JPWO2004014873A1 - ４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 - Google Patents

４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 Download PDF

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Abstract

４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を有効成分とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害作用を有する薬剤を提供する。一般式（１）で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。

Description

本発明は、４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩およびこれらを有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害作用を有する薬剤に関する。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す。別名：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、核内ＤＮＡ機能調節タンパク質であり、ＤＮＡの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボース）をＤＮＡ−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次転移させる酵素である。従って、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なＮＡＤの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている（Ｃ．Ｓｚａｂｏ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１，８５５（１９９６））。また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、ＰＡＲＰ−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取した培養神経細胞が、一酸化窒素およびＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、またこのノックアウトマウスは脳虚血による梗塞巣を約８０％以上抑制することが報告されている（Ｍ．Ｊ．Ｌ．Ｅｌｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，３，１０８９（１９９７））。これらのことからＰＡＲＰ阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（Ｃ．Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．，１９，２８７（１９９８））。またＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤（Ｇ．Ａ．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８０，５０４（１９９１））や抗癌療法の増感剤（Ｃ．Ａｒｕｎｄｅｌ−Ｓｕｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．，１２６，３６７（１９９１）；Ｓ．Ｂｏｕｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７２，８４９（１９９５））としても有用であることが報告されている。
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
本発明化合物である４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体の類似構造化合物としては、特開昭６２−４８６６９号には抗腫瘍活性を有する化合物として一般式（３）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ１とＲ２は別個に水素原子または低級アルキル基、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ３、ＮＨＲ３（Ｒ３は水酸基、アミノ基などを表す）などを表し、ＹはＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４とＲ５は水素原子または水酸基、アミノ基などを表し、ｎは２〜６を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、特開平１０−２９１９８８号には異常骨代謝による骨疾患の治療に有用な化合物として一般式（４）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい複素環基またはアリール基を表し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子などを表し、Ｒ４は置換されたアミノ基、置換されたヒドラジノ基、置換または非置換の複素環基などを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し、Ａは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られている。しかしながらこれら化合物は、いずれもキノリン８位が２級カルボン酸アミドであり、１級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造が異なり、ＰＡＲＰ阻害活性についても何ら記載がない。
またＷＯ９６／９１４７４号にはエンドセリン変換酵素阻害作用を有する化合物として一般式（５）
Figure 2004014873
（式中、ＡはＮ、ＣＨまたはＳ（Ｏ）ｎを表し、ｎは０、１または２を表し、Ｒは低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基などを表し、Ｒ１はヒドロキシアルキル基などを表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基などを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２などを表し、Ｒ５、Ｒ６は独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、特開平８−３１４４号にはカリウムチャンネルオープナーとして強い血管拡張作用を有する化合物として一般式（６）
Figure 2004014873
（式中、ＡおよびＢは同一または異なってＮまたはＣＨを表し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、カルボキシル基、アミド基などを表し、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ４は飽和または不飽和の複素環基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、ＷＯ９６／０９２９４号には一般式（７）
Figure 2004014873
（式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、Ｙは基Ｗ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ、Ｗ（Ｗは０、Ｓ（Ｏ）ｍを表し、ｍは０〜２を表す）、またはＮＲａ（Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表す）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３‘は同一であるか、または異なっていてもよく、各々はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［Ｃ１〜Ｃ４アルキル］カルバモイル基などを表し、各Ｒ４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基などを表し、Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表し、Ｒ６は基ＺＲ７を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、ＷＯ９７／０３０６９号には一般式（８）
Figure 2004014873
（式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、Ｙは基Ｗ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ＷまたはＷ（Ｗは０、Ｓ（Ｏ）ｍを表し、ｍは０〜２を表す）、またはＮＲａ（Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表す）を表し、Ｕは５〜１０員の一または二環系を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３，は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［Ｃ１〜Ｃ４アルキル］カルバモイル基などを表し、Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られているが、これらの明細書中にも本発明化合物の特徴であるキナゾリン８位に一級カルボン酸アミド（カルバモイル基）を有する化合物は開示されておらず、ＰＡＲＰ阻害活性を有することも記されていない。
またＥＰ３９９２６７号にはＫ＋／Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび胃酸分泌を抑制する化合物として一般式（９）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３は１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基および／または１〜２個のハロゲン原子によって置換されていてもよいチエニル基などを表し、Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基などを表し、Ｒ５はヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基などを表し、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られているが、本発明化合物の特徴であるキナゾリン８位に相応するキノリン８位に一級カルボン酸アミド（カルバモイル基）を有する化合物としては、２−メチル−４−（（３−メチル−２−チエニル）メチルアミノ）キノリン−８−カルボン酸アミド（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ３＝３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉｅｎｙｌ，Ｒ５＝ＣＯＮＨ２）が唯一開示されているもののＰＡＲＰ阻害活性を有することは記されていない。
一方、現在知られているＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては、まず、表１記載の一般式（１０）〜（２５）で表される化合物（置換基の説明は省略した）が挙げられるが、これらはいずれも環状アミド構造を有する化合物であり、１級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとはいえない。
Figure 2004014873
次に１級カルボン酸アミドを有したＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては、ＷＯ９７／４７７１号には一般式（２６）
Figure 2004014873
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）、アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基）、置環基を有してもよいアリール基（例えば、フェニル基）あるいはアラルキル（例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基）を表し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）、アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基）、置環基を有してもよいアリール基（例えば、フェニル基）あるいはアラルキル（例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基）を表す）で表される化合物が知られているが、キナゾリン−８−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとは言えない。
更にＷＯ９９／５９９７３号には一般式（２７）
Figure 2004014873
（式中、Ｙは縮合した５員若しくは６員の、芳香あるいは非芳香の炭化水素環であるか、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含むヘテロ環を構成する原子であり、Ｙと他のヘテロ原子は無置換あるいはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基、カルボキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｘは環Ｙの１位であり、ＣＯ２Ｒ５あるいは
Figure 2004014873
から選択され、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アミノ基、水酸基などを表す）で表される化合物が知られているが、本発明化合物の特徴であるキナゾリン−８−カルボン酸アミドを包含するものではなく、本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとは言えない。
１級カルボン酸アミドを有したＰＡＲＰ阻害活性を有する類似化合物としては、更に表２記載の一般式（２８）〜（３６）で表される化合物（置換基の説明は省略した）が知られているが、いずれもキナゾリン−８−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとはいえない。
Figure 2004014873
本発明はＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として開発が期待されるＰＡＲＰ阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害活性を見出した。
すなわち、本発明によって、一般式（１）
Figure 2004014873
［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、または一般式（２）
Figure 2004014873
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Ｘは酸素原子またはＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す）を表し、
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
ｎは０〜３を表す］で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、一般式（１−ｄ）
Figure 2004014873
［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
ｎは０〜３を表す］で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、および一般式（１−ｅ）
Figure 2004014873
［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
ｎは０〜３を表す］で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは、Ｒ１が一般式（２）である化合物が挙げられる。
更に好ましくは、Ｒ５がＮＲ９Ｒ１０、水酸基であり、Ｒ２が水素原子である化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物としては、例えば、以下の表３〜５記載の化合物を挙げることができるが、本発明はこれら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
上記表３〜５において、更に好ましい化合物としては、例示番号１１、１２、１４、１５、１７〜３４、４２〜５８、７４〜９３、１１３〜１３１、１５０〜１７０、１８６〜２０９を挙げることができる。
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』および『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』における『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられる。また文中において、『置換基を有してもよい環状アルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよいナフチル基』および『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルコキシ基などが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアミノ基』とは、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルなどによって置換されてもよく、またハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、『置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基』における『５員若しくは６員の環状アミノ基』とは、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリルなどが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
また『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜７のものが挙げられ、『５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『複素環』とは、置換基を１個以上有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチルなどが挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』のベンゼン縮合環（例えば、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリルなどが挙げられる）あるいは上記『複素環』より任意に選ばれた２つの環より成る縮合環（例えば、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンなどが挙げられる）を指す。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の有機酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の塩基塩が挙げられる。
また本発明の一般式（１）で表される化合物とその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明のＰＡＲＰ阻害活性を有する、一般式（１）で表される化合物は、公知化合物から公知の方法の組合せにより合成することができる。例えば、一般式（１）で表される化合物の内、Ｘが酸素原子である一般式（１−ｈ）で表される化合物は、以下に示す方法（製造法Ｉ）により容易に合成することができる。
＜製造法Ｉ＞
Figure 2004014873
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、ｎは前述したものと同意義を表す。
一般式（３７）で表される化合物から一般式（３８）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ａ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、塩酸、硫酸などの溶媒中、適当な酸化剤、例えば二酸化セレン、酸化クロム、過マンガン酸カリウムなどを用いて２０〜２５０℃で０．１〜１０時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３８）で表される化合物から一般式（３９）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｂ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどを用い、６０〜１３０℃にて０．５〜６時間反応させて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３９）で表される化合物から一般式（４０）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃にて１〜７２時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。
一般式（４０）で表される化合物から一般式（４１）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｄ）は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下、一般式（４２）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ１は前述したものと同意義を表し、Ｒ１２はハロゲン原子を表す。）で表される化合物を用い、５０〜１００℃にて１〜１０時間反応させた後、適当な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用い、５０〜１００℃にて１〜１０時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４１）で表される化合物から一般式（１−ｈ）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｅ）は、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、一般式（４３）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎは前述したものと同意義を表し、Ｙはハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基を表す）で表される化合物を用い、２０〜８０℃にて１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１−ｈ）で表される化合物の内、Ｒ５がハロゲン原子である化合物は、工程Ｉ−Ｆにより、一般式（１−ｈ）で表される化合物の内、Ｒ５がＮＲ９Ｒ１０である一般式（１−ｉ）で表される化合物に変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中（必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい）、一般式（４４）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、６０〜１８０℃にて１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１−ｈ）で表される化合物の内、Ｒ５が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、工程Ｉ−Ｇにより、一般式（１−ｈ）で表される化合物の内、Ｒ５がカルボキシ基である一般式（１−ｊ）で表される化合物に変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて２０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１−ｈ）で表される化合物の内、Ｒ５がＣＯＮＲ９Ｒ１０である一般式（１−ｋ）で表される化合物は、一般式（１−ｊ）で表される化合物から、工程Ｉ−Ｈより変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な縮合剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下（必要に応じて適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどを添加してもよい）、一般式（４４）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用いて、０〜８０℃で１〜３６時間反応させることにより行うことができる。
また本発明のＰＡＲＰ阻害活性を有する、一般式（１）で表される化合物の内、ＸがＮＲ１１である一般式（１−ｌ）で表される化合物は、例えば、下記の方法（製造法ＩＩ）により容易に合成することができる。
＜製造法ＩＩ＞
Figure 2004014873
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｎは前述したものと同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。
一般式（４１）で表される化合物から一般式（４５）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ａ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸あるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸などを用い、６０〜１３０℃にて３〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４５）で表される化合物から一般式（４６）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｂ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどを用い、６０〜１３０℃にて０．５〜１０時間反応させて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４６）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物の内、ＸがＮＲ１１である一般式（１−ｌ）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾロンなどの溶媒中（必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい）、一般式（４７）
Figure 2004014873
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｎは前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、６０〜１５０℃にて１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（４５）で表される化合物は、下記の方法（製造法ＩＩＩ）を用いても合成することができる。
＜製造法ＩＩＩ＞
Figure 2004014873
上記式中、Ｒ１、Ｒ２は前述したものと同意義を表す。
一般式（４８）で表される化合物から一般式（４９）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ａ）、一般式（４９）で表される化合物から一般式（５０）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｂ）、一般式（５０）で表される化合物から一般式（５１）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｃ）および一般式（５１）で表される化合物から一般式（４５）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｄ）は、それぞれ、製造法Ｉで例示した、工程Ｉ−Ｂ、工程Ｉ−Ｃ、工程Ｉ−Ｄおよび工程Ｉ−Ａに準じて行うことができる。
一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける合成中間体である一般式（４１）、（４５）、（４６）および（５１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）である化合物において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。例えば、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等を用い、６０〜１１０℃で１〜２４時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて２０〜１３０℃で１〜１０時間反応させ、更に適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上が水酸基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等中、適当なアルキル化剤、例えば、ヨードエタン、ブロモ酢酸エチルなどを用い、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下（必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい）、０〜８０℃にて１〜２４時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基である化合物に変換することができる。
また、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上がニトロ基である化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃にて１〜７２時間水素添加反応に付すことにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上がアミノ基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なアシル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチルなどを用い、無塩基あるいは適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、０〜８０℃にて１〜２４時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか一つ以上が置換基を有してもよいアミノ基である化合物に変換することができる。
一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける合成中間体である一般式（４１）、（４５）、（４６）および（５１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）である化合物において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の一般式（１）で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体及びその付加塩は優れたＰＡＲＰ阻害活性を示す。本願発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、単独あるいは適時薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等により経口的に、あるいは注射剤もしくは経皮吸収剤、座薬等により非経口的に投与することができる。
また、本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができる。この場合併用投与であっても、配合剤として用いても良い。組み合わせに用いられる薬物としては、血栓溶解剤、抗血小板薬、脳保護薬、抗浮腫薬、抗凝固薬、解熱薬、脳循環代謝改善薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗炎症薬、ＡＣＥ阻害薬、消炎鎮痛薬又は血糖調節薬等が挙げられる。
また、本発明化合物は外科的療法、低体温療法や高圧酸素療法等の際にも併用して用いることができる。
以下に、参考例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
＜参考例１＞ ２−ニトロイソフタル酸
Figure 2004014873
２−ニトロ−３−キシレン（１５．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）懸濁液に、８０℃加温下、過マンガン酸カリウム（７９．０ｇ，５００ｍｍｏｌ）を少量づつ添加し、１００℃にて３時間撹拌した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて洗浄後、濃塩酸を用いてｐＨ１とした。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を１４．９ｇ得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１３．００−１５．００（２Ｈ，ｂｒ）．
＜参考例２＞ ２−ニトロイソフタル酸アミド
Figure 2004014873
参考例１の化合物（１．２７ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．６μＬ，６０２μｍｏｌ）次いで塩化チオニル（９６３μＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（１５ｍＬ）に滴下した。同温にて３０分間撹拌後、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を６３７ｍｇ得た。収率５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６７−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｓ）．
＜参考例３＞ ２−アミノイソフタル酸アミド
Figure 2004014873
参考例２の化合物（６３５ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（４：１，２５ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム−炭素（水分５１．１％、６３．５ｍｇ）を加え、室温・水素気流（常圧）下、４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて析出晶を溶解後、セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を５４０ｍｇ得た。収率９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｓ）．
＜参考例４＞ ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例３の化合物（４００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（３６１μＬ，４．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３．７ｍｇ，１１２μｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（３１１μＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、４時間加熱還流した。反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、更に４時間加熱還流した。冷後、濃塩酸を用いて中和し、析出晶を濾取した。これを水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにて順次洗浄後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を３２１ｍｇ得た。収率５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．５９−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例５〜８＞ 参考例４と同様の方法により、下記表６記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２．７８（１Ｈ，ｓ）．
《参考例６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
《参考例７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
《参考例８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８５（６Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２．８８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例９＞ ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−８−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例４の化合物（１６０ｍｇ，６０３μｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、臭化水素酸（２ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。冷後、水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を１５６ｍｇ得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６３−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），１３．２０（１Ｈ，ｓ），１５．５５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１０〜１３＞ 参考例９と同様の方法により、下記表７記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例１０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１２．７０−１３．３０（１Ｈ，ｂｒ），１５．６０−１６．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
《参考例１１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ），１５．６５（１Ｈ，ｓ）．
《参考例１２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４３（２Ｈ，ｍ），１３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
《参考例１３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．８４（２Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｓ），１５．７５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１４＞ ３−メチル−２−ニトロ安息香酸アミド
Figure 2004014873
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（５．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、更に濃アンモニア水（４０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水洗し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を４．６２ｇ得た。収率９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７９（３Ｈ，ｓ），７．５５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例１５＞ ２−アミノ−３−メチル安息香酸アミド
Figure 2004014873
参考例１４の化合物（３．００ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例３と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．７７ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０７（３Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例１６＞ ３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−４−オキソキナゾリン
Figure 2004014873
参考例１５の化合物（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を用い、参考例４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．２９ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例１７＞ ３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−８−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例１６の化合物（１．５４ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）懸濁液に、８０℃加温下、過マンガン酸カリウム（４．５７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加し、同温にて５時間撹拌後、更に１００℃にて３時間撹拌した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて洗浄後、濃塩酸を用いてｐＨ１とした。これをジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を３９．６ｍｇ得た。収率３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），１３．０７（１Ｈ，ｓ），１５．８１（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１８＞ ４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例１７の化合物（３８．０ｍｇ，１２８μｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、２時間加熱環流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解後、濃アンモニア水（２ｍＬ）に室温下滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液を水で希釈後、析出晶を濾取し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を３４．３ｍｇ得た。収率８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１９〜２３＞ 参考例１８と同様の方法により、下記表８記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例１９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
《参考例２０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．
《参考例２１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
《参考例２２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２７−８．３４（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
《参考例２３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ），９．６８（２Ｈ，ｓ）．
＜参考例２４＞ ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例３の化合物（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）および２−テノイルクロリド（３５６μＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を５５２ｍｇ得た。収率７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９−８．３２（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例２５＞ ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例２４の化合物（５５２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を用い、参考例９と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を５０７ｍｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），１３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例２６＞ ３，４−ジヒドロ−２−（２−ナフチル）−４−オキソキナゾリン−８−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例３の化合物（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）および２−ナフトイルクロリド（６３９ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌを用い、参考例４と同様の方法により、無色粉末を６１０ｍｇ得た。
得られた無色粉末（３０１ｍｇ）を用い、参考例９と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を２７４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６７−７．７４（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），１５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例２７＞ ４−クロロ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２５の化合物（３７５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を３８５ｍｇ得た。収率９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例２８＞ ４−クロロ−２−（２−ナフチル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２６の化合物（３７５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を２９２ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）８．１５−８．２２（３Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜実施例１＞ ２−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノキナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例１８の化合物（３３．０ｍｇ，１０５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（６６．５μＬ，５２５μｍｏｌ）を加え、１５０℃にて５時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝１００：１］に付し、無色粉末の表題化合物を２６．２ｍｇ得た。収率６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９２．２０７１（−１．６ｍｍｕ）．
＜実施例２〜１１＞ 実施例１と同様の方法により、下記表９記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《実施例２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６９（４Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８１−３．８６（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．３５−８．３７（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．４４；Ｈ，６．４４；Ｎ，１９．２８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．５４；Ｎ，１９．０２（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６２．１９９１（＋１．０ｍｍｕ）．
《実施例３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６９−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８３（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．５３−８．５８（２Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．０４；Ｈ，６．２０；Ｎ，１８．３４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１８．３５（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７８．１９２９（−０．１ｍｍｕ）．
《実施例４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（４Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７８．１９３９（＋０．９ｍｍｕ）．
《実施例５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７９−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１７．５４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１７．４８（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９８．１８００（＋０．８ｍｍｕ）．
《実施例６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｄ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．５２（２Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．３１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１５．６４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．７０；Ｎ，１５．６０（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９４．１８６９（−１．０ｍｍｕ）．
《実施例７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５９−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５３−８．５６（２Ｈ，ｍ），１０．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５５．１３９４（−１．３ｍｍｕ）．
《実施例８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６７−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７−８．５９（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ４・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．１５；Ｎ，１５．７３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１５．５４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５５．１３８４（−２．３ｍｍｕ）．
《実施例９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６６−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５６−８．５９（２Ｈ，ｍ），９．４８（２Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ５・２／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．０２；Ｎ，１４．８４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．７０（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７１．１３６６（＋１．１ｍｍｕ）．
《実施例１０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ｍ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．０１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１４．２４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．９９（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８５．１５１７（＋０．５ｍｍｕ）．
《実施例１１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ｍ），９．５２（２Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０１．１４７９（＋１．７ｍｍｕ）．
＜実施例１２＞ ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−２−フェニルキナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例１９の化合物（１００ｍｇ，３５２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２２１μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を９７．４ｍｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２，３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５６−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３６−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５０．１９８２（＋０．１ｍｍｕ）．
＜実施例１３＞ ４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］アミノ−２−フェニルキナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例１９の化合物（１００ｍｇ，３５２μｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２７０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２６．０ｍｇ得た。収率２０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．３５−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６５．１６０７（−０．７ｍｍｕ）．
＜実施例１４＞ ４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２７の化合物（１００ｍｇ，３４５μｍｏｌ）およびセリノール（１５８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を８８．７ｍｇ得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５１−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５５−８．５７（２Ｈ，ｍ），１０．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３４５．１０３３（＋１．２ｍｍｕ）．
＜実施例１５＞ ４−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２７の化合物（１００ｍｇ，３４５μｍｏｌ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２１０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４８．９ｍｇ得た。収率４０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．９６（６Ｈ，ｓ），４．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７５．１１２２（−０．５ｍｍｕ）．
＜実施例１６＞ ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ−２−（２−チエニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２７の化合物（１００ｍｇ，３４５μｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２１７μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を５５．４ｍｇ得た。収率４４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（４Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６８．１５４９（＋０．４ｍｍｕ）．
＜実施例１７＞ ４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ−２−（２−ナフチル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２８の化合物（１００ｍｇ，３００μｍｏｌ）およびセリノール（１３７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を９７．３ｍｇ得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７６（４Ｈ，ｓ），４．７２−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８９．１６２７（＋１．３ｍｍｕ）．
＜実施例１８＞ ４−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ−２−（２−ナフチル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２８の化合物（９２．３ｍｇ，２７７μｍｏｌ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１６８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４４．３ｍｇ得た。収率３８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０４（６Ｈ，ｓ），４．８５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．００−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１９．１７３４（＋１．５ｍｍｕ）．
＜実施例１９＞ ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ−２−（２−ナフチル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例２８の化合物（１００ｍｇ，３００μｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１８８μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を７０．３ｍｇ得た。収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７２（４Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７１−８．７４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１２．２１５８（＋２．０ｍｍｕ）．
＜実施例２０＞ ４−（２−クロロエトキシ）−２−フェニルキナゾリン−８−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例４の化合物（１００ｍｇ，３５２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（１５７μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ，７５４μｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を４２．２ｍｇ得た。収率３４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１８−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．０５（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．４２−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），９．９３−９．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．０７６９（−０．５ｍｍｕ）．
＜試験例＞ ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ ４６６７−０５０−０１）を５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌおよび１ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトールより成る緩衝液にて３５倍希釈して実験に用いた。
１１７．６ｍｍｏｌ／Ｌ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１１．８ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５．９ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトールおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤより成る緩衝液７６．５μＬ、［１４Ｃ］ＮＡＤ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．ＮＥＣ７４３、３７０ｋＢｑ／ｍＬ）２．５μＬ、活性化 ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ ４６６７−５０−０６）１μＬ、被験化合物または被験化合物溶剤１０μＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液１０μＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷２０％トリクロロ酢酸１ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
Figure 2004014873
本試験結果を表１０に示した。この結果から、本発明の新規な４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体及びその塩は優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが確認された。
産業上利用可能性
上記のことから、本発明化合物は新規な４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体及びその塩であり、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有する。
ＰＡＲＰ阻害活性を有する本願化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (16)

  1. 一般式（１）
    Figure 2004014873
    ［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、または一般式（２）
    Figure 2004014873
    （式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Ｘは酸素原子またはＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す）を表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  2. 一般式（１−ａ）
    Figure 2004014873
    ［式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Ｘは酸素原子またはＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す）を表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  3. 一般式（１−ｂ）
    Figure 2004014873
    ［式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Ｘは酸素原子またはＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す）を表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  4. 一般式（１−ｃ）
    Figure 2004014873
    ［式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Ｘは酸素原子またはＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す）を表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  5. 一般式（１−ｄ）
    Figure 2004014873
    ［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  6. 一般式（１−ｅ）
    Figure 2004014873
    ［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    ｎは０〜３を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  7. 一般式（１−ｆ）
    Figure 2004014873
    ［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  8. 一般式（１−ｇ）
    Figure 2004014873
    ［式中、Ｘａは酸素原子またはＮＨを表し、
    Ｒ３ａ、Ｒ４ａは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシメチル基を表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、Ｒ９Ｒ１０Ｎ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  9. 前記一般式（１）で表される化合物が、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノキナゾリン−８−カルボン酸アミド、２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノキナゾリン−８−カルボン酸アミド、４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミド、４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−８−カルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。
  10. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
  11. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
  12. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）の予防および／または治療剤。
  13. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）の予防および／または治療剤。
  14. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）の予防および／または治療剤。
  15. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病およびその合併症の予防および／または治療剤。
  16. 請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
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