JPWO2004014873A1 - 4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 - Google Patents

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Abstract

4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を有効成分とするポリ(ADP−リボース)合成酵素阻害作用を有する薬剤を提供する。一般式(1)で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。

Description

本発明は、4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩およびこれらを有効成分として含有するポリ(ADP−リボース)合成酵素阻害作用を有する薬剤に関する。
ポリ(ADP−リボース)合成酵素(poly(ADP−ribose)polymerase;以下、「PARP」と略す。別名:poly(ADP−ribose)synthetase)は、核内DNA機能調節タンパク質であり、DNAの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるNAD(nicotinamide adenine dinucleotide)を酵素基質として、ポリ(ADP−リボース)をDNA−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次転移させる酵素である。従って、PARPの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なNADの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている(C.Szabo,Free Radic.Biol.Med.,21,855(1996))。また、PARPがインターロイキン−1β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−3の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、PARP−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取した培養神経細胞が、一酸化窒素およびNMDA(N−methyl−D−aspartate)等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、またこのノックアウトマウスは脳虚血による梗塞巣を約80%以上抑制することが報告されている(M.J.L.Eliasson et al.,Nature Med.,,1089(1997))。これらのことからPARP阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等)に有効であると考えられている。これ以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある(C.Szabo et al.,Trend Pharmacol Sci.,19,287(1998))。またPARP阻害剤は、HIVを含む抗レトロウイルス剤(G.A.Cole et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,180,504(1991))や抗癌療法の増感剤(C.Arundel−Suto,et al.,Radiat.Res.,126,367(1991);S.Boulton et al.,Br.J.Cancer,72,849(1995))としても有用であることが報告されている。
以上のことから、PARP阻害活性を有する化合物は、PARPの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患(脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等)、神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等)、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。
本発明化合物である4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体の類似構造化合物としては、特開昭62−48669号には抗腫瘍活性を有する化合物として一般式(3)
Figure 2004014873
(式中、RとRは別個に水素原子または低級アルキル基、ハロゲン、CF、CN、SOCH、NO、OH、NH、OR、NHR(Rは水酸基、アミノ基などを表す)などを表し、YはC(NH)NH、NHC(NH)NHまたはNR(RとRは水素原子または水酸基、アミノ基などを表し、nは2〜6を表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が、特開平10−291988号には異常骨代謝による骨疾患の治療に有用な化合物として一般式(4)
Figure 2004014873
(式中、Rは置換されていてもよい複素環基またはアリール基を表し、Rは水素原子または低級アルキル基を表し、Rは水素原子、ハロゲン原子などを表し、Rは置換されたアミノ基、置換されたヒドラジノ基、置換または非置換の複素環基などを表し、R、RおよびRは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し、Aは−CONH−、−NHCO−などを表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が知られている。しかしながらこれら化合物は、いずれもキノリン8位が2級カルボン酸アミドであり、1級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造が異なり、PARP阻害活性についても何ら記載がない。
またWO96/91474号にはエンドセリン変換酵素阻害作用を有する化合物として一般式(5)
Figure 2004014873
(式中、AはN、CHまたはS(O)nを表し、nは0、1または2を表し、Rは低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基などを表し、Rはヒドロキシアルキル基などを表し、Rは水素原子、低級アルキル基などを表し、R、R、R、Rは独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、CONR1112などを表し、R、Rは独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基などを表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が、特開平8−3144号にはカリウムチャンネルオープナーとして強い血管拡張作用を有する化合物として一般式(6)
Figure 2004014873
(式中、AおよびBは同一または異なってNまたはCHを表し、RおよびRは水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、カルボキシル基、アミド基などを表し、Rは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を表し、Rは飽和または不飽和の複素環基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基などを表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が、WO96/09294号には一般式(7)
Figure 2004014873
(式中、XはNまたはCHを表し、Yは基W(CH)、(CH)W、W(Wは0、S(O)mを表し、mは0〜2を表す)、またはNR(Rは水素またはC〜Cアルキル基を表す)を表し、R、R、RおよびR3‘は同一であるか、または異なっていてもよく、各々はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、N−C〜Cアルキルカルバモイル、N,N−ジ[C〜Cアルキル]カルバモイル基などを表し、各Rは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C〜Cアルキル基、C〜Cアルコキシ基などを表し、Rは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C〜Cアルキル基、C〜Cアルコキシ基を表し、Rは基ZRを表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が、WO97/03069号には一般式(8)
Figure 2004014873
(式中、XはNまたはCHを表し、Yは基W(CH)、(CH)WまたはW(Wは0、S(O)mを表し、mは0〜2を表す)、またはNR(Rは水素またはC〜Cアルキル基を表す)を表し、Uは5〜10員の一または二環系を表し、R、R、RおよびR3,は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、N−C〜Cアルキルカルバモイル、N,N−ジ[C〜Cアルキル]カルバモイル基などを表し、Rは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C〜Cアルキル基、C〜Cアルコキシ基を表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が知られているが、これらの明細書中にも本発明化合物の特徴であるキナゾリン8位に一級カルボン酸アミド(カルバモイル基)を有する化合物は開示されておらず、PARP阻害活性を有することも記されていない。
またEP399267号にはK/H−ATPアーゼおよび胃酸分泌を抑制する化合物として一般式(9)
Figure 2004014873
(式中、Rは水素原子、ヒドロキシ基もしくはC〜Cアルコキシ基によって置換されていてもよいC〜Cアルキル基を表し、Rは水素原子またはC〜Cアルキル基を表し、Rは1〜3個のC〜Cアルキル基および/または1〜2個のハロゲン原子によって置換されていてもよいチエニル基などを表し、Rは水素原子またはC〜Cアルキル基などを表し、Rはヒドロキシ基、アミノ基、C〜Cアルキルアミノ基、C〜Cアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ(C〜Cアルキル)アミノカルボニル基などを表し、Rは水素原子またはC〜Cアルキル基などを表す)で表される化合物(置換基の説明は一部を抜粋した)が知られているが、本発明化合物の特徴であるキナゾリン8位に相応するキノリン8位に一級カルボン酸アミド(カルバモイル基)を有する化合物としては、2−メチル−4−((3−メチル−2−チエニル)メチルアミノ)キノリン−8−カルボン酸アミド(R=CH3,R=R=R=H,R=3−methyl−2−thienyl,R=CONH)が唯一開示されているもののPARP阻害活性を有することは記されていない。
一方、現在知られているPARP阻害活性を有する化合物としては、まず、表1記載の一般式(10)〜(25)で表される化合物(置換基の説明は省略した)が挙げられるが、これらはいずれも環状アミド構造を有する化合物であり、1級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のPARP阻害活性も十分であるとはいえない。
Figure 2004014873
次に1級カルボン酸アミドを有したPARP阻害活性を有する化合物としては、WO97/4771号には一般式(26)
Figure 2004014873
(式中、Rは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基)、アシル基(例えば、アセチル基、ベンゾイル基)、置環基を有してもよいアリール基(例えば、フェニル基)あるいはアラルキル(例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基)を表し、R’は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基)、アシル基(例えば、アセチル基、ベンゾイル基)、置環基を有してもよいアリール基(例えば、フェニル基)あるいはアラルキル(例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基)を表す)で表される化合物が知られているが、キナゾリン−8−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のPARP阻害活性も十分であるとは言えない。
更にWO99/59973号には一般式(27)
Figure 2004014873
(式中、Yは縮合した5員若しくは6員の、芳香あるいは非芳香の炭化水素環であるか、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含むヘテロ環を構成する原子であり、Yと他のヘテロ原子は無置換あるいはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基、カルボキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、Xは環Yの1位であり、COあるいは
Figure 2004014873
から選択され、Rは水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、Rは水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、R、RおよびRは独立して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アミノ基、水酸基などを表す)で表される化合物が知られているが、本発明化合物の特徴であるキナゾリン−8−カルボン酸アミドを包含するものではなく、本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のPARP阻害活性も十分であるとは言えない。
1級カルボン酸アミドを有したPARP阻害活性を有する類似化合物としては、更に表2記載の一般式(28)〜(36)で表される化合物(置換基の説明は省略した)が知られているが、いずれもキナゾリン−8−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のPARP阻害活性も十分であるとはいえない。
Figure 2004014873
本発明はPARPの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患(脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等)、神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等)、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および/または治療剤として開発が期待されるPARP阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、新規なPARP阻害活性を有する化合物を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたPARP阻害活性を見出した。
すなわち、本発明によって、一般式(1)
Figure 2004014873
[式中、Rはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、または一般式(2)
Figure 2004014873
(式中、環Arは、フェニル基、ナフチル基、5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表す)を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Xは酸素原子またはNR11(ここで、R11は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す)を表し、
、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、NR10、CONR10、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
nは0〜3を表す]で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、一般式(1−d)
Figure 2004014873
[式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
nは0〜3を表す]で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、および一般式(1−e)
Figure 2004014873
[式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
nは0〜3を表す]で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたPARP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式(1)において、好ましくは、Rが一般式(2)である化合物が挙げられる。
更に好ましくは、RがNR10、水酸基であり、Rが水素原子である化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物としては、例えば、以下の表3〜5記載の化合物を挙げることができるが、本発明はこれら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
Figure 2004014873
上記表3〜5において、更に好ましい化合物としては、例示番号11、12、14、15、17〜34、42〜58、74〜93、113〜131、150〜170、186〜209を挙げることができる。
本発明の一般式(1)の文中において『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』および『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』における『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のものが挙げられる。また文中において、『置換基を有してもよい環状アルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよいナフチル基』および『置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、置換基を有しても良い5員若しくは6員の環状アミノ基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有しても良い5員若しくは6員の環状アミノ基で置換された低級アルコキシ基などが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアミノ基』とは、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルなどによって置換されてもよく、またハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、『置換基を有しても良い5員若しくは6員の環状アミノ基』における『5員若しくは6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリルなどが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
また『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数3〜7のものが挙げられ、『5員若しくは6員の複素環及びその縮合環』における『複素環』とは、置換基を1個以上有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を1個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチルなどが挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』のベンゼン縮合環(例えば、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリルなどが挙げられる)あるいは上記『複素環』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環(例えば、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンなどが挙げられる)を指す。
本発明の一般式(1)で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の有機酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の塩基塩が挙げられる。
また本発明の一般式(1)で表される化合物とその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明のPARP阻害活性を有する、一般式(1)で表される化合物は、公知化合物から公知の方法の組合せにより合成することができる。例えば、一般式(1)で表される化合物の内、Xが酸素原子である一般式(1−h)で表される化合物は、以下に示す方法(製造法I)により容易に合成することができる。
<製造法I>
Figure 2004014873
上記式中、R、R、R、R、R、R、R10、nは前述したものと同意義を表す。
一般式(37)で表される化合物から一般式(38)で表される化合物への変換(工程I−A)は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、塩酸、硫酸などの溶媒中、適当な酸化剤、例えば二酸化セレン、酸化クロム、過マンガン酸カリウムなどを用いて20〜250℃で0.1〜10時間反応させることにより行うことができる。
一般式(38)で表される化合物から一般式(39)で表される化合物への変換(工程I−B)は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどを用い、60〜130℃にて0.5〜6時間反応させて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアを用いて、0〜60℃で0.1〜3時間反応させることにより行うことができる。
一般式(39)で表される化合物から一般式(40)で表される化合物への変換(工程I−C)は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、20〜80℃にて1〜72時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。
一般式(40)で表される化合物から一般式(41)で表される化合物への変換(工程I−D)は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの存在下、一般式(42)
Figure 2004014873
(式中、Rは前述したものと同意義を表し、R12はハロゲン原子を表す。)で表される化合物を用い、50〜100℃にて1〜10時間反応させた後、適当な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンあるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用い、50〜100℃にて1〜10時間反応させることにより行うことができる。
一般式(41)で表される化合物から一般式(1−h)で表される化合物への変換(工程I−E)は、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、一般式(43)
Figure 2004014873
(式中、R、R、R、nは前述したものと同意義を表し、Yはハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基を表す)で表される化合物を用い、20〜80℃にて1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式(1−h)で表される化合物の内、Rがハロゲン原子である化合物は、工程I−Fにより、一般式(1−h)で表される化合物の内、RがNR10である一般式(1−i)で表される化合物に変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中(必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい)、一般式(44)
Figure 2004014873
(式中、R、R10は前述したものと同意義を表す)で表される化合物を用い、60〜180℃にて1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式(1−h)で表される化合物の内、Rが低級アルコキシカルボニル基である化合物は、工程I−Gにより、一般式(1−h)で表される化合物の内、Rがカルボキシ基である一般式(1−j)で表される化合物に変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて20〜100℃で0.5〜10時間反応させることにより行うことができる。
一般式(1−h)で表される化合物の内、RがCONR10である一般式(1−k)で表される化合物は、一般式(1−j)で表される化合物から、工程I−Hより変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な縮合剤、例えば1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下(必要に応じて適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどを添加してもよい)、一般式(44)
Figure 2004014873
(式中、R、R10は前述したものと同意義を表す)で表される化合物を用いて、0〜80℃で1〜36時間反応させることにより行うことができる。
また本発明のPARP阻害活性を有する、一般式(1)で表される化合物の内、XがNR11である一般式(1−l)で表される化合物は、例えば、下記の方法(製造法II)により容易に合成することができる。
<製造法II>
Figure 2004014873
上記式中、R、R、R、R、R、R11、nは前述したものと同意義を表し、Zはハロゲン原子を表す。
一般式(41)で表される化合物から一般式(45)で表される化合物への変換(工程II−A)は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸あるいはこれらの混液などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸などを用い、60〜130℃にて3〜48時間反応させることにより行うことができる。
一般式(45)で表される化合物から一般式(46)で表される化合物への変換(工程II−B)は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどを用い、60〜130℃にて0.5〜10時間反応させて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアを用いて、0〜60℃で0.1〜3時間反応させることにより行うことができる。
一般式(46)で表される化合物から一般式(1)で表される化合物の内、XがNR11である一般式(1−l)で表される化合物への変換(工程II−C)は、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルイミダゾロンなどの溶媒中(必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい)、一般式(47)
Figure 2004014873
(式中、R、R、R、R11、nは前述したものと同意義を表す)で表される化合物を用い、60〜150℃にて1〜24時間反応させることにより行うことができる。
また一般式(45)で表される化合物は、下記の方法(製造法III)を用いても合成することができる。
<製造法III>
Figure 2004014873
上記式中、R、Rは前述したものと同意義を表す。
一般式(48)で表される化合物から一般式(49)で表される化合物への変換(工程III−A)、一般式(49)で表される化合物から一般式(50)で表される化合物への変換(工程III−B)、一般式(50)で表される化合物から一般式(51)で表される化合物への変換(工程III−C)および一般式(51)で表される化合物から一般式(45)で表される化合物への変換(工程III−D)は、それぞれ、製造法Iで例示した、工程I−B、工程I−C、工程I−Dおよび工程I−Aに準じて行うことができる。
一般式(1)で表される化合物、または製造法I、IIおよびIIIにおける合成中間体である一般式(41)、(45)、(46)および(51)で表される化合物の内、Rが一般式(2)である化合物において、R、RおよびRを必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。例えば、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等を用い、60〜110℃で1〜24時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて20〜130℃で1〜10時間反応させ、更に適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、アンモニアを用いて、0〜60℃で0.1〜3時間反応させることにより、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上が水酸基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等中、適当なアルキル化剤、例えば、ヨードエタン、ブロモ酢酸エチルなどを用い、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下(必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを添加してもよい)、0〜80℃にて1〜24時間反応させることにより、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基である化合物に変換することができる。
また、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上がニトロ基である化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、20〜80℃にて1〜72時間水素添加反応に付すことにより、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上がアミノ基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なアシル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチルなどを用い、無塩基あるいは適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、0〜80℃にて1〜24時間反応させることにより、一般式(1)で表される化合物の内、Rが一般式(2)であり、R、RまたはRのいずれか一つ以上が置換基を有してもよいアミノ基である化合物に変換することができる。
一般式(1)で表される化合物、または製造法I、IIおよびIIIにおける合成中間体である一般式(41)、(45)、(46)および(51)で表される化合物の内、Rが一般式(2)である化合物において、R、RおよびRを必要に応じて他の置換基に変換する方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の一般式(1)で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体及びその付加塩は優れたPARP阻害活性を示す。本願発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、単独あるいは適時薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等により経口的に、あるいは注射剤もしくは経皮吸収剤、座薬等により非経口的に投与することができる。
また、本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができる。この場合併用投与であっても、配合剤として用いても良い。組み合わせに用いられる薬物としては、血栓溶解剤、抗血小板薬、脳保護薬、抗浮腫薬、抗凝固薬、解熱薬、脳循環代謝改善薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗炎症薬、ACE阻害薬、消炎鎮痛薬又は血糖調節薬等が挙げられる。
また、本発明化合物は外科的療法、低体温療法や高圧酸素療法等の際にも併用して用いることができる。
以下に、参考例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
<参考例1> 2−ニトロイソフタル酸
Figure 2004014873
2−ニトロ−3−キシレン(15.1g,100mmol)の水(300mL)懸濁液に、80℃加温下、過マンガン酸カリウム(79.0g,500mmol)を少量づつ添加し、100℃にて3時間撹拌した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて洗浄後、濃塩酸を用いてpH1とした。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を14.9g得た。収率71%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.82(1H,t,J=7.8Hz),8.19(2H,d,J=7.8Hz),13.00−15.00(2H,br).
<参考例2> 2−ニトロイソフタル酸アミド
Figure 2004014873
参考例1の化合物(1.27g,6.02mmol)の1,2−ジクロロエタン(12mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(46.6μL,602μmol)次いで塩化チオニル(963μL,13.2mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、濃アンモニア水(15mL)に滴下した。同温にて30分間撹拌後、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を637mg得た。収率51%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.67−7.74(3H,m),7.77(2H,s),8.27(2H,s).
<参考例3> 2−アミノイソフタル酸アミド
Figure 2004014873
参考例2の化合物(635mg,3.04mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(4:1,25mL)懸濁液に、10%パラジウム−炭素(水分51.1%、63.5mg)を加え、室温・水素気流(常圧)下、4時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミドを加えて析出晶を溶解後、セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を540mg得た。収率99%。
H−NMR(DMSO−d,δ):6.49(1H,t,J=7.8Hz),7.22(2H,s),7.66(2H,d,J=7.8Hz),7.84(2H,s),7.97(2H,s).
<参考例4> 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−フェニルキナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例3の化合物(400mg,2.23mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、ピリジン(361μL,4.46mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(13.7mg,112μmol)および塩化ベンゾイル(311μL,2.68mmol)を順次加え、4時間加熱還流した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、更に4時間加熱還流した。冷後、濃塩酸を用いて中和し、析出晶を濾取した。これを水、N,N−ジメチルホルムアミドにて順次洗浄後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を321mg得た。収率54%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.59−7.66(4H,m),7.93(1H,s),8.08−8.10(2H,m),8.34(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.53(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.68(1H,s),12.92(1H,s).
<参考例5〜8> 参考例4と同様の方法により、下記表6記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例5の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.87(3H,s),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=2.9Hz),8.09(2H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.51(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),9.75(1H,d,J=3.4Hz),12.78(1H,s).
《参考例6の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.88(3H,s),7.21(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.60−7.96(3H,m),7.93(1H,s),8.34(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.52(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),9.69(1H,d,J=3.4Hz),12.91(1H,s).
《参考例7の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.61−7.75(2H,m),7.89(1H,s),7.97−8.00(1H,m),8.15−8.19(1H,m),8.33(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.47(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),9.30(1H,s),12.95(1H,s).
《参考例8の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.85(6H,s),6.77(1H,t,J=2.0Hz),7.29(2H,d,J=1.5Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=2.9Hz),8.33(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.52(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),9.69(1H,d,J=2.9Hz),12.88(1H,s).
<参考例9> 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−フェニルキナゾリン−8−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例4の化合物(160mg,603μmol)の酢酸(4mL)溶液に、臭化水素酸(2mL)を加え、16時間加熱還流した。冷後、水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を156mg得た。収率97%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.63−7.73(4H,m),8.07−8.09(2H,m),8.41(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),13.20(1H,s),15.55(1H,s).
<参考例10〜13> 参考例9と同様の方法により、下記表7記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例10の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.97(2H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.47(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),10.52(1H,s),12.70−13.30(1H,br),15.60−16.20(1H,br).
《参考例11の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.06−7.09(1H,m),7.41−7.45(2H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=7.8Hz),10.04(1H,s),13.11(1H,s),15.65(1H,s).
《参考例12の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.67−7.79(2H,m),7.97−8.00(1H,m),8.15−8.20(1H,m),8.38−8.43(2H,m),13.19(1H,t,J=1.5Hz),14.88(1H,d,J=2.0Hz).
《参考例13の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):6.53(1H,d,J=2.0Hz),6.91(2H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.50(1H,d,J=7.8Hz),9.84(2H,s),13.01(1H,s),15.75(1H,s).
<参考例14> 3−メチル−2−ニトロ安息香酸アミド
Figure 2004014873
3−メチル−2−ニトロ安息香酸(5.00g,27.6mmol)に塩化チオニル(10mL)を加え、2時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、更に濃アンモニア水(40mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水洗し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を4.62g得た。収率93%。
H−NMR(DMSO−d,δ):2.79(3H,s),7.55−7.58(3H,m),7.68(1H,brs),8.19(1H,brs).
<参考例15> 2−アミノ−3−メチル安息香酸アミド
Figure 2004014873
参考例14の化合物(3.00g,16.7mmol)を用い、参考例3と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を2.77g得た。収率定量的。
H−NMR(DMSO−d,δ):2.07(3H,s),6.40(2H,s),6.44(1H,t,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,brs),7.42(1H,d,J=7.3Hz),7.73(1H,brs).
<参考例16> 3,4−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−8−メチル−4−オキソキナゾリン
Figure 2004014873
参考例15の化合物(1.00g,6.66mmol)を用い、参考例4と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を2.29g得た。収率定量的。
H−NMR(DMSO−d,δ):2.61(3H,s),3.85(3H,s),7.10(2H,t,J=8.8Hz),7.36(1H,t,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.24(2H,d,J=8.8Hz),12.41(1H,brs).
<参考例17> 3,4−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−8−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例16の化合物(1.54g,5.78mmol)の水(30mL)懸濁液に、80℃加温下、過マンガン酸カリウム(4.57g,28.9mmol)を2時間かけて添加し、同温にて5時間撹拌後、更に100℃にて3時間撹拌した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて洗浄後、濃塩酸を用いてpH1とした。これをジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を39.6mg得た。収率3%。
H−NMR(DMSO−d,δ):3.89(3H,s),7.20(2H,d,J=9.3Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),8.08(2H,d,J=9.3Hz),8.39(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.48(1H,d,J=7.8,1.5Hz),13.07(1H,s),15.81(1H,s).
<参考例18> 4−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例17の化合物(38.0mg,128μmol)に塩化チオニル(2mL)を加え、2時間加熱環流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解後、濃アンモニア水(2mL)に室温下滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液を水で希釈後、析出晶を濾取し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を34.3mg得た。収率85%。
H−NMR(DMSO−d,δ):3.89(3H,s),7.18(2H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,t,J=7.3Hz),8.13(1H,s),8.36(2H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.67(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.41(1H,s).
<参考例19〜23> 参考例18と同様の方法により、下記表8記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《参考例19の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.64−7.66(3H,m),7.94(1H,t,J=7.3Hz),8.13(1H,s),8.41−8.44(2H,m),8.49(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.69(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.34(1H,s).
《参考例20の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,t,J=7.8Hz),8.09(1H,s),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.67(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.49(1H,s),10.32(1H,s).
《参考例21の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.01−7.04(1H,m),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.85−7.86(2H,m),7.93(1H,t,J=7.8Hz),8.16(1H,s),8.48(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.70(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.39(1H,s),9.88(1H,s).
《参考例22の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):7.68−7.75(1H,m),7.95(1H,t,J=7.3Hz),8.09(1H,d,J=1.0Hz),8.27−8.34(2H,m),8.48(1H,d,J=7.8Hz),8.62(1H,d,J=7.3Hz),8.96(1H,s).
《参考例23の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):6.46(1H,d,J=2.4Hz),7.32(2H,d,J=2.4Hz),7.92(1H,t,J=7.3Hz),8.17(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.71(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),9.81(1H,s),9.68(2H,s).
<参考例24> 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例3の化合物(500mg,2.79mmol)および2−テノイルクロリド(356μL,3.35mmol)を用い、参考例4と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を552mg得た。収率73%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.29−7.31(1H,m),7.58(1H,t,J=6.7Hz),7.98(1H,d,J=5.5Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.29−8.32(2H,m),8.53(1H,d,J=6.7Hz),9.57(1H,d,J=3.1Hz),13.04(1H,brs).
<参考例25> 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例24の化合物(552mg,2.03mmol)を用い、参考例9と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を507mg得た。収率92%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.34(1H,t,J=4.3Hz),7.64(1H,t,J=7.6Hz),8.05(1H,d,J=4.9Hz),8.34−8.38(2H,m),8.45(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),13.27(1H,brs),15.06(1H,brs).
<参考例26> 3,4−ジヒドロ−2−(2−ナフチル)−4−オキソキナゾリン−8−カルボン酸
Figure 2004014873
参考例3の化合物(500mg,2.79mmol)および2−ナフトイルクロリド(639mg,3.35mmolを用い、参考例4と同様の方法により、無色粉末を610mg得た。
得られた無色粉末(301mg)を用い、参考例9と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を274mg得た。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.67−7.74(3H,m),8.06(1H,d,J=7.9Hz),8.10(2H,d,J=7.9Hz),8.18(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,d,J=7.3Hz),8.77(1H,s),13.32(1H,brs),15.56(1H,brs).
<参考例27> 4−クロロ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例25の化合物(375mg,1.38mmol)を用い、参考例18と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を385mg得た。収率96%。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.32(1H,t,J=4.3Hz),7.89(1H,t,J=7.9Hz),7.96(1H,d,J=4.3Hz),8.09(1H,d,J=2.4Hz),8.18(1H,brs),8.46(1H,d,J=8.6Hz),8.73(1H,d,J=7.3Hz),9.38(1H,brs).
<参考例28> 4−クロロ−2−(2−ナフチル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例26の化合物(375mg,1.38mmol)を用い、参考例18と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を292mg得た。収率定量的。
H−NMR(DMSO−d,δ):7.63−7.70(2H,m),7.93−7.97(1H,m),8.04(1H,d,J=7.3Hz)8.15−8.22(3H,m),8.47(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.51(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),8.69(1H,dd,J=7.3,1.8Hz),9.06(1H,s),9.35(1H,brs).
<実施例1> 2−(4−メトキシフェニル)−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノキナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例18の化合物(33.0mg,105μmol)のN,N−ジメチルアミノホルムアミド(1mL)溶液に、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(66.5μL,525μmol)を加え、150℃にて5時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ[酢酸エチル−メタノール=100:1]に付し、無色粉末の表題化合物を26.2mg得た。収率64%。
H−NMR(DMSO−d,δ):1.70(4H,t,J=3.4Hz),2.56(4H,s),2.78(2H,t,J=6.8Hz),3.81(2H,t,J=6.4Hz),3.85(3H,s),7.12(2H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=4.4Hz),8.31(2H,d,J=8.8Hz),8.42(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),8.55(1H,dd,J=7.3,1.0Hz),8.62(1H,t,J=5.4Hz),10.65(1H,d,J=4.9Hz).
HR−FAB+(m/z):392.2071(−1.6mmu).
<実施例2〜11> 実施例1と同様の方法により、下記表9記載の化合物を得た。
Figure 2004014873
《実施例2の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):1.69(4H,s),2.56(4H,s),2.79(2H,t,J=6.9Hz),3.81−3.86(2H,m),7.56−7.62(4H,m),7.94(1H,d,J=3.4Hz),8.35−8.37(3H,m),8.45(1H,d,J=7.8Hz),8.57(1H,d,J=7.3Hz),8.68(1H,d,J=4.9Hz),10.60(1H,d,J=4.4Hz).
Anal.Calcd for C2123O・1/10HO:C,69.44;H,6.44;N,19.28(%).
Found:C,69.46;H,6.54;N,19.02(%).
HR−FAB+(m/z):362.1991(+1.0mmu).
《実施例3の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):1.69−1.71(4H,m),2.53−2.55(4H,m),2.73−2.79(2H,m),3.79−3.83(2H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=4.4Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.53−8.58(2H,m),10.72(1H,d,J=4.4Hz).
Anal.Calcd for C2123・1/4HO:C,66.04;H,6.20;N,18.34(%).
Found:C,65.95;H,6.32;N,18.35(%).
HR−FAB+(m/z):378.1929(−0.1mmu).
《実施例4の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):1.70(4H,s),2.56(4H,s),2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.83(2H,q,J=6.4Hz),6.93−6.95(1H,m),7.34(1H,t,J=7.3Hz),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.77−7.79(2H,m),7.96(1H,d,J=4.4Hz),8.45(1H,d,J=7.8Hz),8.57(1H,d,J=7.3Hz),8.64(1H,t,J=5.4Hz),9.70(1H,s),10.62(1H,d,J=4.4Hz).
HR−FAB+(m/z):378.1939(+0.9mmu).
《実施例5の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):1.70(4H,t,J=3.4Hz),2.56(4H,s),2.77(2H,t,J=6.8Hz),3.79−3.84(2H,m),7.60−7.68(2H,m),7.93(1H,s),8.19−8.28(2H,m),8.45(1H,d,J=8.3Hz),8.54(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),8.75(1H,d,J=4.9Hz),10.18(1H,d,J=3.9Hz).
Anal.Calcd for C2121O・1/10HO:C,63.18;H,5.35;N,17.54(%).
Found:C,63.14;H,5.19;N,17.48(%).
HR−FAB+(m/z):398.1800(+0.8mmu).
《実施例6の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):1.87(2H,brs),2.02(2H,brs),3.11(2H,brs),3.54(2H,brs),3.69(2H,brs),4.03(2H,brd),6.42(1H,s),7.26(2H,s),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=3.9Hz),8.51(1H,d,J=7.8Hz),8.61(1H,d,J=7.3Hz),8.92(1H,s),9.52(2H,s),10.13(1H,s),10.55(1H,d,J=4.4Hz).
Anal.Calcd for C2123・HCl・HO:C,56.31;H,5.85;N,15.64(%).
Found:C,56.34;H,5.70;N,15.60(%).
HR−FAB+(m/z):394.1869(−1.0mmu).
《実施例7の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.71(4H,t,J=5.4Hz),4.59−4.64(1H,m),4.79(2H,t,J=5.4Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=3.9Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.53−8.56(2H,m),10.75(1H,d,J=4.4Hz).
HR−FAB+(m/z):355.1394(−1.3mmu).
《実施例8の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.67−3.77(4H,m),4.62−4.66(1H,m),4.79(2H,t,J=5.9Hz),6.93−6.95(1H,m),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.77−7.79(2H,m),7.96(1H,d,J=4.4Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.57−8.59(2H,m),9.70(1H,d,J=7.3Hz),10.64(1H,d,J=4.4Hz).
Anal.Calcd for C1818・1/10HO:C,60.70;H,5.15;N,15.73(%).
Found:C,60.64;H,5.28;N,15.54(%).
HR−FAB+(m/z):355.1384(−2.3mmu).
《実施例9の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.66−3.77(4H,m),4.60−4.65(1H,m),4.78(2H,t,J=5.4Hz),6.39(1H,t,J=2.0Hz),7.22(2H,d,J=2.4Hz),7.58(1H,t,J=7.3Hz),7.98(1H,d,J=4.4Hz),8.06(1H,d,J=7.3Hz),8.56−8.59(2H,m),9.48(2H,s),10.64(1H,d,J=4.9Hz).
Anal.Calcd for C1818・2/5HO:C,57.26;H,5.02;N,14.84(%).
Found:C,57.25;H,5.04;N,14.70(%).
HR−FAB+(m/z):371.1366(+1.1mmu).
《実施例10の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.98(6H,d,J=5.9Hz),4.78(3H,t,J=5.9Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,s),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=2.9Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz),8.43−8.45(1H,m),8.54−8.56(1H,m),10.02(1H,s),10.67(1H,d,J=4.4Hz).
Anal.Calcd for C1920・1/2HO:C,58.01;H,5.38;N,14.24(%).
Found:C,58.12;H,5.24;N,13.99(%).
HR−FAB+(m/z):385.1517(+0.5mmu).
《実施例11の化合物》
H−NMR(DMSO−d,δ):3.97(6H,d,J=5.9Hz),4.74(3H,t,J=5.9Hz),6.41(1H,t,J=2.0Hz),6.98(1H,s),7.13(2H,d,J=2.0Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=3.9Hz),8.48(1H,d,J=8.3Hz),8.57−8.59(1H,m),9.52(2H,s),10.59(1H,d,J=4.9Hz).
HR−FAB+(m/z):401.1479(+1.7mmu).
<実施例12> 4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ−2−フェニルキナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例19の化合物(100mg,352μmol)およびN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(221μL,1.76mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を97.4mg得た。収率79%。
H−NMR(DMSO−d,δ):1.85−1.92(2H,m),2.18(6H,s),2,38(2H,t,J=6.7Hz),3.74(2H,q,J=6.7Hz),7.56−7.62(4H,m),7.94(1H,d,J=3.6Hz),8.36−8.38(2H,m),8.43(1H,d,J=7.9Hz),8.58(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,t,J=5.5Hz),10.62(1H,d,J=4.3Hz).
HR−FAB+(m/z):350.1982(+0.1mmu).
<実施例13> 4−[2−(エトキシカルボニル)エチル]アミノ−2−フェニルキナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例19の化合物(100mg,352μmol)およびβ−アラニンエチルエステル塩酸塩(270mg,1.76mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を26.0mg得た。収率20%。
H−NMR(DMSO−d,δ):1.13(3H,t,J=6.7Hz),2.82(2H,t,J=6.7Hz),3.95(2H,q,J=6.7Hz),4.05(2H,q,J=6.7Hz),7.56−7.58(3H,m),7.61(1H,t,J=7.9Hz),7.95(1H,d,J=4.3Hz),8.35−8.38(2H,m),8.44(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),8.58(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),8.78(1H,t,J=5.5Hz),10.56(1H,d,J=4.3Hz).
HR−FAB+(m/z):365.1607(−0.7mmu).
<実施例14> 4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例27の化合物(100mg,345μmol)およびセリノール(158mg,1.73mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を88.7mg得た。収率75%。
H−NMR(DMSO−d,δ):3.71(4H,t,J=4.9Hz),4.51−4.55(1H,m),4.79(2H,brs),7.23−7.27(1H,m),7.55(1H,t,J=7.3Hz),7.78(1H,d,J=4.9Hz),7.90−7.99(2H,m),8.16(1H,d,J=7.3Hz),8.55−8.57(2H,m),10.41(1H,d,J=3.1Hz).
HR−FAB+(m/z):345.1033(+1.2mmu).
<実施例15> 4−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例27の化合物(100mg,345μmol)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(210mg,1.73mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を48.9mg得た。収率40%。
H−NMR(DMSO−d,δ):3.96(6H,s),4.77(3H,brs),7.04(1H,s),7.25(1H,t,J=3.7Hz),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.78(1H,d,J=5.5Hz),7.86(1H,d,J=3.7Hz),7.92(1H,d,J=4.3Hz),8.47(1H,d,J=7.9Hz),8.55(1H,d,J=7.3Hz),10.39(1H,d,J=4.3Hz).
HR−FAB+(m/z):375.1122(−0.5mmu).
<実施例16> 4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ−2−(2−チエニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例27の化合物(100mg,345μmol)および1−(2−アミノエチル)ピロリジン(217μL,1.73mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を55.4mg得た。収率44%。
H−NMR(DMSO−d,δ):1.70(4H,s),2.60(4H,brs),2.79(2H,brs),3.77−3.81(2H,m),7.24(1H,t,J=4.9Hz),7.56(1H,t,J=7.9Hz),7.78(1H,d,J=4.9Hz),7.92−7.94(2H,m),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.56(1H,d,J=7.3Hz),8.70(1H,t,J=4.9Hz),10.39(1H,d,J=3.7Hz).
HR−FAB+(m/z):368.1549(+0.4mmu).
<実施例17> 4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ−2−(2−ナフチル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例28の化合物(100mg,300μmol)およびセリノール(137mg,1.50mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を97.3mg得た。収率84%。
H−NMR(DMSO−d,δ):3.76(4H,s),4.72−4.77(1H,m),4.84(2H,brs),7.60−7.64(3H,m),7.96−8.03(2H,m),8.08−8.10(2H,m),8.18(1H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),8.60(2H,t,J=8.6Hz),8.94(1H,s),10.67(1H,d,J=3.7Hz).
HR−FAB+(m/z):389.1627(+1.3mmu).
<実施例18> 4−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ−2−(2−ナフチル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例28の化合物(92.3mg,277μmol)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(168mg,1.39mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を44.3mg得た。収率38%。
H−NMR(DMSO−d,δ):4.04(6H,s),4.85(3H,brs),7.08(1H,s),7.60−7.64(3H,m),7.95(1H,d,J=3.1Hz),8.00−8.01(1H,m),8.07−8.11(2H,m),8.34(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,d,J=8.6Hz),8.58(1H,d,J=7.3Hz),8.81(1H,s),10.62(1H,d,J=3.1Hz).
HR−FAB+(m/z):419.1734(+1.5mmu).
<実施例19> 4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ−2−(2−ナフチル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例28の化合物(100mg,300μmol)および1−(2−アミノエチル)ピロリジン(188μL,1.50mmol)を用い、実施例1と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を70.3mg得た。収率57%。
H−NMR(DMSO−d,δ):1.72(4H,s),2.61(4H,brs),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.88−3.93(2H,m),7.60−7.64(3H,m),7.96(1H,d,J=3.1Hz),8.00−8.05(2H,m),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),8.47(1H,d,J=7.9Hz),8.58(1H,d,J=7.3Hz),8.71−8.74(1H,m),8.96(1H,s),10.64(1H,d,J=3.1Hz).
HR−FAB+(m/z):412.2158(+2.0mmu).
<実施例20> 4−(2−クロロエトキシ)−2−フェニルキナゾリン−8−カルボン酸アミド
Figure 2004014873
参考例4の化合物(100mg,352μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に、1−ブロモ−2−クロロエタン(157μL,1.89mmol)および炭酸カリウム(104mg,754μmol)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロマトレックスNHカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル=1:1]にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を42.2mg得た。収率34%。
H−NMR(DMSO−d,δ):4.18−4.20(2H,m),5.03−5.05(2H,m),7.61−7.64(3H,m),7.80(1H,t,J=7.3Hz),8.09(1H,m),8.39(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.42−8.45(2H,m),8.69(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),9.93−9.96(1H,m).
HR−MS(m/z):327.0769(−0.5mmu).
<試験例> PARP活性に対する阻害実験
PARP(Trevigen 4667−050−01)を50mmol/L トリス−HCl(pH7.8)、100mmol/L KClおよび1mmol/L ジチオスレイトールより成る緩衝液にて35倍希釈して実験に用いた。
117.6mmol/L トリス−HCl(pH8.0)、11.8mmol/L MgCl、5.9mmol/L ジチオスレイトールおよび0.4mmol/L NADより成る緩衝液76.5μL、[14C]NAD(NEN Life Science Products,Inc.NEC743、370kBq/mL)2.5μL、活性化 DNA(Trevigen 4667−50−06)1μL、被験化合物または被験化合物溶剤10μLおよび35倍希釈したPARP溶液10μLをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて25℃に加温した。10分後、氷冷20%トリクロロ酢酸1mLの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、5%トリクロロ酢酸で5回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を100%とし、これを50%に低下させる被験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
Figure 2004014873
本試験結果を表10に示した。この結果から、本発明の新規な4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体及びその塩は優れたPARP阻害活性を有することが確認された。
産業上利用可能性
上記のことから、本発明化合物は新規な4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体及びその塩であり、優れたPARP阻害活性を有する。
PARP阻害活性を有する本願化合物は、PARPの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患(脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等)、神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等)、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用である。

Claims (16)

  1. 一般式(1)
    Figure 2004014873
    [式中、Rはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、または一般式(2)
    Figure 2004014873
    (式中、環Arは、フェニル基、ナフチル基、5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表す)を表し、
    は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Xは酸素原子またはNR11(ここで、R11は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す)を表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、NR10、CONR10、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  2. 一般式(1−a)
    Figure 2004014873
    [式中、環Arは、フェニル基、ナフチル基、5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Xは酸素原子またはNR11(ここで、R11は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す)を表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、NR10、CONR10、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  3. 一般式(1−b)
    Figure 2004014873
    [式中、環Arは、フェニル基、ナフチル基、5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Xは酸素原子またはNR11(ここで、R11は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す)を表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  4. 一般式(1−c)
    Figure 2004014873
    [式中、環Arは、フェニル基、ナフチル基、5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
    Xは酸素原子またはNR11(ここで、R11は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表す)を表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  5. 一般式(1−d)
    Figure 2004014873
    [式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  6. 一般式(1−e)
    Figure 2004014873
    [式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
    、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    nは0〜3を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  7. 一般式(1−f)
    Figure 2004014873
    [式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  8. 一般式(1−g)
    Figure 2004014873
    [式中、Xは酸素原子またはNHを表し、
    3a、R4aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシメチル基を表し、
    、R、Rは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、R10N基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、R10N基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表し、
    、R10は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはRとR10とでともに結合して置換基を有してもよい5員若しくは6員の複素環及びその縮合環を表す]で表される請求項1記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
  9. 前記一般式(1)で表される化合物が、2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノキナゾリン−8−カルボン酸アミド、2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノキナゾリン−8−カルボン酸アミド、4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミド、4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−8−カルボン酸アミドである請求項1記載の化合物。
  10. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とするポリ(ADP−リボース)合成酵素阻害剤。
  11. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
  12. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患(脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等)の予防および/または治療剤。
  13. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疾患(炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等)の予防および/または治療剤。
  14. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等)の予防および/または治療剤。
  15. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤。
  16. 請求項1から9のいずれか1項に記載の4−置換キナゾリン−8−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
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