JP4335141B2 - ４−ピロリジノ−フェニル−ベンジルエーテル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ラセミの、又は鏡像異性体的に純粋な、式Ｉの４−ピロリジノ誘導体、その調製方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに疾患の予防及び治療におけるその使用に関する。
より特定的には、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004335141
〔式中、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−Ｏ−；
Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、互いに独立して、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ24は、水素、ハロゲン又はメチルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＮ又は−ＮＨＲ6であり；
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；そして
Ｒ6は、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである〕の化合物、並びにその各々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物に関する。
さらにより特定的には、本発明は、式Ｉ＊：
Figure 0004335141
〔式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ又は−ＮＨＲ6であり；
Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；そして
Ｒ6は、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である〕の化合物、並びにその各々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物に関する。
一般式Ｉ及びＩ＊、並びにその各々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物（以下、活性化合物という）は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであることが見出された。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン、又はノルアドレナリンのような内因性モノアミン神経伝達物質、並びに微量アミン類、例えば、フェニルエチル−アミン、更には幾つかのアミン生体異物の酸化的脱アミノ化を担当するフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子にコードされ［Bachら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、そして組織分布、構造及び基質特異性が異なる、２つの形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン、及びノルアドレナリンに対する高い親和性を有するが；一方ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のアイソホームにより酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む幾つかの臓器に広く分布している［CesuraとPletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳ＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢と共に上昇するようである。この上昇は、加齢に伴うグリオーシスに起因すると考えられている［Fowlerら, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)］。更に、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳で有意に高く［Dostertら, Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、そして老人斑の周囲の星状細胞において高度に発現されることが見い出されている［Sauraら, Neuroscience 70:755-774 (1994)］。これに関連して、ＭＡＯによる第１級モノアミン類の酸化的脱アミノ化によって、ＮＨ3、アルデヒド及びＨ2Ｏ2（確立した毒性又は潜在的毒性を持つ物質）が生じるため、認知症及びパーキンソン病の処置のための選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターの使用には論理的根拠があることが示唆されている。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活化の減少を引き起こし、よってドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の利用可能性の延長を引き起こす。加齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性プロセスもまた、ＭＡＯ活性の上昇と、結果としてのＭＡＯ−ＢによるＨ2Ｏ2の生成の増大による酸化的ストレスに起因するかもしれない。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカルの生成を減少させることと、脳におけるモノアミン類のレベルを上昇させることの両方によって作用することができる。
上述の神経障害へのＭＡＯ−Ｂの関与を仮定すれば、この酵素活性の支配を可能にする強力かつ選択的なインヒビターを入手することは非常に重要である。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学は、例えば、Bentue-Ferrerら［CNS Drugs 6:217-236 (1996)］により考察されている。不可逆的かつ非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主な限界は、食餌由来のチラミンが摂取されると高血圧性クリーゼを誘導するリスクのため、更には他の薬物療法との相互作用の可能性のため、食餌上の予防措置を遵守することが必要なことである［Gardnerら, J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)］が、これらの有害反応は、可逆的かつ選択的ＭＡＯインヒビター（特にＭＡＯ−Ｂの）ではあまり懸念されることはない。よって、高い選択性を持ち、かつ酵素に対する選択性が低い不可逆的ＭＡＯインヒビターに典型的な有害副作用のない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターに対するニーズが存在する。
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せで出現するかに関わらず適用される。本明細書及び添付の請求の範囲に使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、特に明示的に断りない限り複数形を含む。
本出願において使用される「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、１〜６個の炭素原子を持つ（好ましくは１〜３個の炭素原子を持つ）直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。したがって、「（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
「ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ」は、任意の位置で本明細書に定義された１つ以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書に定義された、それぞれ低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、特に限定されないが、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルなどを含む。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシを含む。
「（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ残基［ここで、Ｒは、本明細書に定義された低級アルキル残基である］を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、一般的に安全で、非毒性、かつ生物学的にも他の意味でも有害でなく、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する、薬学的に許容しうる塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能ならば、式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる塩に変換してもよい。薬学的に許容しうる塩が、本発明に含まれることは言うまでもない。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ2ＣＮ又は−ＣＮである、式Ｉ＊の化合物を提供する。
Ｒ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、そしてＲ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉ＊のそれらの化合物が、特に好ましい。そのような化合物の例は、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、及び
（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドである。
式Ｉ＊の好ましい化合物の別の群は、Ｒ4が、−ＣＮのものである。（ＲＳ）−１−（4−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、−ＮＨＲ6であり、そしてＲ6が、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉ＊の化合物もまた好ましい。そのような化合物の例は、（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミドである。
式Ｉ＊の化合物は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択されるｎ個のＲ1によって置換されてもよく、ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数を示す。好ましくは、ｎは、１又は２である。好ましい式Ｉ＊の化合物は、Ｒ1が、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるものである。特に好ましいのは、Ｒ1が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルである、式Ｉ＊のそれらの化合物である。式Ｉ＊の化合物が、２個又は３個のＲ1によって置換されている場合、Ｒ1は、同一であることも異なることもできる。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−である、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、ハロゲン、例えばフルオロ、例えば２，４，６−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，３，４−トリフルオロ又は３，４，５−トリフルオロである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1及びＲ1.1が、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1及びＲ1.1が、互いに独立して、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルよりなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1.1が、ハロゲンであり、そしてＲ1が、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲン−メトキシである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、フルオロ、例えば３−フルオロ若しくは４−フルオロ、クロロ、例えば３−クロロ、ハロゲンメチル、例えば３−トリフルオロメチル若しくは４−トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、例えば２−メトキシ、３−メトキシ若しくは４−メトキシ、又はハロゲン−メトキシ、例えば３−トリフルオロメトキシである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ24が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又はメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−Ｏ−メチル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−メチルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの側面において、本発明は、化合物が、（Ｓ）−立体配置を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。１つの側面において、本発明は、化合物が、（Ｒ）−立体配置を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1及びＲ1.1が、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1及びＲ1.1が、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.2が、水素であり、Ｒ1及びＲ1.1が、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択され；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.1及びＲ1.2が、水素であり、そしてＲ1が、ハロゲンであり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素であり；Ｒ24が、水素であり、そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が、水素であり；Ｒ1が、ハロゲンであり；そしてＲ4が、−ＮＨＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＯ−メチルである、式Ｉの化合物を提供する。
式Ｉの化合物の例は、
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
（Ｒ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
から選択される化合物を含む。
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、式中、
（ａ）Ｒ4が、ＣＯＮＨＲ5である場合、
式ＩＩ：
Figure 0004335141
（式中、Ｒ1、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ3、Ｘ及びＹが、上記で定義したと同じ意味を有し、そしてＲ＊が、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の化合物を、式：Ｈ2Ｎ−Ｒ5（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する）のアミンと反応させることを含み；
（ｂ）Ｒ4が、ＣＮである場合、
式ＩＩＩ：
Figure 0004335141
（式中、Ｒ1、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ3、Ｘ及びＹが、上記で定義したと同じ意味を有し、そしてＨａｌが、ハロゲンである）の化合物を、シアニド塩と反応させることを含み；あるいは
（ｃ）Ｒ4が、ＮＨＲ6である場合、
式ＩＶ：
Figure 0004335141
（式中、Ｒ1、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ3、Ｘ及びＹが、上記で定義したと同じ意味を有する）の化合物を、式：Ｚ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｚ−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｚ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、又はＺ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル（式中、Ｚは、活性化基、例えばハロゲン又は無水物である）のアシル供与剤とか、又はイソシアナートと反応させることを含む、方法を提供する。
一般式Ｉ＊の化合物を、式ＩＩ＊：
Figure 0004335141
（式中、Ｒ1、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びｎは、上記で定義したと同じ意味を有する）の化合物を、式：Ｈ2Ｎ−Ｒ5（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する）のアミンと反応させ、式Ｉa＊：
Figure 0004335141
の化合物を得るか、又は、代わりに、式ＩＩ＊の化合物を、式ＩＩＩ＊：
Figure 0004335141
の対応するアルコールに還元し、そしてこの化合物をシアニド塩と反応させ、式Ｉｂ＊：
Figure 0004335141
の化合物を得るか、又は、代わりに、式ＩＶ＊：
Figure 0004335141
（式中、Ｘは、ハロゲンである）の化合物を、シアニド塩と反応させ、式Ｉｃ＊：
Figure 0004335141
の化合物を得るか、又は、代わりに、式Ｖ＊：
Figure 0004335141
の化合物を、式：Ｙ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＹ’−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（式中、Ｙ及びＹ’は、活性化基、例えばハロゲンを表す）のアシル化剤と反応させ、式Ｉｄ＊：
Figure 0004335141
（式中、Ｒ6は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、ことによって製造することができる。
本発明によれば、スキーム１は、すべてが式Ｖの化合物から出発する、式Ｉの化合物への代表的なルートを示す。式ＩＩＩａの中間体を得るための、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物（Ikutaら、J. Med. Chem. 30：1995（1987））との反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル又はエーテルのような不活性溶媒中で、トリエチルアミン又は炭酸塩のような塩基の存在下に、０℃〜２５℃までの範囲の温度であってよい。中間体２，４−ジハロ−Ｎ−アシル誘導体のピロリドンＩＩＩａへの環化は、ジクロロメタン又はエーテルのような不活性溶媒中で、０℃〜２５℃までの範囲の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基を用いてであってよい。Ｒ＊が、Ｈである、中間体ＩＩ、すなわち式ＩＩａの化合物は、式Ｖの化合物を、（Danishefskyら、J. Amer. Chem. Soc. 97：3239（1975）により記載されたような）６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ［２，５］オクタン−４，８−ジオンと反応させることによって調製される。
Figure 0004335141
式Ｉの化合物を調製する別の方法は、アリールスタンナン（Lamら、Tetrahedron Lett. 43: 3091 (2002)）、アリールボロナート（Lamら、Synlett 5: 674 (2000); Chan et al. , Tetrahedron Lett. 39: 2933 (1998)）、又はハロゲン化アリールと、対応するピロリドンとのクロスカップリング反応を含む（スキーム２）。
Figure 0004335141
式中、ＬＧは、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ、あるいはＳｎＲ3又はＢ（ＯＨ）2である。
本発明によれば、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ2−Ｏ−である一般式Ｖの化合物、すなわち一般式Ｖａの化合物を調製する可能性は、スキーム３に示される：式ＸＩＩの中間体を、式Ｘのベンジル型のアルコールによる、ｐ−置換脱離基を含む式ＸＩの芳香族ニトロ化合物の求核置換を介して入手可能である。パラ位の脱離基は、例えば、ハロゲン類（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシラート類、メシラート類又はトリフラート類であってもよい。これらの置換反応を、無溶媒で、又は例えばトルエン若しくはキシレンのような不活性溶媒中で、行うことができる。好ましい反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲である。あるいは、式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＶのｐ−ニトロフェノール類と、式ＸＩＩＩのベンジル型のハロゲン化物、トシラート類、メシラート類又はトリフラート類とから出発する、ウィリアムソン−エーテル（Williamson-ether）合成によって調製することができる。使用される塩基は、例えばアルコラート類又は炭酸塩類（炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウム）であってもよい。溶媒の例は、２０℃〜還流温度の範囲の温度での、低級アルコール類、アセトニトリル又は低級ケトン類を含む。別のアプローチは、ベンジル型のアルコールと、ｐ−ニトロフェノール類との光延カップリングである。この反応は、ホスフィン類（例えば、トリブチル−又はトリフェニル−ホスフィン）の存在下に、アゾジカルボン酸ジアルキル類を用いて、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、通常どおり行われる。
式ＸＩＩの重要な中間体は、低級アルコール類、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、例えば、触媒として白金／活性炭を用いるような接触水素化を利用して、式Ｖａのアミノ化合物に還元される。代替法としては、希塩酸又は酢酸のような酸性媒体中の、鉄、スズ、又は亜鉛のような金属によるニトロ基の還元がある。金属を、例えば、塩化スズ（ＩＩ）のような金属塩に置き換えてもよい。
Figure 0004335141
式中、ＬＧは、脱離基、例えばハロゲン及びＯＴｆ、又はＯＨ（光延カップリング用）である。
本発明に従って、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｖｂの中間体及び−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である式Ｖｃの中間体を調製する可能性は、スキーム４に示される：式ＸＶＩＩの中間体は、例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、式ＸＶの場合により置換された芳香族アルデヒドと、式ＸＶＩの（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジアルキル類とのオレフィン化反応により入手でき、式ＸＶＩＩの対応するニトロ−オレフィン類が得られる。
Figure 0004335141
式ＸＶＩＩの重要な中間体を、例えば、溶媒として低級アルコール類、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、触媒として白金／活性炭を用いるような接触水素化により、あるいは、金属又は塩化スズ（ＩＩ）のような金属塩により、式Ｖｂのアミノ−オレフィン類に選択的に還元することができる。式Ｖｃのアミノ誘導体は、式ＸＶＩＩのニトロ誘導体から直接的に得るか、あるいは式Ｖｂのアミノ−オレフィン類から、溶媒として低級アルコール類、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、触媒としてパラジウム／活性炭を用いる水素化により得られる。
中間体ＩＩを、標準的な手順を用いて、式Ｉの化合物に変換することができる。酸ＩＩを酸クロリド（塩化チオニル又は塩化オキサリル）を介して、又はＤＣＣ、ＥＤＣなどにより活性化させ、次いでアミン：Ｒ5−ＮＨ2とカップリングさせる。あるいは、対応するアルキルエステルを、式：Ｒ5−ＮＨ2のアミンによりアミノ分解することにより中間体ＩＩに変換することもできる。
中間体ＩＩＩを、２０℃〜１４０℃の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン又はアセトニトリルのような溶媒中で、シアン化ナトリウム又はカリウムとの反応により、所望の、Ｒ4がＣＮである式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｂの化合物に変換することができる。触媒量のヨウ化ナトリウム又はカリウムを、反応を加速するために添加することもできる（スキーム５）。
Figure 0004335141
式ＩＶの化合物を、式ＩＩの酸誘導体から出発して、文献からそれ自体周知の方法である、例えばホフマン（Hofmann）又はクルティウス（Curtius）転位のような、対応するイソシアナートの形成及び保護アミノ基をもたらす適切なアルコールでのその処理を介して、炭素原子から窒素原子への求核性移動により得ることができる（スキーム６）。中間体イソシアナートの処理のために、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメトキシカルボニルのような、アミノ保護基として用いられる典型的なカルバマート類が得られるアルコール類が選択される。それらのアミンへの開裂は、文献から周知のプロトコールに従う。式Ｉの化合物への更なる変換を、例えば活性化されたアシル誘導体、例えばハロゲン化アシル又は無水物との反応により、あるいは、例えば縮合試薬としてカルボジイミドを使用する酸との縮合反応により、又はイソシアナートによるような、標準的な手順により実施することができる。
Figure 0004335141
式ＩＶのエナンチオ異性的に純粋な誘導体の調製に関しては、代替的なルートに従うことができる（スキーム７）。基本的には、プロトコールは、Freidingerら［J. Org. Chem. 47: 104-109 (1982) ］に記載された条件に従い、式Ｖのアニリン誘導体を、縮合反応の標準的な条件により、そのラセミ又は光学活性な形態でのＮ−保護メチオニン誘導体によりアシル化し、式ＸＩＸの化合物を与える。ヨウ化メチル又はトリメチル−スルホニウム若しくはトリメチルスルホキソニウム塩によるメチル化、及び得られたジメチルスルホニウム塩の、例えば水素化ナトリウム、リチウム若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基による、これらの条件下で不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での処理は、式ＸＸの環化Ｎ−保護生成物をもたらす。この環化の方法の別の変法は、３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン類の製造方法を紹介するEP 985,665に記載されている。
Figure 0004335141
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ2−Ｏ−の意味を有する式Ｉ又はＸＸの化合物において、場合により置換されているベンジル基は、水素化分解により切断されるうる一時的な基として機能することができる。次いで、得られた式Ｉｄ及びＸＸａのフェノール類を、上述の条件下で、異なるベンジル基により再アルキル化することができる。当業者に周知のように、この方法は、Ｒ6及びＰＧが、水素化分解及びアルキル化反応に関する上述の反応条件下に安定である基を表している場合にのみ可能である。
一般式Ｉの化合物はまた、光学的に純粋な形態で存在することができる。例えば、（Ｒ）−又は（Ｓ）−メチオニンのような、キラルプールからのエナンチオ異性的に純粋な化合物より出発することが可能である。その他の場合、鏡像体への分離を、それ自体既知の方法により、好ましくは、式ＩＩの化合物から出発する合成の早い段階で、例えば、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエチルアミンのような光学活性アミンとの塩形成と、分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、あるいは好ましくは、例えば、（＋）−若しくは（−）−２−ブタノール、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエタノール、又は（＋）−若しくは（−）−メントールのようなキラル補助物質での誘導体化と、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離と、そしてこれに続くキラル補助物質への結合の開裂により行うことができる。得られるピロリジノン誘導体の絶対立体配置を決定するために、純粋なジアステレオマー塩及び誘導体を従来の分光学的方法により分析することができる（単結晶でのＸ線分光法は特に適切な方法である）。
活性化合物は、既に上述されているように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてＭＡＯ−Ｂインヒビターが有効かもしれない疾患の治療又は予防に使用することができる。これらは、急性及び慢性神経障害、認知障害並びに記憶欠乏を含む。治療可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の型の認知症（dementia）、軽度認知障害又はパーキンソン病のような、神経系の外傷性又は慢性変性プロセスである。他の適応症は、鬱病、不安、恐慌発作、対人恐怖、統合失調症、摂食及び代謝障害（肥満など）のような精神病、並びにアルコール、ニコチン及び他の嗜癖性薬物の濫用により誘発される禁断症候群の予防及び治療を含む。他の治療可能な適応症は、癌化学療法（WO 97/33,572）、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（WO 01/34,172）、又は多発性硬化症の治療（WO 96/40,095）により引き起こされる末梢性ニューロパシー、及び他の神経炎症性疾患である。
活性化合物は、アルツハイマー病及び老年性の認知症の治療及び予防に特に有用である。
本化合物の薬理学的活性は、以下の方法を用いて試験した：
ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、SchlaegerとChristensenに報告された手順［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］を用いてＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中でポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて細胞をホモジナイズした。４５，０００×ｇでの遠心分離により細胞膜を得て、０．５mM ＥＧＴＡを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）での２回の洗浄工程後、膜を最後に上記緩衝液に再懸濁して、アリコートにして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、ZhouとPanchuk-Voloshinaに報告された方法［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］から適合させた分光光度法を用いて９６ウェルプレートで検定した。簡単に述べると、膜アリコートを、異なる濃度の本化合物を含む、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で３０分間インキュベートした。この後、１U/ml西洋ワサビペルオキシダーゼ（ロシュ・バイオケミカルズ（Roche Biochemicals））及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（アンプレックスレッド（Amplex Red）、モレキュラープローブス（Molecular Probes））と一緒にＭＡＯ基質であるチラミンを添加することにより、酵素反応を開始させた。試料は更に、２００μlの最終容量で３７℃で３０分間インキュベートして、次に吸光度をスペクトラマックス（SpectraMax）プレートリーダー（モレキュラーデバイシーズ（Molecular Devices））を用いて５７０nmの波長で測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度は、ＭＡＯ−Ａには１０μMクロルジリン、又はＭＡＯ−Ｂには１０μM Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。ＩＣ50値は、二重反復の９つのインヒビター濃度を用いて得られた阻害曲線から、コンピュータプログラムを用いて４パラメーター論理方程式にデータを一致させることにより求めた。
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上述の測定法で測定される式Ｉの好ましい化合物のＩＣ50値は、１μM以下、典型的には０．１μM以下、そして理想的には０．０２μM以下の範囲にある。
活性化合物は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うことができる。
活性化合物は、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。活性化合物の水溶性塩の水性注射液のために、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤を使用することができるが、一般には必要でない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでいてもよい。これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。
前述のように、活性化合物及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、１つ以上の活性化合物と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、それぞれの具体的な症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前述の全ての適応症に対して好ましい。よって体重７０kgのヒト成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日にある。
以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその典型を示すものと考えるべきである。「ＲＴ」という略語は、「室温」を意味する。
実施例１：（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル
ａ）（ＲＳ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジブロモ−ブチルアミド
ジクロロメタン１２５ml中の４−ベンジルオキシアニリン１２．８g（６４．２mmol）及びトリエチルアミン９．７４g（９６．３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。塩化２，４−ジブロモブチリル２０．４g（７７．１mmol）［Ikutaら、J. Med. Chem. 30: 1995 (1987) ］を４５分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を更に１５分間撹拌し、次いで水１００mlで加水分解した。不溶性の析出物をろ別し、有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び水で逐次洗浄した。乾燥及び濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）に付し、６．１g（２２％）の無色の固体を得た。融点＝１３９．５−１４２℃。
ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブロモ−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジブロモ−ブチルアミド６．１g（１４．３mmol）及びダウエックス（Dowex）２Ｘ１０ ０．１gをジクロロメタン５０ml中に懸濁させた。５０％水酸化ナトリウム水溶液７mlを、激しい攪拌下にゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで冷水２５mlに注加した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルより再結晶し、１．７２g（３５％）の帯褐色の固体を得た。融点＝１２５−１２６℃。
ｃ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ-フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブロモ−ピロリジン−２−オン３００mg（０．８７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した。シアン化ナトリウム６４mg（１．３mmol）及びヨウ化ナトリウム１３mg（０．０９mmol）を加え、懸濁液を１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、３３mg（１３％）の無色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ-ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
４−ベンジルオキシアニリン２０．３g（１０１．９mmol）及びγ−ブチロ−ラクトン９．１ml（１１９．２mmol）を濃塩酸３mlで処理した。混合物を、１６０℃に２０時間、次いで２００℃に５．５時間加熱した。冷却後、混合物を、酢酸エチル２５０mlで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒の濃縮及びジエチルエーテルからの再結晶により８．４g（３１％）の帯褐色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝２６７（Ｍ＋）。
ｂ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン６．２g（２３．２mmol）をＴＨＦ２００mlに溶解した。酢酸３滴を加え、溶液を１０％パラジウム／活性炭０．６２gの存在下に、常圧かつＲＴで、５時間水素化した。ろ過及び濃縮により、半固体の物質を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９５：５）により、２．７３g（６６％）の帯褐色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝１７５．９（Ｍ−Ｈ）。
ｃ）１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
２−ブタノン１００ml中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン２．７３g（１５．４mmol）、臭化３−フルオロベンジル３．２g（１６．９mmol）及び炭酸カリウム４．２６g（３１mmol）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却後、反応混合物を水及び酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。固体残渣をエーテルから結晶化し、３．８６g（理論値の８８％）の１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンを無色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム３７０mg（１５．４mmol）をＴＨＦ２０ml中に懸濁させ、炭酸ジエチル９１１mg（７．７mmol）を加えた。懸濁液を還流温度に加熱した。ＴＨＦ１０ml中の１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン２．０g（７．０mmol）の溶液を沸騰溶液中にゆっくりと加えた。混合物を更に５時間沸騰させ、次いで冷水により加水分解し、そして逐次、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル）により、１．３g（５２％）の帯黄色の半固体を得た。ＭＳ：m/e＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル３００mg（０．８４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解した。３３％メチルアミン／エタノール溶液０．１７ml（４．２mmol）を加えた。反応容器にしっかりと栓をし、１２０℃に２４時間加熱した。水の添加により粗物質が析出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により、４１mg（１４％）の帯黄色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：(ＲＳ)−1−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
３−フルオロベンジルアルコール５．０４g（４０mmol）及びトリス−（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン１．２９g（４mmol）を水酸化カリウム２．４７g（４４mmol）で処理した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで４−フルオロ−ニトロベンゼン５．５５g（４４mmol）を滴下ロートを介してゆっくり加えた。混合物を８０℃で４５分間保持し、ＲＴに冷却し、水７５mlで希釈した。酢酸エチルによる抽出及び２Ｍ塩酸水溶液による洗浄により、帯黄色の有機相を得て、それを乾燥及び濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、６．０７g（６１％）の標記化合物を得た。黄色の結晶で、融点＝１０４−１０５℃。
ｂ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
１−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン３g（１２．１mmol）をメタノール１２５mlに溶解した。５％Ｐｔ／活性炭１５０mgを加え、水素化を、常圧下で、約１７時間行った。触媒をろ過し、溶液を濃縮し、２．５１g（９５％）の帯褐色の粗物質を得た。ＭＳ：m/e＝２１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン２ml中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン５６１mg（２．６mmol）及び６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ［２，５］オクタン−４，８−ジオン４４８mg（２．６mmol）の溶液を、１６時間還流した。ジエチルエーテル５mlを加え、析出物をろ別し、４８５mg（５７％）の無色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）(ＲＳ)−1−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸３００mg（０．９１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えたジクロロメタン２mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル１７３mg（１．７３mmol）で処理した。０℃で１時間後、溶媒を、ＲＴで減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン１mlに溶解し、ＴＨＦ２mlと濃アンモニア５mlの混合物にゆっくり加えた。撹拌を、ＲＴで１時間続けた。溶媒の濃縮及び水による希釈が析出物をもたらし、それをろ別した。メタノールからの再結晶により１１２mg（３７％）の無色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）１−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
標記化合物を、４−フルオロベンジルアルコール及び４−フルオロ-ニトロベンゼンから、実施例３ａ）と同様に調製した。収率：８６％の帯黄色の固体。融点＝１２４−１２６℃。
ｂ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
標記化合物を、１−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンの還元により、実施例３ｂ）と同様に調製した。収率：９８％の赤色の固体。ＭＳ：m/e＝２１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
標記化合物を、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン及び６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ［２，５］オクタン−４，８−ジオンから、実施例３ｃ）と同様に調製した。収率：５６％の無色の固体。ＭＳ：m/e＝２８４．１（Ｍ−ＣＯ2）。
ｄ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
標記化合物を、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸及びアンモニアから、実施例３ｄ）と同様に調製した。収率：１８％の褐色の固体。ＭＳ：m/e＝３２９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例５：（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸及びメチルアミンから、実施例３ｄ）と同様に調製した。収率：１７％の無色の固体。ＭＳ：m/e＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
ａ）１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
標記化合物を、４−フルオロ-ニトロベンゼン及び４−トリフルオロメチル−ベンジルアルコール及びから、実施例３ａ）と同様に調製した。収率：８２％の微褐色の固体。融点＝８０．５−８１．５℃。
ｂ）４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
標記化合物を、１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンの還元により、実施例３ｂ）と同様に調製した。収率：９１％の帯黄色の固体。ＭＳ：m/e＝２６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸
標記化合物を、４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニルアミン及び６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ［２，５］オクタン−４，８−ジオンから、実施例３ｃ）と同様に調製した。収率：３７％の無色の固体。ＭＳ：m/e＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸１５０mg（０．４mmol）を、ＴＨＦ４mlに溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５９mg（０．４３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩８０mg（０．４２mmol）を加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。０℃に冷却後、濃アンモニア４mlを加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。水による希釈、抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により、１５mg（１０％）の無色の固体を得た。ＭＳ：m/e＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸及びメチルアミンから、実施例６ｄ）と同様に調製した。収率：６％の無色の固体。ＭＳ：m/e＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
ａ）（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−メチオニン０．５７g（２．３mmol）の溶液を、ＲＴで、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）０．８７g（２．３mmol）、４−ベンジルオキシ−アニリン塩酸塩０．５０g（２．１mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．９８ml（５．７mmol）を用いて逐次的に処理した。反応混合物を、ＲＴで１時間、撹拌した。後処理として、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）２０mlで処理した。水相をジクロロメタンで再抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に溶媒を濃縮した。精製のため、得られた粗物質をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの３：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．７４g（理論値の８２．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３５g（０．８１mmol）及びヨウ化メチル８．７９g（６２．０mmol）の混合物を、ＲＴで３日間撹拌した。その後、ヨウ化メチルを蒸発させ、中間体スルホニウム塩をＴＨＦ１５mlに溶解し、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）０．７９ml（０．７９mmol）を用いて０℃で処理した。０℃で２時間の撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、固体残渣を、直接、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの２：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１７５g（理論値の５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
ジオキサン２ml中の（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル１３７mg（０．３６mmol）の溶液を、塩酸（３７％）０．３mlで処理した。溶液を４５℃に１時間加温し、白色の懸濁を形成させた。後処理として、反応混合物を減圧下に濃縮し、固体残渣を少量のメタノールで粉砕した。ろ過及び乾燥後、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩９４mg（理論値の８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
ジクロロメタン２ml中の（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩４０mg（０．１３mmol）の溶液を、トリエチルアミン３８μl（０．２８mmol）で処理し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化アセチル１０μl（０．１４mmol）を加え、０℃での撹拌を３０分間続けた。後処理のため、反応混合物を、水酸化アンモニウム溶液２mlで処理し、有機相を分離し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。精製のため、得られた粗物質をジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド３１mg（理論値の７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：（Ｓ）−Ｎ−［１−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、トリエチルアミンの存在下での（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩と塩化メタンスルホニルとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−［１−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）実施例８ａ）−ｃ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩を得た：
（Ｓ）−Ｂｏｃ−メチオニンと４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン［実施例３ｂ）］とのＨＢＴＵによる縮合により、（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−３−メチルスルファニル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。続くメチル化及び環化により、（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｏｃ基の切断により、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、及び
（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、（Ｒ）−又は（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩［（Ｒ）−異性体は、（Ｒ）−Ｂｏｃ−メチオニンから出発して、実施例１０ａ）に記載されたような（Ｓ）−異性体と同様に得られた］のアセチル化により、下記の化合物を得た：
ａ）（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩と塩化アセチルとの反応により、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩と塩化メタンスルホニルとの反応により、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：m/e＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩と塩化メタンスルホニルとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：m/e＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩とクロロギ酸メチルとの反応により、（Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステルを白色の結晶として得た；ＭＳ：m/e＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
無水酢酸１８８mg(１８mmol)とギ酸１０７mg(２３mmol)の混合物を、０℃で調製し、その後、６０℃に２時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合物をテトラヒドロフラン１mlで希釈し、ジクロロメタン２ml中の（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン［これは、トリエチルアミンで処理することにより、対応する塩酸塩から予め調製した］２１３mg（７mmol）の溶液を加えた。添加後、白色の懸濁が形成され、それをＲＴで１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物をジクロロメタン及び水で処理し、次いで有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。（Ｒ）−Ｎ−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド２１５mg（理論値の９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド
実施例１２に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンと、無水酢酸とギ酸の混合物との反応により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：（Ｒ）−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン２９４mg（２．２mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、トリメチルイソシアナート２６７mg（２．２mmol）で処理した。反応混合物を、放置し、ＲＴに加温し、そして撹拌を２日間続けた。後処理として、懸濁液を減圧下に濃縮した。粗生成物を水中で粉砕し、次いで回収した固体物質を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物中で、２回目の粉砕をした。残った固体を、ろ過ロートで回収し、高真空下で乾燥後、（Ｒ）−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素１５５mg（理論値の６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：（Ｓ）−｛１−[４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素
実施例１４に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンと、トリメチルイソシアナートとの反応により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−[４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２ｂ）に記載された方法と同様に、触媒としてパラジウム／炭素を用いる、（Ｓ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例８ｂ）］の水素化分解により、標記化合物を白色の固体として定量的な収率で得た。ＭＳ：m/e＝２９１（Ｍ−Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−｛１−[４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２ｃ）に記載された方法と同様に、炭酸カリウムの存在下での（Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの、臭化４−フルオロベンジルによるアルキル化により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例８ｃ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−｛１−[４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢｏｃ基の切断により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：（Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−[４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（Ｓ）−｛１−[４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２ｃ）に記載された方法と同様に、炭酸カリウムの存在下での（Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例１６ａ）］の、臭化２，６−ジフルオロベンジルによるアルキル化により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例８ｃ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−｛１−[４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢｏｃ基の切断により、標記化合物を白色の固体として得た。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−(２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
ａ）（Ｓ）−｛１−[４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２ｃ）に記載された方法と同様に、炭酸カリウムの存在下での（Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例１６ａ）］の、臭化３，４−ジフルオロベンジルによるアルキル化により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
実施例８ｃ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−｛１−[４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢｏｃ基の切断により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−｛１−[４−(３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
実施例８ｄ）に記載された方法と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩のアセチル化により、標記化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ：錠剤
従来法で以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンＮａ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例Ｂ：錠剤
従来法で以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンＮａ ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例Ｃ：カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶性乳糖 ６０
微結晶性セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒度を持つ活性成分、結晶性乳糖及び微結晶性セルロースを相互に均質に混合して、篩にかけ、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例Ｄ：注射液
注射液は、以下の組成であってよく、通常法で製造した：
活性物質 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ５まで適量
Ｈ2Ｏ １mlまで適量

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004335141
    〔式中、
    Ｘ−Ｙは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−Ｏ−；
    Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択され；
    Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は、互いに独立して、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
    Ｒ24は、水素、ハロゲン又はメチルであり；
    Ｒ3は、水素であり；
    Ｒ4は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＮ又は−ＮＨＲ6であり；
    Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；そして
    Ｒ6は、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである〕の化合物、あるいはその各々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
  2. Ｘ−Ｙが、−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1、Ｒ1.1及びＲ1.2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲン−メトキシよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ21、Ｒ22及びＲ23が、水素である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ24が、水素である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ4が、−ＣＯＮＨＲ5であり、式中、Ｒ5が、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ4が、−ＣＮである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ4が、−ＮＨＲ6であり、式中、Ｒ6が、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項１記載の化合物。
  9. 化合物が、（Ｓ）−立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
  10. 化合物が、（Ｒ）−立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
  11. 化合物が、
    （ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル、
    （ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
    （ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
    （ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
    （ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
    （ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
    （ＲＳ）−２−オキソ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、
    （Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−ホルムアミド、
    （Ｒ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
    （Ｓ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−尿素、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド、及び
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  12. 請求項１記載の式Ｉの化合物であって（ａ）Ｒ 4 が、ＣＯＮＨＲ 5 である化合物の調製方法であって、
    式ＩＩ：
    Figure 0004335141
    （式中、Ｒ1、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ3、Ｘ及びＹは、請求項１で定義したと同じ意味を有し、そしてＲ＊ は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）の化合物を、式：Ｈ2Ｎ−Ｒ5（式中、Ｒ5は、請求項１記載の意味を有する）のアミンと反応させることを含む方法。
  13. 請求項１記載の式Ｉの化合物であって（ｂ）Ｒ 4 が、ＣＮである化合物の調製方法であって、
    式ＩＩＩ：
    Figure 0004335141
     （式中、Ｒ 1 、Ｒ 1.1 、Ｒ 1.2 、Ｒ 21 、Ｒ 22 、Ｒ 23 、Ｒ 24 、Ｒ 3 、Ｘ及びＹは、請求項１で定義したと同じ意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲンである）の化合物を、シアニド塩と反応させることを含む方法。
  14. 請求項１記載の式Ｉの化合物であって（ｃ）Ｒ 4 が、ＮＨＲ 6 である化合物の調製方法であって、
    式ＩＶ：
    Figure 0004335141
     （式中、Ｒ 1 、Ｒ 1.1 、Ｒ 1.2 、Ｒ 21 、Ｒ 22 、Ｒ 23 、Ｒ 24 、Ｒ 3 、Ｘ及びＹは、請求項１で定義したと同じ意味を有する）の化合物を、式：Ｚ−ＣＯ−Ｈ、Ｚ−ＣＯ−（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）−アルキル、Ｚ−ＣＯ−ハロゲン−（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）−アルキル、Ｚ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）−アルキル、又はＺ−ＳＯ 2 −（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）−アルキル（式中、Ｚは、活性化基、例えばハロゲン又は無水物である）のアシル供与剤か、又はイソシアナートと反応させることを含む方法。
  15. 請求項１２〜１４のいずれか１項記載の方法により製造された、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  16. 式Ｉ＊：
    Figure 0004335141
    〔式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンよりなる群から選択され；
    Ｒ3は、水素であり；
    Ｒ4は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ又は−ＮＨＲ6であり；
    Ｒ5は、水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；そして
    Ｒ6は、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；そして
    ｎは、０、１、２又は３である〕の化合物、あるいはその各々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
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