JP4796620B2

JP4796620B2 - エナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法

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Publication number: JP4796620B2
Application number: JP2008501182A
Authority: JP
Inventors: ローリー，ブルーノ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2026-03-02
Also published as: AU2006224878A1; JP2008533061A; IL185635A; EP1861362A1; TW200640856A; CA2601416A1; KR20070103494A; AU2006224878B2; US7485731B2; ATE415388T1; ES2314877T3; CA2601416C; CN101142181A; WO2006097197A1; IL185635A0; MX2007011154A; CN101142181B; US20060211869A1; KR100915736B1; DE602006003879D1

Description

本発明は、エナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものである。本発明はまた、本発明の方法に有用な中間体及びその塩にも関する。

より詳細には、本発明は、
式（Ｉ）：

で示される、エナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノ誘導体の製造方法に関するものであり：
上記方法は、
式（ＩＩ）：

で示される化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドと反応させて、
式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を得、次に、式（ＩＩＩ）で示される化合物を環化して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含み；
式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である。

式（Ｉ）の化合物の製造は、本出願人が権利者である国際特許出願第ＷＯ２００４／０２６８２５号に既に開示されている。にも関わらず、この特許出願には、本発明独自の方法が開示されていない。更に、驚くべきことに、本発明独自の方法は、式（Ｉ）の化合物を高い収率及び純度で得られることが見出されている。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤である。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、例えばドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン等の内因性モノアミン神経伝達物質、及び微量アミン、例えばフェニルエチルアミン、並びに多数の生体異物アミンの酸化的脱アミノ化に関与するフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子によりコードされるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの二つの形態で存在し[Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)]、組織分布、構造及び基質特異性において異なっている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対してより高い親和性を有し；一方、ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数個の器官内に幅広く分布している[Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢に伴い増大するようである。この増大は、加齢に関連した神経膠症に起因する[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1- 20 (1980)]。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病を有する患者の脳内で有意に高く[Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)]、また、老人斑の周囲の星状膠細胞に高度に発現していることが見出されている[Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ化は、確立した又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ₃、アルデヒド及びＨ₂Ｏ₂を生成するため、認知症及びパーキンソン病の治療における選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用に関する理論的根拠が存在することが示唆される：ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活性化を低下させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質のアベイラビリティを延長する。年齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連した変性過程は、ＭＡＯ活性の増大、及びその結果のＭＡＯ−ＢによるＨ₂Ｏ₂形成の増加を原因とする酸化ストレスにも起因し得る。したがって、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、酸素ラジカル形成の低下と、脳内モノアミンレベルの上昇の両方により作用し得る。

上記した神経疾患におけるＭＡＯ−Ｂの関与を前提として、この酵素活性を制御できる強力かつ選択的な阻害剤を得るための相当の興味が存在する。数種の公知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の薬理は、例えばBentue-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]により説明されている。不可逆的かつ非選択的なＭＡＯ阻害剤の活性の主な限界が、食事由来のチラミン消化の際の高血圧性クリーゼ誘導の危険を原因とする、食事上の予防の順守の必要性、及び他の薬剤との相互作用の可能性[Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)]である一方、これらの有害な事象に対する心配は、可逆的かつ選択的なＭＡＯ阻害剤、特にＭＡＯ−Ｂでは比較的少ない。したがって、高い選択性を有し、また酵素に対する選択性が低い不可逆的ＭＡＯ阻害剤に一般的な有害な副作用を起こさない、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が必要とされる。

本明細書において使用する一般的用語の以下の定義は、問題とする用語が、単独又は組み合わせのいずれで出現しても適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別に明白に指示しない限り、複数形も含むことに留意するべきである。

本明細書に示す構造式において、くさび形の結合

は、置換基が、本紙面の上方にあることを表す。

本明細書に示す構造式において、点線の結合

は、置換基が、本紙面の下方にあることを表す。

本明細書において使用する用語「（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。したがって、用語「（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。

「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ」は、各々、任意の位置において、本明細書に定義した一つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換された、本明細書に定義した低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等を含むが、これらに限定されるものではない。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシを含む。

「（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ」は、残基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義した低級アルキル残基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。

化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、一般に安全な、無毒の、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、また親化合物の所望の薬理活性を所有する、薬学的に許容され得る塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能であれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る塩に変換されてもよい。薬学的に許容され得る塩は、本発明に含まれることを理解するべきである。

「エナンチオマー的に純粋な」という表現は、所望のエナンチオマー：望ましくないエナンチオマーのエナンチオマー比が、少なくとも９５：５、好ましくは少なくとも９８：２、尚より好ましくは少なくとも９９．９：０．１であることを表す。エナンチオマー比は、キラルカラム上のＨＰＬＣにより測定し得る。

式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物と（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドとの反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、特に無水テトラヒドロフラン中で実施し得る。

更に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む塩基を、例えば、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中の約１Ｍ溶液の形態で使用してもよい。

得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、従来の方法及び装置（例、抽出、沈殿等）を用いて、単離及び精製し得る。

本発明による、式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への環化は、トリ−ｎ−ブチルホスフィンと組み合わせた、例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンからなる群より選択されてもよいアゾジカルボキシレートのような従来のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬にしたがって実施し得る。環化には、テトラヒドロフランを含む溶媒を使用するのが適切であり得る。

Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ法による適切な環化は、例えばI.M. Bell et al, Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 1141に記載されている。

代替的に、本発明による、式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への環化は、M.P. Heitz, L. E. Overman, J. Org. Chem. 1989, 54, 2591にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）中で塩化メシル（ＭｓＣｌ）を使用して、スルホネートに変換することを介して実施してもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、本出願人が権利者であり、その開示が参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願第ＷＯ２００４／０２６８２５号に記載されているように調製し得る。

（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドは、Q.-Z. Liu et al. Youji Huaxue, 2004, 24, 637、及びG. Calvisi et al., Synlett 1997, 71により記載されている、商業的に入手可能な材料から出発して調製し得る。（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドの可能な製造経路は、実施例Ｂに記載されており、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物から出発し、該無水物の製造は、実施例Ａに記載されている。

本発明による方法の所定の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−｛ｌ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである。

本発明はまた、
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；そして
ｎは、０、１、２又は３である）で示される中間体化合物も包含する。

上述したように、本発明の所定の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドである。

式（Ｉ）の化合物は、既に本明細書において上記に言及したように、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であり、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が有益であり得る疾病の治療又は予防のために使用し得る。これらの疾病は、急性及び慢性神経疾患、認知疾患並びに記憶障害を含む。治療可能な神経疾患は、例えばアルツハイマー病、他のタイプの認知症、軽度認知機能障害又はパーキンソン病等の、神経系の外傷性又は慢性の変性過程である。他の適応症は、例えば鬱病、不安症、パニック発作、社会恐怖症、統合失調症、摂食等の精神疾患、並びに例えば肥満症等の代謝疾患、並びにアルコール、ニコチン及び他の依存性薬物の乱用により誘導される離脱症候群の予防及び治療を含む。他の治療可能な適応症は、癌化学療法を原因とする末梢性ニューロパシー（ＷＯ９７／３３，５７２）、報酬欠乏症候群（ｒｅｗａｒｄｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＷＯ０１／３４，１７２）又は多発性硬化症の治療（ＷＯ９６／４０，０９５）、及び他の炎症性神経疾患であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病及び老年認知症の治療及び予防に特に有用である。

化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験した：
Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]に記載されている手順により、ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞内に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフロリドを含有する２０mM ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０中で、細胞をホモジナイズした。４５，０００ｘｇで遠心分離して細胞膜を獲得し、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mM ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０による２回の濯ぎステップの後、膜を最終的に上記の緩衝液中に再懸濁し、使用時迄、アリコートを−８０℃で保管した。

Zhou and Panchuk- Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]に記載されている方法から適合させた分光光度アッセイにより、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性を、９６−ウェルプレート内でアッセイした。即ち、膜アリコートを、異なる濃度の化合物を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中にて、３７℃で３０分間インキュベートした。この期間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ／ml西洋わさびペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probs）と共に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを更に、最終容積２００μlにて３７℃で３０分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、波長５７０nmにて吸収を測定した。ＭＡＯ−Ａに関しては１０μMクロルジリン、ＭＡＯ−Ｂに関しては１０μM Ｌ−デプレニルの存在下、バックグラウンド（非特異的）吸収を測定した。９つの阻害剤濃度を２回用いて獲得した阻害曲線から、コンピュータープログラムを使用して、データを４パラメータのロジスティック方程式に当て嵌めることにより、ＩＣ₅₀値を決定した。

本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。上述したアッセイで測定した、好ましい式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀値は、１μM又はそれ未満、一般に０．１μM又はそれ未満、理想的には０．０２μM又はそれ未満の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用し得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は縣濁剤の剤形で、経口投与し得る。しかしながら、例えば坐薬の剤形で直腸経由で投与しても、又は例えば注射剤の剤形で非経口投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤の製造のために、薬剤的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤等のための担体として、ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である；しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質に応じて、通常、担体は必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射剤のために、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を使用し得るが、通常は必要としない。坐薬のための適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有し得る。医薬製剤は、治療的に価値のある他の物質も含有し得る。

前述のように、式（Ｉ）の化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、また、一種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び所望であれば、一種又はそれ以上の治療的に価値のある他の物質を、一種又はそれ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も本発明の目的である。

用量は、幅広い範囲内で変動し得、また勿論、各特定の場合における個人の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効な用量は、記載する全ての適応症に関して、０．０１〜２０mg／kg／日であり、用量０．１〜１０mg／kg／日が好ましい。したがって、体重７０kgのヒト成人のための一日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日にある。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に代表するものとして考慮するべきである。略語「ＲＴ」は、「室温」を意味する。

出発生成物の合成

実施例Ａ
Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の調製

無水酢酸（１００mL、１．０６mol）中のＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（３５．０ｇ、１９９．９mmol）の撹拌懸濁液を、全ての固体物質が溶解するまで８０℃に〜１時間加熱した。加熱浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物（２７．８ｇ、８８％）を白色の結晶として、［α］_Ｄ−４９．０゜（ｃ＝２．５、Ａｃ_２Ｏ）で得た。

実施例Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドの調製

テトラヒドロフラン（１００mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．２６４ｇ、３３．４１mmol）の撹拌懸濁液に、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物（５．０ｇ、３１．８２mmol、実施例Ａに記載のように調製）を５回に分けて０℃で１時間かけて加えた。白色の懸濁液を３時間撹拌しながら室温まで温め、再度０℃まで冷却した。温度を１５℃にしながら冷水（〜５０mL）を撹拌混合物にゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留水溶液を水で希釈して容量を１００mLにし、Dowex 50X8イオン交換カラム（１００ｇ）に通した。イオン交換カラムを水(３×１００mL）ですすいだ。得られた水溶液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（３０mL）及びメタノール（７０mL）の混合物に取った。溶媒を減圧下で蒸発させた。この手順を繰り返した、すなわち、残渣をトルエン−メタノールに取り、再度更に３回濃縮した。ヒドロキシル−酸及びラクトンの混合物からなる、得られた無色の油状物（５．４ｇ）を、酢酸（５４mL）に溶解した。トルエン（５４mL）を加え、溶液を１１０℃で２．５時間撹拌した。この後、全てのヒドロキシ−酸を、反応試料のＧＣ分析に従って所望のラクトンに環化し、それを濃縮し、シリル化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに３回取り、再度濃縮して、粗生成物（４．２ｇ）を白色の固体として得た。精製のため、粗生成物をアセトニトリル（３０mL）に溶解した。トルエン（６０mL）を溶液に加え、生成物が結晶化し始めるまでアセトニトリルを混合物から減圧下で部分的に除去した。生成物を濾過により回収し、トルエン及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミド（３．８ｇ、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物に基づき８３％）を白色の結晶として得た。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ及び元素分析によって確認した。

式（ＩＩＩ）の中間体の調製

実施例Ｃ
ＬｉＨＭＤＳを塩基として使用する、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドの調製

乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミド（１．０ｇ、６．９９mmol、実施例Ｂに記載のように調製）及び４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（１．３６６ｇ、６．２９mmol）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液（１７．４７mL、１７．４７mmol）を０℃で１５分間かけて滴下した。冷却浴を取り外し、撹拌を周囲温度で続けた。総反応時間３．５時間後、１０％塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴下し、続いてジクロロメタン（２０mL）を加えた。沈殿生成物を濾過により回収し、減圧下で回収した後に、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（２．０ｇ、７９％）を白色の結晶として９６．９％（ＨＰＬＣ面積）の純度で得た。化合物の構造を、１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲによって確認した。

実施例Ｄ
ＮａＨＭＤＳを塩基として使用する、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドの調製

反応を実施例Ｃに記載のように行った。しかし、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液を、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２M溶液（８．７３mL、１７．４７mmol）に置き換えた。反応時間は４．５時間であり、生成物を単離した後に、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（１．４５ｇ、５８％）を白色の結晶として９５．４％（ＨＰＬＣ面積）の純度で得た。

式（Ｉ）の化合物の調製

（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドの調製

テトラヒドロフラン（８mL）中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（９５８mg、４．１６mmol）の撹拌溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８８６mg、４．１６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、０℃に冷却した。この温度で、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（１．０ｇ、２．７７mmol、実施例Ｃに記載のように調製）を固体で数回に分けて５分間かけて加えた。テトラヒドロフラン（４mL）をすすぎに使用した。冷却浴を取り外し、撹拌を室温で続けた。総反応時間３時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）及びジクロロメタン（４０mL）を用いて抽出した。有機相を分離し、水で洗浄した。水相を新たなジクロロメタンで１回抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。４％メタノール含有のジクロロメタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ）により、白色の固体（６２０mg）を得て、それを温かいアセトン（２５mL）に溶解した。溶液を減圧下で濃縮して容量を〜３mLにした。生成物が結晶化し始め、tert−ブチルメチルエーテル（１０mL）を加えた。懸濁液を室温で一晩保持し、結晶を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（５７０mg、６０％）を９８．４％（ＨＰＬＣ面積）の純度で得た。生成物のエナンチオ純度は、ｅｒ（Ｓ）／（Ｒ）＞９９．９：０．１であった。

Claims

式Ｉ：

で示される、エナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノ誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩ）：

で示される化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドと反応させて、
式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を得、次に、式（ＩＩＩ）の化合物を環化して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である、方法。
式（ＩＩ）で示される化合物と、（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドとの反応が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選択される塩基の存在下で実施される、請求項１記載の方法。
式（ＩＩ）で示される化合物と、（Ｓ）−Ｎ−（５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセトアミドとの反応が、テトラヒドロフランの存在下で実施される、請求項２記載の方法。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の環化が、トリ−ｎ−ブチルホスフィンと組み合わせたアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
アゾジカルボキシレートが、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンからなる群より選択される、請求項４記載の方法。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の環化が、式（ＩＩＩ）で示される化合物のスルホネートへの変換を介して実施される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の環化が、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）中で、塩化メシル（ＭｓＣｌ）を用いて実施される、請求項６記載の方法。
式（ＩＩ）で示される化合物が、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンであり、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドであり、かつ式（Ｉ）で示される化合物が、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり；
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２又は３である）で示される、中間体化合物。
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミドである、請求項９記載の式（ＩＩＩ）で示される中間体。