ES2338646T3 - Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. - Google Patents
Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2338646T3 ES2338646T3 ES03748052T ES03748052T ES2338646T3 ES 2338646 T3 ES2338646 T3 ES 2338646T3 ES 03748052 T ES03748052 T ES 03748052T ES 03748052 T ES03748052 T ES 03748052T ES 2338646 T3 ES2338646 T3 ES 2338646T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- oxo
- pyrrolidine
- benzyloxy
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Qes =N- o =C(R24)-; X-Y es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH2-O-; R1, R1 . 1 y R1 . 2 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (C1-C6)-alquilo, halógeno-(C1-C6)-alquilo, ciano, (C1-C6)-alcoxilo o halógeno-(C1-C6)-alcoxilo; R21, R22 y R23 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R24es hidrógeno, halógeno o metilo; R3es -C(O)N(H)CH3 o -CH2CN; y R4es hidrógeno; así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
Description
Derivados de pirrolidona como inhibidores de
MAO-B.
La invención se refiere a derivados
4-pirrolidino racémicos o enantioméricamente puros,
procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos derivados, y su uso en la prevención y tratamiento
de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I
en
donde
- Q
- es =N- o =C(R^{24})-;
X-Y es
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o
-CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que
consiste de hidrógeno y
halógeno;
- R^{24}
- es hidrógeno, halógeno o metilo;
- R^{3}
- es -C(O)N(H)CH_{3} o-CH_{2}CN; y
- R^{4}
- es hidrógeno;
así como isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más particularmente, la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I*
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
que consiste de hidrógeno y
halógeno;
- R^{3}
- es -CONHR^{5}, -CH_{2}CN o -CN;
- R^{4}
- es hidrógeno;
- R^{5}
- es metilo; y
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
general I y I* como isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de los mismos (a partir de ahora: Compuestos activos) son
inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B.
La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un
enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa
de los neurotransmisores de monoamina endógenos como dopamina,
serotonina, adrenalina, noradrenalina y aminas traza, por ejemplo,
feniletil-aminas, como un número de aminas
xenobióticas. El enzima existe en dos formas, MAO-A
y MAO-B, codificado por diferentes genes [Bach et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938
(1988)] y difieren en la distribución en los tejidos, estructura y
especificidad de sustrato. MAO-A tiene una mayor
afinidad por la serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina;
mientras los sustratos naturales para MAO-B son
feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina se oxida
mediante ambas isoformas. MAO-B se distribuye
ampliamente en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura &
Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)].
La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con
la edad. Este aumento se atribuye a la gliosis asociada con la edad
[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20
(1980)]. Adicionalmente, La actividad MAO-B es
significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la
enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol.
38:555-561 (1989)] y se ha encontrado que está
altamente expresado en los astrocitos alrededor de las placas
seniles [Saura et al., Neuroscience
70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la
desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce
NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con toxicidad
establecida o potencial, esto sugiere que existe un fundamento para
el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el
tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La
inhibición de MAO-B causa una reducción en la
inactivación enzimática de la dopamina y así prolongación de la
disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas.
El proceso de degeneración asociado con la edad y enfermedades de
Parkinson y Alzheimer se puede atribuir al estrés oxidativo debido
al incremento de la actividad MAO y la consiguiente formación
aumentada de H_{2}O_{2} por MAO-B. Por
consiguiente, los inhibidores de MAO-B pueden
actuar
tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, hay interés
considerable para obtener inhibidores selectivos y potentes que
permitirían el control sobre esta actividad enzimática. La
farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos
es por ejemplo discutida por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs
6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación
principal de la actividad inhibidora MAO no selectiva e
irreversible es la necesidad de tener precauciones dietéticas debido
al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere
tiramina, también existe potencial de interacción con otros
medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry
57:99-104 (1996)], estos efectos adversos son de
menor importancia con los inhibidores MAO selectivos y reversibles,
en particular de MAO-B. Así, hay una necesidad de
inhibidores de MAO-B con una alta selectividad y
sin los típicos efectos laterales adversos de los inhibidores MAO
irreversibles con baja selectividad para el enzima.
Las siguientes definiciones de términos
generales usadas aquí son independientes de si los términos en
cuestión aparecen solos o en combinación. Debería apuntarse que,
tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones
apendizadas, las formas singulares "un", "una," y
"el", "la", incluye formas plurales a menos que el
contexto lo indique claramente de otro modo.
El término "isómeros individuales, sus mezclas
racémicas o no racémicas" denota isómeros E y Z, sus mezclas, así
como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
El término
"(C_{1}-C_{6})-alquilo"
usado en la presente solicitud denota residuos hidrocarburo
saturados ramificados o de cadena lineal con de 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, y similares,
preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Consecuentemente, el
término
"(C_{1}-C_{3})-alquilo"
significa un residuo de hidrocarburo saturado ramificado o de cadena
lineal con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo e yodo.
"Halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo"
o
"halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo"
significa el residuo alquilo inferior o residuo alcoxilo inferior,
respectivamente, como se define aquí sustituidos en cualquier
posición con uno o más átomos de halógeno tal como se define aquí.
Ejemplos de residuos de halógenoalquilo incluyen,
1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y
1,1,1-trifluoropropilo, y similares.
"Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo.
"(C_{1}-C_{6})-Alcoxilo"
significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo
alquilo inferior como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo
incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo,
iso-propoxilo, y similares.
"Sales aceptables farmacéuticamente" de un
compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, que
son generalmente seguras, no tóxicas, ni biológicamente ni de otro
modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto original. Estas sales derivan de una base o ácido
orgánico o inorgánico. Es posible, que los compuestos activos se
puedan convertir en sales aceptables farmacéuticamente. Debe ser
entendido que las sales aceptables farmacéuticamente se incluyen en
la presente invención.
En una realización la invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde -X-Y- es
-CH_{2}-O-. En otra realización la invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y-
es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
En una realización la invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde R^{1}, R^{1 . 1} y y R^{1 .
2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano,
metoxilo o halógeno-metoxilo. En una realización de
la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en
donde R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son halógeno, por ejemplo
flúor, por ejemplo 2,4,6-trifluoro,
2,4,5-trifluoro, 2,3,6-trifluoro,
2,3,4-trifluoro o 3,4,5-trifluoro.
En aún otra realización de la presente invención se proporcionan
compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno y R^{1}
y R^{1 . 1} independientemente uno del otro se seleccionan del
grupo consistente de hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
En aún otra realización de la presente invención se proporcionan
compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno y R^{1}
y R^{1 . 1} independientemente uno del otro se seleccionan del
grupo consistente en halógeno y
(C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún
otra realización la presente invención proporciona compuestos de
fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno, R^{1 . 1} es halógeno
y R^{1} es halógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún
otra realización de la presente invención se proporcionan
compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son
hidrógeno y R^{1} es halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
En aún otra realización la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son
hidrógeno y R^{1} es halógeno, metilo, halógenometilo, ciano,
metoxilo o halógeno-metoxilo. En aún otra
realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula
I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno y R^{1} es
fluoro, por ejemplo 3-fluoro o
4-fluoro, cloro, por ejemplo
3-cloro, halógenometilo, por ejemplo
3-trifluorometilo, ciano, metoxilo, por ejemplo
2-metoxilo, 3-metoxilo o
4-metoxilo, o halógeno-metoxilo,
por ejemplo 3-trifluorometoxilo. En otra realización
la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno.
En una realización la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{21}, R^{22} y
R^{23} son hidrógeno. En otra realización la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{21} y R^{23} son
hidrógeno y R^{22} es flúor.
En una realización la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}. En otra realización
la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde
R^{3} es -CH_{2}CN.
En un aspecto la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde los compuestos tienen la
configuración (R).
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula
I* son aquellos en donde R^{3} es -CO-NHR^{5} y
R^{5} es metilo.
Ejemplos de tales compuestos son los
siguientes:
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-
carboxílico
Metilamida del ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y
Metilamida del ácido
(R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula
I* son aquellos, en donde R^{3} es -CH_{2}CN y R^{4} es
hidrógeno.
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo
es un ejemplo para tal compuesto.
Compuestos de fórmula I* se pueden sustituir por
n R^{1} seleccionado del grupo que consiste de halógeno,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
en donde n denota un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3.
Preferiblemente n es 1 ó 2. Compuestos preferidos de fórmula I* son
aquellos, en donde R^{1} es halógeno o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo.
Preferidos especialmente son aquellos compuestos de fórmula I*, en
donde R^{1} es flúor, cloro o trifluorometilo. Donde los
compuestos son sustituidos por dos o tres R^{1}, cada R^{1}
puede ser el mismo o diferente.
En una realización la invención suministra
compuestos de fórmula I en donde Q es =C(R^{24})-, en donde
R^{24} es hidrógeno, halógeno o metilo. En otra realización la
invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =CH-,
=CF- o =C(CH_{3})-. En todavía otra realización la
invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =N-.
En una realización la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde Q es
=C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno, halógeno o
metilo; -X-Y- es -CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro
se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo,
halógenometilo, ciano, metoxilo o
halógeno-metoxilo; R^{21}, R^{22} y R^{23} son
hidrógeno; y R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}.
En otra realización la presente invención
suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =CH-;
-X-Y- es -CH_{2}-O-; R^{1},
R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se
seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo,
halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23} es hidrógeno; y R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}. En todavía otra
realización la presente invención suministra compuestos de fórmula
I en donde Q es =CH-; -X-Y- es
-CH_{2}-O-; R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son
hidrógeno y R^{1} es flúor, cloro, halógenometilo, ciano,
metoxilo o halógeno-metoxilo; R^{21}, R^{22} y
R^{23} son hidrógeno; y R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}.
Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen
compuestos seleccionados de
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metilo-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metilo-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
y
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la presente invención
suministra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I
que comprenden reaccionar un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1 . 1},
R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4},
-X-Y- y Q tienen los significados anteriores y R* es
hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(a) con una amina de fórmula
H_{2}N-CH_{3}, obteniendo compuestos de fórmula
I en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3};
o
\newpage
(b) reduciendo un compuesto de fórmula II a un
compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1 . 1},
R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4},
-X-Y- y Q tienen los significados anteriores y
reaccionando este compuesto con una sal de cianuro, obteniendo
compuestos de fórmula I en donde R^{3} es
CH_{2}CN.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I* se pueden
elaborar reaccionando un compuesto de fórmula II*
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y n tienen los significados
anteriores
con una amina de fórmula
H_{2}N-R^{5}, en donde R^{5} tiene el
significado anterior, para obtener un compuesto de fórmula Ia*
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o, alternativamente, reduciendo un
compuesto de fórmula II* al correspondiente alcohol de fórmula
III*
\newpage
y reaccionar este compuesto con una
sal de cianuro para obtener un compuesto de fórmula
Ib*
o,
alternativamente,
reaccionar un compuesto de fórmula IV*
en donde X es halógeno, con una sal
de cianuro, para obtener un compuesto de fórmula
Ic*
De acuerdo con la presente invención, el esquema
1 muestra las rutas principales para compuestos de la fórmula I en
donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}, es
decir compuestos de fórmula I**. La reacción de los intermediarios
IV y IVa con ácido itacónico V se realiza preferentemente
limpiamente a temperaturas entre 80ºC y 200ºC. Compuestos de
fórmula IIa y IVa se transforman luego a ésteres de fórmula IIb y
VIa por métodos conocidos per se. Compuestos de fórmula VIa
pueden luego ser alquilados por la síntesis de éteres de Williamson
usando opcionalmente haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos
bencílicos sustituidos. Las bases usadas pueden ser, por ejemplo,
alcoholatos o carbonatos, como por ejemplo, carbonato de sodio,
potasio o cesio. Ejemplos de disolventes son alcoholes inferiores,
acetonitrilo o cetonas inferiores. La temperatura puede estar, por
ejemplo, en el rango desde 20ºC a temperatura de reflujo. Otro
logro es el acoplamiento de Mitsunobu de alcoholes bencílicos
opcionalmente sustituidos con fenol VIa. La reacción puede ser
realizada con disolventes inertes del tipo, por ejemplo, de éter
dietílico o tetrahidrofurano, usando
dialquil-azo-dicarboxilatos en
presencia de fosfinas (por ejemplo tributil- o
trifenil-fosfina). La hidrólisis de compuestos de
fórmula VIa puede ser realizada por métodos conocidos per se
como hidrólisis bajo condiciones acídicas, por ejemplo, con ácido
clorhídrico, o condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio,
sodio o potasio en mezclas de alcoholes y agua como disolventes.
En compuestos de fórmula I** o IIb donde
-X-Y- tiene el significado de
-CH_{2}-O-, los residuos bencilo opcionalmene
sustituidos pueden funcionar como grupo transitorio que puede
escindirse por hidrogenólisis. Los fenoles resultantes VIa y VIb
pueden luego ser realquilados por un grupo bencilo diferente bajo
las condiciones mencionadas anteriormente. Como se conoce por
aquellos experimentados en la materia, este proceso es sólo posible
en las condiciones que otros sustituyentes son estables bajo
condiciones de reacción mencionadas anteriormente como condiciones
de reacción de alquilación e hidrogenólisis.
\newpage
Esquema
1
Las amidas de fórmula I** o VIb se pueden
obtener por aminólisis de ésteres de fórmula IIb o VIa con aminas
de fórmula R^{5}-NH_{2} a la temperatura en el
rango desde temperatura ambiente (TA) a 120ºC, por ejemplo, en
tubos sellados usando disolventes inertes bajo estas condiciones,
como por ejemplo, dimetoxietano, dioxano, o metanol.
Alternativamente, los ácidos de fórmula IIa se pueden transformar en
compuestos de fórmula I** usando procedimientos estándar. Se pueden
activar vía, por ejemplo, ácido clorhídrico o mezcla de anhídridos.
Especialmente para la preparación de derivados enantiopuros, se
pueden usar reactivos de condensación como carbodiimidas, por
ejemplo, o benzotriazol derivados, por ejemplo,
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato
(HBTU).
Otro método de preparar compuestos de fórmula I
implica reacciones de acoplamiento cruzadas de arilestananos [Lam
et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], arilboronatos [Lam
et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al.,
Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)] o haluros de arilo [Buchwald et
al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] con las
correspondientes pirrolidonas (Esquema 2).
\newpage
Esquema
2
en donde LG es un grupo saliente,
por ejemplo, halógeno, por ejemplo. Cl, Br o I, o SnR_{3} o
B(OH)_{2}, y R^{3'} es -CONHR^{5} o -CH_{2}CN
o
alcoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, una
posibilidad de preparar los intermediarios de fórmula general IV,
en donde -X-Y-
es-CH_{2}-O-, es decir, un
compuesto de fórmula IVb, se muestra en el esquema 3: Los
intermediarios de fórmula XII son accessibles a través de
sustituciones nucleofílicas de compuestos nitro aromáticos de
fórmula XI que contienen grupos salientes
p-sustituidos con alcoholes bencílicos de fórmula X.
Grupos salientes en posición para pueden ser, por ejemplo,
halógenos (F, Cl, Br, I), tosilatos, mesilatos o triflatos. Estas
reacciones de sustitución pueden llevarse a cabo limpiamente o en
disolventes inertes, como por ejemplo, tolueno o xileno. La
temperatura de reacción puede estar en el rango de 50ºC a 150ºC.
Alternativamente, compuestos de fórmula XII pueden ser preparados
por síntesis de éteres de Williamson, partiendo de
p-nitrofenoles de fórmula XIV y haluros, tosilatos,
mesilatos o triflatos bencílicos de fórmula XIII. Las bases usadas
pueden ser, por ejemplo, alcoholatos o carbonatos (carbonato de
sodio, potasio o cesio). Ejemplos de disolventes son alcoholes
inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores. La temperatura puede
estar en el rango de 20ºC a temperatura de reflujo. Otra método es
el acoplamiento de Mitsunobu de alcoholes bencílicos con
p-nitrofenoles de fórmula XIV. La reacción se
realiza en disolventes inertes del tipo por ejemplo éter dietílico o
tetra-
hidrofurano, usando dialquil azo-dicarboxilatos en presencia de fosfinas como por ejemplo tributil- o trifenil-fosfina.
hidrofurano, usando dialquil azo-dicarboxilatos en presencia de fosfinas como por ejemplo tributil- o trifenil-fosfina.
Los intermediarios clave de fórmula XII se
reducen a compuestos amino de fórmula IVb usando hidrogenación
catalítica, como por ejemplo, usando platino en carbón como
catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o
tetrahidrofurano. Una alternativa es la reducción del grupo nitro-
por metales como hierro, estaño, o zinc en medio acídico, como
ácido clorhídrico o ácido acético diluido. Los metales pueden
reemplazarse por sales de metales como por ejemplo, cloruro de
estaño (II).
Esquema
3
en donde LG es un grupo saliente,
por ejemplo. halógeno, OTf, etc., e Y es un grupo saliente, por
ejemplo. halógeno, OTf, etc. o OH (mediante acoplamiento de
Mitsunobu).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, una
posibilidad de preparar los intermediarios de fórmula IVd (en donde
-X-Y- es -CH=CH-) y IVc (en donde
-X-Y- es -CH_{2}-CH_{2}-) se
muestra en el esquema 4: Los intermediarios de fórmula XVII son
accesibles por reacción de olefinación de aldehídos aromáticos
sustituidos opcionalmente de fórmula XV con dialquil
(4-nitrobencil)-fosfonatos de
fórmula XVI en presencia de una base, como por ejemplo, hidruro
sódico, proporcionando las correspondientes
nitro-olefinas de fórmula XVII.
Esquema
4
Los intermediarios clave de fórmula XVII se
pueden reducir selectivamente a las amino-olefinas
de fórmula IVd usando hidrogenación catalítica como por ejemplo.
usando platino en carbón como catalizador en alcoholes inferiores,
acetato de etilo o tetrahidrofurano como disolvente, o, por metales
o sales de metales, como por ejemplo. clouro de estaño (II). Los
derivados de amino de fórmula IVc se pueden obtener directamente a
partir de los derivados nitro de fórmula XVII o a partir de las
amino-olefinas de fórmula IVd por hidrogenación
usando paladio en carbón como catalizador en alcoholes inferiores,
acetato de etilo o tetrahidrofurano como disolvente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II
se pueden reducir al compuesto intermediario de fórmula III. Se
puede realizar convirtiendo primero los ácidos de fórmula II en sus
ésteres (alcohol/catálisis ácida) seguido por reducción con
reactivos tipo borohidruro sódico en disolventes como
tetrahidrofurano a una temperatura en el rango a partir de 20ºC a
65ºC. La activación del alcohol de fórmula III vía triflato o
mesilato y reacción con cianuro de potasio o sodio a una
temperatura en el rango desde 40ºC a 80ºC conduciendo los compuestos
deseados de fórmula I en donde R^{3} es CH_{2}CN, es decir
nitrilos de fórmula Ib.
Esquema
5
Los compuestos de fórmula general I pueden
existir también en forma óptica pura. La separación en contrarios
puede realizarse de acuerdo con los métodos conocidos per se,
cualquiera en una primera etapa de la síntesis, por ejemplo,
partiendo de compuestos de fórmula IIa para la formación de sales
con una amina activa ópticamente como, por ejemplo, (+)- o
(-)-1-feniletilamina o (+)- o
(-)-1-naftiletilamina y separación
de las sales diastereoméricas por cristalización fraccional, o por
derivación con sustancias auxiliares quirales tal como, por ejemplo,
(+)- o (-)-2-butanol, (+)- o
(-)-1-feniletanol, o (+)- o
(-)-mentol y separación de los productos
diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y siguiente
escisión del enlace a la sustancia auxiliar quiral; o, en la última
etapa, por separación de los enantiómeros de fórmula I por
cromatografía en una fase quiral. Además, los compuestos de fórmula
I se pueden obtener también a partir de los intermediarios
enantiopuros obtenidos por biotransformación, por ejemplo, por
hidrólisis de ésteres de fórmula VIa por enzimas, como por ejemplo
colesterasa de Candida cylindracea. Para determinar la
configuración absoluta de los derivados de pirrolidinona obtenidos,
las sales diasteroméricas puras o derivados pueden analizarse por
métodos espectroscópicos convencionales, por ejemplo, con
espectroscopía de rayos X en cristales únicos.
Los compuestos activos son, según lo mencionado
anteriormente, inhibidores de la monoamina oxidasa B y se pueden
usar para el tratamiento o prevención de enfermedades en que los
inhibidores de la MAO-B podrían ser beneficiosos.
Éstos incluyen trastornos neurológicos crónicos y agudos,
transfornos cognitivos y déficits de memoria. Trastornos
neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos
crónicos o traumáticos del sistema nervioso, como enfermedad de
Alzehimer, otros tipos de demencia, deterioro cognitivo mínimo o
enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades
psiquiátricas, como depresión, ansiedad, ataques de pánico, fobia
social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios como
obesidad; como la prevención y tratamiento de los síndromes de
dependencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras
drogas adictivas. Otras indicaciones tratables pueden ser neuropatía
periférica causada por la quimioterapia de cáncer (WO 97/33,572),
síndrome de deficiencia de recompensa (WO 01/34,172), o el
tratamiento de la esclerosis múltiple (WO 96/40,095), y otras
enfermedades neuroinflamatorias.
Los compuestos activos son especialmente útiles
para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y
demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se
probó usando el siguiente método:
Los cDNAs que codifican para
MAO-A y MAO-B humanas se
transfectaron transitoriamente en células EBNA usando el
procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology
15:1-13 (1998)]. Después de la transfección, las
células se homogenizaron por medio de un homogenizador Polytron en
un tampón 20 mM Tris HCl, pH 8,0, que contiene 0,5 mM EGTA y 0,5 mM
de fluoruro de sulfonilfenilmetano. Se obtuvieron por centrifugación
las membranas celulares a 45,000 x g y, después de dos pasos de
aclarado con un tampón de 20 mM Tris HCl, pH 8,0, que contienen 0,5
mM EGTA, las membranas fueron eventualmente suspendidas en el tampón
anterior y las alicuotas se guardaron a -80ºC hasta su uso.
Se ensayó la actividad enzimática de
MAO-A y MAO-B en placas de 96
pocillos usando un ensayo espectofotométrico adaptado del método
descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical
Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Resumiendo, las
alícuotas de las membranas se incubaron en un tampón 0,1 M de
fosfato de potasio, pH 7.4, durante 30 min a 37ºC que contienen
diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este
periodo, la reacción enzimática empezó por la adición de tiramina
sustrato de MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante
(Roche Biochemicals) y 80 \muM
N-acetil-3,7-dihidroxifenoxacina
(Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras se incubarán más
durante 30 min a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la
absorbancia se determinó luego a una longitud de onda de 570 nm
usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). La
absorbancia de fondo (inespecífica) se determinó en presencia de 10
\muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM de
L-deprenilo para MAO-B. Los valores
de IC_{50} se determinaron a partir de las curvas de inhibición
obtenidas usando nueve concentraciones de inhibidores por
duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro
parámetros usando un programa de ordenador.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores MAO-B específicos. Los valores de
IC_{50} de los compuestos activos preferidos se midieron en el
ensayo descrito anteriormente en el rango de 1 \muM o menos,
normalmente 0,1 \muM o menos, e idealmente 0,02 \muM o
menos.
Los compuestos activos se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas,
cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Aunque, la administración también se puede efectuar
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos activos se puede procesar con
vehículos orgánicos o inorgánicos, inertes farmacéuticamente, para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de
maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, sales de
estos y similares se pueden usar, por ejemplo, como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas y cápsulas de
gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda
son, por ejemplo, aceites vegetales, grasas, polioles líquidos y
semisólidos y similares, dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa, no obstante, puede ser que no se necesite vehículo
normalmente en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y
similares. Adyuvantes como alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales y similares, se pueden usar para soluciones de inyectables
acuosas de sales solubles en agua de compuestos activos, pero como
norma no es necesario, vehículos adecuados para supositorios son por
ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles
líquidos o semi-líquidos y similares.
\newpage
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascaramiento o antioxidantes. Pueden también contener otras
sustancias valiosas terapéuticamente.
Como se mencionó al principio, los medicamentos
que contienen un compuesto activo y un excipiente inerte
terapéuticamente son también un objeto de la presente invención,
así como un proceso para la producción de tales medicamentos que
comprende llevar uno o más compuestos activos y, se desea, una o más
sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de dosis galénica
junto con uno o más vehículos inertes terapéuticamente.
La dosis puede variar dentro de amplios límites,
y será, naturalmente, adecuada a los requisitos individuales en
cada caso en particular. En general. La dosis efectiva para la
administración oral o parenteral está entre 0,01-20
mg/kg/día, con un dosis de 0,1-10 mg/kg/día siendo
la preferida por todas las indicaciones descritas. La dosis diaria
par un adulto humano que pesa 70 kg consecuentemente consiste entre
0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700
mg por día.
Los siguientes ejemplos se suministran para
ilustrar la invención. No deberían ser considerados como una
limitación del alcance de la invención, sino simplemente como
representativos de las mismas. La abreviación "TA" significa
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
18,8 g (94,4 mmol) de
4-benciloxianilina se mezclaron con 12,28 g (94,4
mmol) de ácido itacónico. La mezcla se calentó a 130ºC. Tras 20 min
el material fundido solidificó. El sólido resultante se trituró con
acetato de etilo para proporcionar 28,26 g (96%) de un sólido
grisáceo. MS: m/e = 311 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
7,46 g (24 mmol) de ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
se disolvió en una mezcla de 40 ml de diclorometano y 7,5 ml de
metanol. Se añadieron 0,13 ml de ácido sulfúrico concentrado y la
mezcla de reacción se mantuvo bajo reflujo toda la noche. El
solvente se evaporó y el residuo se trituró con dietil éter para
proporcionar 7,26 g (93%) de un sólido incoloro (usado en el próximo
paso sin necesidad de purificación).
\vskip1.000000\baselineskip
7,26 g (22,3 mmol) de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras la
adición de 726 mg de paladio 10% en carbón, la hidrogenación se
realizó a temperatura ambiente y presión normal. Tras 3 horas, el
catalizador se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar
6,04 g del producto bruto (usado en el próximo paso sin necesidad de
purificación).
\vskip1.000000\baselineskip
6,04 g de
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo, 7,10 g (51,4 mmol) de carbonato potásico y 5,34 g de
bromuro de 3-fluorobencilo se suspenden en 250 ml de
etil metil cetona. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante
5 horas, se enfrió y se puso en agua. La extracción con acetato de
etilo proporcionó un material bruto que se sometió a cromatografía
(gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:1). Esto
proporciona 2,10 g (24%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 344,3 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
300 mg (0,87 mmol) de
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo se disolvieron en una mezcla de 1 ml de
N,N-dimetilformamida y 0,18 ml de una solución al
33% de metilamina en etanol. El recipiente de la reacción se paró
ajustadamente y se mantuvo a 120ºC durante 48 horas. Se añadió agua
y el producto se extrajo con acetato de etilo. El secado y la
evaporación proporcionan 92 mg (31%) de un producto ligeramente
amarillento. MS: m/e = 343,3 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente metálico, 257,0 g (2,355 mol)
de 4-aminofenol y 301,75 g (2,32 mol) de ácido
itacónico se mezclaron en forma sólida. Bajo agitación con una
espátula metálica, la mezcla se calentó cuidadosamente en una placa
calefactora. La temperatura se midió mediante un termómetro. A 60ºC,
el polvo empezó a hacerse viscoso, a 110-120ºC éste
se volvió líquido y el color se volvió marrón oscuro mientras que el
resto del material sólido también se disolvió. La reacción
exotérmica empezó bajo ebullición y, mientras la temperatura
alcanzaba los 150ºC, la masa de reacción se volvió un sólido beige.
El producto arenoso se enfrió a temperatura ambiente
1-2 horas. El ácido
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
se empleó en el próximo paso sin necesidad de purificación o
caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 10 l de 4 cuellos equipado con
un condensador de reflujo, un termómetro, y un agitador mecánico,
el ácido
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
bruto se disolvió en una mezcla de 5000 ml de metanol, 24 ml de
ácido sulfúrico concentrado y 400 ml de
2,2-dimetoxipropano y se agitó bajo reflujo durante
2 h. Para trabajar, la solución de reacción se redujo a la mitad de
su volumen mediante destilación, entonces se transfirió a un vaso
de 20 l. Bajo agitación a 40ºC, se añadió una mezcla de 2500 ml de
agua/hielo (1:1). La cristalización empezó inmediatamente, y, una
vez alcanzada, los finos cristales de color blanco se recogieron en
un embudo de decantación. Se lavaron con un total de 2000 ml de agua
helada hasta que el filtrado, en un principio de color rosa
marronoso, se volvió incoloro y neutro. El producto bien presionado
y pre-seco del embudo de filtración se secó bajo
presión reducida para obtener 980 g (84% teórico, 2 pasos) del
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color blanco; MS: m/e = 234 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1d), la alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con
4-fluoro-bencil-bromuro
en presencia de carbonato potásico proporcionó
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un polvo de color amarillo pálido; MS: m/e =
344 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1e), la aminólisis del
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con metilamina en un tubo sellado a 80ºC en etanol
durante 18 h proporcionó la metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de polvo de color blanco; MS: m/e = 343 (M+
H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 16 se
obtienen de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e),
partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo, preparado siguiendo el Ejemplo 1c) o Ejemplo 2b),
mediante alquilación del fenol y a continuación aminólisis del
éster:
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1d) y e), partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 1c)] el compuesto del título se prepara por
alquilación con cloruro de 3-clorobencilo para
obtener el
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido incoloro y, una vez obtenido, tratar
con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para proporcionar la
metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento : 73% de un sólido incoloro. MS: m/e = 359 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a aquella descrita en el
Ejemplo 1d) y e), partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante
alquilación con bromuro de 3,4-difluorobencilo para
obtener el
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido incoloro [85% teórico; MS: m/e = 362,2
(M^{+}+ H)] y, una vez alcanzado, tratamiento con metilamina para
proporcionar la metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 7% de un sólido incoloro. MS: m/e = 361 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1d) y e), partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante
la alquilación con bromuro de 2,6-difluorobencilo
para obtener el
(RS)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillento y, una vez alcanzado,
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para
proporcionar la metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 33% de un sólido incoloro. MS: m/e = 361 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo
dando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo que, una vez obtenido, mediante tratamiento con
metilamina proporciona la metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 97% en teoría en forma de sólido de color blanco. MS:
m/e = 379 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante la
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo
proporcionando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color blanco (83% teórico) que, una
vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina proporcionó la
metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color amarillo pálido; MS: m/e=379
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo
proporcionando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color amarillo pálido [73% teórico,
MS: m/e=379 (M+H)^{+}],
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina proporcionó la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 64% teórico en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 379 (M+ H)^{+}.
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina proporcionó la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 64% teórico en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 379 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo
proporcionando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color blanco (94% teórico) que, una
vez alcanzado, por tratamiento con metilamina en etanol a 50ºC
proporciona la metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento : 99% teórico en forma de sólido de color blanco; MS:
m/e=379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo
proporcionando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido de color blanco (99% teórico) que,
una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a
50ºC proporciona la metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 99% teórico en forma de sólido de color blanco; MS:
m/e=379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de
5-fluoro-2-metilbencil
proporcionando el
(RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido de color blanco [71% teórico, MS:
m/e=358 (M+H)^{+}] que, una vez alcanzado, mediante
tratamiento con metilamina en etanol a 60ºC durante 4 h proporcionó
la metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 53% teórico en forma de sólido incoloro. MS: m/e = 357
(M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1d) y e), partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante
alquilación con bromuro de 3-metoxibencilo para
obtener el
(RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillento, y una vez obtenido,
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para
proporcionar la metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 75% de un sólido incoloro. MS: m/e = 355 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con 2-metoxibencilbromuro proporcionando
el
(RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido [83% teórico,
MS:m/e=355 (M+H)^{+} que, una vez alcanzado, mediante
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporciona el
(RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilamida. Rendimiento: 47% teórico en forma de un sólido de
color blanco. MS: m/e = 355 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 3-trifluorometoxibencilo
proporcionando el
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxi-lato
de metilo en forma de sólido de color blanco [40% teórico, MS:
m/e=410 (M+H)^{+}]
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 59% teórico en forma de polvo de color blanco. MS: m/e = 409 (M+ H)^{+}.
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 59% teórico en forma de polvo de color blanco. MS: m/e = 409 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1d) y e), partiendo de
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante
alquilación con cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo para
obtener el
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido amarillento y, una vez alcanzado,
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para
obtener la metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 54% de un sólido incoloro. MS: m/e = 393 (M+
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante la
alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con bromuro de 3-cianobencilo
proporcionando el
(RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color amarillo pálido [69% en
teoría, MS: m/e=351 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporcionó la
metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 79% en teoría en forma de un polvo de color blanco.
MS: m/e = 350 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
2a), el
4-amino-o-cresol
reacciona con el ácido itacónico a 140ºC durante 10 min para
proporcionar el ácido
(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 234
(M-H)^{+} que se usó directamente en el
próximo paso.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga a la esterificación descrita en
el Ejemplo 2b), el ácido
(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
reacciona con metanol en presencia de ácido sulfúrico para
proporcionar
el(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 250
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía a la alquilación descrita en el
Ejemplo 1d), el
(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo reacciona con bromuro de 3-fluorobencilo
en presencia de carbonato potásico en DMF a 80ºC para proporcionar
el
(RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un aceite de color marrón pálido; MS: m/e =
375 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía a la aminólisis descrita en el
Ejemplo 1e), el
(RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo se trató en un tubo sellado con metilamina en etanol a
60ºC durante 18h para proporcionar la metilamida del ácido
(RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e = 357
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante
alquilación del ácido
(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
[Ejemplo 17b)] con 4-fluorobencilbromuro, en
analogía al Ejemplo 1d), proporcionando el
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido de color marrón pálido [26%
teórico, MS: m/e=358 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante
tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC, en analogía al Ejemplo
1e), proporcionó la metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 79% en teoría en forma de un sólido de color blanco
apagado. MS: m/e = 357 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante la
alquilación del ácido
(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
[Ejemplo 17b)] con 3-clorobencilcloruro, en
analogía al Ejemplo 1d), dando el
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite de color marrón pálido [47% en teoría,
MS: m/e=374 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante tratamiento
con metilamina en etanol a 60ºC, en analogía al Ejemplo 1e),
proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
Rendimiento: 61% en teoría en forma de sólido de color blanco. MS:
m/e = 373 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10,0 g (63,7 mmol)
2-fluoro-4-nitrofenol,
17,6 g (127 mmol) carbonato potásico y 13,24 g (70,0 mmol) de
bromuro de 3-fluorobencilo en 200 ml de etil metil
cetona se mantiene durante toda la noche a 80ºC. La mezcla de
reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La
cristalización a partir de éter dietílico/n-hexano
proporciona 12,68 g (75%) de un sólido de color ligeramente
amarillo. MS: m/e = 265,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
12,68 g (47,8 mmol) de
2-fluoro-1-(3-fluoro-benciloxi)-4-nitro-benceno
se disuelven en 150 ml de acetato de etilo. Se añaden 1,27 g de
platino 5% en carbón y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente
y presión normal durante 6 horas. El catalizador se filtra y la
solución se evapora para proporcionar 11,03 g (98%) de un líquido de
color marrón oscuro. MS: m/e = 235,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 1a) a partir de
3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
y ácido itacónico. Rendimiento: 86% de un sólido incoloro. MS: m/e =
346,1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg (1,44 mmol) de ácido
(RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
se suspenden en 5 ml de diclorometano. Se añaden 0,52 ml (7,2 mmol)
de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción se mantiene a 40ºC
durante toda la noche. El solvente se evapora y el cloruro de ácido
bruto se disuelve de nuevo en 5 ml de diclorometano. 0,76 ml (7,2
mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol se añade y la
mezcla se calienta a 40ºC durante 6 horas. Se añade agua y el
producto se extrae con acetato de etilo. La cromatografía (gel de
sílice, diclorometano/metanol) proporciona 348 mg (67%) de un sólido
de color rosa. MS: m/e = 361,2 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 20a) a partir de
3-fluoro-4-nitrofenol
y bromuro de 3-fluorobencilo. Rendimiento: 100% de
un sólido incoloro. MS: m/e = 265,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 20b) mediante hidrogenación de
2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-1-nitro-benceno.
Rendimiento: 98% de un líquido de color marrón oscuro. MS: m/e =
235,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de forma
análoga a la del Ejemplo 20c) a partir de
2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
y ácido itacónico. Rendimiento: 67% de un sólido de color púrpura.
MS: m/e = 346,1 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de forma
análoga al Ejemplo 20d) a partir del ácido
(RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y metilamina. Rendimiento: 39% de un sólido marronoso. MS: m/e =
361,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,35 g (18,6 mmol) de
3-fluorobencilalcohol y 0,55 g (1,7 mmol) de
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
se trata en porciones bajo agitación con 1,06 g (18,6 mmol) de
hidróxido potásico. La agitación se continua durante 10 min si
fuera necesario bajo ligero calentamiento para enriquecer una mezcla
de reacción homogénea. Después, 3,0 g (16,9 mmol) de
2,4,5-trifluoronitrobenceno se añaden gota a gota.
La mezcla de reacción solidifica y se calienta a 100ºC durante 2
horas. Para trabajar, la mezcla se enfría a temperatura ambiente,
entonces se añaden 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo y la
agitación continua durante 30 min. La fase orgánica se separa y la
fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua, entonces dos veces con
ácido clorhídrico 2N y finalmente con agua. Tras secar sobre sulfato
magnésico, la solución se evapora bajo presión reducida. Durante la
evaporación, el biproducto,
1-fluoro-2,4-bis-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno
precipita. Para la purificación, el material obtenido se somete a
cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 4:1 de
n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtienen 2,63 g (55% en teoría) del
1,4-difluoro-2-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno
en forma de sólido de color blanco apagado. MS: m/e = 283
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,63 g (9,3 mmol) de
1,4-difluoro-2-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno
en 25 ml de acetato de etilo se hidrogena con Pt/C (5%) como
catalizador bajo presión normal durante 3 horas. Para trabajar, el
catalizador se filtra sobre una capa de Dicalite y la solución se
evapora bajo presión reducida. Se obtienen 2,25 g (95% en teoría)
de
2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
en forma de sólido de color marrón; MS: m/e=253 (M)^{+}. El
producto bruto se utiliza en el siguiente paso sin necesidad de
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1a), la
2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
reaccionó con ácido itacónico para proporcionar ácido
(RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(34,5% en teoría) en forma de sólido de color gris; MS: m/e=363
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 365 mg (1,0 mmol) de ácido
(RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
se trató con 178 mg (1,1 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol, y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. Después, la solución se
enfría a temperatura ambiente y se añaden 47 mg (1,5 mmol) de
metilamina (solución al 33% en etanol). Tras 18 horas la reacción
no se completó, por lo que se añadieron 47 mg (1,5 mmol) de
metilamina (33% solución en etanol) y la agitación continuó durante
24 horas a 50ºC. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora
bajo presión reducida. Para la purificación, el material obtenido se
somete a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 95:5 de
diclorometano y metanol como eluyente. Se obtienen, tras
cristalización a partir de éter, 136 mg de (36% en teoría) de la
metilamida del ácido
(RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color blanco apagado. MS: m/e = 379
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de forma
análoga a la del Ejemplo 20d) a partir de ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y metilamina. Rendimiento: 73% de un sólido de color ligeramente
amarillo. MS: m/e = 325,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
3,5 g (10,2 mmol) de [Rac]
1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo (Ejemplo 1d) se dispersan en 11,2 ml de una solución 1N
de hidróxido sódico, y se añade tetrahidrofurano de modo que se
obtenga una solución clara. A su vez, la mezcla de reacción se
calienta a 50ºC durante 1 h. Para trabajar, la solución enfriada se
trata con 11,2 ml de ácido clorhídrico 1N y el THF se evapora bajo
presión reducida mientras el producto empieza a precipitar. El
producto se filtra y se seca al vacío para obtener 2,39 g (71% en
teoría) de un sólido de color blanco que se usa sin necesidad de
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión de 2,37 g (7,2 mmol) de ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 50 ml de diclorometano se trata con 3,1 ml (43,2 mmol) de
cloruro de tionilo a temperatura ambiente durante 18 h. Para
trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida a
sequedad, entonces el residuo se dispersa en tolueno y se evapora a
sequedad de nuevo para obtener cuantitativamente el cloruro de ácido
en forma de un sólido amarillento que se usa en el próximo paso sin
necesidad de purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,49 g (7,2 mmol) de cloruro de
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-(3RS)-carbonilo
en 42 ml de diclorometano se prepara y se enfría a 0ºC. La solución
de 0,73 g (6,0 mmol) de
(R)-(+)-1-feniletanol en una mezcla
de 10 ml de diclorometano y 0,48 ml de piridina se añade gota a
gota. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se lleva a
temperatura ambiente y se continua agitando durante 20 min. Para
trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y
se obtienen 3,84 g de un residuo sólido amarillento. Para la
purificación, el material obtenido se somete a cromatografía en gel
de sílice mediante cromatografía flash usando un gradiente de
n-hexano para una mezcla 4:1 de
n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtienen 1,96 g (76% en teoría) de la mezcla de los dos
diastereómeros en forma de un sólido de color blanco. MS: m/e = 434
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La separación de 1,80 g (4,2 mmol) de los dos
isómeros (Ejemplo 24c) se realiza en una columna de HPLC quiral
preparativa (CHIRALPAK® AD, presión: 17 bar, flujo: 35 ml/min)
usando una mezcla 4:1 de n-heptano y etanol como
eluyente. Se obtienen 763 mg (42,4% en teoría) del primer isómero
que eluye
(3R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 434
(M^{+} + H)] y 860 mg (47,8% en teoría) del último isómero que
eluye
(3S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 434
(M+H)^{+}], cada uno en forma de sólido de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,622 g (1,44 mmol) de
(3R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo en 17 ml de
dioxano se trata con 1,68 ml de ácido clorhídrico (37%) y la mezcla
se calienta a 50ºC durante 18 h. Para trabajar, la mezcla de
reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo amarillento
obtenido se tritura con acetato de etilo a -10ºC. La mezcla se
filtra y el sólido de color blanco se seca al vacío para
proporcionar 344 mg (73% en teoría) del (R)-ácido que se usa en el
próximo paso sin necesidad de purificación. MS: m/e = 328
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,339 g (1,03 mmol) del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 21 ml de N,N-dimetilformamida, se enfrió a 0ºC,
se trató consecutivamente con 0,15 ml (1,13 mmol) de trietilamina,
0,390 g (1,03 mmol) de HBTU, 0,085 g (1,24 mmol) de metilamina
hidrocloruro, y 0,15 ml (1,13 mmol) de trietilamina. La reacción se
paró tras 30 min y la solución de color naranja se evapora bajo
presión reducida. El residuo obtenido se tritura bajo acetato de
etilo, el producto sólido de color blanco se filtra, después se
disuelve en diclorometano y la solución se lava tres veces con
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, entonces se
evapora bajo presión reducida para obtener 231 mg (66% en teoría) de
un sólido de color blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+};
[\alpha]_{589} = -25,48º (c= 0,954,
CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a esta descrita en el
Ejemplo 24e), partiendo del
(3S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo (Ejemplo 24d)
por hidrólisis acídica del éster se obtiene el ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más
purificación. MS: m/e = 328 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a esta descrita en el
Ejemplo 24f), por condensación de la metilamina del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
usando HBTU como el agente de condensación se obtiene la metilamida
del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+};
[\alpha]_{589} = +28,17º (c= 0,831,
CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a esta descrita en el
Ejemplo 24b), empezando por el ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(Ejemplo 1a) por tratamiento con cloruro de tionilo se obtiene el
cloruro de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
como un sólido amarillento que se usa directamente en el paso
siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
(3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-feniletilo.
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24c) y 24d), partiendo de cloruro de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
por reacción con
(R)-(+)-1-feniletanol se obtiene la
mezcla de los dos isómeros
(3RS)-1-(4-bencil-oxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
del (1R)-feniletilo que se separan en una columna
HLPC quiral preparativa (condiciones ver Ejemplo 24d) para dar el
primer eluyente
(3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416 (M^{+} + H)] y
(3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416
(M+H)^{+}] como un sólido blanco cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24e), partiendo de
(3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-feniletilo ester por hidrólisis acídica del
éster se obtiene el
ácido(3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más
purificación. MS: m/e = 310 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24f), por condensación del ácido
(R)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtiene la
metilamida del ácido
(R)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco. MS: m/e = 325 (M+H)^{+};
[\alpha]_{589} = -27,55º (c= 0,958,
CH_{2}Cl_{2}).
\newpage
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24b), partiendo del ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(Ejemplo 1a) por tratamiento con cloruro de tionilo se obtiene el
cloruro del
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
como un sólido amarillento que se usa directamente en el paso
siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24c y 24d, partiendo del cloruro de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
por reacción con
(R)-(+)-1-feniletanol se obtiene la
mezcla de los dos isómeros
(3RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo que se separan
en una columna HLPC quiral preparativa (CHIRALPAK® AD, presión: 17
bar, flujo : 35 ml/min) usando una mezcla 4:1 de
n-heptano e isopropanol como el eluyente) para dar
el primer eluyente
(3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 416
(M^{+} + H)] y
(3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416
(M+H)^{+}] como un sólido blanco cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24e, partiendo de
(3S)-1-(4-benciloxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de (1R)-fenil-etilo por hidrólisis
acídica del éster se obtiene el (3S) ácido
-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más
purificación. MS: m/e = 310 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24f, por condensación del ácido
(S)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtiene
la metilamida del ácido
(S)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco. MS: m/e = 325 (M+H)^{+};
[\alpha]_{589} = +32,02º (c= 1,037,
CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 2,51 g (10,6 mmol) del
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en 10 ml de tampón de fosfato [c(KH_{2}PO_{4})
= 0,05 mol/l], 25 ml de solución de sulfato de sodio
[c(Na_{2}SO_{4}) = 4 mol/l], 45 ml de agua desionizada,
y 20 ml de terc-butilmetileter se ajustó a pH 6,0.
Bajo agitación moderada, se añadieron 51,3 mg de colesterasa de
Candida cilindracea (Roche Applied Science, Industrial
Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116,
D-68305 Mannheim, Alemania, orden nº 10129046103) en
forma sólida. Por un pH-Stat-System
automático, el pH se mantiene constante a 6,0 por adición de
solución de hidróxido de sodio [c(NaOH) = 1,0 mol/l] a TA.
El progreso de la reacción se sigue por el consumo de solución de
hidróxido de sodio. Después de la adición de 5,21 ml de la solución
de hidróxido de sodio, la reacción se paró por adición de
diclorometano. Se separó el estrato orgánico, entonces se lavó tres
veces con agua, después, secado sobre sulfato de sodio, y evaporado
finalmente. El éster bruto es un aceite rosa suave que tras
trituración en terc-butilmetiléter a TA se obtuvo
como un sólido blanco. El producto se recoge en un embudo de
decantación y proporciona tras el secado a un vacío elevado a TA
1,11 g (44,3% en teoría) de
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo; p.f.: 122,9ºC; integridad óptica: 97,9% e.e.;
[\alpha]^{20}_{D} = -35,2 (c=1,162 g/100 ml CHCl_{3}).
[\alpha]^{20}_{D} = -35,2 (c=1,162 g/100 ml CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 550 mg (4,3 mmol) de
4-fluoro-bencilalcohol y 1,27 g (4,7
mmol) de trifenilfosfina en 7 ml de tetrahidrofurano se añadieron
gota a gota a 0ºC a una solución de 1,11 g (4,7 mmol) de
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo y 1,01 g (4,7 mmol) de diisopropil azodicarboxilato en 11
ml de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó atemperar a temperatura
ambiente y se agitó continuamente durante 18 horas. Para trabajar,
tras la adición de 2 g de gel de sílice la mezcla de reacción se
evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material
obtenido se sometió a cromatografía en gel de sílice usando primero
una mezcla 2:1, entonces una mezcla 1:1 de heptano y acetato de
etilo como eluyente. Se obtuvieron 1,39 g (95% en teoría) de
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco; MS: m/e=344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,27 g (3,7 mmol) de
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en 77 ml de dioxano se trató con 8,64 ml de ácido
clorhídrico (37%). La mezcla se calentó a 52ºC durante 18 h en un
recipiente cerrado. Para trabajar, la solución se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar el ácido bruto en forma de
sólido amarillento. Para la purificación, el ácido bruto se trituró
a -5ºC en 10 ml de acetato de etilo. El sólido se recogió en un
embudo de decantación y entonces se secó bajo un elevado vacío para
obtener 0,624 g (51% en teoría) de ácido
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco; MS: m/e=330 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24 f), por condensación del ácido
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtuvo la
metilamida del ácido
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28b), la alquilación del
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 28 a)] con 3-fluorobencilalcohol
proporciona el
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como sólido blanco. MS: m/e = 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona el ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. MS: m/e = 328 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24 f), la condensación del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona
la metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28b), la alquilación del
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 28 a)] con 3-clorobencilalcohol
proporciona el
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco. MS: m/e = 360
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona el ácido
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. MS: m/e = 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24f), la condensación del ácido
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona
la metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. MS: m/e = 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28b), la alquilación del
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 28a)] con
2,6-difluorobencilalcohol proporciona el
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco. MS: m/e = 362
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona el ácido
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco. MS: m/e = 346 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24f), la condensación del ácido
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona
la metilamida del ácido
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28b), la alquilación del
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 28a)] con
2,4,6-trifluorobencilalcohol proporciona el
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco. MS: m/e = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 28 c), la hidrólisis acídica del
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona el ácido
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 364 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 24 f), la condensación del ácido
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona
la metilamida del ácido
(R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-Trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 379 (M+H)^{+}.
\newpage
2,0 g (5,54 mmol) de
(RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo se disuelve en 50 ml de THF. Se añaden 1,05 g (27,7 mmol)
de borhidruro sódico y la mezcla de reacción hierve bajo reflujo
durante 24 horas. Se añade agua y el producto se extrae con acetato
de etilo para proporcionar 1,68 g (91%) de un sólido amarillento.
MS: m/e = 334,3 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
300 mg (0,9 mmol) de
(RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
y 0,136 mg (1,35 mmol) de trietilamina se disuelven en 20 ml de
diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se añaden 155 mg (1,35 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min
entonces a temperatura ambiente durante 3 horas, diez lavados
sucesivos con agua, ácido clorhídrico 1 M, 10% hidrogenocarbonato
sódico y una solución saturada de cloruro sódico. El secado y
evaporación proporciona el mesilato bruto, que se disuelve en 2 ml
de N,N-dimetilformamida. Se añaden 110 mg (2,25
mmol) de cianuro sódico y la mezcla de reacción se mantiene a 100ºC
durante 24 horas. La hidrólisis y extracción con acetato de etilo
proporciona el nitrilo bruto, que se somete a cromatografía (gel de
sílice, diclorometano/metanol). Rendimiento: 20% de un sólido
marronoso. MS: m/e = 343,1 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 33a) a partir de
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo y borhidruro sódico. Rendimiento: 82% de un sólido
incoloro. MS: m/e = 316,3 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 33b) a partir de
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona,
cloruro de metanosulfonilo y cianuro sódico. Rendimiento: 27% de un
sólido incoloro. MS: m/e = 325,2 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de forma
análoga al Ejemplo 33a) a partir de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo y borhidruro sódico. Rendimiento: 82% de un sólido
incoloro. MS: m/e = 298,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
740 mg (2,49 mmol) de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
se disuelven en 20 ml de tolueno. Se añade 1,08 ml (14,9 mmol) de
cloruro de tionilo y la mezcla se somete a reflujo durante 6 horas.
La evaporación y cromatografía (gel de sílice,
n-hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona 123 mg
(16%) de un semi-sólido de color marronoso. MS: m/e
= 315,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
123 mg (0,39 mmol) de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-4-clorometil-pirrolidin-2-ona
se disuelve en 2,5 ml de N,N-dimetilformamida. Tras
la adición de 29 mg (0,58 mmol) de cianuro sódico y 6 mg (0,04 mmol)
de yoduro sódico, la mezcla se conservó a 120ºC durante 15 min. La
dilución con agua y la extracción con acetato de etilo proporciona
44 mg (37%) de un sólido marronoso. MS: m/e = 307,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 677 mg de hidruro sódico (55%
dispersión en aceite) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se enfriaron a 0ºC. Una vez
obtenido, se añaden a porciones 5,61 g (20,5 mmol) de dietil
(4-nitrobencil)fosfonato. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante
1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió una
solución de 1,5 g (12,1 mmol) de
3-fluorobenzaldehído en 5 ml de
N,N-dimetilformamida se añadieron a gotas. Se
continuó agitando durante 30 min a 0ºC, entonces a TA. Para
trabajar, se añade hielo y acetato de etilo a la mezcla de
reacción. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó bajo presión reducida para obtener el
producto cristalino bruto, que tras la recristalización a partir de
la mezcla de éter y heptano proporciona 2,41 g (82% en teoría) de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de sólido de color amarillo; MS:
m/e=243(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,41 g (10 mmol) de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en 25 ml de acetato de etilo se trató con argon y, después, se
hidrogenó a TA y a presión atmosférica durante 4 horas usando 0,241
g de platino en carbón (5%) como catalizador. Para trabajar, el
catalizador se filtró sobre Dicalite y la solución resultante se
evaporó bajo presión reducida. El material sólido obtenido se
cristaliza a partir de una mezcla de éter y heptano para obtener
1,32 g (62,5% en teoría) de
(E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
en forma de un sólido de color naranja; MS: m/e = 213
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 600 mg (2,8 mmol) de
(E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
y 366 mg (2,8 mmol) de ácido itacónico se calienta a 130ºC. Tras 1
hora, el material fundido se enfría a temperatura ambiente y,
después, el sólido resultante se tritura con acetato de etilo para
obtener 568 mg (62% en teoría) de ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un polvo fino de color amarillo; MS: m/e = 324
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 300 mg (0,92 mmol) de ácido
(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 5 ml de diclorometano se trató con 549 mg (4,6 mmol) de cloruro
de tionilo y se calentó a 45ºC durante 18 horas. Después, la mezcla
de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El cloruro
de ácido bruto obtenido se disolvió en 5 ml de diclorometano seco,
entonces, a TA, se añadieron 0,58 ml (4,61 mmol) de una solución de
metilamina en etanol (33%) y se continuó agitando durante 3 horas.
Para trabajar, la mezcla de reacción se trató con agua y
diclorometano. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó. Para la purificación, el producto bruto se
sometió a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 95:5 de
diclorometano y metanol como eluyente. Tras la cristalización a
partir de una mezcla de diclorometano y éter, se obtuvieron 207 mg
(66% en teoría) de metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 339
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36a), la reacción de dietil
(4-nitrobencil)fosfonato con
4-metoxibenzaldehído proporciona el
(E)-1-metoxi-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 255
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10,1 g (40 mmol) de
(E)-1-metoxi-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en 70 ml de etanol y 130 ml de ácido clorhídrico (25%) se calentó a
110ºC. A porciones, se añadieron 15 g de estaño se continuó agitando
durante 4,5 horas a 110ºC. Para trabajar, la mezcla de reacción se
enfrió y neutralizó con una solución de hidróxido sódico. La mezcla
se transfiere a un embudo de decantación donde se extrajo con
diclorometano. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó. El residuo se trituró en éter y, después, el
sólido resultante se recogió en un embudo de decantación. Se
obtuvieron 6,15 g (69% en teoría) de
(E)-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
en forma de cristales de color amarillo; MS: m/e= 226
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
(E)-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
con ácido itacónico proporcionando el ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón; MS: m/e= 336
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 700 mg (2,1 mmol) de ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 7 ml de diclorometano y 0,7 ml de metanol se trata con 1 gota de
ácido sulfúrico y se calienta a 40ºC durante 20 horas. Para
trabajar, el solvente se evapora, después, el residuo se trata con
agua y acetato de etilo. El estrato orgánico se separó, se secó
sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. Tras la
cristalización a partir del éter del éster bruto, se obtuvieron 584
mg (80% en teoría) de
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e=352
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 400 mg (1,1 mmol) de
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en 1,4 ml de una solución de metilamina en etanol (33%)
se calienta a 90ºC durante 18 h en un vial sellado. Para trabajar,
la solución enfriada se trata con agua para hacer precipitar el
producto. El material sólido se recoge en un embudo de decantación,
se lava con agua, finalmente, con heptano. Tras la cristalización
de la amida bruta a partir de una mezcla de
N,N-dimetilformamida y metanol, se obtuvieron 98 mg
(25% en teoría) de metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 351
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36a), la reacción de dietil
(4-nitrobencil)fosfonate con
3-metoxibenzaldehído proporciona el
(E)-1-metoxi-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 255
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37b), la reducción de
(E)-1-metoxi-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
usando estaño proporciona la
(E)-4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
en forma de aceite de color marrón; MS: m/e= 226
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
(E)-4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón; MS: m/e= 336
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido de color marrón; MS: m/e= 352
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis de
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 351
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 a), la reacción de dietil
(4-nitrobencil)fosfonato con
4-fluorobenzaldehído proporciona el
(E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de un sólido cristalino de color amarillo; MS: m/e= 243
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 b), la reducción de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
con estaño proporciona la
(E)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
como un sólido de color blanco; MS: 214 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
(E)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil-amina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
que se utilizó directamente en el paso siguiente sin más
purificación ni caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis de
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco; MS: m/e= 339
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 a), la reacción de dietil
(4-nitrobencil)fosfonato con
3-clorobenzaldehído proporciona el
(E)-1-cloro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de un sólido cristalino de color naranja; MS: m/e= 259
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 b), la hidrogenación de
(E)-1-cloro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
usando platino en carbón (5%) como catalizador pero con un tiempo de
reacción de 18 horas y la reducción simultánea del doble enlace
proporciona la
4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenilamina
en forma de aceite de color marrón oscuro; MS: m/e= 232
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco apagado; MS: m/e= 342
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco; MS: m/e=358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis del
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo claro; MS: m/e= 357
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 a), la reacción de dietil
(4-nitrobencil)fosfonato con
4-clorobenzaldehído proporciona el
(E)-1-cloro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de sólido cristalino de color amarillo; MS: m/e= 259
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 b), la hidrogenación de
(E)-1-cloro-4-[2-(4-nitro-fenil)etenil]-benceno
usando platino en carbón (5%) como catalizador pero con un tiempo de
reacción de 18 horas y la reducción simultánea del doble enlace
proporciona la
4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina
en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 232
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color blanco apagado; MS: m/e= 342
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco; MS: m/e=357
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis del
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 b), la hidrogenación de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
[Ejemplo 36 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador
proporciona
4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 215
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
con el ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e= 326
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 d), la esterificación del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y reacción del intermediario cloruro de ácido con metilamina
proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 341
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 b), la hidrogenación de
(E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
[Ejemplo 39 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador
proporciona la
4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
como sólido de color rojo pálido; MS: m/e= 216
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco; MS: m/e= 326
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 342
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis de
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e= 341
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 b), la hidrogenación de
(E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitro-fenil)etenil]-benceno
[Ejemplo 38 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador
proporciona la
4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina
en forma de sólido de color rojo claro; MS: m/e= 228
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido blanco; MS: m/e= 338
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporciona el
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro; MS: m/e=
354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 37 e), la aminólisis de
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona la metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 353 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el J.
Medicinal Chem. 33:2087-93 (1990), la reacción de
4-fluoro-bencilalcohol en lugar del
bencilalcohol con
2-cloro-5-nitropiridina
proporciona la
2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina
en forma de sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,70 g (2,8 mmol) de
2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina
y 2,36 g (4,2 mmol) de hierro en polvo en 35 ml de agua y 0,7 ml de
ácido acético se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Para
trabajar, la mezcla de reacción se trató bajo agitación enérgica
con agua y acetato de etilo, después, se diltró sobre una capa de
Dicalite. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,28 g (45%
en teoría) de
6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina
en forma de sólido de color verdoso que se utilizó en el paso
siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 36 c), la reacción de
6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina
con el ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
bruto en forma de un sólido de color verde (rendimiento 47% en
teoría).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 105 mg (0,3 mmol) del ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilformamida se trató con 58 mg
(0,35 mmol) de
N,N-carbonil-diimidazol, y la mezcla
se agitó a TA durante 15 min. Después, se añadieron 26 mg (0,38
mmol) de metilamina hidrocloruro y 50 \mul (0,35 mmol) de
trietilamina. Tras 30 min, el solvente se evaporó bajo presión
reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando una
mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron
15 mg (15% en teoría) de metilamida del ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de aceite verde que solidificó al reposar. MS: m/e= 344
(M+H)^{+}.
\newpage
Comprimidos de la siguiente composición se
elaboran siguiendo un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboran mediante un método convencional:
\newpage
Las cápsulas de la siguiente composición se
elaboran:
El ingrediente activo tiene un tamaño de
partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa
micro-cristalina se mezclan homogéneamente uno con
otro, se tamizan y después se mezclan el talco y el estearato
magnésico. La mezcla final se introduce en cápsulas de gelatina
duras de tamaño apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición y se elabora mediante un modo convencional:
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde
- Q
- es =N- o =C(R^{24})-;
X-Y es
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o
-CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno y
halógeno;
- R^{24}
- es hidrógeno, halógeno o metilo;
- R^{3}
- es -C(O)N(H)CH_{3} o -CH_{2}CN; y
- R^{4}
- es hidrógeno;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde Q es =C(R^{24})-, en donde R^{24} es
hidrógeno, halógeno o metilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde -X-Y- es
-CH_{2}-O-.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno
del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o
halógeno-metoxilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde el compuesto tiene la configuración (R).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde el compuesto se selecciona de
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-
carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
y
Metilamida del ácido
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R^{1}, R^{1 . 1},
R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4},
-X-Y- y Q tienen los significados definidos en la
reivindicación 1 y R* es hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(a) con una amina de fórmula
H_{2}N-R^{5}, en donde R^{5} tiene el
significado dado en la reivindicación 1, obteniendo compuestos de
fórmula I en donde R^{3} es
-C(O)N(H)CH_{3}; o
(b) reducir un compuesto de fórmula II a un
compuesto de fórmula III
en donde R^{1}, R^{1 . 1},
R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4},
-X-Y- y Q tienen los significados dados en la
reivindicación
1,
y reacción de este compuesto con una sal de
cianuro, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R^{3} es
CH_{2}CN.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, cuando se elabora mediante un proceso de acuerdo
con la reivindicación 9.
11. Un compuesto de fórmula I*
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
consistente de hidrógeno y
halógeno;
- R^{3}
- es -CONHR^{5}, -CH_{2}CN o -CN;
- R^{4}
- es hidrógeno;
- R^{5}
- es metilo; y
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 11 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12 para el tratamiento y la prevención de
enfermedades que están mediadas por inhibidores de la monoamina
oxidasa B.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12 para el tratamiento y prevención de la
enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 11 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o prevención de enfermedades.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o 11 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o
prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de la
monoamina oxidasa B.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde la enfermedad es Alzheimer o demencia senil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02021319 | 2002-09-20 | ||
| EP02021319 | 2002-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2338646T3 true ES2338646T3 (es) | 2010-05-11 |
Family
ID=32010924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03750564T Expired - Lifetime ES2344557T3 (es) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. |
| ES03748052T Expired - Lifetime ES2338646T3 (es) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03750564T Expired - Lifetime ES2344557T3 (es) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7235581B2 (es) |
| EP (3) | EP1542969B1 (es) |
| JP (3) | JP4335141B2 (es) |
| KR (3) | KR100676015B1 (es) |
| CN (3) | CN100503562C (es) |
| AR (3) | AR041299A1 (es) |
| AT (2) | ATE472530T1 (es) |
| AU (3) | AU2003267381B2 (es) |
| BR (4) | BRPI0314631B1 (es) |
| CA (3) | CA2496756C (es) |
| CY (1) | CY1110745T1 (es) |
| DE (2) | DE60333202D1 (es) |
| DK (1) | DK1542970T3 (es) |
| ES (2) | ES2344557T3 (es) |
| GT (3) | GT200300206A (es) |
| HK (3) | HK1083499A1 (es) |
| HR (3) | HRP20050263B1 (es) |
| JO (2) | JO2605B1 (es) |
| MX (3) | MXPA05002880A (es) |
| MY (3) | MY134480A (es) |
| NO (3) | NO329754B1 (es) |
| NZ (3) | NZ538046A (es) |
| PA (3) | PA8583001A1 (es) |
| PE (3) | PE20050077A1 (es) |
| PL (3) | PL376019A1 (es) |
| PT (1) | PT1542970E (es) |
| RU (3) | RU2336267C2 (es) |
| SI (1) | SI1542970T1 (es) |
| TW (3) | TWI286132B (es) |
| UY (3) | UY27990A1 (es) |
| WO (3) | WO2004026827A1 (es) |
| ZA (3) | ZA200501137B (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20050077A1 (es) * | 2002-09-20 | 2005-03-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter |
| GB0314373D0 (en) | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| KR100845366B1 (ko) * | 2004-08-02 | 2008-07-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체 |
| MX2007001169A (es) | 2004-08-02 | 2007-03-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de benciloxi como inhibidores de la oxidasa de monoamina b. |
| KR20070094666A (ko) | 2005-02-25 | 2007-09-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약제 물질 분산성이 향상된 정제 |
| KR100915736B1 (ko) * | 2005-03-15 | 2009-09-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 에난티오머 순수한 4-피롤리디노페닐, 벤질, 에터 유도체의제조 방법 |
| US7501528B2 (en) | 2005-03-15 | 2009-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives |
| EP1943216B1 (en) * | 2005-10-10 | 2010-06-30 | Glaxo Group Limited | Prolinamide derivatives as sodium channel modulators |
| TW200730494A (en) * | 2005-10-10 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TW200728258A (en) | 2005-10-10 | 2007-08-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US8372380B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-02-12 | The Regents Of The University Of California | In vivo imaging of sulfotransferases |
| KR101220182B1 (ko) * | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
| CZ304053B6 (cs) * | 2011-08-22 | 2013-09-04 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
| KR102018284B1 (ko) * | 2013-02-28 | 2019-09-05 | 삼성디스플레이 주식회사 | 박막 트랜지스터 어레이 기판 및 이를 포함하는 유기 발광 표시 장치 |
| KR20150127172A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. | Mao 억제제로서 치환된 나프티리딘 및 퀴놀린 화합물 |
| CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
| RU2016118748A (ru) * | 2013-10-29 | 2017-12-05 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Кристаллические формы производного пирролидона, полезные при лечении болезни альцгеймера, и их получение |
| ES2912881T3 (es) | 2014-12-23 | 2022-05-30 | Convergence Pharmaceuticals | Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina |
| EP3273946A1 (en) | 2015-03-27 | 2018-01-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical formulation comprising sembragiline |
| JP7169592B2 (ja) | 2017-09-27 | 2022-11-11 | 国立大学法人 鹿児島大学 | Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬 |
| JP2020536870A (ja) | 2017-10-05 | 2020-12-17 | バイオジェン インコーポレイテッド | アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法 |
| CN108299272B (zh) * | 2018-01-31 | 2019-10-18 | 福州大学 | 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法 |
| CA3092747A1 (en) * | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof |
| EP3932490A4 (en) | 2019-02-27 | 2022-11-16 | Kagoshima University | ANTIPRURIC AGENT USING PAC1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US20230181587A1 (en) | 2020-05-08 | 2023-06-15 | Kagoshima University | Antidepressant/anxiolytic drug in which pac1 receptor antagonist is used |
| CN112851561A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-05-28 | 南京艾美斐生物医药科技有限公司 | 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用 |
| WO2022268520A1 (de) | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| FR2500831A1 (fr) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Delalande Sa | Nouvelles n-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones |
| EP0393607B1 (en) | 1989-04-19 | 1996-02-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylcarboxylic acid derivatives having a hetero ring |
| US5679715A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-21 | Harris; Richard Y. | Method for treating multiple sclerosis |
| CA2244253C (en) | 1996-03-15 | 2002-11-12 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Method for preventing and treating peripheral neuropathy by administering selegiline |
| US5683404A (en) * | 1996-06-05 | 1997-11-04 | Metagen, Llc | Clamp and method for its use |
| DE19841895A1 (de) | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Degussa | Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-pyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung |
| CA2361848A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Dupont Pharmaceuticals Company | Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase |
| AU1359801A (en) | 1999-11-05 | 2001-06-06 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| MXPA02007649A (es) * | 2000-02-10 | 2004-08-23 | Potencia Medical Ag | Tratamiento para la incontinencia urinaria con suministro de energia inalambrica. |
| DE60111019T2 (de) * | 2000-02-14 | 2006-05-11 | Potencia Medical Ag | Penisprothese |
| PE20050077A1 (es) * | 2002-09-20 | 2005-03-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter |
| US20040267291A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Byrum Randal T. | Implantable band with non-mechanical attachment mechanism |
| US20040267292A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Byrum Randal T. | Implantable band with transverse attachment mechanism |
-
2003
- 2003-09-17 PE PE2003000952A patent/PE20050077A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-17 MY MYPI20033545A patent/MY134480A/en unknown
- 2003-09-17 TW TW092125618A patent/TWI286132B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-17 PA PA20038583001A patent/PA8583001A1/es unknown
- 2003-09-18 RU RU2005111974/04A patent/RU2336267C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 CA CA2496756A patent/CA2496756C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 DK DK03750564.1T patent/DK1542970T3/da active
- 2003-09-18 KR KR1020057004683A patent/KR100676015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 BR BRPI0314631-6A patent/BRPI0314631B1/pt unknown
- 2003-09-18 PA PA20038583601A patent/PA8583601A1/es unknown
- 2003-09-18 ES ES03750564T patent/ES2344557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 AT AT03750564T patent/ATE472530T1/de active
- 2003-09-18 TW TW092125735A patent/TWI337604B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 EP EP03748052A patent/EP1542969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 MX MXPA05002880A patent/MXPA05002880A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 UY UY27990A patent/UY27990A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 AR ARP030103385A patent/AR041299A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 PL PL03376019A patent/PL376019A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 RU RU2005111969/04A patent/RU2323209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 GT GT200300206A patent/GT200300206A/es unknown
- 2003-09-18 NZ NZ538046A patent/NZ538046A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010384 patent/WO2004026827A1/en active Application Filing
- 2003-09-18 DE DE60333202T patent/DE60333202D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 EP EP03750564A patent/EP1542970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 PT PT03750564T patent/PT1542970E/pt unknown
- 2003-09-18 KR KR1020057004699A patent/KR100681586B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-18 EP EP03757866A patent/EP1542971A1/en not_active Withdrawn
- 2003-09-18 PE PE2003000956A patent/PE20050078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 AR ARP030103384A patent/AR041298A1/es unknown
- 2003-09-18 CA CA002498335A patent/CA2498335A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 CN CNB038212560A patent/CN100503562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 TW TW092125746A patent/TWI331994B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 RU RU2005111968/04A patent/RU2336268C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 BR BR0314314-7A patent/BR0314314A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 MY MYPI20033558A patent/MY133332A/en unknown
- 2003-09-18 ES ES03748052T patent/ES2338646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 PA PA20038583501A patent/PA8583501A1/es unknown
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010356 patent/WO2004026825A1/en active Application Filing
- 2003-09-18 GT GT200300204A patent/GT200300204A/es unknown
- 2003-09-18 SI SI200331830T patent/SI1542970T1/sl unknown
- 2003-09-18 PL PL376021A patent/PL216030B1/pl unknown
- 2003-09-18 UY UY27991A patent/UY27991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 NZ NZ538049A patent/NZ538049A/en unknown
- 2003-09-18 BR BR0314299-0A patent/BR0314299A/pt active Search and Examination
- 2003-09-18 AR ARP030103383A patent/AR041297A1/es unknown
- 2003-09-18 AU AU2003267381A patent/AU2003267381B2/en not_active Ceased
- 2003-09-18 JP JP2004537120A patent/JP4335141B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 DE DE60331559T patent/DE60331559D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 JP JP2004537119A patent/JP4335140B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 JO JO2003116A patent/JO2605B1/en active
- 2003-09-18 AU AU2003270213A patent/AU2003270213B8/en not_active Ceased
- 2003-09-18 US US10/666,594 patent/US7235581B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 CN CNB038219522A patent/CN100383118C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 JO JO2003115A patent/JO2604B1/en active
- 2003-09-18 MX MXPA05002881A patent/MXPA05002881A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 CN CNB038217678A patent/CN100400509C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 BR BR0314631-6A patent/BR0314631A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 GT GT200300205A patent/GT200300205A/es unknown
- 2003-09-18 AU AU2003273901A patent/AU2003273901B2/en not_active Ceased
- 2003-09-18 KR KR1020057004718A patent/KR100676014B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 NZ NZ538048A patent/NZ538048A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 MX MXPA05002878A patent/MXPA05002878A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010383 patent/WO2004026826A1/en active Application Filing
- 2003-09-18 CA CA2498785A patent/CA2498785C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 PL PL03376018A patent/PL376018A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 US US10/667,088 patent/US7037935B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 AT AT03748052T patent/ATE459601T1/de active
- 2003-09-18 PE PE2003000958A patent/PE20050079A1/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 US US10/667,087 patent/US7151111B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 MY MYPI20033559A patent/MY135696A/en unknown
- 2003-09-18 JP JP2004537121A patent/JP4335142B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-19 UY UY27993A patent/UY27993A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-08 NO NO20050652A patent/NO329754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-08 ZA ZA200501137A patent/ZA200501137B/xx unknown
- 2005-02-08 NO NO20050665A patent/NO330012B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-09 NO NO20050701A patent/NO20050701L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-02-14 ZA ZA200501311A patent/ZA200501311B/en unknown
- 2005-02-22 ZA ZA200501557A patent/ZA200501557B/xx unknown
- 2005-03-18 HR HRP20050263AA patent/HRP20050263B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 HR HR20050262A patent/HRP20050262A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 HR HR20050261A patent/HRP20050261A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-05 US US11/325,747 patent/US7122562B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-20 HK HK06103476.1A patent/HK1083499A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-03-20 HK HK06103481A patent/HK1084383A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-03-20 HK HK06103475A patent/HK1083498A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-20 CY CY20101100770T patent/CY1110745T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2338646T3 (es) | Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. | |
| ES2314219T3 (es) | Derivados de cinamida. | |
| CA2601416C (en) | Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidinophenyl benzyl ether derivatives |