KR100621297B1 - 모노아민 옥시다아제(ｍａｏ-ｂ)의 억제제로서의 피리딘아미도 유도체 - Google Patents

모노아민 옥시다아제(ｍａｏ-ｂ)의 억제제로서의 피리딘아미도 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X 또는 Y 중 하나가 -N=이고, 다른 하나가 CR7=이고, R1 내지 R7이 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I의 피리딘 아미도 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004034751480-pct00018
본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유한 의약, 이것의 제조 방법 및 MAO-B 억제제가 유리한 질병의 치료 및 예방을 위한 상기 의약의 제조에의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병에는 알쯔하이머, 치매, 파킨슨 질병 및 우울증과 같은 신경계 질환을 포함한다.

Description

모노아민 옥시다아제(ＭＡＯ-Ｂ)의 억제제로서의 피리딘아미도 유도체{PYRIDINEAMIDO DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MONOAMINE OXIDASE(MAO-B)}
본 발명은 하기식 I의 피리딘 아미도 유도체 및 이것의 약학적 허용 염에 관한 것이다:
Figure 112004034751480-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 -N= 이고 다른 하나는 -CR7=이고,
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R2은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R3은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R4은 할로겐-(C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환된 아릴이고,
R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R6는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R7는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 I의 화합물은 선택적인 모노아민 옥시다아제 B 억제제라는 것이 밝혀졌다.
모노아민 옥시다아제(MAO, EC 1.4.3.4)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린과 같은 외인성 모노아민 신경전달제 및 미량의 아민(예, 페닐에틸아민) 뿐만 아니라 다수의 아민 생체이물질의 산화 탈아민화를 담당하는 플라빈-함유 효소이다. 상기 효소는 다른 유전자에 의해 암호화되고(바흐(A.W.Bach) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4934-4938] 참조), 조직 분포, 구조 및 기질 특이성에서 차이가 나는 두 형태, 즉 MAO-A 및 MAO-B로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대해 높은 친화성을 가지는 반면, MAO-B에 대한 자연적 기질은 페닐에틸아민 및 타이라민이다. 도파민은 두 아이소형태 모두에 의해 산화되는 것으로 생각된다. MAO-B는 뇌를 비롯한 수개의 기관에 널리 분포되어 있다(세수라(A.M. Cesura) 및 플레쳐(A. Pletscher)의 문헌[Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297] 참조). 뇌 MAO-B 활성은 나이에 따라 증가한다. 이러한 증가는 노화와 관련된 글리오시스(gliosis) 때문이다(포울러(C.J. Fowler) 등의 문헌[J. Neural Transm. 1980, 49, 1-20] 참조). 또한, MAO-B 활성은 알쯔하이머 병을 가진 환자의 뇌에서 상당히 높았으며(도스터트(P. Dostert) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561] 참조), 노년반(senile plaques) 주변부의 성상세포에서 크게 발현되는 것으로 밝혀졌다(사우라 (Saura) 등의 문헌[Neuroscience 1994, 70, 755-774]의 참조). 이러한 관계에서, MAO에 의한 일차 모노아민의 산화 탈아민에 의해 NH3, 알데하이드 및 H2O2, 확정적 또는 잠재적 독성을 갖는 물질이 생성되기 때문에 치매 및 파킨슨 병의 치료를 위해 선택적인 MAO-B 억제제를 사용할 수 있는 이론적인 근거를 제시한다. MAO-B를 억제하면 도파민의 효소적 불활성화가 감소되어, 도파민성 뉴런에서 신경 전달제의 유효성이 연장된다. 노화, 알쯔하이머 병 및 파킨슨 병과 관련된 퇴화 과정은 증가된 MAO 활성 및 결과적으로 MAO-B에 의한 증가된 H2O2의 형성에 의한 산화 스트레스 때문이다. 그러므로, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서의 모노아민의 수준을 상승시킴으로써 작용할 수 있다.
상술된 신경계 장애에서의 MAO-B의 관련성을 고려하여, 이러한 효소 활성을 억제하는 강력하고 선택적인 억제제를 수득하는데 상당한 관심을 기울이고 있다. 일부 공지된 MAO-B 억제제의 약리학은 예를들면 벤투-페러(D. Bentue-Ferrer) 등의 문헌[CNS Drugs 1996, 6, 217-236]에 논의되어 있다. 비가역적 및 비선택적 MAO 억제제 활성의 주된 한계가 식이 타이라민 섭취시 고혈압 위기를 유도할 위험성 때문에 음식 섭취에 주위를 기울여야 하는 필요성 및 다른 의약과의 상호작용 가능성인 반면에 (가드너(D.M. Gardner) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104] 참조), 이러한 부정적인 영향은 가역적 및 선택적 MAO 억제제, 특히 MAO-B 억제제에서는 관련이 적었다. 따라서, 효소에 대한 낮은 선택성을 갖는 비가역적 MAO 억제제의 전형적인 부작용 없이 높은 선택성을 갖는 MAO-B 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상술된 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 악학적 허용 염은 높은 선택성의 MAO-B 억제제가 되는 가능성을 보여 준다. 본 발명의 목적은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 기초한 의약, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 제조하는 방법 뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개된 질병의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 해당 의약의 제조에의 용도에 관한 것이다.
본 출원에서 사용되는 일반적 용어에 대한 하기 정의는 대상의 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는지에 상관없이 적용된다. 명세서 및 하기 청구범위에서 사용될 때 단수 형의 부정관사 및 정관사는 문맥상 별도도 분명하게 지적되지 않는 한 복수형도 포함되는 것임을 명심해야 한다.
본 출원에 사용된 용어 "C1-C6-알킬"("저급 알킬")은 1 내지 6의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, 2급 뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로겐알킬" 또는 "할로-(C1-C6)-알킬"은 임의 위치에서 본원에서 정의된 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬 잔기를 의미한다. 할로알킬 잔기의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"알콕시" 또는 "(C1-C6)-알콕시"는 잔기 -O-R을 의미하는데, 이때 R은 본원에서 정의된 저급 알킬이다. 알콕시 라디칼의 예로서 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있는데, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"아릴"은 하나의 개별적 고리 또는 하나이상의 융합된 고리(이때, 하나이상의 고리는 성질면에서 방향족이다)로 구성된 방향족 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 특히 바람직한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다. 페닐이 특히 바람직하다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 안정하고 비독성이고 생물학적으로 또는 다른 면으로도 바람직하여 약학적으로 허용되며, 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다.
이러한 염은 하기를 포함한다:
(1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산부가염 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 맨델산, 메탄설폰산, 무스콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 들 수 있다. 허용가능한 무기 염기로서는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염에 관련하여, 이는 상기 산 부가염의 용매 부가 형(솔베이트) 또는 결정형(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 중에서 특정 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 X가 -N=인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 X가 -N=이고, R4가 치환되지 않은 아릴 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이다. X가 -N=이고, R4가 페닐 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
X가 -N=이고 R4가 하나이상의 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
(S)-5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드,
(S)-5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드, 및
(S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드.
Y가 -N=인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. Y가 -N=이고, R4가 치환되지 않은 아릴 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. Y가 -N=이고, R4가 페닐 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
Y가 -N=이고 R4가 페닐 또는 하나이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
6-벤질옥시-N-카바모일메틸-니코틴아미드,
N-카바모일메틸-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드,
N-카바모일메틸-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드,
(S)-6-벤질옥시-N-(1-카바모일-에틸)-니코틴아미드,
(S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드, 및
(S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112004034751480-pct00002
Figure 112004034751480-pct00003
화학식 I
Figure 112004034751480-pct00004
상기 식들에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 6은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어서, X가 -N=이고, Y가 -CR7=인 화학식 Ia 화합물은 R4가 선택적으로 치환된 아릴 그룹 또는 할로알킬 그룹(예, 1,1,1-트라이플루오로프로필)이고 R5, R6 및 R7이 수소 또는 알킬인 적절한 화학식 IIa의 피리딘-2-카복실산 유도체를 R1, R2 및 R3가 수소 또는 알킬인 화학식 III의 2-아미노아세트아미드와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다(하기 반응식 1 참조):
Figure 112004034751480-pct00005
카복실산과 아민(또는 아미노산)과의 커플링은 아미드(또는 펩티드)의 표준 제조 방법을 사용함으로써, 예컨대 상기 산 및 아민의 혼합물을 1당량의 N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 0.5당량의 4-다이메틸-아미노피리딘(DMAP)으로 처리함으로써 실시되었다. 아미드는 또한 산이 먼저 산 염화물로서 활성화되는 방법에 의해, 또는 1,1'-카보닐-다이이미다졸(CDI)와 같은 적합한 활성제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIa의 피리딘-2-카복실 산 유도체는, 2-뷰탄온과 같은 용매에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 V의 브로마이드 및 화학식 IV의 6-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다. 80℃로 가열시킨 후 화학식 VI의 피리딘-2-일-메탄올을 이산화 망간으로 산화시켜 대응하는 화학식 VII의 피리딘-2-카브알데하이드를 수득한다. 화학식 VII의 화합물을 과산화 수소 및 촉매량의 이산화 망간으로 환류하에서 산화시켜 화학식 IIa의 카복실산 유도체를 제조할 수 있다(반응식 2 참조):
Figure 112004034751480-pct00006
X가 -CR7=이고, Y가 -N=인 화학식 Ib의 화합물은 R4가 선택적으로 치환된 아릴 그룹 또는 할로알킬 그룹(예, 1,1,1-트라이플루오로-프로필)이고 R5, R6 및 R7가 수소 또는 알킬인 화학식 IIb의 니코틴 산 유도체를 R1, R2 및 R3가 수소 또는 알킬인 화학식 III의 2-아미노아세트아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(하기 반응식 3 참조):
Figure 112004034751480-pct00007
화학식 IIb의 화합물은 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 극성 용매에서 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식 IX의 6-클로로니코틴산과 화학식 VIII의 알콜(이때, R4는 선택적으로 치환된 아릴 그룹 또는 할로알킬 그룹이다)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 승온(예, 140℃)에서 실시되는 것이 바람직하다(반응식 4 참조):
Figure 112004034751480-pct00008
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있고, 화합물의 성질을 고려하여 염으로 전환될 수 있다. 예를들면 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산이 화학식 I의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 함유한 화합물은 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 상술된 바와 같이 모노아민 옥시다아제 B 억제제이고, MAO-B 억제제가 유익한 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결함이 있다. 치료가능한 신경계 장애는 예를들면 신경계의 외상적 또는 만성적 퇴화 과정, 예를들면 알쯔하이머 병, 다른 유형의 치매, 최소 인지 손상 또는 파킨슨 병이다. 다른 적응증에는 정신 질환, 예를들면 우울증, 불안증, 공황 발작, 대인 공포증, 정신분열증, 섭식 및 대사 장애, 예를들면 비만을 포함하고, 알콜, 니코틴 및 다른 중독성 약물의 남용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 및 치료를 포함한다. 다른 치료가능한 적응증은 보상 결핍 증후군(설리반(G.M. Sullivan)의 국제특허출원 제 WO 01/34172 A2 호), 암 화학요법(보보타스(G. Bobotas)의 국제특허출원 제 WO 97/33572 A1 호)에 의한 말초 신경병 또는 다발 경화증(해리스(R.Y. Harris)의 국제특허출원 제 WO 96/40095 A1 호) 및 다른 신경 염증성 질환의 치료일 수 있다.
본 발명의 약물학적 활성은 하기 방법을 사용하여 측정되었다:
cDNA 암호화 인간 MAO-A 및 MAO-B를 슐레거(E.J. Schlaeger) 및 크리스텐센(K. Christensen)(문헌[Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15:1-13, 1998)에 기술된 절차를 사용하여 일시적으로 EBNA 세포로 감염시켰다. 감염후, 0.5mM EGTA 및 0.5mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드를 함유한 20mM 트리스(Tris) HCl 완충액(pH 8.0)에서 폴리트론(Polytron) 균질기에 의해 세포를 균질화시켰다. 45,000 x g의 원심분리에 의해 세포막을 수득하고 0.5mM EGTA를 함유한 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)으로의 두 단계의 세정 후 막을 상기 완충액에서 다시 현탁시킨 후 사용시까지 분취액들을 -80℃에서 저장시켰다.
MAO-A 및 MAO-B의 활성을 세수라(Cesura) 등의 문헌[(Characterization of the binding of [3H]Ro 41-1049 to the active site of monoamine oxidase-A, Molec. Pharmacol. 1990, 37, 358-366; [3H]Ro 19-6327: a reversible ligand and affinity-labelling probe for monoamine oxidase-B, Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 457-465]에 기술된 방법에 따라서, [3H]Ro 41-1049[삼중수소화된 N-(2-아미노에틸)-5-(3-플루오로페닐)-4-티아졸-카복스아미드] 및 [3H]Ro 19-6327[삼중수소화된 N-(2-아미노에틸)-5-클로로-2-피리딘카복스아미드, [3H]라자베미드]결합에 의해 각각 분석하였다. 간단하게, 막 분취액을 0.2ml의 최종 부피에서 다양한 농도의 본 발명의 화합물 하에 또는 이러한 화합물 없이 각각 37℃ 및 25℃에서 1시간 동안 20nM [3H]Ro 41-1049(MAO-A 분석) 및 [3H]Ro 19-6327(MAO-B 분석)의 존재하에서 항온배양시켰다. 항온배양된 완충액은 HCl로 pH 7.4로 완충된 50mM 트리스, 130mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 0.5mM EGTA로 구성되었다. GF/C 필터(유니필터(Unifilter)-96, 캔버라 팩커드(Canberra Packard))를 통해 샘플을 여과시킴으로써 분석을 종료하였다. 마이크로씬트(Microscint) 40 씬틸레이션(scintillation) 유액(캔버라 팩커드)의 첨가 후에 필터에 남아있는 방사활성을 팩커드 탑-카운트 씬틸레이션 계수기에 의해 방사활성도를 계수하여 측정하였다. MAO-A에 대해서는 10μM 클로르길린 또는 MAO-B에 대해서는 10μM L-데프레닐의 존재하에서 비특이 결합을 측정하였다.
9개의 억제제 농도를 2벌로 사용하여 수득된 억제 곡선으로부터 이 데이터를 컴퓨터 프로그램을 사용하여 4 파라미터 로지스틱(logistic) 방정식에 대입하여 IC50값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 특이 MAO-B 억제제이다. 상술된 분석에서 측정시 화학식 I의 화합물의 활성은 10μM 이하, 전형적으로 1μM 이하, 이상적으로는 0.3μM 이하 및 더욱 바람직하게는 0.1μM 이하이다. 하기 표에 본 발명의 바람직한 화합물의 일부 특이 IC50 값이 기술되어 있다.
Figure 112004034751480-pct00009
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 예를들면 약학적 제제 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를들면 정제, 제피된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태와 같이 직장으로 또는 주사 용액과 같이 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등이 예컨대 정제, 제피 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체는 예를들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 물질의 성질에 따라 담체를 일반적으로 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는 예를들면 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이 있다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 꼭 필요한 것은 아니다. 좌제에 대한 적합한 캐리어는 예를들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 다른 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 의약이 본 발명의 목적이며, 또한 하나이상의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나이상의 치료학적으로 유효한 물질을 하나이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는 상기 의약의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에서 개별 요구 조건에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 대한 유효 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 상술된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 일일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것이다. 이것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 대표적인 것을 기술한 것이다.
실시예 1
6-벤질옥시-N-카바모일메틸-니코틴아미드
a) 6-벤질옥시-니코틴산
6-클로로니코틴산(3g, 19mmol), 벤질 알콜(4.1g, 38mmol), KOH(4.27g, 76mmol) 및 DMSO(30ml)의 혼합물을 15분 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 용액을 1N HCl를 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 이어서, 고형물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시켜 고형물을 수득하고 에테르로 연화시켜 표제의 산을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(3.29g, 75%). MS: m/e=228.1(M-H+)
b) 6-벤질옥시-N-카바모일메틸-니코틴아미드
6-벤질옥시-니코틴산(500mg, 2.18mmol), 글리신아미드 HCl(265mg, 2.4mmol), 4-다이메틸아미노 피리딘(133mg, 1.09mmol), N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보다이이미드 HCl(460mg, 2.4mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)의 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 메틸렌 클로라이드 및 물로 세정하였다. 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(328mg, 53%). MS: m/e=286.2(M+H+)
실시예 2
N-카바모일메틸-6-(3-플루오로벤질옥시)-니코틴아미드
a) 6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴산
상기 실시예 1a에 기술된 바에 따라, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴산을 6-클로로니코틴산 및 3-플루오로 벤질 알콜로부터 제조하여 황갈색 고체를 수득하였다. MS: m/e=246.2(M-H+)
b) N-카바모일메틸-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드
상기 실시예 1b에 기술된 바에 따라, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴산을 표제의 화합물로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=304.3(M+H+)
실시예 3
N-카바모일메틸-6-(4-플루오로벤질옥시)-니코틴아미드
a) 6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴산
상기 실시예 1a에 기술된 바에 따라, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴산을 6-클로로니코틴산 및 4-플루오로 벤질 알콜로부터 제조하여 황갈색 고체를 수득하였다. MS: m/e=246.2(M-H+)
b) N-카바모일메틸-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드
상기 실시예 1b에 기술된 바에 따라, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴산을 표제의 화합물로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=304.3(M+H+)
실시예 4
(S)-6-벤질옥시-N-(1-카바모일에틸)-니코틴아미드
실시예 1a에 기술된 바에 따라 제조된 6-벤질옥시-니코틴산을 상기 실시예 1b에 기술된 바에 따라 표제화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=300.3(M+H+)
실시예 5
(S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드
실시예 1b에 기술된 방법과 유사하게, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴산(실시예 2a 참조)을 표제의 화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=318.3(M+H+)
실시예 6
(S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드
실시예 1b에 기술된 방법에 따라, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴산(실시예 3a 참조)을 표제의 화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=340.3(M+Na+)
실시예 7
5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
a) [5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올
6-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)(6.29g, 38.9mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드(8.1g, 42.8mmol), 탄산 칼륨(10.76g, 77.9mmol) 및 2- 뷰탄온(200ml)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시킨 후 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH 95:5)로 정제하여 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(6.12g, 67%). MS: m/e=234.3(M+H+)
b) 5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드
[5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올(3.8g, 16.3mmol), MnO2(12g, 138mmol) 및 클로로포름(50ml)의 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서, 어두운 색 고체를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, AcOEt-헥산 1:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물(3.0g, 80%)를 밝은 황색 오일으로서 수득한 후 정치시켜 고화시켰다. MS: m/e=232.2(M+H+)
c) 5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산
5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드(600mg, 2.6mmol), 과산화 수소(수성 35%, 4ml, 118mmol), 아세톤(20ml) 및 촉매량의 MnO2의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 연화시켰다. 침전물을 수취하여 백색 고체로서 표제 화합물(628g, 98%)을 수득하였다. MS: m/e=247.1(M+)
d) 5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
상기 실시예 1b에 기술된 바에 따라, 5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산을 표제의 화합물로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=304.3(M+H+)
실시예 8
5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
a) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올
상기 실시예 7a에 기술된 바에 따라, 6-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1) 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 표제의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=233.2(M+H+)
b) 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드
상기 실시예 7b에 기술된 바에 따라, [5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올을 표제의 화합물로 전환시켜 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=232.2(M+H+)
c) 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산
상기 실시예 7c에 기술된 바에 따라, 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드로부터 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=246.2(M+H+)
d) 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
상기 실시예 1b에 기술된 일반적인 절차에 따라, 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산을 표제의 화합물로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=304.2(M+H+)
실시예 9
5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
a) [5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올
상기 실시예 7a에 기술된 바에 따라, 6-하이드록시메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1) 및 3,4-다이플루오로벤질 브로마이드로부터 표제의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=252.2(M-H+)
b) 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드
상기 실시예 7b에 기술된 바에 따라, [5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-메탄올을 표제의 화합물로 전환시켜 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=250.2(M+H+)
c) 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산
상기 실시예 7c에 기술된 바에 따라, 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카브알데하이드로부터 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=264.0(M-H+)
d) 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드
상기 실시예 7d에 기술된 일반적 절차에 따라, 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산을 표제의 화합물로 전환시켜 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=322.4(M+H+)
실시예 10
(S)-5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 (1-카바모일-에틸)-아미드
실시예 1b에 기술된 일반적 절차에 따라, 5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 7c 참조)을 표제화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=318.3(M+H+)
실시예 11
(S)-5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드
실시예 1b에 기술된 일반적 절차에 따라, 5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 8c 참조)을 표제의 화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 밝은 갈색 고체를 수득하였다. MS: m/e=336.3(M+H+)
실시예 12
(S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드
실시예 1b에 기술된 일반적 절차에 따라, 5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 9c 참조)을 표제의 화합물로 전환시켜(글리신아미드 HCl 대신에 H-알라닌-NH2 HCl를 사용), 밝은 황색 고체를 수득하였다. MS: m/e=336.3(M+H+)
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
Figure 112004034751480-pct00010
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
Figure 112004034751480-pct00011
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112006045753318-pct00019
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈를 서로 균일하게 혼합하고, 체질한 후 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
실시예 D
주사 용액은 하기 조성을 가지며, 통상의 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112004034751480-pct00013

Claims (19)

  1. (a) 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006045753318-pct00020
    상기 식에서,
    X 및 Y중 하나는 -N= 이고 다른 하나는 -CR7=이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R2은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R4은 할로-(C1-C6)-알킬, 비치환된 (C6-C10)-아릴, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (C6-C10)-아릴이고,
    R5는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R6는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R7는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N=인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R4가 비치환된 (C6-C10)-아릴, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C10)-아릴인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4가 페닐, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
    5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
    5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 카바모일메틸-아미드,
    (S)-5-(3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드,
    (S)-5-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드, 및
    (S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-에틸)-아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -N=인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4가 비치환된 (C6-C10)-아릴, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C6-C10)-아릴인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4가 페닐, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, 할로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4가 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    6-벤질옥시-N-카바모일메틸-니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드,
    (S)-6-벤질옥시-N-(1-카바모일-에틸)-니코틴아미드,
    (S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(3-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드, 및
    (S)-N-(1-카바모일-에틸)-6-(4-플루오로-벤질옥시)-니코틴아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  12. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112006045753318-pct00021
    화학식 III
    Figure 112006045753318-pct00022
    화학식 I
    Figure 112006045753318-pct00023
    상기 식들에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한항에서 있어서,
    제 12 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 파킨슨씨 병의 치료 및 예방을 위한 의약.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 알쯔하이머 질병 및 노인성 치매의 치료 및 예방을 위한 의약.
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