ES2314219T3 - Derivados de cinamida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde R 1 es (C1-C3)-alquilo, halógeno, halógeno-(C1-C6)-alquilo, ciano, (C1-C6)-alcoxilo o halógeno-(C1-C6)-alcoxilo; R 21 , R 22 , R 23 y R 24 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y flúor; R 3 es hidrógeno o (C1-C3)-alquilo; A es un grupo divalente de fórmula (a), (b) o (c) (Ver fórmulas) R 4 es hidrógeno o (C1-C3)-alquilo; R 5 , R 6 y R 7 son cada uno independientemente hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; y n es 1, 2 o 3; con la condición de que se excluye 3-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-N-etil-propionamida y 3-[4-(4-bromo-benciloxi)-fenil]- propionamida.
Description
Derivados de cinamida.
La presente invención se refiere a
3-fenil-propionamido,
3-fenil-acrilamido y derivados de
3-fenil-propinamido, procedimientos
para su preparación, composiciones que las contengan y el uso de
tales derivados como inhibidores de MAO-B.
Más particularmente la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I o Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es (C_{1}-C_{3})-alquilo, halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidrógeno y
flúor;
- R^{3}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{3})-alquilo;
- A
- es un grupo divalente de fórmula a, b o c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{4}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{3})-alquilo;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada
uno independientemente hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
y
- n
- es 1, 2 o 3;
con la condición de que se excluye
3-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-N-etil-propionamida
y
3-[4-(4-bromo-benciloxi)-fenil]-propionamida.
Los compuestos de fórmula general I son
inhibidores selectivos de monoamina oxidase B.
Monoamina oxidasa (MAO, EC 1,4,3,4) es un enzima
que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa de
los neurotransmisores endógenos monoamina tales como dopamina,
serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas traza, por
ejemplo feniletil-amina, así como un número de
xenobióticos amina. El enzima existe en dos formas,
MAO-A y MAO-B, codificada por
diferentes genes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:4934-4938 (1988)] y difiriendo en la
distribución tisular, estructura y especificidad de sustrato.
MAO-A posee mayor afinidad para la serotonina,
octopamina, adrenalina, y noradrenalina; en donde los sustratos
naturales para MAO-B son feniletilamina y tiramina.
Dopamina se cree que puede ser oxidada por ambas isoformas.
MAO-B está ampliamente distribuida en muchos
órganos incluyendo el cerebro [Cesura y Pletscher, Prog. Drug
Research 38:171-297 (1992)]. La actividad de
MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad.
Este incremento se atribuye a la gliosis asociada con el
envejecimiento [Fowler et al., J. Neural. Transm.
49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, la actividad
MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de
pacientes con la enfermedad de Alzheimer [Dostert et al.,
Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha
encontrado su expresión muy alta en astrocitos alrededor de las
placas seniles [Saura et al., Neuroscience
70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la
desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce
NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con toxicidad
establecida o potencial, se ha sugerido que existe una razón para la
utilización de inhibidotes selectivos MAO-B para el
tratamiento de demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de
MAO-B causa una reducción en la inactivación
enzimática de la dopamina y prolonga así la disponibilidad del
neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas. Los procesos de
degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer
y Parkinson pueden también ser atribuidas al estrés oxidativo debido
a un aumento de la actividad de MAO y por consiguiente el aumento
de la formación de H_{2}O_{2} por MAO-B. Por lo
tanto, los inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto
por reducción de la formación de radicales de oxígeno como
aumentando los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, es de
considerable interés obtener inhibidores potentes y selectivos que
permitan el control sobre esta actividad enzimática. La
farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos
es por ejemplo abordada por Bentué-Ferrer et al. en CNS
Drugs 6:217-236 (1996). Mientras que la
principal limitación de la actividad inhibidora de MAO irreversible
y no selectiva es la necesidad de tener precauciones en la dieta
debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se
ingiere una dieta rica en tiramina, así como el potencial de
interacciones con otras medicaciones [Gardner et al., J.
Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], estos
acontecimientos adversos son de menos interés con los inhibidores
MAO reversibles y selectivos, en particular MAO-B.
Así, existe una necesidad de inhibidores MAO-B con
una elevada selectividad y sin los efectos adversos típicos de los
inhibidores de MAO irreversibles con baja selectividad por la
enzima.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención son inhibidores altamente selectivos de
MAO-B. Por lo tanto, es otro objeto de la presente
invención proporcionar composiciones que contienen uno o más
compuestos de la invención y un vehículo. Es otro objeto de la
presente invención proporcionar un procedimiento para la
elaboración de compuestos de la invención, así como el uso de los
compuestos de la invención en el control o prevención de
enfermedades mediadas por los inhibidotes de monoamina oxidase B, y,
respectivamente, su use para la producción de los correspondientes
medicamentos.
Las siguientes definiciones de términos
generales se usan en la presente solicitud de patente
independientemente si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación. Se debe entender que, tal como se usa en la
especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas
singulares "un", "una," y "el", "la" incluyen
las formas en plural a menos que el contexto lo indique claramente
de otro modo.
El término
"C_{1}-C_{6}-alquilo"
("alquilo inferior") usado en la presente solicitud denota
residuos hidrocarburo saturados ramificados o de cadena lineal con
1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 3 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, y similares.
Concordantemente, el término
"(C_{1}-C_{3})-alquilo"
indica un residuo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena
lineal con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo"
o
"halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo"
indica un residuo alquilo inferior o alcoxilo inferior,
respectivamente, tal como se define aquí, sustituido en cualquier
posición por uno o más átomos de halógeno tal como se definen aquí.
Ejemplos de residuos halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan
a, 1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y
1,1,1-trifluoropropilo, y similares.
"Halogeno-alcoxilo" incluye
trifluorometiloxilo.
"C_{1}-C_{6}-alcoxilo"
indica el residuo -O-R, en donde R es un residuo
alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales
alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo,
isopropoxilo, y similares.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto indica sales que son farmacéuticamente aceptables, que
son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro
modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto padre. Estas sales derivan de un ácido o una base
orgánicos o inorgánicos. Si es posible, los compuestos de fórmula I
pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Deberá
entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables pueden
incluirse en la presente invención y que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) de la misma
sal de adición ácida.
Entre los compuestos de la presente invención
ciertos compuestos de fórmula I son preferidos.
Los compuestos de fórmula I están sustituidos
por uno, dos o tres R^{1} seleccionados del grupo consistente en
(C_{1}-C_{3})-alquilo, halógeno,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
preferiblemente están sustituidos por un R^{1}. Compuestos
preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R^{1} es halógeno
o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en
donde R^{1} es flúor o trifluorometilo. Si dos o tres grupos
R^{1} están presentes pueden ser iguales o diferentes.
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}
independientemente los unos de los otros están seleccionados del
grupo consistente en hidrógeno o flúor. Preferiblemente, R^{21},
R^{22}, R^{23} y R^{24} son hidrógeno.
R^{3} es hidrógeno o
C_{1}-C_{3}-alquilo.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o metilo, y aún más
preferiblemente, R^{3} es metilo.
\newpage
Son compuestos preferidos de fórmula I, en donde
A es un grupo divalente de fórmula (a), es decir, compuestos con la
fórmula I-a
Son compuestos preferidos de fórmula
I-a en donde R^{4} y R^{5} independientemente el
uno del otro son hidrógeno o
(C_{1}-C_{3})-alquilo. Todos los
isómeros cis y trans están incluidos. Especialmente preferidos son
los compuestos de fórmula I-a, en donde R^{3} es
metilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro de este
grupo son aquellos, en donde R^{1} es
(C_{1}-C_{3})-alquilo o
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
N-metil-3-[4-(4-metil-benciloxi)-fenil]-acrilamida
y
3-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida.
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Aún más preferidos son los compuestos de fórmula
I-a, en donde R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno o
(C_{1}-C_{3})-alquilo, R^{3}
es metilo y R^{1} es flúor o trifluorometilo.
Los siguientes compuestos son ejemplos por lo
tanto:
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2,N-dimetil-acrilamida,
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-acrilamida,
3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
y
3-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También son compuestos preferidos de fórmula I,
en donde A es un grupo divalente de fórmula (b) y R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o
(C_{1}-C_{3})-alquilo, es decir
compuestos con la fórmula I-b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2,N-dimetil-propionamida,
3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-propionamida,
y
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-butiramida.
Son más preferidos los compuestos de fórmula I,
en donde A es un grupo divalente de fórmula (c), es decir
compuestos de fórmula I que tienen la fórmula
I-c
Metilamida del ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-propinoico
es un ejemplo para tal compuesto.
Los compuestos de fórmula general I pueden
elaborarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y n poseen los
significados anteriores y Y es un grupo saliente, con un compuesto
de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y
A,
o, alternativamente,
reaccionando un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y n poseen los anteriores significados
y R^{8} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
con una amina de fórmula V
(V)H_{2}NR^{3}
en donde R^{3} es como se ha
definido
antes,
para obtener un compuesto de fórmula I.
De acuerdo con la presente invención, una
posibilidad para preparar compuestos de fórmula general I se muestra
en el esquema 1:
Esquema
1
en donde Y es un grupo saliente
(halógeno, OTf etc.) o OH (para acoplamiento de Mitsunobu), R^{10}
es O Alquilo o NHR_{3} y R^{1}, R^{10}, R^{21}, R^{22},
R^{23}, R^{24}, A y n son como se ha definido
antes.
Compuestos del tipo IX están formados por la
síntesis de éter de Williamson, comenzando a partir de los fenoles
p-sustituidos VIII y haluros bencílicos, tosilatos,
mesilatos o triflatos VII. Bases usadas pueden ser por ejemplo
alcoholatos o carbonatos (carbonatos de sodio, potasio o cesio).
Solventes preferidos son alcoholes inferiores, acetonitrilo o
cetonas inferiores a temperaturas entre 20ºC y temperatura de
reflujo. Otro acercamiento es el acoplamiento de Mitsunobu de los
alcoholes bencílicos con los correspondientes fenoles VIII. La
reacción se realiza normalmente en solventes inertes como por
ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano (THF), utilizando
dialquilazo-dicarboxilatos en presencia de fosfinas
(por ejemplo tributil- o trifenil-fosfina). Cuando
R^{10} es NHR^{3}, estas reacciones dirigen directamente a los
compuestos deseados de fórmula I. Si R^{10} es OAlquilo, el éster
de fórmula IX puede transformarse en el producto final deseado de
fórmula general I utilizando procedimiento estándar: aminolisis con
R^{3}NH_{2} en solventes como metanol, THF etc., o
saponificación en el ácido (por ejemplo KOH en metanol), activación
del ácido s través de cloruro ácido (cloruro de tionilo o cloruro
de oxalilo) o activación con
N,N'-Diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida
hidrocloruro (EDC) etc. y acoplamiento con la amina
R^{3}NH_{2}.
Otro método (Esquema 2) para preparar compuestos
de fórmula I cuando A es un grupo divalente de fórmula (a)
-CR^{4}=CR^{5}- involucra condensaciones
Knoevenagel-Doebner de las cetonas o aldehídos X con
malonato o dialquil malonatos. Estas reacciones se realizan bajo
condiciones estándar, utilizando piridina como solvente, con o sin
catálisis de piperidina, preferentemente a temperatura de
reflujo.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} es Oalquilo o OH
y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}
y n posee los significados definidos
anteriormente.
Los ésteres XII (R^{11} = OAlquilo) o ácidos
XII (R^{11} = OH) son convertidos entonces como se ha descrito
previamente en las deseadas amidas de fórmula I-a.
Alternativamente, los compuestos XII pueden reducirse en los
derivados I-b en donde A =
-CHR^{4}-CHR^{5}-, previamente a o a
continuación de la conversión a las amidas (esquema 3). Esta
reducción se realiza preferentemente mediante hidrogenación
catalítica utilizando hidrógeno y platino sobre carbón en solventes
como metanol, dioxano o acetato de etilo a TA.
\newpage
Esquema
3
Los compuestos X pueden prepararse mediante
alquilación de
4-hidroxi-benzaldehídos
opcionalmente sustituidos o
4-hidroxi-acetofenonas con haluros
bencílicos, tosilatos, mesilatos o triflatos en una reacción similar
a la descrita en el esquema 1.
Compuestos de fórmula I en donde A es
-CR^{4}=CR^{5}- pueden también prepararse mediante una reacción
de Reformatski sobre compuestos X (esquema 4).
Esquema
4
en donde X es halógeno y R^{5}
posee los significados dados
anteriormente.
Estas condensaciones de los compuestos carbonil
con los alfa-halo-ésteres se realizan bajo
condiciones estándar en éteres como dietil éter, THF o dioxano con
zinc preferentemente como metal. Los compuestos XII pueden
convertirse además como se ha descrito previamente a las amidas
deseadas de fórmula I-a.
Otro método (esquema 5) para preparar compuestos
del tipo I-a o I-c involucra
acoplamientos Heck- o Sonogashira-de halaros de
arilo o triflatos E con alquenos, respectivamente alquinos.
Esquema
5
Reacción de
Heck
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de
Sonogashira
en donde R^{12} es Oalquilo o
NHR_{3} y R^{13} es H, Si(alquilo)_{3},
COOalquilo o CONHR^{3} y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, n y Y poseen los significados dados
anteriormente.
Las reacciones de Heck se realizaron utilizando
procedimientos estándar [ver Greenspan et al., J. Med. Chem.
42:164 (1999) o Hanack et al., Eur. J. Org. Chem. 3441
(1999)].
Los acoplamientos de Sonogashira pueden
realizarse utilizando catálisis de paladio bajo condiciones estándar
[Lau et al., J. Org. Chem. 46:2280 (1981) o Ipaktschi et
al., Synth. Commun. 28:327 (1998)].
Los compuestos de tipo XVI, en donde R^{12} es
OAlquilo, son convertidos a las amidas I-a (A =
-CR^{3}=CR^{4}-) por los procedimientos descritos antes. Los
compuestos de tipo XVIII, en donde R^{13} es
-Si(Alquilo)_{3}, son convertidos a las amidas
I-c (A = -C\equivC-) mediante procedimientos
estándar, como se describe por ejemplo en el esquema 6.
Esquema
6
Los compuestos de fórmula I son, como se ha
mencionado anteriormente, inhibidores monoamina oxidase B y pueden
utilizarse parta el tratamiento o prevención de enfermedades en que
los inhibidotes de MAO-B pueden ser beneficiosos.
Éstos incluyen trastornos neurológicos agudos o crónicos, trastornos
cognitivos y déficits de memoria. Los trastornos neurológicos
tratables son por ejemplo procesos degenerativos crónicos o
traumáticos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de
Alzheimer, otros tipos de demencia, daño cognitivo mínimo o
enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades
psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataques de pánico,
fobia social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios
tales como obesidad así como la prevención y tratamiento de
síndromes no relacionados inducidos por el abuso de alcohol,
nicotina y otras drogas adictivas. Otras indicaciones tratables
pueden ser el síndrome de deficiencia a la recompensa (WO
01/34,172), neuropatía periférica causada por la quimioterapia del
cáncer (WO 97/33,572), o el tratamiento de la esclerosis múltiple
(WO 96/40,095) y otras enfermedades
neuro-inflamatorias.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles para el
tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia
senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se
ensayó usando el siguiente método:
Los cDNAs codificantes de la
MAO-A y MAO-B humanas se
transfectaron temporalmente en células EBNA usando el procedimiento
descrito por Schlaeger y Christensen [Transient Gene Expression in
Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension
Culture; Cytotechnology, 15:1-13 (1998)]. Tras la
transfección, las células se homogeneizaron por medio de un
homogeneizador Polytron en 20 mM de tampón Tris HCl, pH 8,0,
conteniendo 0,5 mM EGTA y 0,5 mM fluoruro de fenilmetanosulfonilo.
Las membranas celulares se obtuvieron por centrifugación a 45,000 x
g y, tras dos pasos de lavado con tampón 20 mM Tris HCl, pH
8,0, conteniendo 0,5 mM EGTA, las membranas se resuspendieron
eventualmente en el anterior tampón y se guardaron alícuotas a -80ºC
hasta su uso.
La actividad enzimática de MAO-A
y MAO-B se ensayó en placas de 96 pocillos usando un
ensayo espectrofotométrico adaptado a partir del método descrito
por Zhou y Panchuk-Voloshina [A
One-Step Fluorometric Method for the Continuous
Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry,
253: 169-174, (1997)]. Brevemente, alícuotas
de membrana se incubaron en un tampón de fosfato potásico 0,1 M, pH
7,4, durante 30 min a 37ºC con o sin varias concentraciones de los
compuestos. Tras este periodo, la reacción enzimática se inició por
la adición del sustrato de MAO tiramina junto con 1 U/ml de
peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 \muM de
N-acetil-3,7,-dihidroxifenoxazina
(Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras además se incubaron
durante 30 min a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la
absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda de 570 nm
usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). La
absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de
10 \muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM de
L-deprenilo para MAO-B.
Los valores de IC_{50} se determinaron a
partir de las curvas de inhibición obtenidas usando nueve
concentraciones de inhibidor por duplicado, ajustando los datos a
una ecuación logística de cuatro parámetros usando un programa de
ordenador.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores específicos de MAO-B. Los valores
IC_{50} de los compuestos de fórmula I medidos en el ensayo
descrito anteriormente están en el rango de 1 \muM o menos,
normalmente 0,1 \muM o menos, e idealmente 0,02 \muM o
menos.
En la tabla posterior se describen algunos
valores de IC_{50} específicos de compuestos preferidos.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. No obstante, la administración también se puede
efectuar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar
con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar
lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras. Los vehículos apropiados para las cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares;
dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el
caso, no obstante, que no sean necesarios vehículos en las cápsulas
de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como
los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se
pueden usar para soluciones inyectables de sales solubles en agua
de compuestos de fórmula I, pero por norma no son necesarios. Los
vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstos también pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, así como el proceso para la elaboración de tales
medicamentos que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se
desea, otra u otras sustancias valiosas terapéuticamente a una
forma de dosificación galénica con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y tendrá, por supuesto, que ser ajustada a los requerimientos
individuales de cada paciente en particular. En general, la dosis
efectiva para administración oral o parenteral está entre
0,01-20 mg/kg/día, con una dosis de
0,1-10 mg/kg/día siendo la preferida para todas las
indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto que
pese 70 kg por lo tanto está entre 0,7-1400 mg por
día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
\newpage
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención. Éstos no se deben considerar un límite del
alcance de la invención, sino que son meramente representativos de
los mismos.
Una solución de 3,0 g (15,9 mmol) de
4-yodofenol y 3,49 g (15,9 mmol) de bromuro de
3-fluorobencilo en 30 ml de etanol es tratado gota
a gota a TA con 20 ml de una solución 1 molar de etanolato sódico en
etanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h y el
bromuro sódico precipitado se eliminó por filtración. El filtrado
se evaporó hasta la sequedad, se trató con 100 ml de agua, se
acidificó por adición de ácido cítrico y se extrajo tres veces con
diclorometano. Tras el secado y la evaporación, el residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
9:1). Esto proporcionó 4,23 g (81%) de un sólido incoloro. pf =
48ºC.
Una mezcla de 1,2 g (3,7 mmol) de
1-(3-fluorobenci-loxi)-4-yodo-benceno,
2,06 g (14,9 mmol) de carbonato potásico y 1,70 g (52,8 mmol) de
bromuro de tetrabutil amonio en 10 ml de dimetilformamida es tratada
bajo Ar con 48 mg (0,21 mmol) de acetato de paladio-(II). Se añaden
1,49 g (14,9 mmol) de metacrilato de metilo y la mezcla se calienta
a 90ºC durante alrededor de 40 min. La mezcla de reacción se vertió
en 150 ml de diclorometano, se filtró y se lavó sucesivamente con
ácido clorhídrico 0,1 molar, hidrogenocarbonato sódico saturado
acuoso y agua. La solución se secó sobre sulfato magnésico.
Cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 95:5)
proporcionó 461 mg (42%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 301,3
(M^{+} + H).
Se añadieron 383 mg (1,28 mmol) de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2-metil-acrilato
de metilo a una solución de 143 mg (2,55 mmol) de hidróxido
potásico en 7 ml de metanol. La solución es agitada a 65ºC durante
alrededor de 3 h, se evaporó hasta la sequedad, tratado con ácido
clorhídrico acuoso 0,1 molar y se extrajo 3 veces con acetato de
etilo. La evaporación del solvente dejó el ácido puro. 305 mg (84%)
de un sólido incoloro. MS (iones neg.): m/e = 285,0
(M-H).
Se disolvieron 305 mg (1,07 mmol) de ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2-metil-acrílico
en 8 ml de diclorometano y se añade una gota de dimetilformamida.
La solución es enfriada a 0ºC y tratada gota a gota con 676 mg (5,33
mmol) de cloruro de oxalilo. La solución resultante es agitada a
0ºC durante 30 minutos adicionales, luego 2 horas a TA. La
evaporación del solvente deja el cloruro ácido crudo que es disuelto
en 5 ml de THF. Esta solución se añade lentamente bajo agitación a
10 ml de amoniaco concentrado. El precipitado es eliminado por
filtración y recristalizado a partir de metanol para proporcionar
199 mg (65%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 286,2 (M^{+} +
H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 1 d), utilizando metilamina acuosa en lugar de amonio.
Rendimiento = 99%. Sólido amarillo claro. MS: m/e = 300,2
(M^{+}+H).
Una solución de 50 mg de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2-metil-acrilamida
en 10 ml de metanol es tratado con 4 mg de dióxido de platino e
hidrogenado a TA y presión normal durante alrededor de 4 h. El
catalizador es filtrado y el filtrado se evaporó hasta la sequedad.
La trituración del residuo en alrededor de 2 ml de dietil éter
proporcionó 12 mg (23%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 288,2
(M^{+} + H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 3, empezando a partir de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2,N-dimetil-acrilamida.
Rendimiento = 52% de un sólido incoloro. MS: m/e = 302,3
(M^{+}+H).
Una suspensión bien agitada de 4,0 g (12,2 mmol)
de
1-(3-fluorobenciloxi)-4-yodo-benceno,
0,23 g (1,22 mmol) de yoduro de cobre y 0,856 mg (1,22 mmol) de
dicloro bis(trifenilfosfina) paladio(II) en una mezcla
de 20 ml de THF y 10 ml de trietilamina es tratado gota a gota con
1,44 g (14,6 mmol) de trimetilsilil acetileno. La reacción es
exotérmica. La mezcla es agitada toda la noche a TA, tratada con
cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y se
sometió a cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano) para
proporcionar 3,48 g (95%) de un aceite ligeramente naranja. NMR
(CDCl_{3}; 300 MHz): 0,24 ppm (s, 9H); 5,06 ppm (s, 2H);
6,85-7,45 ppm (m, 8H).
Una solución de 2,06 g (6,9 mmol) de
[4-(3-fluoro-benciloxi)-feniletinil]-trimetil-silano
en 35 ml metanol se trató con 95 mg (0,69 mmol) de carbonato
potásico sólido. la mezcla se agitó a TA durante 3 h, se concentró
y se trató con hidrogencarbonato sódico saturado acuoso. El
compuesto se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró para proporcionar 1,53 g (98%) de
un aceite ligeramente marrón. MS (iones neg.): m/e = 225,4
(M-H).
Se disolvieron 1,93 g (8,5 mmol) de
1-(3-fluoro-benciloxi)-4-etinil-benceno
en 30 ml de THF y se enfrió a -78ºC. 5,8 ml (9,4 mmol) de una
solución 1,6 molar de n-butil litio se añade
lentamente bajo agitación. La solución resultante se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Se añadió un exceso de dióxido de carbono sólido
y la suspensión se dejó calentar lentamente a TA. Se añadió agua y
la mezcla se acidificó por adición de ácido clorhídrico acuoso 0,1
molar. La extracción con acetato de etilo proporcionó un residuo
semi-sólido que se trituró en dietil éter para
proporcionar 1,58 g (68%) de un sólido incoloro. MS (iones neg.):
m/e = 269,1 (M-H).
Se disolvieron 50 mg (0,19 mmol) de ácido
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-propinoico
en 3 ml de THF y se trató con 27 mg (0,2 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol y 37 mg (0,19 mmol) de
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.
La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 minutos, se enfrió a
0ºC y se trató con 1 ml de amonio concentrado. La suspensión se
agitó toda la noche a TA, se diluyó con agua y se extrajo tres veces
con diclorometano. La cromatografía flash (gel de sílice,
diclorometano/metanol) proporcionó 29 mg (59%) de un sólido
incoloro. MS: m/e = 270,2 (M^{+} + H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 5 d), comenzando a partir de ácido
[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-propinoico
y metilamina acuosa. Sólido incoloro. Rendimiento = 45%. MS: m/e =
284,1 (M^{+} + H).
Una mezcla de 106 mg (0,64 mmol) de
3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida,
178 mg (1,29 mmol) carbonato potásico y 140 mg (0,68 mmol) de
bromuro de 3,4-difluorobencilo en 5 ml de etil metil
cetona se mantuvo a 50ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió, diluyó con agua y se extrajo con dietil éter. La
cristalización a partir de n-hexano proporcionó 77
mg (41%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 291,3 (M^{+}).
Una mezcla de 5,0 g (30,5 mmol) de ácido
p-cumárico, 8,4 g (61 mmol) de carbonate potásico y
11,5 g (61 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo en
500 ml etil metil cetona se mantuvo toda la noche a 80ºC. La mezcla
de reacción se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La cromatografía (gel de sílice,
n-hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionó 6,48 g
(56%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 380,2 (M^{+}).
6,48 g (17 mmol) de
3-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-acrilato
de 3-fluoro-bencilo se disolvieron
en 100 ml de THF y se añadió 1,36 g (34 mmol) de hidróxido sódico
acuoso. La mezcla de reacción se calentó toda la noche a 50ºC, se
enfrió y acidificó con 1N ácido clorhídrico. El precipitado se
filtró y se lavó con agua fría para proporcionar 4,43 g (96%) de un
sólido incoloro. MS: m/e = 271,2 (M-H).
3,0 g (11 mmol) de ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-acrílico
se suspendió en 50 ml de diclorometano y se añadió 4,0 ml (55 mmol)
de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se mantuvo a TA durante
1 hora, luego se calentó a 50ºC toda la noche. La evaporación
proporcionó 3,56 g (111%) del cloruro ácido bruto como un sólido
amarillento. MS: m/e = 290,2 (M^{+}).
500 mg (1,72 mmol) del cloruro de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-acriloilo
bruto se disolvieron en 2 ml de diclorometano y se añadieron 0,4 ml
de una solución al 41% de metilamina en agua. La mezcla de reacción
se calentó bajo reflujo durante alrededor de 3 horas, se enfrió, se
filtró y se lavó con diclorometano frío para proporcionar 149 mg
(30%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 286,2 (M^{+}).
500 mg (1,72 mmol) del cloruro de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-acriloilo
como el que se prepara en el Ejemplo 8c) se disolvió en 2 ml de
diclorometano y se añadió 4 ml de amonio concentrado. La mezcla se
mantuvo a temperatura de reflujo durante alrededor de 4 horas, se
enfrió y se filtró. El sólido se sometió a una columna de
cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol/amonio 140: 10:
1) para proporcionar 89 mg (19%) de un sólido incoloro. MS: m/e =
272,2 (M^{+} + H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 9, utilizando cloruro de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-acriloilo
bruto y una solución 2 M de etilamina en diclorometano. Sólido
incoloro. Rendimiento = 72%. MS: m/e = 300,3 (M^{+} + H).
6,0 g (36,5 mmol) de ácido
p-cumárico se disolvieron en 10 ml de diclorometano.
Se añadieron 3 gotas de N,N-dimetilformamida,
seguido por 10 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó a TA
durante 15 min, se concentró y se trató con 5 ml de una solución
41% de metilamina en agua. Tras agitar a TA durante alrededor de 2
horas, la metilamina se eliminó y el residuo se trató con agua, se
extrajo con diclorometano y se sometió a una columna de
cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol/amonio 140: 10:
1), proporcionando 670 mg (10%) de un sólido incoloro. MS: m/e =
177 (M^{+}).
195 mg (1,1 mmol) de
3-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acrilamida
se disolvieron en 25 ml etil metil cetona y se añadieron 304 mg
(2,2 mmol) de carbonato potásico, seguido por 289 mg (1,2 mmol) de
bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo. La mezcla de reacción
se agitó toda la noche a TA, se calentó a 50ºC durante 3 horas, se
trató con agua y se extrajo 3 veces con diclorometano. El extracto
se secó sobre sulfato magnésico, se concentró y se trató con éter
para proporcionar 260 mg (70%) de un sólido incoloro. MS: m/e =
336,1 (M^{+} + H).
2,5 g (15,2 mmol) de ácido
p-cumárico se disolvieron 100 ml de etil metil
cetona. Se añadieron 4,21 g (30,5 mmol) de carbonato potásico y
6,31 g (30,5 mmol) de bromuro de 3,4-difluorobencilo
y la mezcla de reacción se mantuvo a 70ºC toda la noche. La
dilución con agua y la extracción con acetato de etilo dejó un
sólido que es recristalicado a partir de dietil
éter/n-hexano. El éster bruto obtenido así se
disolvió en 100 ml de THF y se trató con 30,5 ml (30,5 mmol) de una
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se calentó a
50ºC durante 6 horas, se enfrió y acidificó con ácido clorhídrico 1
N. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 3,24 g
(73%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 288,9
(M-H).
500 mg (1,72 mmol) de ácido
3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-acrílico
se suspendieron en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 0,62 ml (8,6
mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción se calentó toda
la noche a 45ºC. La concentración dejó un alquitrán amarillento que
se disolvió de nuevo en 10 ml de diclorometano y se trató con 1,1
ml de una solución al 33% de metilamina en etanol. tras calentar a
45ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se concentró. La cromatografía (gel de sílice,
diclorometano/metanol) proporcionó 136 mg (26%) de un sólido
incoloro. MS: m/e = 304,1 (M^{+} + H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 12 a) a partir de ácido p-cumárico y
bromuro de 4-fluorobencilo. Rendimiento = 56%.
Sólido incoloro. MS: m/e = 271,0 (M-H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 12 b) a partir de ácido
3-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-acrílico
y metilamina. Rendimiento = 21%. Sólido incoloro. MS: m/e = 286,0
(M^{+} + H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 11 b) a partir de
3-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acrilamida
y 3-bromometil-benzonitrilo.
Rendimiento = 75%. Sólido incoloro. MS: m/e = 293,2 (M^{+} +
H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 11 b) a partir de
3-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acrilamida
y
1-bromometil-4-metil-benceno.
Rendimiento = 44%. Sólido incoloro. MS: m/e = 282,0 (M^{+} +
H).
El compuesto del título se preparó en analogía
al ejemplo 11 b) a partir de
3-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acrilamida
y
1-bromometil-3-metoxi-benceno.
Rendimiento = 60%. Sólido incoloro. MS: m/e = 298,2 (M^{+} +
H).
Una mezcla de 7,5 g (55,1 mmol) de
4-hidroxi-acetofenona, 10,93 g (57,8
mmol) de bromuro de 3-fluoro-bencilo
y 19,74 g (60,6 mmol) de carbonato de cesio en 75 ml de
acetonitrilo se agitó durante 1 hora a TA, luego se mantuvo 3 horas
a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró y se
trató con alrededor de 200 ml de agua helada. La extracción con
acetato de etilo proporcionó 12,82 g (95%) de un sólido ligeramente
amarillo. MS: m/e =
245,3 (M^{+} + H).
245,3 (M^{+} + H).
Se añadieron 6,72 g (40 mmol) de
trimetilfosfonoacetato 40 ml de una solución 1 M de metanolato
sódico en metanol. La mezcla se agitó durante 15 minutos a TA. Una
solución de 4,89 g (20 mmol) de
1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etanona
en 40 ml de metanol se añade lentamente a TA. La mezcla resultante
se sometió a reflujo durante 20 horas y se concentró, dejando 4,98
g de un sólido amarillento. La cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 9:1) proporcionó 1,169 g (19%) de
aceite amarillento que cristalizó mientras se formaba. MS: m/e =
301,3 (M^{+} + H).
0,224 g (4 mmol) de KOH se disolvieron en 10 ml
de metanol. Se añadieron 0,4 g (1,33 mmol) de
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-but-2-enoato
de metilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 6
horas, se concentró y acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2N. La
extracción con acetato de etilo proporcionó 325 mg (85%) del ácido
bruto. Este ácido se disolvió en 10 ml de diclorometano, 2 gotas de
N,N-dimetilformamida se añadieron y la mezcla se
enfrió a 0ºC. La adición lenta de 0,380 g (3 mmol) de cloruro de
oxalilo proporcionó una solución amarilla que se agitó durante 1,5
horas adicionales a TA. La evaporación de la mezcla de reacción dejó
una resina amarillenta que se disolvió en 5 ml de THF y se añadió
lentamente 0ºC a una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de metilamina
acuosa (40%). La suspensión resultante se agitó a TA durante 1 hora,
se evaporó, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato
de etilo. La cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 1:1) proporcionó 220 mg (50%) de un sólido incoloro. MS: m/e
= 300,2 (M^{+} + H).
100 mg (0,33mmol) de metilamida del ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-but-2-enoico
se disolvieron en 7 ml de metanol. Se añadieron 25 mg de platino al
5% sobre carbón y la mezcla se hidrogenó a TA y presión normal. El
catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad,
dejando 81 mg de un sólido incoloro. MS: m/e = 302,3 (M^{+} +
H).
Los comprimidos de la siguiente composición se
producen de un modo convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboran de un modo convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboran las cápsulas de la siguiente
composición:
El ingrediente activo con un tamaño de partícula
apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se
mezclaron homogéneamente una con la otra, se tamizaron y después se
mezclaron el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se
introdujo en cápsulas de gelatina duras de tamaño apropiado.
\newpage
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición y se elabora de un modo típico:
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es (C_{1}-C_{3})-alquilo, halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} son cada uno independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidrógeno y
flúor;
- R^{3}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{3})-alquilo;
- A
- es un grupo divalente de fórmula (a), (b) o (c)
- R^{4}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{3})-alquilo;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada
uno independientemente hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
y
- n
- es 1, 2 o 3;
con la condición de que se excluye
3-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-N-etil-propionamida
y
3-[4-(4-bromo-benciloxi)-fenil]-propionamida.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es halógeno o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo.
3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}
son hidrógeno.
4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{3} es metilo.
5. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula I-a,
I-b o I-c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}
poseen los significados como se definen en la reivindicación
1.
6. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, tal compuesto es seleccionado del grupo
consistente en
N-metil-3-[4-(4-metil-benciloxi)-fenil]-acrilamida,
3-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2,N-dimetil-acrilamida,
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-acrilamida,
3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
3-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-acrilamida,
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-2,N-dimetil-propionamida,
3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-propionamida,
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-N-metil-butiramida,
metilamida del ácido
3-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-propinoico.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un proceso para la elaboración de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, dicho proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{1} y n son como se
definen en la reivindicación 1 y Y es un grupo saliente, con un
compuesto de fórmula
III
en donde R^{3}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y A son como se definen en la
reivindicación
1,
o, alternativamente,
reaccionando un compuesto de fórmula IV
en donde R^{1}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y n son como se definen en la
reivindicación 1 y R^{8} es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo, con una
amina de fórmula
V
(V)H_{2}NR^{3}
en donde R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación
1,
para obtener un compuesto de fórmula I.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, cuando se elabora mediante
un proceso de acuerdo con la reivindicación 7.
9. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento
y prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de
monoamina oxidasa B.
10. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 9 para el tratamiento y prevención de la enfermedad
de Alzheimer y la demencia senil.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 así como sus sales
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de
enfermedades.
12. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 así como sus
sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de
medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades que
están mediadas por inhibidores de monoamina oxidasa B.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o demencia
senil.
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