가열하고, 그 후 반응 매질을 염기성화하여 화학식 IIa의 화합물을 수득한다. 후속적으로, 화학식 X의 벤질 알콜의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하고, 그 후 이를 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 용해시키고, 수소화나트륨 및 화학식 V의 친전자체로 처리하여 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112005030827166-pct00010
또는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 즉, 화학식 XI의 4-플루오로-2-나이트로-벤조나이트릴을 HBr의 존재하에 가열하고, 생성된 화학식 XII의 산을 산성 메탄올로 에스터화하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 후속적으로, 화학식 X의 벤질 알콜의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고, 그 후 이를 수소화하여 화학식 VI의 아닐린을 수득한다. 이를 염기(통상적으로는 나트륨 메톡사이드) 중에서 화학식 VII의 아세트아마이드 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 IV의 퀴나졸린온을 생성하고, 그 후 이를 화학식 V의 화합물로 알킬화하여 화학식 I의 목적 화합물을 생성한다.
Figure 112005030827166-pct00011
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체 공지된 방법에 따라, 염으로 전환시킬 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 적합하 다. 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해서는 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 적합하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기에서 이미 언급한 바와 같이 모노아민 옥시다제 B 억제제이고, MAO-B 억제제가 유익할 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이들 질환으로는 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍을 들 수 있다. 치료가능한 신경계 장애는 예컨대 신경계의 외상 또는 만성 퇴행성 과정(예: 알츠하이머병), 치매의 기타 유형, 경미한 인지 장애 또는 파킨슨병이다. 기타 징후로는 우울증, 불안, 공황 발작, 사회 공포증 및 정신분열병과 같은 정신과 질환; 비만과 같은 식이 및 대사 장애; 및 알콜, 니코틴 및 기타 습관성 약물에 의해 유발되는 금단 증후군을 들 수 있다. 기타 치료가능한 징후는 보상 결핍 증후군(reward deficiency syndrome)(WO 01/34172), 암 화학요법에 기인하는 말초신경병증(WO 97/33572), 또는 다발경화증(WO 96/40095) 및 기타 신경염증성 질환이다.
화합물의 약리 활성은 하기 방법을 이용하여 시험하였다.
인간 MAO-A 및 MAO-B를 암호화하는 cDNA를, 문헌[Schlaeger and Christensen, Cytotechnology, 15:1-13 (1998)]에 기재된 방법을 이용하여 EBNA에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 후, 0.5mM EGTA 및 0.5mM 페닐메테인설폰일 플루오라이드를 함유하는 20mM Tris HCl 완충액(pH 8.0) 중에서 폴라이트론(Polytron) 균질화기에 의해 세포를 균질화하였다. 45,000 x g로 원심분리하여 세 포 막을 수득하고, 0.5mM EGTA를 함유하는 20mM Tris HCl 완충액(pH 8.0)을 사용한 2회의 세정 단계 후, 막을 최종적으로 상기 완충액에 재현탁시키고, 분취액을 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
MAO-A 및 MAO-B 효소 활성은 문헌[Zhou and Panchuk-Voloshina, Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]에 기재된 방법을 개작한 분광광도 분석법을 사용하여 96웰 플레이트에서 분석하였다. 간단히 말하면, 막 분취액을, 다양한 농도의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 0.1M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중에서 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이 기간 후, 1U/ml의 양고추냉이 퍼옥사이드(Roche Biochemicals) 및 80μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(Amplex Red, Molecular Probes)과 함께 MAO 기질 타이라민을 첨가함으로써 효소 반응을 개시시켰다. 샘플을 200μl의 최종 부피로 37℃에서 30분 동안 추가로 배양한 후, 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 리더(Molecular Devices)를 사용하여 570nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 배경(비특이적) 흡광도는 MAO-A의 경우 10μM 클로르가일린(clorgyline), MAO-B의 경우 10μM L-데프레닐(deprenyl)의 존재하에 측정하였다. IC50 값은 9가지의 억제제 농도를 2벌씩 이용하여 수득된 억제 곡선으로부터 구하되, 컴퓨터 프로그램을 이용하여 데이터를 4변수 산정식에 대입시켜 구하였다.
본 발명의 화합물은 특이적 MAO-B 억제제이다. 상기한 분석법으로 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 10μM 이하, 전형적으로는 1μM 이하, 이상적으로는 0.3μM 이하의 범위이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장내 투여되거나 예컨대 주사액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 상기 담체로는 예컨대 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예컨대 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당, 글루코즈 등이다. 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에는 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 애주번트가 사용될 수 있지만, 일반적으로는 불필요하다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 치료학적으로 가치 있는 기타 물질을 함유할 수도 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 대상이며, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 1종 이상의 치료학적으로 가치 있는 기타 물질을 1종 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법도 마찬가지로 본 발명의 대상이다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량은 상기한 징후 모두에 바람직하다. 따라서, 체중 70kg의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온: 2-메톡시에탄올(110mL) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(14.6g, 94mmol) 및 폼아미딘 아세테이트(19.6g, 18.8mmol)의 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 절반 증발시킨 결과, 회백색의 고체가 형성되었다. 혼합물을 암모니아(25%, 물 90mL 중 10mL)로 희석하고, 고체를 여과제거하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 헥세인으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(12.5g, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 165.2(M+H+).
b) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온: 나트륨(1.8g, 78.6mmol)을 3-플루오로벤질 알콜에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고, 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(3.2g, 19.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 내지 140℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그 후, 형성된 고체를 물(400mL)로 용해시키고, 혼합물을 HCl(4N)에 의해 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이어서, 생성된 침전물을 여과제거하고, 물(100mL) 및 다이에틸 에터(100mL)로 세척하였다. 테트라하이드로퓨란:에틸 아세테이트(1:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물(3.2g, 61%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 271.3(M+H+).
c) 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: N-메틸피롤리디논(5mL) 중의 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol) 및 수소화나트륨(55%, 36mg, 0.81mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 브로모아세트아마이드(117mg, 0.85mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물(50mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 메탄올 및 다이에틸 에터로 세척하고, 이어서 고진공하에 제 거하여 표제 화합물(200mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3(M+H+).
실시예 2: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(190mg, 75%)로 전환시켰는데(브로모아세트아마이드 대신에 2-브로모프로피온아마이드를 사용함), 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 342. 3(M+H+).
실시예 3: 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(165mg, 68%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 (2-브로모메틸)-메틸에터를 사용함], 이를 다이에틸 에터:헵테인으로부터 결정화한 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.3(M+H+).
실시예 4: 3-(2-아미노-에틸)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드
a) {2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(175mg, 57%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 2-(Boc-아미노)-에틸 브로마이드를 사용함], 이를 다이에 틸 에터:헵테인으로부터 결정화한 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.3(M+H+).
b) 3-(2-아미노-에틸)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드: 다이옥세인(4N, 3mL) 중의 {2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터(150mg, 0.36mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 다이에틸 에터로 세척하여 표제 화합물(120mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.3(M+H+).
실시예 5: [7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트산 에틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(170mg, 65%)로 전환시켰는데[브로모아세트아마이드 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용함], 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.3(M+H+).
실시예 6: 플루오로-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트산 에틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(100mg, 36%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 에틸 브로모플루오로-아세테이트를 사용함], 이를 크로마토그래피 (Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제하고 다이에틸 에터:헵테인으로부터 결정화한 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 375.4(M+H+).
실시예 7: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(240mg, 88%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 371.3(M+H+).
실시예 8: [7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트산 t-뷰틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(277mg, 97%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 t-뷰틸-브로모아세테이트를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.3(M+H+).
실시예 9: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온산 t-뷰틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(245mg, 83%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 2-브로모프로피온산 t-뷰틸 에스터를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.3(M+H+).
실시예 10: 3-(3-아미노-프로필)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드
a) {3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로필}-카밤산 t-뷰틸 에스터: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(312mg, 99%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 3-(Boc-아미노)프로필-브로마이드를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 428.5(M+H+).
b) 3-(3-아미노-프로필)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드: 다이옥세인(4N, 8mL) 중의 {3-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로필}-카밤산 t-뷰틸 에스터(275mg, 0.64mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, EtOH:에터로부터 재결정화하여 표제 화합물(120mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3(M+H+).
실시예 11: 3-(3-플루오로-벤질)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(253mg, 90%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.3(M+H+).
실시예 12: 2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온: DMF(75mL) 중의 수소화나트륨(55%, 3.2g, 73mmol), 4-플루오로벤질 알콜 (9.2g, 73mmol) 및 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(3.0g, 18mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 HCl(농축)에 의해 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 생성된 침전물을 여과제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 에틸 아세테이트:헥세인(2:1)으로 용출시키면서 실시카겔 상에서 크로마토그래피로 부분 정제하여 표제 화합물(3.2g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 271.3(M+H+).
b) 2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(실시예 12a, 200mg, 0.74mmol)을 표제 화합물(20mg, 8%)로 전환시키고, 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3(M+H+).
실시예 13: 2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(400mg, 1.5mmol)을 표제 화합물(37mg, 7%)로 전환시키고(브로모아세트아마이드 대신에 2-브로모프로피온아마이드를 사용함), 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.2(M+H+).
실시예 14: [7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트산 에틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(400mg, 1.5mmol)을 표제 화합물(83mg, 16%)로 전환시키고(브로모아세트아마이드 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용함), 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.3(M+H+).
실시예 15: 2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(400mg, 1.5mmol)을 표제 화합물(32mg, 6%)로 전환시키고(브로모아세트아마이드 대신에 에틸-2-브로모프로피오네이트를 사용함), 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18 (5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.3(M+H+).
실시예 16: 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 3에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(400mg, 1.5mmol)을 표제 화합물(115mg, 24%)로 전환시키고, 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.1(M+H+).
실시예 17: 3-(2-아미노-에틸)-7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:1 하이드로클로라이드
a) {2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터: 실시예 10a에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(300mg, 1.1mmol)을 표제 화합물(105mg, 23%)로 전환시키고, 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 414.5(M+H+).
b) 3-(2-아미노-에틸)-7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:1 하이드로클로라이드: 실시예 10b에 대해 기재한 바와 같이, {2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터(102mg, 0.25mmol)를 표제 화합물(84mg, 97%)로 전환시켰는데, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 314.2(M+H+).
실시예 18: 3-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(300mg, 1.1mmol)을 표제 화합물(72mg, 19%)로 전환시키고(브로모아세트아마이드 대신에 3-브로모프로피온아마이드를 사용함), 이를 AcCN/0.1% TFA/물로 용출시키면서 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x 19mm)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1(M+H+).
실시예 19: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 4-플루오로-2-나이트로-벤조산: HBr(48%, 74.5mL, 664mmol)에 현탁된 4-플루오로-2-나이트로-벤조나이트릴(12.2g, 73.7mmol)의 혼합물을 130℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물(1L)을 첨가하고, 생성된 침전물을 물 및 헥세인으로 세척하여 표제 화합물(11.0g, 81%) 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 183.9(M-H).
b) 4-플루오로-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터: 황산(1.8g, 18.7mmol)을 함유하는 메탄올(120mL) 중의 4-플루오로-2-나이트로-벤조산(10.9g, 58.8mmol)의 혼합물을 환류하에 41시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 탄산수소나트륨(포화 250mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(10.7g, 91%)을 담갈색 액체로서 담겼다. MS: m/e = 199.0(M-H).
c) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산(3-플루오로-벤질) 에스터 및 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터: DMF(210mL) 중의 4-플루오로-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터(9.2g, 46.3mmol), 3-플루오로벤질 알콜(16.7g, 132.4mmol) 및 탄산칼륨(12.8g, 92.6mmol)의 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물(400mL)에 붓고, 다이에틸 에터(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:헥세인(1:1)으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14.0g, 76%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
d) 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산: 수산화리튬 일수화물(2.94g, 70.1mmol)을 함유하는, THF (120mL) 및 물(120mL) 중의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산(3-플루오로-벤질) 에스터 및 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터(14.0g, 35.0mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수산화나트륨(2N, 50mL)에 부은 후, 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 150mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 HCl에 의해 pH 2로 조정하였다. 그 후, 혼합물을 수산화나트륨(2N, 50mL)에 부은 후, 수성 상을 HCl에 의해 pH 5.2로 조정하고, 이어서 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 100mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(6.6g, 65%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 290.0(M-H).
e) 2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조산: Pt/C(5%, 1.0g)의 존재하에 에틸 아세테이트(150mL) 중의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산(7.2g, 24.8mmol)의 혼합물을 실온에서 가압하에 3.5시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 담갈색 고체를 다이클로로메테인(DCM)으로 분쇄하여 표제 화합물(5.2g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 260.1(M-H).
또는, Pd/C(5%, 1.0g)의 존재하에 에틸 아세테이트(140mL) 중의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-나이트로-벤조산(6.6g, 22.8mmol)의 혼합물을 실온에서 가압하에 3.5시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 담갈색 고체를 DCM으로 분쇄하여 표제 화합물(5.1g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
f) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온: 메탄올(30mL) 중의 2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조산(2.0g, 7.7mmol) 및 에틸 아세트아미데이트 HCl(1.9g, 15.3mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드(5.4M, 0.83g, 15.3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 19시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 에틸 아세트아미데이트 HCl(1.9g, 15.3mmol) 및 나트륨 메톡사이드(5.4M, 0.83g, 15.3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 더 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물(40mL)에 부은 후, 생성된 침전물을 2시간 동안 교반하고, 여과제거하여 표제 화합물(2.1g, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 283.1(M-H).
g) 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(250mg, 0.88mmol)을 표제 화합물(218mg, 73%)로 전환시키고, 이를 다이클로로메테인(DCM)으로 분쇄 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1(M+H+).
실시예 20: 7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 3에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(250mg, 0.88mmol)을 표제 화합물(150mg, 45%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헵테인 1:3 내지 2:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예 21: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸-암모늄 클로라이드
a) {2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터: 실시예 4a에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(250mg, 0.88mmol)을 표제 화합물(72mg, 18%)로 전환 시키고, 이를 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헵테인 1:4 내지 2:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 428.3(M+H+).
b) 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸-암모늄 클로라이드: 실시예 4b에 대해 기재한 바와 같이, {2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터(50mg, 0.12mmol)를 표제 화합물(45mg, 85%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헵테인 1:4 내지 2:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.2(M+H+).
실시예 22: 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-아이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-아이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온: 실시예 19f에 대해 기재한 바와 같이, 2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조산(1g, 3.8mmol)을 표제 화합물(196mg, 16%)로 전환시키고[에틸 아세트아미데이트 HCl 대신에 에틸 아이소프로필아미데이트 HCl을 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, 다이클로로메테인:MeOH 95:5 내지 85:15)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS-: m/e = 330.1(M+NH4 +).
b) 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-아이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 7-(3-플루오로-벤질옥시)- 2-아이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온(80mg, 0.26mmol)을 표제 화합물(84mg, 89%)로 전환시키고, 이를 다이클로로메탄으로 분쇄 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 370.2(M+H+).
실시예 23: [7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-아이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세토나이트릴
다이메틸폼아마이드(0.5mL) 및 다이클로로메테인(2mL) 중의 2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-아이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드(50mg, 0.14mmol)의 혼합물에 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(26.2mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, 트라이플루오로설폰산 무수물(49.6mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨(포화 5mL)에 붓고, 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 5mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 담황색 고체를 남겼다. 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헵테인 1:1 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(26mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 352.2(M+H+).
실시예 24: 2-[2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온: 실시예 19f에 대해 기재한 바와 같이, 2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조산(1.0g, 3.8mmol)을 표제 화합물(607mg, 49%)로 전환시키고[에틸 아세트아미데이트 HCl 대신에 에틸 사이클로프로필-아미데이트 HCl을 사용함], 이를 다이에틸 에터로 분쇄 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2(M+H+).
b) 2-[2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(80mg, 0.26mmol)을 표제 화합물(98mg, 65%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:MeOH 98:2 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 368.1(M+H+).
실시예 25: 2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 3에 대해 기재한 바와 같이, 2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(150mg, 0.48mmol)을 표제 화합물(15mg, 8%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(Si02, 다이클로로메테인:MeOH 95:5)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2(M+H+).
실시예 26: [2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트산 메틸 에스터
실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(100mg, 0.3mmol)을 표제 화합물(33mg, 27%)로 전환시키고[브로모아세트아마이드 대신에 메틸 브로모아세테이트를 사용함], 이를 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헵테인 1:9 내지 1:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.3(M+H+).
실시예 27: 2-[2-벤질-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드
a) 2-벤질-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온: 실시예 19f에 대해 기재한 바와 같이, 2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조산(1.0g, 3.8mmol)을 표제 화합물(731mg, 53%)로 전환시키고[에틸 아세트아미데이트 HCl 대신에 에틸 벤질아미데이트 HCl을 사용함], 이를 다이에틸 에터로 분쇄 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 361.2(M+H+).
b) 2-[2-벤질-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드: 실시예 1c에 대해 기재한 바와 같이, 2-벤질-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온(150mg, 0.42mmol)을 표제 화합물(94mg, 54%)로 전환시키고, 이를 크로마토그래피(Si02, 다이클로로메테인:MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 418.2(M+H+).
실시예 A: 정제
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
Figure 112005030827166-pct00012
실시예 B: 정제
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
Figure 112005030827166-pct00013
실시예 C: 캡슐
하기 조성의 캡슐을 통상적인 방법으로 제조한다.
Figure 112005030827166-pct00014
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈를 균질하게 서로 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 스테아르산마그네슘을 혼합한다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 D: 주사액
주사액은 하기 조성을 가질 수 있으며, 일반적인 방법으로 제조한다.
Figure 112005030827166-pct00015

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005030827166-pct00016
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
    R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R4는 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
    R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R3이 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R4가 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    n이 0, 1 또는 2인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
    2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
    2-[7-(4-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-프로피온아마이드,
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
    2-[2-사이클로프로필-7-(3-플루오로-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-아세트아마이드,
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
    7-(4-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
    7-(3-플루오로-벤질옥시)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-(2-아미노-에틸)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
    3-(3-아미노-프로필)-7-(3-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:2 하이드로클로라이드,
    3-(2-아미노-에틸)-7-(4-플루오로-벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 1:1 하이드로클로라이드, 및
    2-[7-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-에틸-암모늄 클로라이드
    중에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계 및 선택적으로, 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112005030827166-pct00017
    화학식 V
    Figure 112005030827166-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 및 플루오로(C1-C6)-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-N5R6, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR8이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
    R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R4는 할로겐, 플루오로(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 플루오로(C1-C6)-알콕시이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 4 항에 따른 방법에 의해 제조된 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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