RU2309950C2 - Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе - Google Patents

Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2309950C2
RU2309950C2 RU2004126861/04A RU2004126861A RU2309950C2 RU 2309950 C2 RU2309950 C2 RU 2309950C2 RU 2004126861/04 A RU2004126861/04 A RU 2004126861/04A RU 2004126861 A RU2004126861 A RU 2004126861A RU 2309950 C2 RU2309950 C2 RU 2309950C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compounds
fluorobenzyloxy
formula
halogen
Prior art date
Application number
RU2004126861/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004126861A (ru
Inventor
СЕСУРА Андреа (CH)
СЕСУРА Андреа
РОДРИГЕС-САРМИЕНТО Роса-Мари (CH)
РОДРИГЕС-САРМИЕНТО Роса-Мария
Уилль м ТОМАС Эндрью (CH)
Уилльям ТОМАС Эндрью
Вилер Рене (CH)
Вилер Рене
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2004126861A publication Critical patent/RU2004126861A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2309950C2 publication Critical patent/RU2309950C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиридинамидов общей формулы (I)
Figure 00000001
где один из Х или Y означает -N=, а другой означает -CR7=; R1, R2 и R3, R5, R6 и R7 независимо означают водород или (С1-С6)алкил;
R4 означает галоген(С1-С6)алкил или незамещенный фенил, или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген(С1-С6)-алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и цианогруппы, а также их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы В и могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных ингибиторами моноаминоксидазы В, в частности болезней Альцгеймера или Паркинсона и слабоумия. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридинамидов общей формулы
Figure 00000003
где один из Х или Y означает -N=, а другой означает -CR7=;
R1 означает водород или (С1-С6)алкил;
R2 означает водород или (С1-С6)алкил;
R3 означает водород или (С1-С6)алкил;
R4 означает галоген(С1-С6)алкил или незамещенный арил, или арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген(С1-С6)-алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и циангруппы;
R5 означает водород или (С1-С6)алкил;
R6 означает водород или (С1-С6)алкил;
R7 означает водород или (С1-С6)алкил;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Было обнаружено, что соединения общей формулы I являются селективными ингибиторами моноаминоксидазы В.
Моноаминоксидаза (МАО, согласно классификации ферментов ЕС 1.4.3.4) является флавинсодержащим ферментом, ответственным за окислительное дезаминирование эндогенных моноаминных нейромедиаторов, как, например, допамин, серотонин, адреналин или норадреналин, и присутствующих в небольших количествах аминов, например, фенилэтиламина, а также ряда содержащих аминогруппу ксенобиотиков. Фермент существует в двух формах, МАО-А и МАО-В, кодированных различными генами (A.W.Bach и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938) и отличающихся распределением в ткани, структурой и субстратной специфичностью. МАО-А имеет более высокое сродство к серотонину, октопамину, адреналину и норадреналину; в то время как природными субстратами для МАО-В являются фенилэтиламин и тирамин. Полагают, что допамин окисляется обеими изоформами. МАО-В широко распространена в некоторых органах, включая мозг (A.M.Cesura и A.Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297). Очевидно, что активность МАО-В в мозгу повышается с возрастом. Это повышение приписывали глиозу, связанному со старением (C.J.Fowler и др., J.Neural. Transm. 1980, 49, 1-20). Кроме того, активность МАО-В существенно выше в мозгу больных с болезнью Альцгеймера (Р.Dostert и др., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561) и было найдено, что активность высоко выражена в астроцитах вокруг сенильных бляшек (Saura и др., Neuroscience 1996, 70, 755-774). В этом контексте, поскольку окислительное дезаминирование первичных моноаминов с помощью МАО приводит к аммиаку, альдегидам и перекиси водорода, средствам с установленной или потенциальной токсичностью, предполагают, что является разумным применение селективных ингибиторов МАО-В для лечения слабоумия и болезни Паркинсона. Ингибирование МАО-В понижает ферментативное инактивирование допамина и тем самым пролонгирование наличия нейромедиатора в допаминергических нейронах. Дегенеративные процессы, связанные с возрастом и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, можно также приписать окислительной нагрузке вследствие повышенной активности МАО и последующего повышенного образования перекиси водорода с помощью МАО-В. Поэтому ингибиторы МАО-В могут действовать как путем уменьшения образования кислородных радикалов, так и путем повышения уровней моноаминов в мозгу.
Учитывая участие МАО-В в неврологических нарушениях, упомянутых выше, представляет значительный интерес получение сильнодействующих и селективных ингибиторов, которые бы позволили регулировать ферментативную активность. Фармакология некоторых известных ингибиторов МАО-В обсуждается, например, D.Bentue-Ferrer и др. в CNS Drugs 1996, 6, 217-236. В то время как основное ограничение активности необратимых и неселективных ингибиторов МАО состоит в необходимости соблюдать меры предосторожности в отношении диеты из-за риска индуцирования гипертензивного криза при проглатывании поступающего с питанием тирамина, а также в возможности взаимодействий с другими лекарственными средствами (D.M.Gardner и др., J.Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), такие побочные явления имеют меньшее значение в случае обратимых и селективных ингибиторов МАО, в частности МАО-В. Таким образом, существует необходимость в ингибиторах МАО-В с высокой селективностью и не вызывающих нежелательных побочных эффектов, типичных для необратимых ингибиторов МАО с низкой селективностью к ферменту.
Объектом настоящего изобретения является поэтому обеспечение соединениями, которые должны обладать полезными свойствами, упомянутыми выше. Было обнаружено, что соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли способны быть высокоселективными ингибиторами МАО-В. Далее объектами настоящего изобретения являются лекарственные средства на основе соединения формулы I согласно изобретению, способ получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, а также применение соединений формулы I для опосредованной ингибиторами моноаминоксидазы В борьбы с заболеваниями или профилактики заболеваний и соответственно применение для приготовления соответствующих лекарственных средств.
Следующие определения обычных применяемых терминов в настоящей заявке на патент используются независимо от того, применяются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации. Следует отметить, что, как используется в спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы в единственном числе с неопределенным и определенным артиклем включают формы во множественном числе, если в контексте четко не предписывается иначе.
Термин "(С1-С6)алкил" ("низший алкил"), используемый в настоящей заявке, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.
"Галогеналкил" или "галоген(С1-С6)алкил" означает остаток низшего алкила, как здесь определено, замещенного по любому положению одним или несколькими атомами галогена, как здесь указано. Примеры остатков галогеналкилов включают, но не ограничиваются ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 1,1,1-трифторпропил и им подобные остатки.
"Алкоксигруппа" или "(С1-С6)алкоксигруппа" означает остаток -O-R, где R является остатком низшего алкила, как здесь указано. Примеры алкоксильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метокси-, этокси-, изопропокси-группу и им подобные группы.
"Арил" представляет ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного кольца или одного или нескольких конденсированных колец, в которой как минимум одно кольцо является ароматическим. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил. Особенно предпочтителен фенил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые фармацевтически приемлемы, которые обычно безопасны, нетоксичны и не являются нежелательными ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения и которые обладают желаемой фармакологической активностью родственного соединения. Эти соли получают, используя неорганическую или органическую кислоту или основание.
Подобные соли включают:
(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или образованные с органическими кислотами, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, камфарсульфокислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфокислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота, 2,2,2-трифторуксусная кислота и им подобные кислоты; или
(2) соли, образованные таким образом, что кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные амины. Приемлемые неорганические основания включают гидроокись алюминия, гидроокись кальция, гидроокись калия, карбонат натрия и гидроокись натрия.
Следует иметь в виду, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединенным растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) такой же кислотно-аддитивной соли.
Среди соединений по настоящему изобретению предпочтительны некоторые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых Х означает -N=. Более предпочтительны те соединения формулы I, где Х означает -N= и R4 означает незамещенный арил или арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-С6)алкила, галогена, галоген-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы и циангруппы. Те соединения формулы I, где Х означает -N= и R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген-(С1-С6)алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и циангруппы, являются даже более предпочтительными.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых Х означает -N= и R4 означает фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примерами таких соединений являются следующие:
карбамоилметиламид 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
карбамоилметиламид 5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
карбамоилметиламид 5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
и
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Также предпочтительны соединения формулы I, в которых Y означает -N=. Соединения формулы I, в которых Y означает -N= и R4 означает незамещенный арил или арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы и циангруппы, более предпочтительны. Еще более предпочтительны соединения формулы I, где Y означает -N= и R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы и циангруппы.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых Y означает -N= и R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примерами таких соединений являются следующие:
6-бензилокси-N-карбамоилметилникотинамид,
N-карбамоилметил-6-(3-фторбензилокси)никотинамид,
N-карбамоилметил-6-(4-фторбензилокси)никотинамид,
(S)-6-бензилокси-N-(1-карбамоилэтил)никотинамид,
(S)-N-(1-карбамоилэтил)-6-(3-фторбензилокси)никотинамид и
(S)-N-(1-карбамоилэтил)-6-(4-фторбензилокси)никотинамид.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при реакции соединения формулы
Figure 00000004
где X, Y, R4, R5 и R6 являются такими, как указано здесь ранее, с соединением формулы
Figure 00000005
где R1, R2 и R3 являются такими, как указано здесь ранее, получают соединение формулы
Figure 00000006
и, если желательно, превращают соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы Ia, где Х означает -N= и Y означает -CR7=, могут быть получены при сочетании подходящего производного пиридин-2-карбоновой кислоты формулы IIa, где R4 означает необязательно замещенную арильную группу или галогеналкильную группу, как, например, 1,1,1-трифторпропил, и R5, R6 и R7 означают водород или алкил, с 2-аминоацетамидом формулы III, где R1, R2 и R3 означают водород или алкил (схема 1).
Схема 1
Figure 00000007
Сочетание карбоновой кислоты с амином (или аминокислотой) осуществляли, применяя стандартные способы получения амидов (или пептидов), например, путем обработки смеси кислоты и амина с помощью 1 эквивалента гидрохлорида N-(3-диметиламино-пропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) и 0,5 эквивалента 4-диметил-аминопиридина (ДМАП). Амиды также могут быть получены способами, при которых кислоту сначала активируют, превращая в хлорангидрид, или кислоту обрабатывают подходящим активирующим средством, как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол.
Производные пиридин-2-карбоновой кислоты формулы IIа могут быть получены из гидрохлорида 6-гидроксиметилпиридин-3-ола IV и бромида формулы V в присутствии основания, подобного карбонату калия, в растворителях, подобных 2-бутанону. После нагревания до 80°С получают пиридин-2-илметанол формулы VI, который может быть окислен с помощью двуокиси марганца в соответствующий пиридин-2-карбальдегид формулы VII. Производные карбоновой кислоты формулы IIа могут быть получены из VII при окислении перекисью водорода и каталитическим количеством двуокиси марганца при кипячении с обратным холодильником (схема 2).
Схема 2
Figure 00000008
Соединения общей формулы Ib, где Х означает -CR7= и Y означает -N=, могут быть получены соответственно при реакции производного никотиновой кислоты общей формулы IIb, где R4 означает необязательно замещенную арильную группу или галогеналкильную группу, как, например, 1,1,1-трифторпропил, и R5, R6 и R7 означают водород или алкил, с 2-аминоацетамидом формулы III, где R1, R2 и R3 означают водород или алкил (схема 3).
Схема 3
Figure 00000009
Соединения формулы IIb могут быть получены при реакции 6-хлорникотиновой кислоты IX со спиртом общей формулы VIII, где R4 означает необязательно замещенную арильную группу или галогеналкильную группу, в присутствии основания, как, например, гидроокись калия, и в полярном растворителе, как, например, диметилсульфоксид (DMSO). Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре (например, 140°С) (схема 4).
Схема 4
Figure 00000010
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко получены согласно способам, по сути известным, и с учетом природы соединения, которое следует превратить в соль. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или им подобные, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было упомянуто выше, ингибиторами моноаминоксидазы В и могут быть применены для лечения или предупреждения заболеваний, когда ингибиторы МАО-В могли бы быть полезными. Такие заболевания включают острые и хронические неврологические расстройства, расстройства познавательной способности и нарушение памяти. Поддающимися лечению неврологическими расстройствами являются, например, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, как, например, болезнь Альцгеймера, другие виды слабоумия, снижение до минимума познавательной способности или болезнь Паркинсона. Другие показания включают психиатрические заболевания, как, например, депрессия, тревога, приступы паники, социальная фобия, шизофрения, расстройства питания и метаболические нарушения, как, например, ожирение, а также предупреждение и лечение абстинентных синдромов, вызванных злоупотреблением спиртом, никотином и привыканием к другим лекарственным средствам. К другим подвергающимся лечению показаниям могут относиться синдром дефицита поддержки (G.M.Sullivan, международная заявка на патент WO 01/34172 А2), периферическая невропатия, вызванная химиотерапией рака (G.Bobotas, международная заявка на патент WO 97/33572 А1), или лечение рассеянного склероза (R.Y.Harris, международная заявка на патент WO 96/40095 А1) и других нейровоспалительных заболеваний..
Фармакологическую активность соединений исследовали с применением следующего способа:
Молекулы кДНК, кодирующие человеческие МАО-А и МАО-В, неустойчиво трансфицировали в клетки, трансформированные ядерным антигеном вируса Эпштейна-Барра (EBNA), применяя методику, описанную E.-J.Schlaeger и К.Christensen (Неустойчивая экспрессия гена в клетках млекопитающих, выращенных в не содержащей сыворотки суспензионной культуре; Cytotechnology, 15:1-13, 1998). После трансфекции клетки гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron в 20 мМ буфере трис-HCl, рН 8,0, содержащем 0,5 мМ этиленбис(оксиэтиленнитрило)-тетрауксусную кислоту (EGTA) и 0,05 мМ фенилметансульфофторид. Клеточные мембраны получали при центрифугировании при 45,000×g и после двух ступеней промывки 20 мМ буфером трис-HCl, рН 8,0, содержащим 0,5 мМ EGTA, мембраны в конце концов повторно суспендировали в вышеупомянутом буфере и аликвоты хранили до использования при -80°С.
Активность МАО-А и МАО-В исследовали с помощью связывания [3H]Ro 41-1049 [насыщенный тритием N-(2-аминоэтил)-5-(3-фторфенил)-4-тиазолкарбоксамид] и [3H]Ro 19-6327 [насыщенный тритием N-(2-аминоэтил)-5-хлор-2-пиридинкарбоксамид, [3Н]лазабемид], соответственно, следуя методам, описанным Cesura и др. (Характеристика связывания [3H]Ro 41-1049 с активным сайтом моноаминоксидазы-А, Molec. Pharmacol. 1990, 37, 358-366; [3H]Ro 19-6327: обратимый лиганд и аффинно-меченый зонд для моноаминоксидазы-В, Eur. J. Pharmacol., 1989, 162, 457-465). Если кратко, аликвоты мембран инкубировали в присутствии 20 нМ [3H]Ro 41-1049 (анализ МАО-А) и [3H]Ro 19-6327 (анализ МАО-В) в течение 1 часа при 37°С и 25°С соответственно, с различными или без этого концентрациями соединений, в конечном объеме 0,2 мл. Буфер для инкубирования состоял из 50 мМ трис, 130 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 0,5 мМ EGTA, рН доводили до 7,4 с помощью HCl. Анализ заканчивали фильтрацией образцов через фильтры GF/C (GF - стекловолокно) (Unifilter-96, Canberra Packard). Удерживающуюся на фильтрах радиоактивность в итоге рассчитывали с помощью сцинтилляционного счетчика Top-Count фирмы Packard после прибавления сцинтилляционной жидкости Microscint 40 (Canberra Packard). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ клоргилина /N-метил-N-пропаргил-3-(2,4-дихлорфенокси)пропиламин/ для МАО-А или 10 мкМ L-депренила для МАО-В.
Значения концентраций, вызывающих 50%-ное ингибирование (IC50), определяли по кривым ингибирования, полученных при использовании девяти концентраций ингибитора в параллельных опытах, аппроксимируя данные четырехпараметрическим логистическим уравнением, применяя компьютерную программу.
Соединения по настоящему изобретению являются специфическими ингибиторами МАО-В. Активность соединений формулы I, как измерено в описанном выше анализе, составляет около 10 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, в идеале 0,3 мкМ или менее и более предпочтительно 0,1 мкМ или менее. В таблице ниже представлены некоторые специфические значения IC50 предпочтительных соединений.
Таблица
Соединение IC50 МАО-В (мкМ) IC50 МАО-А (мкМ)
6-бензилокси-N-карбамоилметил-никотинамид (Пример 1) 0,033 >10
N-карбамоилметил-6-(3-фторбензилокси)-никотинамид (Пример 2) 0,030 4,150
карбамоилметиламид 5-(3-фторбензилокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (Пример 7) 0,028 9,160
Карбамоилметиламид 5-(4-фторбензилокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты (Пример 8) 0,030 >10
Карбамоилметиламид 5-(3,4-дифтор-бензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (Пример 9) 0,043 >10
(1-карбамоилэтил)амид (8)-5-(4-фтор-бензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (Пример 11) 0,070 >10
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут применяться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может быть также осуществлено через прямую кишку, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны с помощью фармацевтически инертных неорганических или органических носителей для приготовления фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные вещества могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные соединения; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные вещества, могут быть применены для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный наполнитель, являются также объектом настоящего изобретения, как и способ приготовления таких лекарственных средств, который включает введение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Обычно эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/день, предпочтительной является доза 0,1-10 мг/кг/день для всех описанных показаний. Дневная доза для взрослого человека массой 70 кг лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только как представляющие изобретение.
Пример 1
6-Бензилокси-N-карбамоилметилникотинамид
а) 6-Бензилоксиникотиновая кислота
Смесь 6-хлорникотиновой кислоты (3 г, 19 ммолей), бензилового спирта (4,1 г, 38 ммолей), гидроокиси калия (4,27 г, 76 ммолей) и диметилсульфоксида (30 мл) нагревали при 140°С в течение 15 минут. После охлаждения прибавляли воду и раствор подкисляли 1 н. соляной кислотой до рН 4. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество затем растворяли в хлористом метилене и сушили сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителя приводили к твердому веществу, которое растирали с диэтиловым эфиром, получали указанную в заглавии кислоту в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (3,29 г, 75%). Масс-спектр (МС): m/е=228,1 (М-Н+).
б) 6-Бензилокси-N-карбамоилметилникотинамид
Смесь 6-бензилоксиникотиновой кислоты (500 мг, 2,18 ммоля), гидрохлорида глицинамида (265 мг, 2,4 ммоля), 4-диметиламинопиридина (133 мг, 1,09 ммоля), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (460 мг; 2,4 ммоля) и хлористого метилена (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали хлористым метиленом и водой. Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (328 мг, 53%). МС: m/е=286,2 (М+Н+).
Пример 2
N-Карбамоилметил-6-(3-фторбензилокси)никотинамид
а) 6-(3-Фторбензилокси)никотиновая кислота
Как описано в примере 1а, 6-(3-фторбензилокси)никотиновую кислоту получали из 6-хлорникотиновой кислоты и 3-фторбензилового спирта, получали твердое вещество желтовато-коричневого цвета. МС: m/е=246,2 (М-Н+).
б) N-Карбамоилметил-6-(3-фторбензилокси)никотинамид
Как описано в примере 1б, 6-(3-фторбензилокси)никотиновую кислоту превращали в указанное в заглавии соединение, получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=304,3 (М+Н+).
Пример 3
N-Карбамоилметил-6-(4-фторбензилокси)никотинамид
а) 6-(4-Фторбензилокси)никотиновая кислота
Как описано в примере 1а, 6-(4-фторбензилокси)никотиновую кислоту получали из 6-хлорникотиновой кислоты и 4-фторбензилового спирта, получали твердое вещество желтовато-коричневого цвета. МС: m/е=246,2 (М-Н+).
б) N-Карбамоилметил-6-(4-фторбензилокси)никотинамид
Как описано в примере 1б, 6-(4-фторбензилокси)никотиновую кислоту превращали в указанное в заглавии соединение, получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=304,3 (М+Н+).
Пример 4
(S)-6-Бензилокси-N-(1-карбамоилэтил)никотинамид
Как описано в примере 1б, 6-бензилоксиникотиновую кислоту, которую получали, как описано в примере 1а, превращали в указанное в заглавии соединение (применяя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида, получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=300,3 (М+Н+).
Пример 5
(S)-N-(1-Карбамоилэтил)-6-(3-фторбензилокси)никотинамид
Аналогично методике, описанной в примере 1б, 6-(3-фторбензилокси)-никотиновую кислоту (см. пример 2а) превращали в указанное в заглавии соединение (применяя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида), получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=318,3 (М+Н+).
Пример 6
(S)-N-(1-Карбамоилэтил)-6-(4-фторбензилокси)никотинамид
Как описано в примере 1б, 6-(4-фторбензилокси)никотиновую кислоту (см. пример 3а) превращали в указанное в заглавии соединение (применяя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида), получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=340,3 (M+Na+).
Пример 7
Карбамоилметиламид 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) [5-(3-Фторбензилокси)пиридин-2-ил]метанол
Смесь гидрохлорида 6-гидроксиметилпиридин-3-ола (1:1) (6,29 г, 38,9 ммоля), 3-фторбензилбромида (8,1 г, 42,8 ммоля), карбоната калия (10,76 г, 77,9 ммоля) и 2-бутанона (200 мл) нагревали при 80°С в течение 5 часов. После охлаждения прибавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя сульфатом магния, фильтрации и упаривания полученный остаток очищали при хроматографии (SiO2, СН2Cl2-МеОН 95:5), получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (6,12 г, 67%). МС: m/е=234,3 (М+Н+).
б) 5-(3-Фторбензилокси)пиридин-2-карбальдегид
Смесь [5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-ил]метанола (3,8 г, 16,3 ммоля), двуокиси марганца (12 г, 138 ммолей) и хлороформа (50 мл) кипятили с обратным холодильником 30 минут. Темные твердые частицы затем удаляли при фильтрации через целит. Фильтрат упаривали и остаток очищали путем хроматографии (SiO2, этилацетат-гексаны 1:1), получали указанное в заглавии соединение (3,0 г, 80%) в виде масла светло-желтого цвета, затвердевающего при стоянии. МС: m/е=232,2 (М+Н+).
в) 5-(3-Фторбензилокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбальдегида (600 мг, 2,6 ммоля), перекиси водорода (водн. 35%, 4 мл, 118 ммолей), ацетона (20 мл) и каталитического количества двуокиси марганца кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель выпаривали и остаток растирали с водой. Остаток собирали, получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (628 мг, 98%). МС: m/е=247,1 (М+).
г) Карбамоилметиламид 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Как описано в примере 1б, 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновую кислоту превращали в указанное в заглавии соединение, которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/е=304,3 (М+Н+).
Пример 8
Карбамоилметиламид 5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) [5-(4-Фторбензилокси)пиридин-2-ил]метанол
Как описано в примере 7а, указанное в заглавии соединение получали из гидрохлорида 6-гидроксиметилпиридин-3-ола (1:1) и 4-фторбензилбромида в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС: m/е=233,2 (М+Н+).
б) 5-(4-Фторбензилокси)пиридин-2-карбальдегид
Следуя методике, описанной в примере 7б, [5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-ил]метанол превращали в указанное в заглавии соединение, которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС: m/е=232,2 (М+Н+).
в) 5-(4-Фторбензилокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Как описано в примере 7в, указанное в заглавии соединение получали из 5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбальдегида в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/е=246,2 (М-Н+).
г) Карбамоилметиламид 5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя обычной методике, описанной в примере 1б, 5-(4-фторбензилокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту превращали в указанное в заглавии соединение, которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/е=304,2 (М+Н+).
Пример 9
Карбамоилметиламид 5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) [5-(3,4-Дифторбензилокси)пиридин-2-ил]метанол
Как описано в примере 7а, указанное в заглавии соединение получали из гидрохлорида 6-гидроксиметилпиридин-3-ола (1:1) и 3,4-дифторбензилбромида в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС: m/е=252,2 (М-Н+).
б)) 5-(3,4-Дифторбензилокси)пиридин -2-карбальдегид
Как описано в примере 7б, [5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил]метанол превращали в указанное в заглавии соединение, которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС: m/е=250,2 (М+Н+).
в) 5-(3,4-Дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Как описано в примере 7в, указанное в заглавии соединение получали из 5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбальдегида в виде твердого вещества белого цвета. МС: m/е=264,0 (М-Н+).
г) Карбамоилметиламид 5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя обычной методике, описанной в примере 1б, 5-(3,4-дифторбензилокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту превращали в указанное в заглавии соединение, которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС: m/е=322,4 (М+Н+).
Пример 10
(1-Карбамоилэтил)амид (S)-5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя общей методике, описанной в примере 1б, 5-(3-фторбензилокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту (см. пример 7в) превращали в указанное в заглавии соединение (используя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида), получали твердое вещество белого цвета. МС: m/е=318,3 (М+Н+).
Пример 11
(1-Карбамоилэтил)амид(S)-5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя общей методике, описанной в примере 1б, 5-(4-фторбензилокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту (см. пример 8в) превращали в указанное в заглавии соединение (используя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида), получали твердое вещество светло-коричневого цвета. МС: m/е=336,3 (М+Н+).
Пример 12
(1-Карбамоилэтил)амид(S)-5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя общей методике, описанной в примере 1б, 5-(3,4-дифторбензилокси)-пиридин-2-карбоновую кислоту (см. пример 9в) превращали в указанное в заглавии соединение (используя Н-аланин-NH2·HCl вместо гидрохлорида глицинамида), получали твердое вещество светло-желтого цвета. МС: m/е=336,3 (М+Н+).
Пример А
Таблетки следующего состава приготавливают общепринятым способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Натрий-карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
Пример Б
Таблетки следующего состава приготавливают общепринятым способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 200
Порошкообразная лактоза 100
Белый кукурузный крахмал 64
Поливинилпирролидон 12
Натрий-карбоксиметилкрахмал 20
Стеарат магния 4
Масса таблетки 400
Пример В
Приготавливают капсулы следующего состава:
  мг/капсула
Активный ингредиент 50
Кристаллическая лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Тальк 5
Стеарат магния 1
Масса содержимого капсулы 150
Активный ингредиент в виде частиц подходящего размера, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до гомогенного состояния, просеивают и после этого примешивают тальк и стеарат магния. Полученную в результате смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример Г
Раствор для инъекции может иметь следующий состав и готовится обычным способом:
Активное вещество 1,0 мг
1 н. соляная кислота 20,0 мкл
Уксусная кислота 0,5 мг
Хлористый натрий 8,0 мг
Фенол 10,0 мг
1 н. гидроокись натрия достаточное количество для установления рН 5
Вода достаточное количество для доведения до 1 мл

Claims (12)

1. Соединения общей формулы
Figure 00000011
где один из Х или Y означает -N=, а другой означает -CR7=;
R1 означает водород или (С1-С6)алкил;
R2 означает водород или (С1-С6)алкил;
R3 означает водород или (С1-С6)алкил;
R4 означает галоген(С1-С6)алкил, или незамещенный фенил, или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, галогена, галоген(С1-С6)-алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и цианогруппы;
R5 означает водород или (С1-С6)алкил;
R6 означает водород или (С1-С6)алкил;
R7 означает водород или (С1-С6)алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где Х означает -N=.
3. Соединения формулы I по п.2, где R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, галогена, галоген(С1-С6)алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и цианогруппы.
4. Соединения формулы I по п.3, где R4 означает фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
5. Соединения формулы I по п.4, которые выбираются из группы, включающей
карбамоилметиламид 5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
карбамоилметиламид 5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
карбамоилметиламид 5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(4-фторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и
(1-карбамоилэтил)амид (S)-5-(3,4-дифторбензилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
6. Соединения формулы I по п.1, где Y означает -N=.
7. Соединения формулы I по п.6, где R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, галогена, галоген(С1-С6)алкила, (C1-С6)алкоксигруппы и цианогруппы.
8. Соединения формулы I по п.7, где R4 означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.
9. Соединения формулы I по п.8, которые выбираются из группы, включающей:
6-бензилокси-N-карбамоилметилникотинамид,
N-карбамоилметил-6-(3-фторбензилокси)никотинамид,
N-карбамоилметил-6-(4-фторбензилокси)никотинамид,
(S)-6-бензилокси-N-(1-карбамоилэтил)никотинамид,
(S)-N-(1-карбамоилэтил)-6-(3-фторбензилокси)никотинамид и
(S)-N-(1-карбамоилэтил)-6-(4-фторбензилокси)никотинамид.
10. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые наполнители, предназначенное для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных ингибиторами моноаминоксидазы В.
11. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые наполнители, предназначенное для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и слабоумия.
12. Соединение формулы I по любому из пп.1-9, а также его фармацевтически приемлемые соли, обладающее ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы В.
RU2004126861/04A 2002-02-04 2003-01-27 Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе RU2309950C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02001969 2002-02-04
EP02001969.1 2002-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004126861A RU2004126861A (ru) 2005-05-27
RU2309950C2 true RU2309950C2 (ru) 2007-11-10

Family

ID=27675593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004126861/04A RU2309950C2 (ru) 2002-02-04 2003-01-27 Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6667327B2 (ru)
EP (1) EP1474394A1 (ru)
JP (1) JP4217159B2 (ru)
KR (1) KR100621297B1 (ru)
CN (1) CN1261414C (ru)
AR (1) AR038342A1 (ru)
AU (1) AU2003205677B2 (ru)
BR (1) BR0307444A (ru)
CA (1) CA2473459A1 (ru)
MX (1) MXPA04007501A (ru)
PL (1) PL372226A1 (ru)
RU (1) RU2309950C2 (ru)
WO (1) WO2003066596A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US20070078172A1 (en) * 2005-06-16 2007-04-05 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
CA2774981A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Vanderbilt University O-benzyl nicotinamide analogs as mglur5 positive allosteric modulators
IT1404729B1 (it) * 2011-01-27 2013-11-29 Univ Pisa Inibitori altamente selettivi dell'attivita' di adams
KR101746060B1 (ko) 2015-09-18 2017-06-12 한국과학기술연구원 항비만 치료용 가역적 마오비 저해제
CN105601563B (zh) * 2015-12-17 2018-05-08 浙江工业大学 6-氯-n-(4-(6-氯烟酰胺)苄基)烟酰胺及其制备和应用
CN108912029B (zh) * 2017-08-25 2021-10-01 广东东阳光药业有限公司 含氮杂环酰胺衍生物及其用途
CN107903289B (zh) * 2017-11-08 2020-07-31 中国科学院烟台海岸带研究所 一种基于花菁的有机化合物及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261335A (en) 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CN86106435A (zh) * 1985-09-24 1987-05-27 舍林股份公司 咪唑啉基衍生物，其制备方法和含有这类化合物的具有除草作用的制剂
JPH02142774A (ja) 1988-11-25 1990-05-31 Mitsui Toatsu Chem Inc ２−（４−置換フェニル）イミダゾリノン類、その製造法、およびそれらを有効成分として含有する除草剤
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
WO1992005163A1 (en) 1990-09-17 1992-04-02 Pfizer Inc. 5-trifluoroacylamino-2-aryl oxazoles
GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
KR100550132B1 (ko) 1997-09-19 2006-02-08 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 호흡 신시티아 바이러스의 부착 (지) 단백질에서 유도된펩티드
US6479484B1 (en) 1997-11-21 2002-11-12 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
WO1999054279A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as erythropoietin mimetics
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6306911B1 (en) 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US6667327B2 (en) 2003-12-23
US20030158235A1 (en) 2003-08-21
MXPA04007501A (es) 2004-11-10
BR0307444A (pt) 2004-12-28
PL372226A1 (en) 2005-07-11
AU2003205677A1 (en) 2003-09-02
AU2003205677B2 (en) 2008-04-24
EP1474394A1 (en) 2004-11-10
CN1261414C (zh) 2006-06-28
AR038342A1 (es) 2005-01-12
JP4217159B2 (ja) 2009-01-28
JP2005528339A (ja) 2005-09-22
KR100621297B1 (ko) 2006-09-13
RU2004126861A (ru) 2005-05-27
CA2473459A1 (en) 2003-08-14
WO2003066596A1 (en) 2003-08-14
KR20040082407A (ko) 2004-09-24
CN1628102A (zh) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2314289C2 (ru) Производные фторбензамида и лекарственное средство на их основе
SI8310586A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
EP1572666B1 (en) 3h-quinazolin-4-one derivatives
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
RU2309950C2 (ru) Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе
RU2317289C2 (ru) Фталимидопроизводные в качестве ингибиторов моноаминооксидазы в
JP4629105B2 (ja) Ｍａｏｂインヒビターとしてのベンジルオキシ誘導体
JPWO2004014873A1 (ja) ４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
RU2322437C2 (ru) 2,3-дигидроизоиндол-1-оны, обладающие ингибирующей активностью в отношении мао-в
JP2007186434A (ja) 医薬組成物
AU681346B2 (en) Novel nicotinic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110128