JP4322805B2 - Mao−b阻害活性を有している2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン - Google Patents
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Description
Xは、−N=又は−CH=であり;
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−イソインドール−1,3−ジオニル又は−(CH2)p−OR8であり;
R2は、水素、C1〜C6−アルキル又はOHであり;
R3は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、C1〜C6−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C3−アルキルであり;
R7は、C1〜C6−アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、0、1又は2であり;
及び、
pは、1又は2である]
で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
(i) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩;又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及び2,2,2−トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩;
又は、
(ii) 親化合物内に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンなどで置き換えることにより形成される塩;又は、親化合物内に存在する酸性プロトンに、有機塩基若しくは無機塩基を配位結合させることにより形成される塩などがある。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
で表される化合物を提供する。
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−イソインドール−1,3−ジオニル又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、水素又は(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0又は1であり;及び、pは、1であるか;
又は、
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0であり;及び、pは、1であるか;
又は、
R1は、−CONH2又は−CH2OCH3である]で表される化合物を提供する。
2−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
2−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
2−[5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
及び、
2−[1−オキソ−5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド。
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0であり;及び、pは、1であるか;
又は、
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;mは、1であり;nは、0であり;及び、pは、1であるか;
又は、
R1は、−CONH2、−CH2NH2、−COOCH3又は−CH2OCH3である]で表される化合物を提供する。
2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
(R)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
及び、
(R)−2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド。
[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステル;
及び、
[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステル。
及び、
2−(2−メトキシ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
は、上記化合物の例である。
2−(2−アミノ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン 1:1塩酸塩;
及び、
2−(2−アミノ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン 1:1塩酸塩。
BrCR1R2R3 (IV)
で表される化合物と反応させ、場合により、その後、得られた化合物を薬学的に許容されるその塩に変換することにより調製することができる。
H2NCR1R2R3 (VII)
で表される化合物で処理し、場合により、その後、得られた化合物を薬学的に許容されるその塩に変換することにより調製することができる。
(a) 4−メトキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル
J.Org.Chem.33:494(1968)に従い、濃硫酸(0.6mL)を含んでいる4−メトキシ−2−メチル安息香酸(20g、120mmol)とMeOH(97mL)の混合物を、48時間加熱還流した。冷却後、この混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発させた後、残渣を、8cmのVigreuxカラムを通して蒸留することにより、標題化合物(21.2g、98%)を無色の液体として得た。Bp60℃/1mbar。MS:m/e=180.3(M+)。
CCl4(150mL)中の4−メトキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(20g、111mmol)、N−ブロモ−スクシンイミド(20.7g、117mmol)及び過酸化ジベンゾイル(0.54g、2mmol)の混合物に、300Wのランプを照射した。反応物を安定的な還流下に維持し、4.5時間後、ランプを除去し、混合物を5℃に冷却した。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:ジエチルエーテル 95:5から85:15まで)で2回精製して、標題生成物(16.6g、58%)を白色の固体として得た。MS m/e=258.1(M−H+)。
DMF(100mL)中の2−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(7.0g、27mmol)とアジ化ナトリウム(2.3g、35mmol)の混合物を、50℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。次いで、有機相を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させて、アジド生成物を透明な油状物として得た。これを、次いで、THF(100mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(7.1g、27mmol)を添加した後、水(0.7mL、41mmol)を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した後、55℃で48時間加熱した。次いで、MeOH(2mL)を添加し、得られた混合物を、70℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 99:1から94:6まで)で精製して、標題生成物(3.8g、86%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e=163.3(M+)。
−78℃のCH2Cl2(30mL)中の5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(3.7g、23mmol)と三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、15.2mL、88mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、次いで、−78℃に冷却し、MeOH(25mL)を添加した。−78℃で1時間経過した後、この混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 98:2から90:10まで)で精製して、標題生成物(2.5g、72%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e=148.0(M−H+)。
アセトン(40mL)中の5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(2.4g、16mmol)、炭酸カリウム(2.4g、18mmol)及び臭化3−フルオロベンジル(3.3g、18mmol)の混合物を22時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 90:10)で精製して、標題生成物(2.8g、67%)を白色の固体として得た。MS m/e=257.2(M+)
THF(20mL)中の5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(400mg、1.6mmol)と水素化ナトリウム(鉱油中55%、75mg、1.7mmol)の混合物を室温で45分間撹拌した後、2−ブロモアセトアミド(75mg、1.9mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を半分蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させた後、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 98:2から85:15まで)で精製して、標題生成物(337mg、67%)を白色の固体として得た。MS m/e=315.3(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりに2−ブロモプロピオンアミドを使用して)標題化合物(58mg、18%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=329.3(M+H+)。
(a) 4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フタル酸ビス−(3−フルオロ−ベンジル)エステル
THF:水(1:1、200mL)中の4−ヒドロキシフタル酸(5.0g、27.5mmol)、臭化3−フルオロベンジル(31.14g、164.7mmol)及び炭酸カリウム(15.18g、109.8mmol)の混合物を、72時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を半分蒸発させ、残渣を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。次いで、この混合物をKugelrohr装置(15mmHgで160℃)内で加熱して、余分な臭化3−フルオロベンジルを除去し、標題化合物(13.1g、94%)を淡黄色の液体として得た。MS m/e=506.1(M)。
水素化アルミニウムリチウム(2.15g、56.9mmol)とジエチルエーテル(150mL)の0℃の懸濁液に、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フタル酸ビス−(3−フルオロ−ベンジル)エステル(13.1g、25.9mmol)をジエチルエーテル(150mL)に溶解させた溶液を1時間かけて添加した。さらに1.5時間経過した後、水(100mL)及び硫酸(2M、100mL)を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。次いで、抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、透明な油状物を得た。これを、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル 1:1から2:3まで)で精製して、標題生成物(5.1g、76%)を白色の固体として得た。MS m/e=260.6(M+H+)。
塩化オキサリル(13.3g、104.8mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた溶液を−78℃に冷却し、それに、DMSO(16.4g、209.7mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解させた溶液を添加した後、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−メタノール(5.1g、19.6mmol)をDMSO:ジクロロメタン(1:3、20mL)に溶解させた溶液を添加した。次いで、この溶液に、トリエチルアミン(85.8g、848.3mmol)を30分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を72時間かけて室温まで昇温させた。次いで、水(300mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。次いで、抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、透明な油状物を得た。これを、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル 3:2)で精製して、標題生成物(4.0g、79%)を淡褐色の固体として得た。MS m/e=258.1(M+)。
4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(271.0mg、1.05mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた溶液を冷却し(0℃)、それに、H−Ala−NH2 HCl(184.9mg、2.10mmol)を添加した。得られた混合物を、1時間かけて室温まで昇温させ、次いで、50℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと塩酸(1N)の間で分配させた。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、透明な油状物を得た。これを、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:MeOH 9:1)で精製して、標題生成物(87mg、25%)を淡褐色の固体として得た。MS m/e=329.2(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりにH−D−Ala−NH2 HClを使用して)標題化合物(62.5mg、20%)に変換することにより、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。MS m/e=327.5(M−H-)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりに3−ブロモプロピオンアミドを使用して)標題化合物(166mg、52%)に変換することより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=329.3(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸エチルを使用して)標題化合物(242mg、73%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS=m/e 344.3(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりにグルシンメチルエステル HClを使用して)標題化合物(71mg、22%)に変換することにより、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。MS m/e=330.2(M−H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりに2−ブロモプロピオン酸エチルを使用して)標題化合物(119mg、34%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=358.3(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸t−ブチルを使用して)標題化合物(187mg、52%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=372.3(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりにブロモフルオロ酢酸エチルを使用して)標題化合物(8mg、2%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=360.3(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(150mg、0.58mmol)を、(2−ブロモアセトアミドの代わりに2−ブロモエチルメチルエーテルを使用して)標題化合物(33mg、18%)に変換することにより、該標題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS m/e=315.2(M+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(250mg、0.97mmol)を、(2−ブロモアセトアミドのい代わりにN−(3−ブロモプロピル)−フタルイミドを使用して)標題化合物(35mg、8%)に変換することにより、該標題化合物を黄色の固体として得た。MS m/e=445.4(M+)。
(a) 5−メトキシ−2−(2−メトキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
2−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.0g、3.9mmol)、トリエチルアミン(391mg、3.9mmol)及び2−メトキシ−エチルアミン(348mg、4.6mmol)の混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc 1:1からEtOAcまで)で精製して、標題生成物(260mg、30%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=221.3(M+)。
−78℃のCH2Cl2(8mL)中の5−メトキシ−2−(2−メトキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(150mg、0.68mmol)と三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、1.4mL、1.36mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物を−78℃に冷却し、MeOH(25mL)を添加した。−78℃で1時間経過した後、この混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 98:2から90:10まで)で精製して、標題生成物(42mg、32%)を淡橙色の固体として得た。MS m/e=193.3(M+)。
実施例1eについて記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(30mg、0.16mmol)を標題化合物(11mg、24%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=301.1(M+)。
(a) 5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
実施例1eについて記載したようにして、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(190mg、1.28mmol)を、(臭化3−フルオロベンジルの代わりに臭化4−フルオロメチルベンジルを使用して)標題化合物(236mg、72%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=257.9(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(200mg、0.65mmol)を標題化合物(127mg、52%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=315.2(M+H+)。
(a) 5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
実施例1eについて記載したようにして、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(190mg、1.28mmol)を、(臭化3−フルオロベンジルの代わりに臭化4−トリフルオロメチルベンジルを使用して)標題化合物(287mg、73%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=308.1(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(200mg、0.78mmol)を標題化合物(133mg、47%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=365.2(M+H+)。
(a) 4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フタル酸ビス−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)エステル
実施例3aについて記載したようにして、4−ヒドロキシフタル酸(5.0g、27.5mmol)を、(臭化3−フルオロベンジルの代わりに臭化4−(トリフルオロメチル)−ベンジルを使用して)標題化合物(12.5mg、69%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=674.2(M+H2O+)。
実施例3bについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フタル酸ビス−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)エステル(12.5g、19.0mmol)を標題化合物(4.8g、80%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=331.0(M−H-)。
実施例3cについて記載したようにして、[2−ヒドロキシメチル−5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−メタノール(4.75g、15.2mmol)を標題化合物(3.95g、84%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e 308.1(M+)。
4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.81mmol)をDMF(7mL)に溶解させた溶液を冷却し(0℃)、それに、アミノアセトニトリル HCl(150.1mg、1.62mmol)及びトリエチルアミン(164.1mg、1.62mmol)を添加した。得られた混合物を1時間かけて室温まで昇温させ、次いで、50℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと塩酸(1N)の間で分配させた。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、透明な油状物を得た。これを、クロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH 9:1)で精製して、標題生成物(19.6mg、7%)を淡褐色の固体として得た。MS m/e=345.2(M−H-)。
(a) 5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
実施例1eについて記載したようにして、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(170mg、1.13mmol)を、(臭化3−フルオロベンジルの代わりに臭化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルを使用して)標題化合物(305mg、71%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=376.2(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(200mg、0.53mmol)を標題化合物(118mg、51%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=433.2(M+H+)。
(a) 2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸
水(170mL)中の4−フルオロ−3−メチルアニソール(12.0g、85.6mmol)及びピリジン(41.7g、527mmol)の混合物を50℃で激しく撹拌しながら、それに、過マンガン酸カリウム(44.65g、mmol)を少量ずつ添加し、次いで、この温度で2時間維持した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、一晩静置した後、50℃でさらに5時間加熱した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、残渣を濃硫酸(100mL)で洗浄した。次いで、濾液を合して半分蒸発させ、炭酸カリウムで中和した。この混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性化し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、抽出物を合して、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させた後、粗固体を1,2−ジクロロエタンから再結晶させて、標題化合物(4.4g、30%)を淡桃色の固体として得た。MS m/e=168.9(M−H)。
2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸(4.3g、25mmol)、塩化チオニル(68mL、937mmol)及びDMF(1滴)の混合物を、室温で14時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させ、トルエンと一緒に繰り返し共沸させた後、標題化合物(4.77g、100%)を得た。
エタノール(10mL)中の4−メトキシ−ベンジルアミン(14.1g、103mmol)の混合物に、0℃で、ホルムアルデヒド(8.2g、水中37%、272mmol)で添加したことにより、白色の沈澱物が形成された。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルに溶解させた。次いで、有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、蒸発させて、標題化合物(15.5g、33%)を白色の固体として得た。MS m/e=448.3(M+H+)。
トルエン(50mL)中の1,3,5−トリス−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン(8.85g、19.8mmol)の混合物に、ジフェニルホスフィンオキシド(4g、19.8mmol)を添加し、得られた混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン 1:0)で精製して、標題生成物(5.7g、82%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=352.3(M+H+)。
ジクロロメタン(100mL)中の2−フルオロ−5−メトキシ−ベンゾイルクロリド(4.77g、25.0mmol)及び炭酸ナトリウム(13.4g、126.7mmol)の混合物を0℃に冷却し、それに、(ジフェニル−ホスフィノイルメチル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(8.9g、25.3mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を、一晩、室温まで昇温させた。次いで、この混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン 1:1)で精製して、標題生成物(7.3g、57%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=504.3(M+H+)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(5.7g、40.3mmol)をTHF(60mL)に溶解させた溶液を冷却し(−78℃)、それに、BuLi(25mL、ヘキサン中1.6M、40.3mmol)を添加した。得られた混合物に、N−(ジフェニル−ホスフィノイルメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド(9.2g、18.3mmol)をTHF(55mL)に溶解させた溶液を、温度が−70℃未満に維持されるような速度で添加し、その温度を30分間維持した。次いで、反応混合物を5時間かけて室温まで昇温させ、塩化アンモニウム(200mL)で希釈した。次いで、生成物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を合してブラインで洗浄した。次いで、残渣を蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン 1:1)で精製して、標題生成物(3.6g、41%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=484.3(M+H+)。
水酸化ナトリウム(2.5M、12.4mL、30.8mmol)の溶液を含んでいるTHF(40mL)中の3−(ジフェニル−ホスフィノイル)−6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(1.49g、3.1mmol)の混合物を14時間加熱還流した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、水(40mL)を添加した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン 6:4)で精製して、標題生成物(661mg、76%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=283.2(M)。
アセトニトリル:水(12mL、2:1)中の6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(300mg、1.1mmol)及び硝酸セリウムアンモニウム(2.2g、4.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合して炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:MeOH 20:1)で精製して、標題生成物(75mg、43%)を淡黄色の固体として得た。MS m/e=164.2(M)。
−78℃のCH2Cl2(8mL)中の6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(167mg、1.0mmol)及び三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、3.6mL、3.6mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで、この混合物を−78℃まで冷却し、MeOH(20mL)を添加した。−78℃で2時間経過した後、この混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 9:1)で精製して、標題生成物(147mg、100%)を白色の固体として得た。MS m/e=148.0(M−H+)。
炭酸カリウム(276.4mg、2.0mmol)を含んでいるアセトン(5mL)中の6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(125.0mg、0.84mmol)及び臭化3−フルオロ−ベンジル(174.3mg、0.92mmol)の混合物を17時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:2N NH3−MeOH 90:10)で精製して、標題生成物(180mg、83%)を白色の固体として得た。MS m/e=258.2(M+H+)。
実施例1fについて記載したようにして、6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(100mg、0.39mmol)を標題化合物(110mg、90%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=315.3(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにH−Ala−NH2 HClを使用して)標題化合物(90.9mg、24%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=329.2(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにH−D−Ala−NH2 HClを使用して)標題化合物(61.9mg、20%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=329.3(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにグリシンメチルエステル HClを使用して)標題化合物(60.2mg、17%)に変換することにより、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。MS m/e=330.2(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりに2−メトキシメチルアミンを使用して)標題化合物(35.0mg、19%)に変換することにより、該標題化合物を無色のゴム状物として得た。MS m/e=316.3(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりにアミノアセトニトリル HClを使用して)標題化合物(38.2mg、13%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=297.3(M+H+)。
(a) {2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例3dについて記載したようにして、4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250.0mg、0.97mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりにN−(2−アミノエチル)−カルバミン酸t−ブチルを使用して)標題化合物(62.5mg、16%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=401.4(M+H+)。
ジオキサン(4N、5mL)中の{2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(62.5mg、0.16mmol)及びHClの混合物を、室温で16時間撹拌した。沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物(36.2mg、69%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e=301.2(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにH−Ala−NH2 HClを使用して)標題化合物(55.0mg、18%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=379.2(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにH−D−Ala−NH2 HClを使用して)標題化合物(46.9mg、15%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=379.3(M+H+)。
実施例16dについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を、(アミノアセトニトリル HClの代わりにH−D−Ala−NH2 HClを使用して)題化合物(32.6mg、11%)に変換することにより、該題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=380.2(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりに2−メトキシエチルアミンを使用して)標題化合物(46.5mg、16%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=366.2(M+H+)。
実施例3dについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を、(H−Ala−NH2 HClの代わりにアミノアセトニトリル HClを使用して)標題化合物(79.6mg、28%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=346.1(M+)。
(a) {2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例24bについて記載したようにして、4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(250mg、0.81mmol)を標題化合物(167.7mg、38%)に変換することにより、該標題化合物を白色の固体として得た。MS m/e=451.3(M+H+)。
実施例24bについて記載したようにして、{2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(160.0mg、0.36mmol)を標題化合物(93.6mg、68%)に変換することにより、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/e=351.2(M+H+)。
以下の組成を有する錠剤を慣習的な方法により製造する:
以下の組成を有する錠剤を慣習的な方法により製造する:
以下の組成を有するカプセル剤を製造する:
注射用溶液は以下の組成を有することができ、通常の方法で製造する:
Claims (24)
- 式(I)又は(II):
Xは、−N=又は−CH=であり;
R1は、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−イソインドール−1,3−ジオニル又は−(CH2)p−OR8であり;
R2は、水素、C1〜C6−アルキル又はOHであり;
R3は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、C1〜C6−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C3−アルキルであり;
R7は、C1〜C6−アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、0、1又は2であり;
及び、
pは、1又は2である]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Xが、−CH=である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン又はハロゲン−(C1〜C6)−アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−イソインドール−1,3−ジオニル又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、水素又は(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0又は1であり;及び、pは、1である;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が、−(CH2)n−CO−NR5R6又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0であり;及び、pは、1である;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が、−CONH2又は−CH2OCH3である;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、水素、(C1〜C6)−アルキル又はOHである;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、水素又は(C1〜C6)−アルキルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、水素又は−CH3である;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R3が水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- mが、1又は2である;
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 2−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
2−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
2−[5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
2−[1−オキソ−5−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
及び、
5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−メトキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
から選択される、請求項1に記載の式(I)又は式(II)の化合物。 - R1が、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7、−(CH2)n−CN又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;nは、0であり;及び、pは、1である;
請求項1に記載の式(II)の化合物。 - R1が、−(CH2)n−CO−NR5R6、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−COOR7又は−(CH2)p−OR8であり;その際、R5及びR6は、水素であり;R7は、(C1〜C6)−アルキルであり;R8は、(C1〜C6)−アルキルであり;mは、1であり;nは、0であり;及び、pは、1である;
請求項1に記載の式(II)の化合物。 - R1が、−CONH2、−CH2NH2、−COOCH3又は−CH2OCH3である;
請求項1に記載の式(II)の化合物。 - R2が、水素又は(C1〜C6)−アルキルである;
請求項1に記載の式(II)の化合物。 - R2が、水素又は−CH3である;
請求項1に記載の式(II)の化合物。 - R3が、水素である、請求項1に記載の式(II)の化合物。
- mが、1である、請求項1に記載の式(II)の化合物。
- 2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−アセトアミド;
(R)−2−[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−プロピオンアミド;
[6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステル;
[1−オキソ−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステル;
2−(2−メトキシ−エチル)−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(2−メトキシ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(2−アミノ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン 1:1塩酸塩;
及び、
2−(2−アミノ−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン 1:1塩酸塩;
から選択される、請求項1に記載の式(II)の化合物。 - 請求項21又は22に記載の調製方法により調製された、請求項1に記載の式(I)又は式(II)の化合物。
- 疾患を治療又は予防するための、請求項1に記載の式(I)又は式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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