TWI331994B

TWI331994B - Pyrrolidone derivatives as maob inhibitors

Info

Publication number: TWI331994B
Application number: TW092125746A
Authority: TW
Inventors: Iding Hans; Jolidon Synese; Krummenacher Daniela; Maria Rodriguez-Sarmiento Rosa; William Thomas Andrew; Wirz Beat; Wostl Wolfgang; Wyler Rene
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2010-10-21
Also published as: HRP20050262A2; HRP20050263B1; PE20050079A1; AR041297A1; BRPI0314631B1; PL376019A1; NO20050665L; CN100503562C; CA2498785C; AU2003267381A1; GT200300205A; NZ538048A; MXPA05002880A; ATE459601T1; AU2003270213A1; ZA200501137B; US7037935B2; JO2605B1; DE60333202D1; NO20050701L

Description

1331994 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關消旋或鏡像異構純4-吡咯啶基衍生物，其製備方法，包括該等衍生物之醫藥組合物及其在預防和治療疾病上之用途。【先前技術】單胺氧化酶（MAO，EC 1.4.3.4)為含黃素酵素，負責内生單胺神經傳遞素如多巴胺、血清素、腎上腺素或正腎上腺素及少數胺類，例如苯乙胺以及多種非自然生物胺之氧化去胺基作用。酵素以不同基因編碼[Bach等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)]及不同於組織分布、結構和受質特異性之兩種形式MAO-A和MAO-B存在。MAO-A 對血清素、八巴胺、腎上腺素和正腎上腺素具有更高之親和力；而MAO-B之天然受質為苯乙胺和酪胺。多巴胺被認為由兩種異構物氧化。MAO-B廣泛分布於一些器官中，包括腦[Cesura和 Pletscher，Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)] 〇腦MAO-B活性似乎隨年齡增加。此增加被歸咎於與老化有關之神經膠瘤病[Fowler等人，J. Neural. Transm. 49··1-20 (1980)]。此外，MAO-B活性更顯著高於阿茲海默氏症病人之腦中[Dostert等人，Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)]及頃見其高度表現於環老人斑之星型細胞中[Saura 等人，神經科學70:755-774 (1994)]。在本文内，因為初級單胺由MAO之氧化去胺化作用產生NH3、醛和H2〇2，所以具建立或潛在毒性之藥劑經建議有使用選擇性MAO-B抑制 87910 1331994 劑以治療癡呆症和帕金森氏症之原理。MAO-B之抑制導致降低多巴胺之酵素性去活化及因此延長神經傳遞素在與多巴胺有關神經元中之有效性。與年齡和阿茲海默氏症及帕金森氏症有關之退化過程亦可歸咎於因為增加MA◦活性之氧化應力及其後由MAO-B增加之H2〇2形成。因此，MAO-B 抑制劑可由降低腦中形成氧基和升高單胺量而作用。

給予上述神經學障礙中MAO-B之暗示，有著相當的興趣以得到允許控制此效素活性之有效和選擇性抑制劑。一些已知MAO-B抑制劑之藥理學例如討論於BentuS-Ferrer等人 [CNS藥物6:217-236 (1996)]。雖然不可逆和非選擇性MAO 抑制劑活性之主要限制為需要觀察膳食預防措施，因為當攝入膳食酪胺時，有誘導高血壓危機之危險，以及與其他藥療交互作用之潛在性[Gardner等人，J· Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)]，此些有害事件在可逆和選擇性MAO抑制劑，特別是MAO-B上較不擔心。因此，對MAO-B抑制劑之需要為其具高度選擇性及無對酵素具低選擇性之不可逆 % MAO抑制劑之有害副作用。【發明内容】，本發明有關式I之化合物其中 87910 R3

R'·2 1331994 Q為=N_4=C(R24)-; X-Y為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-0-; R1、R1·1和R1·2各自獨立選自由氫、鹵素、（Ci_C6)_烷基、鹵素-(q-C6)-燒基、氰基、（Ci_C6)_烷氧基或鹵素_(Ci_C6)_ 烷氡基組成之群； R21、R22和R23各自獨立選自由氫和鹵素組成之群； R24為氫、鹵素或甲基； R3為-C(0)N(H)CH3或-CH2CN;及 R4為氫；以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。甚更特別地，本發明有關式I*之化合物

R丨為鹵素、卤素-((VC。-烷基、氰基、(Ci_C6)_烷氧基或鹵素-(C「C6)-烷氧基； R21、R22、R23和R24各自獨立選自由氫和卣素組成之群； R3為-CONHR、-CH2CN或-CN ; R4為氫， R5為甲基；及 η為〇、1、2或 3 ; 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 87910 1331994 頃發現式i和ι*化合物以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物（其後稱：活性化合物）為選擇性單胺氧化酶B抑Z 劑。採用在此所用之一般術語之以下定義，不管是否問題之術語單獨或經組合。需註記，如用於本規格和隨付之申請專利範圍，單數「a」、「anj和「thej包括複數形式，除非文内另有說明。「（q-C6)-烷基」一詞在本說明書中指具1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴殘基’如甲基'乙基、正丙基、異丙基、正丁基 '第二丁基、第三丁基及類似物，較佳地具丨至3 個碳原子。於是，「（C^C3)-烷基」一詞指具1至3個碳原子之直鏈或分支飽和煙殘基β 「鹵素」一詞指氟、氯、溴和碘。「鹵素-(CVC6)-烷基」或「函素氧基」分別指在任何位置上以如在此界定之一或多個齒素原子取代之如在此界定之低碳燒基殘基或低碳烷氧基殘基。卣素燒基殘基之實例包括’但不限於1,2-二氟丙基、U·二氣丙基、三氟甲基、2,2,2-二氟乙基、2,2,2-三氣乙基和1，1，丨_三氟丙基及類似物。「南素燒氧基」包括三氟甲氧基。 (C〖-C6)-^乳基」指殘基-〇_R，其中r為如在此界定之低破燒基。燒氧基之實例包括，但不限於曱氧基、乙氧基、異丙氧基及類似物。化合物之「醫藥上可接受鹽」指常為安全、無毒且在生物上或其他皆非不想要及擁有母化合物之想要藥理活性之 87910 -10- 1331994 醫藥上可接受鹽。此些鹽類衍生自無機或有機酸或鹽◊若可能時，式I化合物可轉化成醫藥上可接受鹽。當然地，醫藥上可接受鹽經包括在本發明内β 式I*化合物之更佳基為該等，其中R3為_c〇NHR5，及尺5 為甲基。如此化合物之實例為以下： (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧p比哈咬·3_幾酸甲酿胺， (R)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧批洛啶_3_叛酸甲酿胺’ (RS)-l-[4-(3,4-一氟+氧基）-苯基]-5-氧P比略唉_3_幾酸甲酿胺， (RS)-l-[4-(2,6-一氟+氧基）-苯基]-5-氧p比哈唉_3_幾酸甲酿胺， (RS)-l-[4-(3·氣芊氧基）_苯基]_5_^比洛咬_3_叛酸甲酿胺， (RS)-l-[3·氟-4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧ϊ»比哈淀-3-幾酸曱酿胺， - (RS)-l -[2-氟-4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧u比哈咬_3_幾酸甲酿胺， (RS)-l-(4-(爷氧基苯基）-5-氧p比哈淀-3-幾酸甲縫胺，及 (R)-1-(4-(苄氧基苯基）_5·氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。式I*化合物之進一步較佳基為該等，其中R3為_CH2CN，及R4為氫。(RS)-l-[4-(3,4-二氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3· 基卜乙腈為如此化合物之實例。式化合物可由η個選自由鹵素、鹵素-(CrC6)-烷基、氰基、（Ci-C6)-烷氧基或鹵素-(CVC6)-烷氧基組成群之R1取代 87910 -1卜 1331994 ，其中η扣選自〇、！、2和3之整數。較佳地，打為^或式ι* 之較佳化合物為該等其中RI為由素或由LC6)-垸基者。特別佳的是該等式P化合物，R，為氟、氯或三氟甲基。當化合物由2或3似丨取代時，各R丨可相同或不同。在具體實施例中，本發明提供幻化合物，其中q為 =C(R )- ’其中R24為氳、自素或甲基。在另—個具體實施例中，本發明提供式！化合物，其中Q4=ch、=cf或 =C(CH3)“在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物，其中Q為=Ν·。在具體實施例中，本發明提供式丨化合物，其中•為 -CH2-0·。在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物、，其中-X-Y-為-CH2-CH2-或-CH=CH-。在具體實施例中，本發明提供式〗化合物，其中… 和妙2各自獨立選自由氣、齒素、甲基、由素甲基、氯基、 f UilMf 在另_個具體實施例中，本發明提供式I化合物’其中Rl、R丨，丨和Rl.2 ^八為函素，例如氟 ’例如2,4,6.三氟、2,4,5-三氟、2,3,6·三氟、2，m_三氟或Μ，％ m個具體實施例中，本發明提供式！化人物’，其中R12為氫及R丨和RU各自獨立選自由氫、商素％尸基?素-(CVCM基、氰基、(C|_C6)•垸氧基或-素呢:二炫•氧基组成之群》在另一個具體實施例中， T 本發明提供迖Τ 化合物’其中R1·2為氫及R丨和R丨丨各自獨— 、礙自由_素和 (C「C0)-燒基組成之群。在另一個具體實施供式I化合物，其中R1 2為氫，RU為，發明提 $卣素及Ri為商素和 87910 -12· 1331994 1331994

(CAH«。在另-個具體實施財，本發明提供幻化合物，其中以和以為氫及Rl為㈣、（H垸基、自素 -(cvc6)-燒基、氣基、（Cl_c6)·燒氧基或自素_(Ci<)·燒氧基。在另一個具體實施例中，本發明提供化合物，其中R11 和R12為氫及R|為南素、曱基、卣素甲基、氰基、曱氧基或函素甲氧基。在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物，其中Ru和R1·2為氫及RU氟，例如3_氟或4_襄，氯，例如3-氯’齒素甲基’例如3_三氟甲基，氰基、甲氧基，例如 2。甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基或_素甲氧基，例如3三氟甲氧基。在另-個具體實施例中’本發明提供式【化合物，其中R1、R1·1和R1·2為氫。在一個要素中，本發明提供式I化合物，其中rZ1、R22和 23 R為氫。在另一個要素中，本發明提供化合物’其中 R21和R23為氫及R22為氟。

在一個要素中，本發明提供化合物，其中尺3為 -C(0)N(H)CH3。在另一個要素中，本發明提供式以匕合物’ 其中R3為-CH2CN。在一個要素中’本發明提供式I化合物，其中化合物具（R)_ 組態。在一個要素中，本發明提供式I化合物，其中Q為=C(R24)_ ，其中R24為氫、齒素或甲基；-Χ_γ·為_CH2_〇_ ; Ri、Ri i 和R1·2各自獨立選自由氫、鹵素、甲基、鹵素甲基、氰基、甲氧基或鹵素甲氧基組成之群；R21、R22和R23為氫；及厌3 為-c(o)n(h)ch3。 87910 -13- 1331994 在另一個要素中，本發明提供式“匕合物，^為=<：Η·; _χ_ γ 為-CHrO- ; R1、R丨.1和R丨2各自獨立選自由氫、齒素、甲基 '齒素甲基、氰基、甲氧基或齒素甲氧基組成之群；Rai、 R22和R23為氫’·及R3為_C(0)N(H)CH3。在另—個要素中本發明提供式I化合物，Q為=CH· ; _χ_γ_為_CH2〇_ ; Rl」和Ri 2 及R1為氟、氯、卣素甲基 '氰基、甲氧基或齒素甲氧基；R21、r22和R23為氫；及R3為-c(o)n(h)ch3 〇式I化合物之實例包括選自以下之化合物 )1 [4-(3-氟+氧基）_苯基]_5_氧p比p各咬_3_幾酸甲酿胺， )1 [4-(4-虱+乳基）_苯基]·5·氧峨洛淀_3_幾酸甲酿胺， )1 [4-(3-乳+氧基）_苯基]_5_氧ρ比哈攻_3_致酸甲酸胺， )1 [4-(3’4-—氟苄氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬-3-幾酸甲酿胺， (S) 1-[4_(2,6_二氟苄氧基）·苯基]_5氧？比洛咬幾酸甲酿胺， (RS)-5-氧4-14-(23,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸曱酶胺， (RS)-5-氧_1-[4-(2,4,5-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酿胺， (RS)_5·氧_1-[4-(2,3,6-三氟苄氧基）-苯基]•吡咯啶-3-羧酸曱醯胺， (RS)-5-氧-“μ-ρ，3,4-三氟芊氧基）_苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酿胺， (RS)·5·氧-“[‘Ο〆，5-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲 87910 -14- 醯胺， (RS 1 , _/ c ^ * 醯胺，甲基卞氧基）-苯基]·5-氧吡咯啶-3-羧酸甲胺，甲氧基下氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯 [4 (2甲氧基卞氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (RS)-5-氧-1-[4_(3·三氟甲氧基爷氧基）苯基吡咯啶·3羧酸甲醯胺， (RS)-5-氧-1-[4·(3-三氟甲基芊氧基）_苯基]·〃比咯咬幾酸甲醯胺， (RS )-1-[4-(3-氰基芊氧基）_苯基]_5_氧ρ比哈啶-3-幾酸甲酿胺， (RS)-l-[4-(3-象爷氧基）·3-甲基苯基]-5-氧p比哈淀-3-幾酸甲臨胺， - (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-3-甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱醯胺， (RS)-l-[4-(3-氯芊氧基）-3-甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酿胺， (RS)-l-[3-氟-4-(3-氯苄氧基）-苯基]-5-氧峨咯淀-3-羧酸曱醯胺， (RS)-1_[2_氟-4-(3-氯芊氧基）-苯基]-5-氧峨哈咬-3'羧酸甲醯胺，卜[2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基l·5·氧吡咯啶羧酸甲醯 87910 • 15- 1331994 胺， (RS)-1-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R) -l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5_氧吡咯啶_3-羧酸甲醯胺， (S) -l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R) -1-(4-苄氧基苯基）_5·氧峨哈淀-3-幾酸甲醯胺， (S) -1-(4-芊氧基苯基）_5-氧p比嘻咬-3-幾酸甲酿胺， (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶·3-幾酸甲醯胺， (R)-l·[4-(3-氣苄氧基）-苯基]-5-氧ρ比咯咬-3-幾酸甲酿胺， (R)-1-[4-(2,6-二氟字氧基）-苯基]-5-氧p比啥咬_3-幾酸甲酿胺， (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶_3_幾酸甲醯胺， (RS)-{l-[4-(3,4 -二氟爷氧基）-苯基]·5 -氧p比腈， - (RS)-{l-[4-(3·氟芊氧基）·苯基]-5-氧吡咯啶_3·基}_乙月倉， (1^)-[1-(4-爷氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-基]·乙腈， (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基氧说哈咬_3_ 羧酸甲醯胺’ (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙締基]•苯基}_5•氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHE)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]_苯基} 5氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHE)-l-{4-[2-(4_氟苯基）-乙埽基]•苯基}_5_氧吡咯啶·3_ 87910 -16- 1331994 羧酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(3·氣苯基）·乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-幾酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·氣苯基）_乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-幾酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）·乙基]-苯基卜5-氧p比嘻淀-3-幾酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·氟苯基）_乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酿胺， (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧峨哈咬-3-幾酸甲醯胺， (RS)-l-[6-(4 -氟辛氧基）-P比咬-3-基]-5 -氧ρ比洛咬-3-幾酸甲酿胺，及 (RS)-l-[4-(2-說卞氧基）-本基]-5-氧p比哈虎-3-幾酸曱酿胺。在另一個具體實施例中，本發明提供製備式I化合物之方法，包括將式II化合物

其中 R1、R丨 1、R1 2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和 Q具以上意義及R*為氫或（Ci-Cd-烷基 ⑷與式H2N-CH3之胺反應’得到式I化合物，其中為R3為 -C(0)N(H)CH3 ;或 87910 •17- (III)1331994 (b)將式II化合物還原成式ΠΙ化合物

其中 R丨、Rl1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-Χ·Υ-和 Q具以上意義及將此化合物與氰化鹽反應，得到式j化合物，其中R3為 -CH2CN。式I*化合物之製造可由將式11 +化合物

(II*) 其中R、R 、R22、R23、尺24和n具以上意義與式hN-R5之胺反應，其中R5具以上意義，得到式卜*化合物

da") 或者將式II*化合物還原成對應之式ΠΙ*化合物

dm 及將此化合物與氰化鹽反應，得到式115*化合物 87910 •18· 1331994

(lb，) 或者將式IV*化合物

(IV*) 其中X為齒素，與氰化鹽反應，得到式1()*化合物

與本發明一致，圖式丨顯示式〗化合物之主要途徑，其中 R3為-C(0)N(H)CH3，即式！“化合物。中間物…和iVa與亞甲基丁二酸之反應較佳以純物質在80〇c至2〇(rc間之溫度下完成。Ila和IVa化合物然後由本質上已知之方法轉換成式nb · 和Via酯。式Via化合物然後可由威廉生氏_醚合成法烷化，使用視情況經取代之卞基衍生物、甲苯續酸鹽、甲績酸鹽 . 或三氟甲磺酸鹽。可用之鹼例如醇化物或碳酸鹽如碳酸鈉 . 、鉀或铯。溶刻之實例包括低碳醇類、乙腈或低碳酮類。溫度可例如在自2〇°C至迴流溫度範圍之溫度。另一個途徑為視情況經取代之卞基醇與紛Via之光延-搞合反應反應常在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，使用二烷基偶氮二羧酸酯在膦例如（三丁基或三苯基膦）存在下完成。Via化合物 87910 •19· 1331994 <水解可由本質上已知之方法万忐進仃，如在酸性條件，以鹽酸或鹼性條件，例如氫氧 ^ ^ ^ 灼如风乳化鋰、鈉或鉀在醇類和溶劑之混合液中水解。与在式！"或仙化合物中，其中_Xn_CH2〇之意義，视情況取代芊基殘基可作為可由氫解作用裂解之短暫基。生成之酚Via和VIb然後可由不同芊基在前述條件下再烷化。如熟諳技藝者已知，此方法僅可能在以下條件，即其他取代基在氫解和烷化反應之前述反應條件下穩定。圖式1

COOH V

Ra

mh2 HO "R22

COOH

V

COOH COO烷基

R

R1 R23

0 炫》化反應水解反應

▼ ▼ i coo烷基 CONHR5 R- R1

R1·

R1·2

Ra

R22 O !!

CONHR5 T /C〇〇烷基

i 〇

Via 87910 • 20- 1331994

式I**和VIb醯胺之獲得可由式Hb和酯以式尺5_1^]^2胺在自室溫（RT)至120C範圍之溫度下，例如在密閉試管中，在此些條件下使用溶劑如二曱氧基乙烷、二氧六圜或甲醇來胺解。或者’式Ila酸可使用標準程序轉換成式化合物。其可經例如酸氯化物或混和酸酐活化。特別地製備鏡像純衍生物可使用縮合劑如碳化二亞胺，例如二環己基碳化二亞胺或苯并三吐衍生物，例如六鱗酸〇_(并三峻_ 1 _ 基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（HBTU)。製備式I化合物之另一種方法包含芳基錫烷類[Lani等人，Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)]、芳基自朋酸酯類[Lam等人 ’ Synlett 5:674 (2000) ; Chan等人，Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)]或芳基卣化物[Buchwald 等人，J. Amer. Chem· Soc· 118:7215 (1996)]與對應吡咯啶酮之交耦合反應 (圖式2)。圖式2

其中LG為脫離基，例如鹵素，例如CM'Br或I或SnR3或B(0H)2 及R3’為-C0NHR5或-CH2CN或烷氧基羰基。與本發明一致，製備其中-X-Y為-CH2-0-之式IV化合物，即式IVb化合物之可能性經示於圖式3 :式XII中間物可經含對取代脫離基之式XI芳族硝基化合物以式X苄基醇之親核 87910 -21· 丄 W1994 性取代作用來獲得。對位置之脫離基可例如為齒素（f、a

Br、I)、甲苯械鹽、甲韻鹽或三氣甲績酸鹽。此些取代反應可以純物質或在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中進行。反應溫度可在自50°C至150t範園内。或者，式χ„化合物可由威廉生氏··醚合成法製備，自對式χιν硝基酚和式之卞基卣化物、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽開始。可用之鹼例如醇化物或碳酸鹽（碳酸鈉、鉀或铯）。溶劑之實例包括低碳醇類 '乙腈或低碳酮類。溫度可在自2〇。〇至迴流溫度範圍之溫度。另一個途徑為芊基醇類與式χιν 對硝基酚類之光延-耦合反應》反應如常在惰性溶劑例如乙鍵或四氫呋喃中，使用二烷基偶氮二羧酸酯在膦，例如三丁基或三苯基膦存在下完成。

式XII之關鍵中間物經還原成式IVb胺基化合物，使用觸媒氫化反應例如使用鉑在碳上為觸媒，在低碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃中。替代法為硝基由金屬如鐵、錫或鋅在酸性溶媒如稀鹽酸或乙酸中還原。金屬亦可由金屬鹽例如 I 氯化錫（II)置換。圖式3

87910 -22- 1331994 其中LG為脫離基例如函素、〇Tf等，及γ為脫離基例如函素、OTf等或〇Η(供光延-搞合反應）》與本發明一致，製備式ivd(其中-X-Y-為-CH=Cli·)和IVc 中間物（其中-X-Y·為-CHz-CH2·)之可能性經示於圖式4 :式 XVII中間物可由式XV之視情況取代芳族醛與二烷基（4確基芊基）膦酸酯在驗例如氫化鈉存在下之埽化反應來獲得，生成對應之式XVII硝基烯。圖式4

式XVII之關鍵中間物可選擇性經還原成式Ivd之胺基烯 ’使用觸媒氫化反應’例如使用鉑在碳上為觸媒，在低碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃為溶劑中，或由金屬或金屬鹽例如氯化錫（II)。式IVc之胺基衍生物可自式XVII之硝基衍生物或自式IVd之胺基烯由氫化反應，使用鈀在碳上為觸媒 ’在低碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃為溶劑中獲得。或者’式II化合物可經還原成中間物式ΙΠ化合物。此可由先轉換式π酸成其酯（醇/酸催化反應），接著以試劑如氫硼 87910 -23- 1331994 化鈉在洛劑如四氫呋喃中，在自2(TC至65。(：範圍之溫度下還原而疋成。式爪醇經甲續驢酯或三氟續酸酯之活化或以氰化鈉或鉀在自401至80。(：範圍之溫度下反應導致想要之式I化合物，其中以為chan，即式Ib之腈。圖式5

式I化合物亦可以光學純形式存在。分成正相反物可根據本質上已知之方法作用，較佳地在以式IIa化合物開始之合成早期，與光學活性胺例如（+)_或卜分卜苯乙胺或（+)_或（·)·卜 ^ 莕乙胺形成鹽及非鏡像異構鹽由區分結晶法分開，或較佳地以對掌輔助物質例如（+)_或㈠-2_丁醇、（+)_或㈠小笨乙醇或（+)-或（-)·薄荷腦衍生化及非鏡像異構產物由層析法和/ 或結晶法分開及其後裂解與對掌輔助物質之鍵結，或在最後步驟時，由層析法在對掌相上分開式！鏡像異構物。再者，式I化合物亦可自鏡像純中間物由生物轉形得到，例如由式Via酯由酵素例如自柱狀念珠菌之膽硬脂酶水解得到。以期測定得到峨咯啶酮衍生物之絕對組態，純非鏡像異構睡 87910 •24· 1331994 或衍生物可由傳統分光法分析，以X-光分光法在單結晶上為特別合適之方法。活性化合物正如上述而為單胺氧化酶B抑制劑及可用於治療或預防其中MAO-B抑制劑會有利之疾病。此些包括急性和慢性神經障礙、認知障礙及記憶短缺。可治療之神經障礙例如為神經系統之重傷或慢性退化過程，如阿茲海默氏症、其他類型之癡呆、最小認知損傷或帕金森氏症。其他指徵包括精神疾病如抑鬱、焦慮、驚懼攻擊、社交恐懼、精神分裂症、飲食和代謝障礙如肥胖以及預防和治療由酗酒、尼古丁和其他上瘾藥物誘導之脫瘾症候群。其他可治療之指徵為由癌症化學療法（W0 97/33,572)、報償缺乏症候群（W0 01/34,172)所致之周邊神經痛或多發性硬化（WO 96/40,095)之治療。活性化合物特別有用於治療和預防阿茲海默氏症和老人癡呆症。化合物之藥理活性使用以下方法測試：編碼人類MAO-A和MAO-B之cDNAs經短暫轉移感染至 EBNA細胞，使用由Schlaeger和Christensen所述之程序[細胞技術15:1-13 (1998)]。轉移感染後，細胞藉Polytron均質機在含0.5 mM EGTA和0.5 mM苯曱磺醯氟之20 mM Tris HC1緩衝液，pH 8.0中均質。細胞膜由離心在45,000 X g下及以含 0.5 mM EGTA之20 mM Tris HC1緩衝液，pH 8.0潤洗2次步帮後得到，細胞膜最後再懸浮於以上緩衝液及一部份存於 -80°C下直至使用。 87910 -25- 1331994 MAO-A和MAO-B酵素活性在96-格盤上分析，使用調適自 Zhou和Panchuk-Voloshina所述方法之分光光度分析法[分析生物化學253:169-174 (1997)]。簡言之，一部份膜在含有不同濃度化合物之〇. 1 Μ磷酸鉀緩衝液，pH 7.4中在37°C下培養30分鐘。其後，酵素反應由加入mao受質酶胺與1單位/ 毫升辣根過氧化酶（羅氏生物化學物）和8〇 μΜ N-乙酿基 -3,7-二羥基啡嘮畊（八〇^1以1^(1，分子探針）一起開始。樣品進一步在37°C下在最後體積200微升中培養30分鐘及吸光值然後在570莕米下使用分光最大板閱讀機（分子裝置）測定。背景（非特異）吸光值在對MAO-A之1〇 μΜ克洛吉林 (clorgyline)或對ΜΑ0_β之]^_抑鬱基劑（L_deprenyl)存在下測定。ICm值自抑制曲線，使用二重複之9種抑制劑濃度，由調適數據至4參數邏輯方程式，使用電腦程式測定。本發明化合物為特異之MAO-B抑制劑。較佳活性化合物之ICw值在上述分析法中在1 μΜ或更少，典型地〇 1 μΜ或更少及理想地0.02 μΜ或更少之範圍測定。活性化合物可作為藥劑，例如以醫藥製備物之形式。醫藥製備物可口服投藥，例如以錠劑、塗布鍵劑、藥囊、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液之形式。然而，投藥亦可直腸施用’例如以拴劑之形式或腸外，例如以注射溶液之形式。活性化合物可與產生醫藥製備物之醫藥上惰性、無機或有機載劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物可例如作為如此鍵劑、塗布鍵劑、 87910 -26- 1331994 藥囊和硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之合適載劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇及類似物；根據活性物質之本質，然而在軟明膠膠囊例中，並不常需要載劑。產生溶液和糖漿之合適載劑例如為水、多元醇、篇粹轉化糖、葡萄糖及類似物。佐劑如醇類、多元醇、甘由、植物油及類似物可用於活性化合物水溶性鹽之注射水溶液，但通常不需要《栓劑之合適載劑例如為天然或硬化油、蟻、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。此外，醫藥製備物可含有防腐劑、溶化劑、安定劑、濡濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。如則述，含有活性化合物和醫藥上惰性賦形劑之藥劑亦為本發明之目的物，如產生如此藥劑之方法，其包括將一或多種活性化合物及在需要時，一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起帶入蓋倫劑量形式。劑量可在廣限度内變化及當然地，將調適至各特殊例之個別需要°通常’口服或腸外投藥之有效劑量在0.01-20毫克/公斤/天間，而O.biO毫克/公斤/天之劑量為全部所述指徵中較佳的《重70公斤成人之每天劑量於是落於每天 0.7-1400毫克間，較佳地每天7至7〇〇毫克間。【實施方式】以下實施例經提供以說明本發明。其應不認為以限制本發明範_，但僅為其代表。「RT」簡寫指「室溫」。 87910 -27- 1331994 實施例1 : (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 a) (RS)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧tr比嘻淀_3_叛酸 18_8克（94.4毫莫耳）4-苄氧基苯胺與1228克（94.4毫莫耳）亞甲基丁二酸混合。混合液經熱至。2〇分鐘後，熔融 I物質固化。生成之固體以乙酸乙酯磨濕，生成28 26克 (96%)灰色固體》MS: m/e = 311 (M+)。 b) (RS)-l-(4-宇氧基苯基）-5-氧吡咯啶冬羧酸甲酿 7.46克（24毫莫耳）(1^)-1-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡洛啶_3_ 羧酸經溶於40毫升二氯甲烷和7.5毫升甲醇之混合液。加入 0 · 13 cs升濃硫酸及反應混合液保持在迴流下過夜^溶劑經蒸發及殘留物以乙醚磨濕，生成7.26克（93%)無色固體（用於下一步驟，而無進一步純化）。 c) (RS)-1-(4-經基苯基）-5-氧P比略咬_3_幾酸甲醋 7.26克（22.3毫莫耳）(RS)-1-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_ 羧酸甲酯經溶於200毫升四氫呋喃。加入726毫克鈀1〇%在碳上後，氫化在RT和常壓下進行。3小時後，觸媒經濾掉，及溶劑經蒸發，生成6.04克粗產物（用於下一步驟，而無進一步純化）。 <1)(1^)-1-[4-(3-氟辛氧基）-苯基]_5_氧1?比嘻咬_3_幾酸甲醋 6.04克（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羧酸甲酯、7 1〇克（51.4笔莫耳）碳酸卸和5.34克3-氟节基溴經懸浮於250毫升乙基甲基醚。反應混合液經熱至9〇它下5小時冷卻及倒入水中。以乙酸乙酯萃取，得到接受層析（矽膠，正己烷/ 87910 -28- 1331994 乙酸乙酯1 : 1)之粗物質。此得到2.10克（24%)無色固體。 MS: m/e = 344.3 (M+H)+。 e)(RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 300毫克（0.87毫莫耳）(RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯經溶於1毫升N，N-二曱基甲醯胺和〇· 18 毫升含33%曱胺之乙醇溶液之混合液。反應容器經緊密閉合及保持在120°C下48小時。加入水及產物以乙酸乙酯萃取。脫水及蒸發，生成92毫克（31%)淡黃色產物。MS: m/e = 343.3 (M+H)+。實施例2 : (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) (RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸在金屬盤中，257.0克（2.355莫耳）4-胺基酚和301.75克 (2.32莫耳）亞甲基丁二酸以固體形式混合。以金屬杓攪拌後 ’混合液在加熱板上小心加熱《溫度以溫度計測定。在 60°C下，粉末開始變成黏稠，在ll〇-i2〇°C下，其變成液體及顏色轉成暗褐色’同時剩下之固體物質亦溶解。在沸騰下放熱反應開始及同時溫度升至150°C，反應物質轉成黃褐色固體。沙狀產物在1-2小時内經靜置冷至rt。粗（RS)-1-(4-經基苯基）-5-氧峨啥咬-3-幾酸經進行下一步驟，而無進一步純化和特性化。 b) (RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶·3·幾酸甲醋在裝有迴沭冷凝管、溫度計和機械授拌器之1〇升4_頸燒瓶中，粗（RS)-l-(4-經基苯基）_5·氧吡咯啶_3_羧酸經溶於 87910 •29· 1331994 5000毫升甲醇、24毫升濃硫酸和400毫升2,2-二甲氧基丙烷之混合液及在迴流下攪拌2小時。實驗繼續後，反應溶液由蒸餾降至其一半體積’然後轉至2〇升容器。在4〇它下授拌 ’加入2500毫升水/冰（1 : 1)之混合液。結晶立即開始，及馬上在過遽漏斗上回收細白色結晶。其以總量2〇〇〇毫升冷水清洗，在開始時濾液為紅棕色，直至變成無色和中性。自過濾漏斗之壓好且預乾產物在減壓下乾燥，生成980克 (84%理論值，2步驟）(RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶·3-羧酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 234 (M+H)+。 (〇(1^)-1-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]_5-氧1»比洛症_3-幾酸甲酯在類似述於實施例Id)之方式下，（rs)-1-(4-經基苯基）-5-氧p比洛啶-3-幾酸甲酯與4-氟苄基溴在碟酸鉀存在下燒化，生成（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧吡洛咬-3-幾酸甲酯為淡黃色粉末；MS: m/e = 344 (M+H)+。 <J)(RS)-1-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧！:比洛咬_3·致酸甲醯胺在類似述於實施例le)之方式下，（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）· 苯基]-5 -氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與甲胺在密閉試管之乙醇中在80°C下胺解18小時’生成（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）- 苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為白色粉末；MS: m/e = 343 (M+H)+。實施例3至16之化合物在類似述於實施例id)和e)之方式下，自（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯開始，依循實施例lc)或實施例2b)製備，由酚烷化及其後酯之胺解來獲得： 87910 •30- 1331994 實犯例3 : 氯芊氧基）·苯基]_5•氧吡咯啶_3羧酸甲醯胺在類似述於實施例id)和e)之方式下，自（RS)_K4_羥基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲酯[實施例卜]]開始，標題化合物之製備由與3-氯苄基氯烷化，得到芊氧基）_苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為無色固體，及此時以甲胺在 8〇t：下在乙醇中處理18小時，生成（RS)1[4(3j芊氧基）· 苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱醯胺。產量：73%無色固體。 MS: m/e = 359 (M+H)+。實施例4 : (RS)_M4_(3,4·二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3· 羧酸甲醯胺在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例lc]]開始，標題化合物之製備由與3,4-二氟苄基溴烷化，得到二氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為無色固體[85%理論值；MS: m/e = 362.2 (M++H)]，及此時以甲胺處理，生成 (尺3)-1-[4-(3,4-二氟爷氧基）-苯基]_5-氧5»比洛唉_3-叛酸甲酿胺。產量：7%無色固體。MS: m/e = 361 (M+H)+。實施例5 : (RS)-l-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶·3_ 羧酸甲醯胺在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（rs)-1-(4-幾基笨基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例ic]]開始，標題化合物之製備由與2,6-二氟苄基溴烷化’得到（|^)-1-[4-(2,6-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為黃色油，及此時以甲 87910 -31· 1331994 胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-l-[4-(2,6-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：33%無色固體。MS: m/e = 361 (M+H)+。實施例6 : (RS)-5-氧-1·[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1 -(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-

羧酸甲酯與2,4,6-三氟苄基溴烷化，得到（RS)-5-氧 -l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯，及此時以甲胺處理，生成（RS)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）_苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：97%理論值為白色固體。 MS: m/e = 379 (M+H)+ 〇貫施例7 . (RS)-5-氧-l-[4-(2,4,5-三氟卞氧基）-苯基]-u比哈咬 -3-羧酸曱醯胺標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯咬-3-叛酸曱酯與2,4,5-三氟苄基溴烷化，得到（RS)_5_氧小 [4-(2,4,5-三氟芊氧基）-苯基]_吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固 | 體（83°/。理論值），及此時以甲胺處理，生成（RS)5_氧 5-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為淡 . 黃色固體：MS: m/e = 379 (M+H)+。實施例8 : (1^)-5_氧_1-[4_(2,3,6-三氟芊氧基）_苯基]_吡咯啶 ’ -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)_丨_(4-羥基苯基）_5_氧吡咯咬_3_ 羧酸甲酯與2,3,6·三氟芊基溴烷化，得到（RS)_5氧卜 [(^’^…-二氣卞乳基卜冬基卜吨哈症^-幾酸甲醋為淡黃色 87910 -32· 1331994 固體[73%理論值，MS: m/e = 379 (M+H)+]，及此時以甲胺處理，生成（RS)_5-氧-l-[4-(2,3,6-三氟-氧基）_苯基]_吡咯啶 -3-羧酸曱醯胺。產量·· 64%理論值為白色固體。MS: m/e = 379 (M+H)+ 〇實施例9 : (RS)-5-氧-1-[4_(2,3,4-三氟苄氧基）_苯基]_吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1-(4-經基苯基）_5_氧ρ比咯淀羧酸甲酯與2,3,4·三氟芊基溴烷化，得到（RS)_5_氧 [4-(2,3,4-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶_3-羧酸甲酯為白色固體（94%理論值）’及此時以曱胺在5〇°C下在乙醇中處理，生成（RS)-5-氧-l-[4-(2,3,4-三氟苄氧基）_苯基]比洛咬_3_ 幾酸甲醯胺。產量：99%理論值為白色固體；ms : m/e = 379 (M+H)+。實施例10 : (RS)-5-氧-l-[4-(3,4,5-三氟苄氧基）_苯基]比啥咬 -3·羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5_氧„比哈咬_3_ 羧酸甲酯與2,4,6-三氟芊基溴烷化，得到 [4-(3,4,5-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固體（99%理論值），及此時以甲胺在5(TC下在乙醇中處理，生成（RS)-5-氧- l- [4-(3,4,5-二氟卞乳基）·苯基]-p比哈咬_3_幾酸甲醯胺。產量：99。/〇理論值為白色固體；MS: m/e = 379 (M+H)+。實施例11 : (RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄氧基）·苯基]_5_氧响洛啶-3-羧酸甲醯胺 87910 •33- 1331994 標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與5-氟-2·甲基苄基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄氧基）-苯基]-5 -氧吡嘻啶-3-竣酸曱酯為白色固體 [71%理論值，MS: m/e = 358 (M+H)+]，及此時以曱胺在 60°C下在乙醇中處理4小時，生成（RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-複酸甲醯胺。產量：53%理論值為無色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。實施例12 : (RS)-l-[4-(3-甲氧基芊氧基）·苯基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例lc]]開始，標題化合物之製備由與3-甲氧基芊基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(3-甲氧基芊氧基）-苯基]-5-氧ρ比洛咬-3-幾酸甲醋為黃色油，及此時以曱胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-l-[4-(3·甲氧基芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：75%無色固體。MS: m/e = 355 (M+H)+。實施例13 : (RS)-l-[4-(2-甲氧基芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與2-甲氧基苄基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(2-甲氧基苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡黃色油[83°/。理論值，MS: m/e = 355 (M十H)+]，及此時以甲胺在80°C下在乙醇中處理，生成（RS)-l-[4-(2-甲氧基芊氧基）·苯基]-5·氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺》產量：47%理論值為白色固體；MS: m/e 87910 -34- 1331994 =355 (Μ十H)+。實施例14 : (RS)-5-氧-l-[4-(3-三氟甲氧基苄氧基）-苯基比咯啶-3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶幾酸甲酯與3-三氟甲氧基芊基溴烷化，得到（RS)_5_氧 -l-[4-(3-三氟甲氧基芊氧基）-苯基]_吡咯啶_3_羧酸甲酯為白色固體[40%理論值，MS: m/e = 410 (M+H)+]，及此時以甲胺在80°C下在乙醇中處理，生成（rs)-5-氧-l-[4-(3-三氟曱氧基苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：59%理論值為白色粉末。MS: m/e = 409 (M+H)+。實施例15 : (RS)-5-氧-l-[4-(3-三氟甲基苄氧基）-苯基]_吡咯啶-3-羧酸甲醯胺在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（RS)-l-(4-經基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例lc]]開始，標題化合物之製備由與3-(三氟甲基）芊基溴烷化，得到（RS)-5-氧-1- [4-(3-三氟甲基芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯為黃色固體，及此時以甲胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-5-氧 -l-[4-(3-三氟甲基苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：54%白色粉末。MS: m/e = 393 (Μ+Η)+。實施例16 : (RS)-l-[4-(3-氰基苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3· 羧酸甲酯與3-氰基芊基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(3-氰基苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為淡黃色固體[69%理論 87910 -35· 1331994 值’ MS: m/e = 351 (M+H)+] ’及此時以甲胺在8〇°c下在乙醇中處理，生成（RS)_l-[4-(3-氰基苄氧基）_苯基]_5_氧吡洛啶 -3-叛酸甲醯胺。產量：79%理論值為白色粉末。MS: m/e = 350 (M+H)+。實施例17 : (RS)-1-[4-(3 -氟宇氧基）-3 -曱基苯基]-5-氧ϊ»比哈咬 -3-羧酸甲醯胺 a) (RS)-1 -(4-經基-3 -甲基苯基）·5-氧峨嘻淀-3-叛酸在類似述於實施例2a)之方式下，4-胺基鄰曱酚與亞甲基丁二酸在140°C下反應10分鐘，生成（RS)-l-(4-經基-3-曱基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸為淡棕色固體；MS: m/e = 234 (M-H)+ ’其直接用於下一步驟。 b) (RS )-1-(4-經基-3 -甲基苯基）-5-氧p比咯咬-3-複酸甲g旨在類似述於實施例2b)之方式下，（rs)-1-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲醇在硫酸存在下反應，生成 (RS)-1-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色固體；MS: m/e = 250 (M+H)+。 c) (RS)-l-[4_(3-氟芊氧基）-3-甲基苯基]_5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯在類似述於實施例Id)之方式下’（rs)-1-(4-羥基-3-曱基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與3_氟芊基溴在碳酸鉀存在下在DMF中在80°C下反應，生成氟芊氧基）_3_ 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色油；ms: m/e = 375 (M+NH4)+ 〇 d) (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_3-曱基苯基]·5·氧吡咯啶·3·羧酸 87910 •36- 1331994 甲醯胺在類似述於實施例le)之方式下，（RS)-i_[4-(3-氟苄氧基）_ 3-甲基苯基]-5·氧吡咯啶-3-¾酸甲酯在密閉試管之乙醇中在60°C下處理18小時，生成（RS)-l-[4-(3-氟芊氧基）-3-曱基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。實施例18 : (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-3-甲基苯基]_5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1 -(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例1几]]與4-氟苄基溴，在類似於實施例Id)之方式下烷化，得到苄氧基）_3_曱基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色固體[26%理論值，MS: m/e = 358 (M+H)+]，及此時以甲胺在8〇°c下在乙醇中在類似於實施例le)之方式下處理，生成（1^)_1_[4_(4_氟芊氧基）_3_ 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：79%理論值為混白色固體。MS: m/e = 357 (M+H)+。貫施例19: (RS)-l-[4-(3-氣苄氧基）_3_甲基苯基]氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例17b]]與3_氣芊基氯，在類似於實施例1 d)之方式下烷化，得到（RS)_丨_[4_(3_氣芊氧基）3曱基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色油[47〇/〇理論值，MS: m/e = 374 (M+H)+] ’及此時以曱胺在6(rc下在乙醇中在類似於實施例le)之方式下處理，生成氯苄氧基）_3_ 87910 -37- 1331994 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：61%理論值為白色固體。MS: m/e = 373 (M+H)+。實施例20 : (RS)-l-[3-氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) 2·氣-1-(3 -乱卞乳基）-4 -硝基苯 10.0克（63.7毫莫耳）2-氟-4-硝基齡·、17.6克（127毫莫耳）碳酸鉀及13.24克（70.0毫莫耳）3-氟芊基溴在2〇〇毫升乙基甲基謎之混合液在80°C下保持過夜》反應混合液以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。自乙瞇/正己烷結晶，得到12.68克（75%)淡黃色固體。MS: m/e = 265.1 (M+) » b) 3-氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基胺 12.68克（4 7.8毫莫耳）2-氟-1-(3-氟宇氧基）_4_稍基苯經溶於150毫升乙酸乙醋。加入1.27克銘5%在碳上及混合液在尺丁和常壓下氫化6小時。觸媒經過濾及溶液經蒸發，生成1丨〇3 克（98%)暗棕色液體。MS: m/e = 235.1 (M+)。 c) (RS)-1-[3 -氟-4-(3 -乱+氧基）-苯基]-5-氧峨嘻咬_3-幾酸標題化合物在類似於實施例la)下，自3-氟-4-(3-氣爷氧基）-苯基胺和亞甲基丁二酸製備。產量：8 6%無色固體。ms. m/e = 346.1 (M-Η) 〇 d) (RS)-l-[3 -氟-4-(3 -氟罕氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬_3_幾酸甲醯胺 500毫克（1.44毫莫耳）(RS)-l-[3-氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]· 5-氧吡咯啶-3-羧酸經懸浮於5毫升二氣甲烷，加上〇52毫升 (7.2毫莫耳）硫酿氯及反應混合液保持在40°C下過夜。溶劑 87910 -38- 1331994 經蒸發及粗酸氣化物再溶於5毫升二氯〒烷。加入〇76毫升 (7.2毫莫耳）含33%甲胺之乙醇溶液及混合液經熱至4〇它下6 小時。加入水及產物以乙酸乙酯萃取。層析（矽膠，二氯甲坑/甲醇）生成3 4 8毫克（6 7 % )淡紅色固體。M s ·爪/ e = 361.2 (M+H)+。實施例2i ·· (RSH-[2_氟_4_(3_氣苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺

a)2-氟-4-(3-氟芊氧基）-1-硝基苯標題化合物在類似於實施例2 0a)下，自3 -氟_ 4 -硝基盼和3-氟芊基溴製備。產量：1 00〇/〇無色固體。Ms: = 265.0(M+) 〇 b) 2-氟-4-(3-氟苄氧基）-苯基胺標題化合物在類似於實施例20b)下，自2-氟-4-(3-氟爷氧基）-1-硝基苯之氫化反應製備。產量：98%暗棕色液體。MS: m/e = 235.0 (M+)。 c) (RS)-l-[2-氟_4-(3_氟爷氧基）_苯基]_5·氧p比洛咬_3_幾酸標題化合物在類似於實施例20c)下，自2-氟-4-(3-氟爷氧基）-苯基胺和亞曱基丁二酸製備。產量：67%紫色固體。MS: m/e = 346.1 (M+H)+。 d) (RS)-1-[2-氟-4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧p比哈症-3-幾酸甲醯胺標題化合物在類似於實施例20d)下，自（RS)-l-[2-氟-4-(3-氟I氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-叛酸和甲胺製備。產量：39% 棕色固體。MS: m/e = 361.2 (M+H)+。 87910 -39- 1331994 實施例22: (RS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a)1，4•二氟-2-(3-氟字氧基苯基）-5-硝基苯 2.35克（18.6毫莫耳）3-氟苯甲醇和055克（17毫莫耳）參

[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺在攪拌下分批以1〇6克（186毫莫耳）氫氧化鈉處理。攪拌繼續1〇分鐘，必要時輕微加熱以達成均質反應混合液。其後，逐滴加入3 〇克（丨6 9毫莫耳）2,4,5-三氟硝基苯。反應混合液變成固體及熱至1〇〇〇c下2 小時。實驗繼續後，混合液經冷至RT，然後加入25毫升水和25毫升乙酸乙酯及攪拌繼續3〇分鐘。有機層經分開及水層以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層以水，然後以2N鹽酸 2次，及最後以水清洗。在硫酸鎂上脫水後，溶液在減壓下蒸發。4發期間，沉殿出副產物1_氟_2,4-雙_(3_氟爷氧基）_5_ 硝基苯。為著純化，得到之物質在矽膠上層析，使用正己烷和乙酸乙酯之4 : 1混合液為離析液。得到2 63克（55%理

淪值）1,4-二氟-2-(3-氟芊氧基苯基）_5-硝基苯為混白色固體。MS: m/e = 283 (M)+。 b)2,5-二氟-4·(3-氟芊氧基苯基）·苯基胺 2.63克（9.3毫莫耳）1，4-二氟-2-(3 -氟苄氧基苯基）_5_硝基苯在25毫升乙酸乙酯之溶液以pt/c(5%)為觸媒，在常壓下氫化3小時》實驗繼續後，觸媒在二躬石層上遽掉及溶液在減壓下蒸發。得到2.25克（95%理論值）2,5-二氟·4-(3-氟笮氧基苯基）-苯基胺為棕色固體；MS: m/e = 253 (Μ)+ »粗產物經進行下一步驟，而無進一步純化。 87910 -40- 1331994 eKRS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟字氧基苯基）-苯基]-5-氧p比咯啶 -3-幾酸在類似述於實施例la)之方式下，2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基苯基）_苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成二氟 -4-(3-氟卞氧基苯基）_苯基]_5_氧峨哈啶_3_幾酸（34 5%理論值）為灰色固體；MS: m/e = 363 (M-H)+ 〇句(1^)-1-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基苯基）_苯基卜5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 365毫克（1.〇毫莫耳）(!^)_1_[2,5_二氟_4_(3_氟芊氧基苯基）-苯基]-5-氧吡咯唉-3-羧酸之溶液與178毫克（1.1毫莫耳碳化二咪唑反應及混合液經熱至50。〇下2小時，其後’ 液經冷至RT及加入47毫克（1.5毫莫耳）甲胺（33%在乙醇之溶液）。18小時後，反應未完全，因此加入另47毫克〇5 笔莫耳）甲胺（33%在乙醇之溶液）及揽拌在5〇°c下繼續24小時。實驗繼續後，反應混合液在減壓下蒸發。為著純化，得到之物質在矽膠上層析，使用二氣甲烷和甲醇之95 : 5混合液為離析液。在自乙醚結晶後，得到1 3 6毫克（3 6°/。理論值）(RS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬-3-叛酸甲醯胺為混白色固體。MS: m/e = 379 (M+H)+。貫施例23 : (RS)-l-(4-^氧基苯基）-5-氧p比洛淀-3-幾酸甲醯胺標題化合物在類似於實施例20d)下，自（RS)-l-(4-芊氧基笨基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸和甲胺製備。產量：73%淡黃色固體。MS: m/e = 325.4 (M+H)+。 87910 -41 - 1331994 實施例24 : (R)-卜[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 a) (RS)-1-[4-(3 -氟辛氧基）-苯基]-5-氧u比洛淀_3-幾_酸 3.5克（10.2毫莫耳）[消旋]1-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡洛啶-3-幾酸甲酯（實施例Id)經分散於u 2毫升1 N氫氧化鈉之溶液，及加入四氫呋喃使得到澄清溶液。此時，反應混合液經熱至5〇°C下1小時。實驗繼續後，冷卻之溶液以丨J 2 宅升1>1鹽酸處理及THF在減壓下蒸發，同時產物開始沉澱出。產物經過濾及在真空中乾燥，生成2.39克（71 %理論值）白色固體’其經用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (RS)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧p比洛喊_3-瘦酸-(3RS)· 羰基氣 2.37克（7.2毫莫耳）(RS)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡哈咬-3-幾酸在50毫升二氯甲烷之分散液以3丨毫升（43 2毫莫耳）硫酿氣在RT下處理1 8小時。實驗繼續後，反應混合液在減壓下蒸發至乾涸，然後殘留物在甲苯中分散及再蒸發至乾涸’定量地生成酸氯化物為黃色固體，其經用於下一步驟，而無進一步純化。 c) (3RS)-1-[4-(3·氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯 2·49克（7.2毫莫耳）(rs)-1-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡哈咬-3-叛酸（3RS)-談基氣在42毫升二氯甲燒之溶液經製備及冷至0°C。逐滴加入0.73克（6.0毫莫耳）(R)-(+)-l-苯乙醇在 10毫升二氣甲烷和0 48毫升吡啶混合液之溶液，完全添加後， 87910 -42· 1331994 反應混合液經溫至RT及攪拌繼續2〇分鐘。實驗繼續後，反應混合液在減壓下蒸發及得到3.84克黃色固體殘留物。為著純化’彳于到之物質在碎膠上層析，使用正己燒和乙酸乙g旨之4 : 1混合液為離析液❶得到196克（76%理論值）兩種鏡像異構物之混合物為白色固體。MS: m/e = 434 (M+H)+。 d) (3R)-l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5·氧!》比洛啶_3_幾酸（丨尺)_苯乙醋及（3S)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶·3_羧酸 (1R)-苯乙酯 1.80克（4_2毫莫耳）兩種異構物（實施例24c)之分開在製備型對掌HPLC管柱（CHIRALPAK® AD，壓力·· π巴，流速： 35¾升/分）上進行，使用正庚烷和乙醇之4:丨混合液為離析液。得到763毫克（42.4%理論值）先離析之異構物 (3尺)-1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]_5-氧1»比哈唉_3-幾酸（1汉)_苯乙酯[MS: m/e = 434 (M++H)]及 860 毫克（47.8% 理論值）（3S)_ l-[4-(3-氟卞氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯 [MS: m/e = 434 (M+H)+]，各為白色固體。 e) (R) -1 - [4-(3-乳+氧基）_苯基]_5_氧1»比啥淀_3_幾酸 0.622克（1_44毫莫耳）(R)_i_[4_(3_氟芊氧基）_苯基]_5氧吡咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯在17毫升二氧六圜之溶液以丨68毫升鹽酸（37%)處理及混合液經熱至5〇°c下18小時。實驗繼續後，反應混合液在減壓下蒸發及得到之黃色殘留物以乙酸乙酯在-10°C下磨濕。混合液經過濾及白色固體在真空中乾燥，生成344¾克（73%理論值）(R)_酸，其經用於下一步驟，而無進一步純化》MS: m/e = 328 (M-H)+。 87910 -43- 1331994 f)(R)-l-[4-(3 -氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比洛啶_3-幾酸甲醯胺 0.339克（1.03毫莫耳）（S)-W4-(3-氟苄氧基）·苯基]氧吡咯啶-3-幾酸在21毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶液，經冷至〇°C ’連續以0.15毫升（1.13毫莫耳）三乙胺、0.390克（1.03毫莫耳）HBTU、0.085克（1.24毫莫耳）甲胺氫氯鹽及〇·15毫升 (1.13毫莫耳）三乙胺處理。反應在30分鐘後中止及橙色溶液在減壓下蒸發。得到之殘留物以乙酸乙g旨磨濕，白色固體

產物經過濾，其後溶於二氯曱烷及溶液以水清洗3次。有機層在硫酸鈉上脫水，然後在減壓下蒸發，生成231亳克（66〇/〇理論值）白色固體》MS: m/e = 343 (Μ+Η)+ ; [α]589= -25.48。 (c=0.954，CH2C12)。實施例25 : (S)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧p比洛咬-3·幾酸甲醯胺 a) (S)-l-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]-5-氧峨哈淀_3_叛酸在類似述於實施例24e)之方式下，自（3S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)_苯乙酯（實施例24d)開始 | ，由酯之酸水解’得到（S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5·氧吡洛咬-3-叛酸為白色固體，其經用於下一步驟，而無進一步，純化。MS: m/e = 328 (M-H)+。 b) (S)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺在類似述於實施例24f)之方式下，由（s)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶_3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑縮合’得到（S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-叛酸甲醯胺為白色固體。MS: m/e = 343 (Μ+Η)+ ; [α]589=+28.17。 87910 •44- 1331994 (c=0.831，CH2C12) 〇貫施例26 : (R)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧p比略咬_3_幾酸甲酿胺 a) (RS)-1-(4-芊氧基苯基）-5-氧p比嘻咬_3-談基氯在類似述於實施例24b)之方式下’自（rs)-1-(4-窄氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（實施例ia)開始，由硫醯氣處理，得到（RS)-1-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羰基氣為黃色固體 ’其直接用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3-羧酸（1R)·苯乙酯及 (3S)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯在類似述於實施例24c)和24d)方式下，自（RS)-l-(4_爷氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羰基氣開始，由與（R)_(+)_苯乙醇反應，得到兩種異構物之混合物苄氧基苯基）巧_氧吡咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯，其在製備型對掌hplc管柱（條件見實施例24d)上分開，生成先離析门…“兴仁芊氧基苯基）-5-氧说咯啶-3-羧酸（1R)_笨乙酯[ms: m/e = 416 (M++H)] 及（3S)-l-(4-苄氧基苯基）·5_氧吡咯啶_3_羧酸（1R)·苯乙酯 [MS: m/e = 416 (M+H)+]，各為白色固體。 c) (3R)-l-(4-苄氧基苯基）_5-氧吡咯啶_3_羧酸在類似述於實施例24e)方式下，自（3R)_i-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（ir)_苯乙酯開始，由酯之酸水解’ 得到（3R)-l-(4-苄氧基苯基）氧吡咯啶_3_羧酸為白色固體 ’其經用於下一步驟，而無進一步純化。MS·· m/e = 310 (M-H)+。 d) (R)-l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3羧酸曱醯胺 87910 -45- 1331994 在類似述於實施例24f)方式下，由（R)1(4苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合劑縮^，得到（R)-l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3羧酸甲醯胺為白色固體。MS: m/e = 325 (Μ+ΗΓ ; [a]589=-27.55。（c=〇別8， CH2C12)。實施例27 . (S)-1-(4-卞氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 a) (RS)-l-(4-爷氧基苯基）-5-氧ρ比哈咬·3談基氯在類似述於實施例24b)之方式下，自（RS)_1(4芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（實施例la)開始，由硫醯氯處理，得到（RS)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶羰基氯為黃色固體 ’其直接用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1Κ)_苯乙酯及 (3S)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羧酸（1R)·苯乙酯在類似述於實施例24c)和24d)方式下，自（RS)_i_(4_苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羰基氣開始，由與苯乙醇反應，得到兩種異構物之混合物PRShi-(‘苄氧基苯基）5氧吡咯啶-3·羧酸（1R)-苯乙酯，其在製備型對掌HpLc管柱 (CHIRALPAK® AD，壓力：17巴，流速：35毫升/分，使用正庚烷和乙醇之4 : 1混合液為離析液）上分開，生成先離析 (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯[MS: m/e = 416 (M++H)]及（3S)-l-(4_芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶-3_ 羧酸（1R)-苯乙酯[MS:m/e = 416(M+H)+]，各為白色固體。 c) (S)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧p比洛淀_3·幾酸在類似述於實施例24e)方式下，自氧基苯 87910 •46· 1331994 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)_苯乙酯開始，由酯之酸水解，得到（3S)-1_(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸為白色固體 ’其經用於下一步驟’而無進一步純化。MS: m/e = 310 (M-H)+。 d)(S)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺在類似述於實施例24f)方式下，由（s) _丨_ (4_芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合劑縮合，得到（S)-l-(4-芊氧基苯基）·5-氧吡咯啶_3_羧酸曱醯胺為白色固體。MS: m/e = 325 (Μ+Η)+ ; [α]589=+32.02ο (c=i.037， CH2C12)。實施例28 : (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧p比哈咬_3_叛酸甲醯胺 a)(R)-1-(4-經基苯基）-5-氧峨嘻咬-3-叛酸甲酯 2·51克（10.6宅莫耳）(RS)-l-(4-經基苯基）-5-氧p比洛咬_3-幾酸曱酯在10毫升鱗酸鹽緩衝液[c(KH2P04)=〇.〇5莫耳/升]、25 毫升硫酸鈉溶液[c(Na2S〇4)=4莫耳/升]、45毫升去離子水及 20毫升第三丁基甲基醚之懸浮液經調至pH 6.0。在適度揽拌下，以固體形式加入自柱狀念珠菌之膽硬脂酶51.3毫克。藉自動pH穩定系統，pH在RT下由加入氫氧化鈉溶液 [c(NaOH)=1.0莫耳/升]保持恆定在6.0〇反應之進展接著消耗氫氧化鈉。加入5.21毫升氫氧化鈉溶液後，反應由加入二氣甲烷中止。有機層經分開，然後以水清洗3次，此時在硫酸鈉上脫水，及最後蒸發。粗酯為淡玫瑰色油，其在RT不在第三丁基甲基醚中磨濕，得到白色固體。產物在過滤漏斗 87910 -47- 1331994 上收集’及在高真空與RT下乾燥後，產量為1·11克（44.3% 理論值）(R)-1-(4-輕基苯基）-5-氧p比洛淀-3-叛酸甲自旨， m.p.:122.9°C ;光學完整性：97.9% ee; [a]20D=-35.2(c=1.162 克/100 毫升 CHC13)。 b) (R)-l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基卜5_氧吡咯啶_3-羧酸曱酯 550毫克（4.3毫莫耳）4-氟苯甲醇和1.27克（4.7毫莫耳）三苯· 基膦在7毫升四氫吱喃之溶液在〇下經逐滴加至1.11克 (4.7毫莫耳）(R)-l-(4-羥基苯基氧吡咯啶-3·羧酸甲酯和 1.01克（4.7毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯在u毫升四氫呋喃之溶液。混合液經溫至RT及攪拌繼續18小時。實驗繼續在加入2克矽膠後’反應混合液在減壓下蒸發。為著純化，得到之物質在矽膠上層析’先使用庚烷和乙酸乙酯之2 : 1混合液，然後1 : 1混合液為離析液，得到139克（95%理論值） (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧吡嘻啶_3_幾酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 344 (M+H)+。 c) (R)-1 -[4-(4-氟芊氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸 1.27克（3.7毫莫耳）(R)小[4_(4_氟爷氧基）·苯基]_5氧吡咯啶-3-羧酸甲酯在77毫升二氧六園之溶液以8 64毫升鹽酸 (37%)處理。混合液在密閉燒瓶中在52艺下加熱18小時。實驗繼續後，溶液在減壓下蒸發，生成粗酸為黃色固體。為著純化，粗酸在-5。(：下在iG毫升乙酸乙財磨濕。固體在過遽漏斗上收集及職在高真空下乾燥，生狀似克⑴％理論值）(R)-1-[4-(4-氟节氧基）·苯基]_5_氧ρ比洛〇叛酸為 87910 •48· 1331994 白色固體；MS: m/e = 330 (M+H)+。 d)(R)-l-[4-(4-氟ΐ?氧基）-苯基]-5-氧p比咯咬-3-羧酸曱醯胺在類似述於實施例24f)之方式下，由（r)_i_[4-(4-氟宇氧基）·苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑縮合’得到（R)-l-[4-(4-氟爷氧基）-苯基]_5-氧峨哈咬_3-幾酸甲醯胺為白色固體；MS: m/e = 343 (M+H)+。貫施例29 : (R)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]_5_氧p比洛咬_3_幾酸甲醯胺（參閱實施例24) a) (R)-l-[4-(3-氟宇氧基）-苯基]-5-氧峨哈淀-3-複酸甲醋在類似述於實施例28b)之方式下，（r)_i_(4-羥基苯基）_5_ 氧吡洛咬-3-叛酸甲酯[實施例28a)]與3-氟苯甲醇燒化，生成 (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡哈啶-3-幾酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 344 (M+H)+。 b) (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧峨洛淀_3-叛酸在類似述於實施例28c)之方式下，（r)_i_[4_(3-氟芊氧基）_ 表基]-5·氧p比洛淀-3-叛酸甲酯之酸水解，生成（R)_i_[4_(3_ 氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸為白色固體；MS: m/e = 328(M+H)+ 〇 c) (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]·5·氧吡咯啶·3羧酸甲醯胺在類似述於實施例24f)之方式下，由氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑縮合，得到（R)-l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶·3·羧酸甲酿胺為白色固體；MS: m/e = 343 (μ+Η)+。實施例30 . (R)-i_[4-(3-氯苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸 87910 -49- 1331994 甲醯胺 a) (R)-l-[4-(3·氯芋氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸甲酯在類似述於實施例28b)之方式下，羥基苯基）_5_ 氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例28&]]與3_氣苯甲醇烷化，生成 (r)_1_[4-(3-氯苄氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 360(M+H)+。 b) (R)-l-[4-(3-氯苄氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3幾酸在類似述於實施例28c)之方式下，芊氧基）_ 私基]-5-氧p比哈咬-3-叛酸甲g旨之酸水解，生成— 氣宇氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3_羧酸為白色固體；MS: m/e = 344 (M+H)、 c) (R)-l-[4-(3-氣芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺在類似述於實施例24f)之方式下，由氯芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑縮合’得到（R)-l-[4-(3-氯芊氧基）-苯基卜5_氧吡咯啶_3_羧酸曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 359 (M+H)+。實施例31 : (R)-l-[4-(2,6·二氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a)(R)_1-[4_(2,6·二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯在類似述於實施例28b)之方式下，（R)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例28a)]與2,6-二氟苯甲醇烷化 ’生成（R)-l-[4-(2,6-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 362 (M+H)+。匕)(尺)-1-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]-5-氧1»比哈咬-3-幾酸 87910 • 50- 1331994 在類似述於實施例28c)之方式下，氟一氧基）-表基]-5-乳p比哈咬_3 -叛酸曱醋之酸水解，生成 (R)-l-[4-(2,6-二氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸為白色固體；MS: m/e = 346 (M+H)+。 c)(R)-l-[4-(2,6-二氟；氧基）_苯基]•、氧吹洛咬_3幾酸甲醯胺在類似述於實施例24f)之方式下，由（¢^^[4-(2,6-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合劑縮合，得到（R)-l-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶 _3_叛酸曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 361 (M+H)+。實施例32 : (R)-5-氧小[4-(2,4,6-三氟宇氧基）-苯基]-吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]_吡咯啶_3-複酸甲酯在類似述於實施例28b)之方式下，（R)-l-(4-羥基苯基）_5_ 氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例28a)]與2,4,6-三氟苯甲醇烷化 ’生成（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-峨哈咬_3-幾酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 38〇 (M+H)+。 b) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸在類似述於實施例28c)之方式下，（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6- 三氟爷氧基）-苯基]比哈淀-3 -幾酸甲醋之酸水解，生成 (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸為白色固體；MS: m/e = 364 (M+H)+。 c) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3·羧酸甲 87910 -51 · 1331994 醯胺在類似述於實施例Mf)之方式下，由（R)_5_氧· 三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑縮合，得到（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡洛咬-3-幾酸曱酿胺為白色固體；MS: m/e = 3 79 (M+H)+。實施例33 : (RS)-{l-[4-(3,4-二氟芊氧基）_苯基μ5_氧吡咯啶 -3-基}-乙腈 a) (RS)-l-[4-(3,4-二氟字氧基）_苯基]·4·經基甲基ρ比洛咬_ 2-酮 2.0克（5.54毫莫耳）(1^)-1-[4-(3,4-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯經溶於50毫升THF。加入1.05克（27.7毫莫耳）氫硼化鈉及反應混合液在迴流下沸騰24小時。加入水及產物以乙酸乙酯萃取，生成1_68克（91%)黃色固體。MS: m/e = 334.3 (M+H)+。 b) (RS)-{l-[4-(3,4-二氟苄氧基）_苯基]_5·氧吡咯啶_3_基}_ 乙腈 300 毫克（0.9¾ 莫耳）(RS)-l-[4-(3,4-二氟宇氧基）-苯基]-4· 羥基甲基吡咯啶-2-酮和0.136毫克（1.35毫莫耳）三乙胺經溶於20毫升二氯甲烷及冷至〇。〇。加入155毫克（135毫莫耳）甲磺醯氣。混合液在0°C下撥拌30分鐘，然後在RT下3小時，然後連續以水、1 Μ鹽酸、10%碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液清洗。脫水及蒸發得到粗甲磺醯酯，其經溶於2毫升ν，Ν-二甲基甲醯胺。加入110毫克（2.25毫莫耳）氰化鈉及反應混合液保持在100°C下24小時。水解及以乙酸乙酿萃取，得到 87910 -52· 1331994 粗如，其接爻層析（矽膠，二氯甲烷/曱醇）。產量：2〇%棕色固體。MS: m/e = 343.1 (M+H)+。實施例34 : (RS)-{l-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3_ 基}-乙腈 a) (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_4_經基甲基p比洛咬_2__ 標題化合物在類似於實施例33句下，自（RS)1_[4(3氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲酯和氫硼化鈉製備。產量 .82%播色固體。ms: m/e = 316.3 (M+H)+。 b) (RS)-{ l-[4-(3-氟爷氧基）_苯基]_5_氧?比哈淀_3_基卜乙腈標題化合物在類似於實施例331))下，自（RS)1[4(3氟芊氧基）-苯基]-4-羥基甲基吡咯啶_2_酮、甲磺醯氯及氰化鈉製備。產量.27%無色固體。MS: m/e = 325.2 (M+H)+。實施例35 · (RS)-[l-(4·芊氧基苯基）-5-氧p比洛咬-3-基]-乙腈 a) (RS)-1_(4_芊氧基苯基）-4-經基甲基(I比洛咬_2_嗣標題化合物在類似於實施例33a)下，自（rs)-1-(4-氟等氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3·羧酸甲酯和氫硼化鈉製備。產量： 82%無色固體。MS: m/e = 298.3 (M+H)+。 b) (RS)-[1-(4爷氧基苯基）-4-氯甲基p比哈咬_2·嗣 740¾克（2.49毫莫耳）(RS)-1-(4-字氧基苯基）·4_經基甲基叶匕洛淀-2-嗣經溶於20毫升甲苯。加入1.08毫升（14.9毫莫耳）硫醯氯及混合液經迴流6小時。蒸發及層析（矽膠，正己燒/ 乙酸乙酯1 : 1)生成123毫克（16%)棕色半固體。MS: m/e = 315.2 (M+)。 c) (RS)-[l-(4-苄氧基苯基）·5-氧吡咯啶-3-基]_乙腈 87910 -53- 1331994 123毫克（0.39毫莫耳）(RS)-[l-(4-苄氧基苯基）-4-氯甲基吡哈咬-2-銅經溶於2.5毫升N，N_二曱基曱醯胺。加入29毫克 (0·58毫莫耳）氰化鈉和6毫克（0.04毫莫耳）碘化鈉後，混合液保持在120°C下15分鐘。以水稀釋及以乙酸乙酯萃取，生成 44¾ 克（37%)標色固體 e ms: m/e = 307.3 (M+H)+。實施例36 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]•苯 677毫克氫化鈉（55%在油之分散液）在1〇毫升N，N-二甲基甲醯胺之懸浮液經冷至〇°C ^此時，逐滴加入5.61克（20.5毫莫耳）(4-硝基苄基）膦酸二乙酯。反應混合液經靜置溫至RT 及攪拌1.5小時。其後，混合液經冷至_丨〇。〇及逐滴加入1 5 克（12.1毫莫耳）3-氟苯甲醛在5毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶液。攪拌在〇°C下繼續30分鐘，然後在RT。實驗繼續後，加入冰和乙酸乙酯至反應混合液中。有機層經分開，在硫酸鎂上脫水及在減壓下蒸發，生成粗結晶產物，其在自乙醚和庚烷之混合液中再結晶後，得到2·41克（82%理論值）(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基）·乙稀基]-苯生成黃色固體。MS: m/e = 243 (M)+。 b) (E)-4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基胺 2.41克（10毫莫耳）(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙締基]-苯在25毫升乙酸乙酯之溶液以氬氣沖洗及其後，在RT和常壓下氫化4小時，使用0.241克鈀在碳上（5%)為觸媒。實驗繼續後，觸媒在二鈣石上過滤及生成之溶液在減壓下蒸發。得 87910 -54· 1331994 到之固體物質自乙鞋和庚燒之混合液中結晶，生成丨3 2克 (62.5°/〇理論值）(£)-4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]_苯基胺橘色固體。MS: m/e = 213 (M)+ 〇 c) (RSHE)-l-{4-[2-(3-氟苯基乙烯基]•苯基卜5氧吡咯啶 -3-羧酸 600毫克（2.8毫莫耳）(Ε)_4_[2·(3_氟苯基）_乙烯基]苯基胺和366¾克（2.8¾莫耳）亞曱基丁二酸之混合液經熱至。1小時後，熔融之物質經冷至RT及其後，生成之固體以乙酸乙酯磨濕，生成568毫克（62%理論值）(RS)-(E)-1-丨4-[2-(3- 氟苯基）-乙烯基]-苯基卜5-氧吡咯啶-3-羧酸為細黃色粉末。MS: m/e = 324 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基μ苯基卜5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 300毫克（0.92毫莫耳氟苯基）·乙烯基]-苯基}-5-氧-吡咯啶-3-幾酸在5毫升二氯甲烷之懸浮液以549毫克（4.6毫莫耳）硫醯氯處理及熱至45充下18小時。其後’反應混合液在減壓下蒸發至乾酒◊得到之粗酸氣化物經溶於5毫升無水二氯甲烷，然後在RT下加入〇 58毫升（4 61 毫莫耳）甲胺在乙醇（33%)之溶液及攪拌繼續3小時。實驗繼續後’反應混合液以水和二氯甲烷處理。為著純化，粗產物在矽膠上層析，使用二氯甲烷和曱醇之95: 5混合液為離析液。在自二氣甲烷和乙醚之混合液結晶後，得到2〇7毫克 (66%理論值氟苯基）·乙烯基]苯基卜5_ 氧《«比洛咬-3-羧酸甲醯胺為淡棕色固體；Ms: m/e = 339 87910 •55- 1331994 (M+H)+。實施例37 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_幾酸曱醯胺 a) (E)-l-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯在類似述於實施例3 6a)之方式下，（4-硝基爷基）膦酸二乙酯與4-甲氧基苯甲醛反應，生成（Ε)_；μ甲氧基_4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯為黃色固體；MS: m/e = 255 (Μ+Η)+ » b) (E)-4-[2-(4-曱氧基苯基）_乙晞基]-苯基胺 10.1克（40毫莫耳）(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基）-乙埽基]-苯在70毫升乙醇和130毫升鹽酸（25%)之混合液經熱至 ll〇°C。分批加入I5克錫及攪拌在ll〇°C下繼續4.5小時。實驗繼續後，反應混合液經冷卻及以氫氧化鈉溶液中和《混合液經轉至分液漏斗’在其中以二氣甲烷萃取。有機層經分開’在硫酸鎂上脫水及蒸發。殘留物在乙謎中磨濕及其後，剩下之固體在過滤漏斗上收集《得到6.15克（69%理論值）(E)-4-[2-(4-曱氧基苯基）-乙浠基]-苯基胺為黃色結晶； MS: m/e = 226 (M+H)+ » c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]•苯基}_5_氧吡哈咬-3-致酸在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙締基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧比咯啶-3_複酸為棕色固體；MS: m/e = 336 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基卜5-氧峨 87910 -56- 1331994 咯啶-3-羧酸甲酯 7〇〇毫克（2.1毫莫耳）(rs)-(E)-1-{4_[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸在7毫升二氣曱烷和〇·7毫升甲醇之溶液以1滴硫酸處理及熱至4〇。(：下20小時。實驗繼續後’溶劑經蒸發，其後殘留物以水和乙酸乙酯處理》有機層經分開’在硫酸鎂上脫水及在減壓下蒸發。粗酯自乙醚結晶後’得到584毫克（80°/。理論值）(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙晞基]•苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為淡椋色固體；MS: m/e = 352 (M+H)+。 e)(RS)-(EH-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙缔基]-苯基}·5-氧-口比咯啶-3-羧酸甲醯胺 400毫克（1.1毫莫耳）(rs)-(e)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_羧酸在ΐ·4毫升含甲胺之乙醇 (33°/。）/谷液之溶液在密閉瓶内在9〇°c下加熱18小時。實驗繼續後，冷卻之溶液以水處理而沉澱產物。粗物質在過濾漏斗上收集，以水及最後以庚燒清洗。粗酿胺自Ν，ν·二甲基曱醯胺和甲醇之混合液中結晶後，得到98毫克（25%理論值）（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）·乙烯基]_苯基卜5_ 氧p比洛淀-3-致酸甲酿胺為淡標色固體；ms: m/e = 3 51 (M+ H)+。實施例38 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]_苯基}-5-氧吡咯啶羧酸甲醯胺 a)(E)-l-甲氧基-3·[2-(4-硝基笨基）·乙烯基μ苯在類似述於實施例36a)之方式下，（4·硝基苄基）膦酸二乙 87910 -57· 1331994 酯與3-甲氧基苯甲醛反應，生成（E)-l-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯為黃色固體；MS: m/e = 255 (M+H)+。 b) (E)-4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基胺在類似述於實施例37b)之方式下，（E)-l-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯使用錫還原，生成（E)-4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基胺為棕色油；MS: m/e = (M+H)+。 c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（rs)-(e)-i-{4-[2-(3 -甲氧基冬基）-乙錦r基]-苯基-氧p比洛咬-3-幾酸為棕色固體；MS: m/e = 336 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]-苯基}_5•氧吡咯啶-3·羧酸甲酯在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙締基]-苯基}-5-氧1»比洛淀-3-幾酸之酯化，生成 RS)-(E)-l-{4-[2-(3 -甲乳基苯基）_乙締基]_苯基卜5-氧u比啥咬 -3-羧酸甲醋為標色固體；MS: m/e = 352 。 e) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]•苯基卜5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺在類似述於實施例37e)之方式下，甲氧基表基）-乙烯基]-私基}-5-氧I»比洛咬_3_幾酸甲酯之胺解，生成（RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]•苯基卜5_ 氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 351 87910 <0 1331994 (M+H)+。實施例39:(1^)-(丑)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3_羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氟-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯在類似述於實施例36a)之方式下，（4-硝基苄基）膦酸二乙酯與4-氟苯甲醛反應，生成（E)-l-氟-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯為黃色結晶固體；MS: m/e = 243 (M)+。

b) (E)_4-[2-(4-氟苯基）-乙缔基]-苯基胺在類似述於實施例37b)之方式下，（E)-l-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙晞基]-苯使用錫還原，生成（E)-4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基胺為白色固體；MS: m/e = 214 (M+H)+。 c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶 -3-羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸，其經直接進 % 行下一步驟，而無進一步純化和特性化。 d)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙婦基]-苯基}-5 -氧p比哈咬 -3-羧酸甲酯在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙晞基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-羧酸之酿化反應，生成 RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙缔基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-羧酸甲酯。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）·乙烯基]-苯基}_5-氧吡咯啶 87910 -59- 1331994 -3-羧酸甲醯胺在類似述於實施例3*7e)之方式下，（113)-(£)-1-{4_[2_(4_氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5·氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-(E)-l-{4-[2-(4- |l苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯咬·3_ 羧酸甲醯胺為白色固體；MS: m/e = 339 (M+H)+。實施例40 : (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5_氧吡哈啶-3-羧酸甲醯胺

a) (E)-l-氯-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]•苯在類似述於實施例36a)之方式下’ (4 -确基宇某）啤酸-乙酯與3-氯苯甲醛反應，生成（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基苯基）_乙烯基]-苯為橘色結晶固體；MS: m/e = 259 (M)+ » b) 4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基胺

在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氯-3-[2-(4-硝基苯基）-乙晞基]-苯之氫化，使用銘在竣上（5%)為觸媒，但反應時間為18小時及同時還原雙鍵，生成4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基胺為暗標色油；MS: m/e = 232 (M+H)+。 c)(RS)-1-{4-[2-(3 -氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比嘻咬_3_幾酸在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-氯苯基）_乙基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）- 乙基]-苯基}-5-氧-〃比洛咬-3-幾酸為混白色固體；ms: m/e = 342 (M-H)+。幻(1^)-1-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧11比哈淀_3-幾酸甲酯 87910 -60- 1331994 在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-氣苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3 -幾酸之g旨化，生成 (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-幾酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 358 (M+H)+。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-尽基}-5 -氧 p比啥咬 _3_ 羧酸甲醯胺在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-氣苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解作用，生成 (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3_羧酸甲醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。實施例41 : (RS)-l-{4-[2-(4-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吨嘻啶-3-羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氯-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯在類似述於實施例36a)之方式下’（4-硝基芊基）膦酸二乙酯與4-氣苯甲醛反應，生成（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基苯基）_乙埽基]-苯為黃色結晶固體；MS: m/e = 259 (M)+。 b) 4-[2-(4-氣苯基）·乙基]-苯基胺在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯之氫化，使用鉑在碳上（5%)為觸媒，但反應時間為18小時及同時還原雙鍵，生成4-[2-(4-氯苯基）_乙基]-苯基胺為淡黃色固體；MS: m/e = 232 (M+H)+。 c) (RS)-l-{4-[2-(4-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(4-氯苯基）_乙 87910 -61 - 1331994 晞基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(；4-氯参基）_乙基]-卒·基} - 5 -氧p比洛咬-3 -竣酸為混白色固體； MS: m/e = 342 (M-Η).。廿)(1^)-1-{4-[2-(4-氣苯基）_乙基]-苯基}-5-氧1»比啥咬_3-幾酸甲酯在類似述於實施例37d)之方式下’（RS)-l-{4-[2-(4-氯苯基）·乙基]-私基}-5-氧p比哈咬-3-叛fe之醋化，生成 (RS)-l-{4-[2-(4-氣苯基）·乙基]-苯基}-5-氧p比洛咬-3-幾酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 357 (M)+。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-說苯基）-乙基]-苯基}-5-氧 α比洛淀 _3_ 羧酸甲醯胺在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(4-敦苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-l-{4-[2-(4 -乳苯基）-乙基]-苯基}-5 -氧p比嘻咬-3 -幾酸甲醯胺為白色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。實施例42 : (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基胺在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯[實施例36a]]之氫化，使用鈀在碳上（ι〇〇/0) 為觸媒，生成4-[2-(3-氟苯基）-乙基]•苯基胺為黃色固體； MS: m/e = 215 (M)+。 b) (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-氟基）-乙基]- 87910 •62- !331994 苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸為淡棕色固體；MS: m/e = 326 (M-H)+。 c)(RS)-(E)-l’-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}_5_氧吡咯啶 _3_ 羧酸甲酯在類似述於實施例36d)之方式下，（RS)_l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3·羧酸之酯化及中間物酸氯化物與甲胺反應’生成RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧ρ比洛这-3-羧酸曱酿胺為淡黃色固體；MS: m/e = 341 (M+H)+。實施例43 : (RS )-1-{4-[ 2-(4-乳苯基）-乙基]_苯基卜5-氧p比哈啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4_[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基胺在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-4-[2-(4-硝基冬基）-乙蹄基]-苯[實施例39a)]之氫化，使用把在碳上（1〇%) 為觸媒’生成4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基胺為棕色油；MS: m/e = 216 (M+H)+ 〇 b) (RS)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-幾酸在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(4-氟苯基）_乙基]· 苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(4-氟苯基）- 乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-叛酸為白色固體；MS: m/e = 326 (M-H)+。 c) (RS)-1-{4-[2-(4 -氟苯基）-乙基]-苯基-氧p比哈咬-3-複酸甲酯 87910 -63 - 1331994 在類似述於實施例37d)之方式下，（rs)-1-{4-[2_(4_氣笨基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_羧酸之酯化，生成 [2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基卜5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為白色固體；MS: m/e = 342 (M+H)+。 * d)(RS)-(E)-卜{4-[2-(4-氟苯基）_乙基]苯基卜5_氧吡咯咬羧酸甲醯胺在類似述於實施例3*7e)之方式下，（1^)-1-{4-[2-(4_氣苯基）-乙基]-苯基}-5-氧峨洛淀_3_幾酸甲酯之胺解，生成 (113)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙基]_苯基}_5-氧1»比咯咬_3-幾酸甲醯胺為淡棕色固體；MS: m/e = 341 (M+H)+。實施例44 : (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基卜5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基胺在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-4-[2-(4-確基苯基）-乙烯基]-苯[實施例38a)]之氫化，使用鈀在碳上（1〇〇/()) 為觸媒’生成4-[2-(3 -甲氧基苯基）-乙基]-苯基胺為淡紅色固體；MS: m/e = 228 (M+H)+。 b) (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_ 羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-甲氧基苯基）_ 乙基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸為白色固體 ;MS: m/e = 338 (M-H)+ » c) (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}·5-氧吡咯啶_3_ 87910 -64- 1331994 羧酸甲酯在類似述於實施例37d)之方式下’（RS)-l-{4-[2-(3 -甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比洛咬-3-幾酸之醋化，生成（RS )-1-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醋為淡黃色固體；MS: m/e = 354 (M+H)+。 d)(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基卜5_氧吡嘻啶-3-羧酸甲醯胺在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-l-{4-[2-(3·甲氧基苯基）-乙基]_苯基卜5_氧吡咯啶_3_叛酸曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 353 (M+H)+。實施例45 : (RS)-l-[6-(4-氟宇氧基）吡啶_3_基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) 2-(4-氣卞乳基）-5-確基p比咬在類似述於J. Medicinal Chem· 33:2087-93 (1990)之方式下，4-氟苯甲醇，而非苯甲醇與2_氯·5_硝基吡啶反應，生成2-(4-氟苄氧基）-5-硝基吡啶為黃色固體。 b) 6-(4-氟芊氧基）_P比咬_3-基胺 0.70克（2_8毫莫耳）2_(4-氟苄氧基）_5-硝基吡啶和2.3 6克 (4.2¾莫耳）鐵粉在35毫升水和〇·7毫升乙酸之混合液在迴流下加熱4小時。實驗繼續後，反應混合液在劇烈攪拌下以水和乙酸乙酯處理，其後在二鈣石上過濾。有機層經分開，在硫酸鈉上脫水及在減壓下蒸發。得到〇 28克（45%理論值）6-(4-氟苄氧基）_吡啶_3_基胺為綠色固體其經進行下一 87910 •65- 1331994 步驟，而無進一步純化。 c) (RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）_吡啶_3_基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸在類似述於實施例36c)之方式下，6_(4_氟芊氧基吡啶_3_ 基胺與亞甲基丁二酸反應，生成粗苄氧基）_ 吡啶-3-基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸為綠色固體（產量47%理論值）。 d) (RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）-吡啶_3·基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 105¾ 克（0.3¾ 莫耳）(RS)-l-[6-(4 -氟爷氧基）-p比淀 _3_ 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸在5毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶液以58 毫克（0.35毫莫耳）N，N-羰基二咪唑處理，及混合液在尺丁下攪拌15分鐘。其後，加入26毫克（0.38毫莫耳）甲胺氫氯鹽和50 微升（0.35毫莫耳）三乙胺。30分鐘後，溶劑在減壓下蒸發及殘留物在矽膠上層析’使用98: 2二氣甲烷和甲醇為離析液。得到15毫克（15%理論值）(RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）-吡啶-3- 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為綠色油，其在靜置時固化β MS: m/e = 344 (M+H)+ 〇實施例A :錠劑以下組成之錠劑以傳統方式產生：毫克/鍵劑活性組份 100 粉末乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯基吡咯啶酮 8 87910 -66- 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 鍵總重 250 實施例B :錠劑以下組成之鍵劑以傳統方式產生：毫克/鍵劑活性組份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯基吡咯啶酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 鍵總重 400 實施例C :膠囊以下組成之膠囊經產生：毫克/膠囊活性組份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重 150 1331994 具合適粒度之活性组份、結晶乳糖和微晶纖維素彼此經均質混合、過篩及其後滑石和硬脂酸鎂經混合。最後混合 87910 -67- 1331994 物經填入合適大小之硬明膠膠囊。實施例D :注射液注射液可具以下組成及以傳統方式製造活性組份 1.0毫克 1 N HC1 20.0微升乙酸 0.5毫克 NaCl 8.0毫克酚 10.0毫克 1 N NaOH 適量至pH 5 h2o 適量至1毫升 87910 -68-

Claims

1331994 第092125746號專利申請案中文申請專利範圍替換

卜、月丨）日修(更)正本 1〇月）一- 拾、申請專利範圍·· 1· 一種式I之化合物，

(I) 其中 Q為=N-或=c(r24)_ ; X_Y々-CH2_CH2-、-CH=CH-或-CH2-〇-; Rl'〜2各自獨立選自由氫、齒素、(Ci基、函素-(c,-C6)·燒基、氰基、(Ci_C6)-烷氧基烷氧基組成之群； R::二、R23各自獨立選自由氫和南素組成之群； R為氫、南素或甲基； R3為-C(0)N(H)CH3 或-CH2CN;及 R4為氫；及其個別異構物'消旋或非消旋混合物。如申請專利範圍第i項之化合物，其中Q.c(R，，其中R24為氫、南素或甲基。 3. 4. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中·χ_γ•為偶·〇·。如申請專利範固第1嚷之化合物，其中R丨'R丨和R】.2各自獨立選自由氫、鹵辛、甲其品主 I ?基、南素甲基、氰基、甲氧基或卣素f氧基組成之群。 879I0-951013.doc 士申清專利範圍第1項之化合物，其中R21、R22和R23為氮。申m專利範圍第1項之化合物，其中r3為_c(〇)n(h)ch3。 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具（R)-組態。如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物選自以下 (ΙΙδ)·1-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， )1 [4 (4-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡哈咬_3_複酸甲醯胺， )1 [4 (3-氣苄氧基）_苯基]_5•氧吡洛淀_3_幾酸甲醯胺， (叫小[4-(3,4-二氟苄氧基）·苯基]·5·氧吡咯咬-3-幾酸甲醯胺， )[4 (2’6 —氟芊氧基）-苯基]-5-氧P比洛咬_3-叛酸曱醯胺， (RS)-5-氧-i.[4_(2,4,6_三氟爷氧基）苯基卜比嘻咬_3_幾酸甲醯胺， )氧1 [4 (2,4,5-二氟苄氧基）-苯基]-P比嘻咬-3-幾酸甲醯胺， (RS)-5-氧小[4_(2,3,6_三氟爷氧基）苯基卜比咯啶|羧酸曱醯胺， (RS)i氧小[4_(2’3,4_三敗爷氧基）·苯基卜比㈣㈣酸甲醯胺， ()氧1 [4 (3,4,5-二氟苄氧基）-苯基]-说P各啶_3_幾酸曱醯胺， 87910-951013.doc 1331994 (RS)-l-[4-(5-狀-2·甲基+乳基）-苯基]-5-氧p比p各咬_3_幾酸曱醯胺， (RS)-l-[4-(3-甲氧基芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (RS)-1-[4-(2-甲氧基芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (RS)-5-氧-三氟甲氧基苄氧基）_苯基]吡咯啶_3_ 羧酸甲醯胺， (RS)-5-氧-M4-(3-三氟曱基芊氧基）_苯基]_吡咯啶_3•羧酸曱醯胺， (RS)-l-[4-(3-氰基卞氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3·羧酸甲酿胺， (RS)-1-[4·(3-氟亨氧基）_3_曱基苯基]_5_氧吡咯啶_ 甲醯胺， (RS)小[4-(4-氟爷氧基）·3·甲基苯基]_5_氣口比洛咬小幾酸甲酿胺， (RSH-[4-(3-氯爷氧基）冬甲基苯基]_5_氧吡咯啶i幾酸甲醯胺，

(RS)-l-[3-氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧甲醯胺，吡咯啶-3-羧酸 (RS)-l-[2-氟-4-(3-氟芊氧基）·苯基]_5_氧甲醯胺，吡咯啶-3-羧酸 1-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶醯胺， ~3·羧酸甲 87910-951013.doc 1331994 (RS)-l-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸曱醯胺， (R)-1_[4_(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比洛淀>3-幾酸甲酿胺， (8)-1-[4-(3-氟卞氧基）_苯基]_5_氧？比洛淀_3_幾酸甲醯胺， (R) -l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (S) -l-(4-苄氧基苯基>5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (R) 1-[4-(4 -氟爷氧基）_苯基]_5-氧p比哈咬_3-幾酸甲酿胺， (R) 1 [4-(3-氟+氧基）_苯基]_5_氧p比哈咬_3-幾酸甲酿胺， (R) 1 [4-(3 -氯+氧基）_苯基]_5_氧p比洛咬_3-幾酸甲驢胺， (R) 1-[4-(2,6 -一氟苄氧基）_苯基]·5_氧p比洛咬_3_幾酸甲 _ 醯胺， (R)-5-氧-1_[4-(2,4,6·三氟芊氧基）_苯基]_吡咯啶·3羧酸甲醯胺， (RS) {1-[4-(3,4-一氟苄氧基）-苯基]-5-氧ρ比洛读_3-基}-乙腈， (RS)-{l-[4-(3-狀苄氧基）-苯基]_5_氧？比洛喊_3_基卜乙腈， (RS)-[l-(4-T氧基苯基）_5_氧p比咯啶·3_基]乙腊， (RSHEH]4_[2_(3_氟苯基）_乙烯基]_苯基Μ·氧吡咯啶鲁 -3-幾酸曱酿胺， (RSMEM-W-P-H-甲氧基苯基）_乙埽基]_苯基}·5-氧吡嘻淀-3-幾酸甲酿胺， (RSHE)-卜{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]_苯基卜5氧咕咯啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHEH-H-p-H-氟苯基）_乙烯基]_苯基}·5·氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺， 87910-951013.doc •4- 1331994 (RS)-l-{4-[2-(3_ 翕笑耸、吼鳴咬_3-幾 p比咯啶·3-羧 P比咯啶-3-羧 11比咯啶-3-羧 1乳笨基）_乙基]-苯基}-5-氧酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·惫 1 其、、氟本基）-乙基]•苯基}_5_氣酸甲醯胺， (^S) 1 {4 [2·(3·氟苯基）·乙基]-苯基}-5-氧酸曱酿胺， (RS)-l-{4-[2-(4·患芡其、7 甘、鼠茶基）-乙基]-苯基}-5-氧酸甲醯胺， (RS)-1 -{4-[2-(3_ 甲藍其笑 |、 W甲乳基苯基）_乙基]•苯基 -3-羧酸甲醯胺， (Rs)-i_[6-(4.氟节氧基）κ3_ 甲醯胺，及 (RS)-l-[4-(2_ 氟芊氧基)·苯基]_5· 氧咐p各咬基]-5-氧咐咯啶_3_ 羧酸胺氧吡咯啶-3-羧酸甲醯 9.—種製備如申請專將式II化合物利範圍第1項之式1化合物之方法，包括

(II) 其中 R'、R1】、R1 2、R21、R2 — h、-Λ-Υ-和g具如申請專利第！項界定之意義及!^為氫或（Ci_C6)貌基 (a)與式H2N-R5i胺反應，其中R5具如申請專利範圍第} 87910-9510I3.doc -5- 丄州1994 其中 R3為 _C(〇)N(H)CH3 項界定之意義，得到式I化合物， :或 (b)將式II化合物還原成式⑴化合物

(III) -X-Y-和Q具如 ίο. 11. 其中 R 、R1 1、Ri 2、r21、r22、r23、r4 申請專利範圍第1項界定之意義，及將此化合物與氰化鹽反應，得到式I化合物，其中R 為 CH2CN。如申請專利範圍第1項之式I化合物，其係由如申請專利範圍第9項之方法所製備。一種式I *之化合物， R*

R為鹵素 '鹵素-(Ci-C^)-燒基、氰基、（C〗-C6)-燒氧基或鹵素-(CVC6)-烷氧基； R21、R22、R23和R24各自獨立選自由氫和鹵素組成之群； R3為-CONHR5、-CH2CN或-CN ; 87910-951013.doc -6- R4為氫； R5為甲基；及 η為 0、1、2或 3 ; 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 12. 一種用以治療和預防由單胺氧化酶Β抑制劑所中介之疾病《醫藥組合物，其含有如申請專利範圍第i或）】項之化合物及醫藥上可接受賦形劑。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，用以治療和預防阿炫海默氏症及老人瘦呆症。 14. 如申叩專利範圍第1或丨丨項之化合物，及其醫藥上可接受鹽，用以治療和預防由單胺氧化酶B抑制劑所中介之疾病。 15. —種如申請專利範圍第1或11項之化合物及其醫藥上可接受鹽在製造用以治療和預防由單胺氧化酶B抑制劑所中介之疾病之藥劑上之用途。 16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中疾病為阿茲海默氏症或老人癡呆症。 879l0-951013.doc