ES2314877T3 - Metodo para preparar derivados de eter-4-pirrolidino-fenilbencilico enantiomericamente puros. - Google Patents

Metodo para preparar derivados de eter-4-pirrolidino-fenilbencilico enantiomericamente puros. Download PDF

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Abstract

Un método para preparar derivados de 4-pirrolidino enantioméricamente puros de la fórmula (I): (Ver fórmula) cuyo método comprende los pasos que consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): (Ver fórmula) con (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida a fin de obtener un compuesto de la fórmula (III): (Ver fórmula) y luego realizar la ciclización del compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I); en donde R 1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3.

Description

Método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente puros.
La invención se refiere a un método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente puros. La invención también se refiere a productos intermedios y sales de los mismos que son útiles en el método de la invención.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar derivados de 4-pirrolidino enantioméricamente puros de la fórmula (I):
1
cuyo método comprende los pasos que consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
2
con (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida a fin de obtener un compuesto de la fórmula (III):
3
y luego realizar la ciclización del compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I);
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y
n
es 0, 1, 2 o 3.
La preparación de los compuestos de la fórmula (I) ya ha sido descrita en la solicitud de patente WO 2004/026825 de la cual el Solicitante es propietario. No obstante, esta solicitud de patente no da a conocer el proceso original de la invención. Además, se ha descubierto sorprendentemente que el método original de la invención permite obtener el compuesto de la fórmula (I) con altos rendimientos y pureza.
Los compuestos de la fórmula general (I) son inhibidores selectivos de la monoamina-oxidasa B.
La monoamina-oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima que contiene flavina la cual es responsable de la desaminación oxidativa de neurotransmisores de monoamina endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina o noradrenalina y aminas traza, por ejemplo feniletil-amina, así como también una variedad de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificadas por diferentes genes [Bach y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:4934-4938 (1988)] y que difieren en su distribución en tejidos, estructura y especificidad de substrato. La MAO-A tiene una afinidad más alta por la serotonina, octopamina, adrenalina y noradrenalina; mientras que los substratos naturales para MAO-B son feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina es oxidada por ambas isoformas. La MAO-B está distribuida ampliamente en varios órganos que incluyen el cerebro [Cesura y Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. La actividad de MAO-B en el cerebro parece incrementar con la edad. Este incremento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler y colaboradores, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, la actividad de MAO-B es significativamente más alta en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer [Dostert y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha descubierto que es expresada elevadamente en astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura y colaboradores, Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, puesto que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con toxicidad establecida y potencial, se sugiere que existe un fundamento para el uso de inhibidores selectivos de MAO-B para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de dopamina y de esta manera la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas. Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson también pueden atribuirse a la tensión oxidativa debido a una actividad incrementada de MAO y una formación incrementada consecuente de H_{2}O_{2} por MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un interés considerable para obtener inhibidores potentes y selectivos que permitieran controlar esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores conocidos de MAO-B es planteada por ejemplo por Bentué-Ferrer y colaboradores [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación principal de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de observar precauciones dietéticas debido al riesgo de inducción de una crisis hipertensa cuando se ingiere tiramina dietética, así como también el potencial de interacciones con otras medicaciones [Gardner y colaboradores, J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], esos eventos adversos son de menor importancia con los inhibidores de MAO reversibles y selectivos, en particular de MAO-B. De esta manera, existe la necesidad de inhibidores de MAO-B con una selectividad alta y sin los efectos secundarios adversos que son típicos de los inhibidores de MAO irreversibles con poca selectividad por la enzima.
Las siguientes definiciones de términos generales utilizados en este documento aplican sin importar si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen formas plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
En las fórmulas estructurales presentadas en este documento un enlace en forma de cuña 100 indica que el sustituyente está sobre el plano del papel.
En las fórmulas estructurales presentadas en este documento un enlace punteado 101 indica que el sustituyente está debajo del plano del papel.
El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" utilizado en la presente solicitud indica residuos de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Por consiguiente, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa un residuo de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" o "halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el residuo de alquilo inferior o el residuo de alcoxi inferior, respectivamente, como se define en este documento sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno como se define en este documento. Ejemplos de residuos de halogenoalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y 1,1,1-trifluoropropilo y similares. "Halogenoalcoxi" incluye trifluorometiloxi.
"Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo de alquilo inferior como se define en este documento. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, las cuales son generalmente seguras, no tóxicas y no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales se derivan de un ácido o base inorgánico u orgánico. Si es posible, los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Se debe entender que las sales farmacéuticamente aceptables están incluidas en la presente invención.
La expresión "enantioméricamente puro" indica una relación enantiomérica del enantiómero deseado:enantiómero indeseado de al menos 95:5, preferiblemente al menos 98:2 y aún más preferiblemente al menos 99.9:0.1. La relación enantiomérica puede determinarse por medio de la CLAR en una columna quiral.
La reacción entre el compuesto de la fórmula (II) y la (S)-N-(5-oxo-tetrahidrofuran-3-il)acetamida a fin de obtener el compuesto de la fórmula (III) puede realizarse en un solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, en particular tetrahidrofurano seco.
Además se puede utilizar una base, que incluye bis(trimetilsilil)amida de litio o bis(trimetilsilil)amida de sodio, por ejemplo en la forma de una solución aproximadamente 1 M, preferiblemente en un solvente tal como tetrahidrofurano.
El compuesto resultante de la fórmula (III) puede aislarse y purificarse utilizando métodos y equipos convencionales (por ejemplo extracción, precipitación, etcétera).
La ciclización del compuesto de la fórmula (III) en el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención puede realizarse de acuerdo con un reactivo convencional de Mitsunobu, tal como los azodicarboxilatos los cuales pueden seleccionarse del grupo que consiste de azodicarboxilato de terc-butilo (DBAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina en combinación con tri-n-butilfosfina. Se puede utilizar adecuadamente un solvente en la ciclización, inclusive tetrahidrofurano.
La descripción de una ciclización adecuada de acuerdo con el método de Mitsunobu se proporciona por ejemplo en I.M. Bell y colaboradores, Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 1141.
La ciclización del compuesto de la fórmula (III) en el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención puede realizarse alternativamente por vía de la conversión del compuesto de la fórmula (III) en un sulfonato, por ejemplo utilizando cloruro de mesilo (MsCl) en trietilamina (Et_{3}N), de acuerdo con M.P. Heitz, L. E. Overman, J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.
El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse como se describe en la solicitud de patente WO 2004/026825 de la cual el solicitante es propietario y la descripción de la cual se incorpora en este documento a manera de referencia.
La (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida puede prepararse partiendo de un material comercialmente disponible como es descrito por Q.-Z. Liu y colaboradores Youji Huaxue, 2004, 24, 637 y G. Calvisi y colaboradores, Synlett 1997, 71. Una posible ruta para la preparación de la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida se describe en el ejemplo B, partiendo del anhídrido N-acetil-L-aspártico, la preparación del cual se describe en el ejemplo A.
En ciertas modalidades del método de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula (II) es 4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina, el compuesto de la fórmula (III) es (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida y el compuesto de la fórmula (I) es (S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-acetamida.
La invención también incluye los compuestos intermedios de la fórmula (III):
4
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y
n
es 0, 1, 2 o 3.
Como se ha citado anteriormente, en ciertas modalidades de la invención, el compuesto de la fórmula (III) es (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4- hidroxi-butiramida.
Los compuestos de la fórmula (I) son, como ya se mencionó anteriormente, inhibidores de monoamina-oxidasa B y se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales los inhibidores de MAO-B podrían ser benéficos. Estas incluyen trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognositivos y déficits de memoria. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia, deterioro cognoscitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de alimentación y metabólicos tales como obesidad, así como también la prevención y el tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otros fármacos adictivos. Otras indicaciones tratables pueden ser la neuropatía periférica causada por la quimioterapia para el cáncer (WO 97/33,572), síndrome de deficiencia de recompensas (WO 01/34,172) o el tratamiento de esclerosis múltiple (WO 96/40,095) y otras enfermedades neuroinflamatorias.
Los compuestos de la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se sometió a prueba utilizando el siguiente método:
Los ADNc que codifican la MAO-A y la MAO-B humanas se transfectaron de manera transitoria en células EBNA utilizando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Después de la transfección, las células se homogenizaron por medio de un homogenizador Polytron^{MR} en amortiguador de Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contenía EGTA 0.5 mM y fluoruro de fenilmetanosulfonilo 0.5 mM. Las membranas celulares se obtuvieron por medio de la centrifugación a 45,000 x g y, después de dos pasos de enjuague con amortiguador de Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contenía EGTA 0.5 mM, las membranas se resuspendieron eventualmente en el amortiguador anterior y las alícuotas se almacenaron a -80ºC hasta el uso.
La actividad enzimática de MAO-A y MAO-B se sometió a ensayo en placas de 96 pocillos utilizando un ensayo espectrofotométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. En resumen, las alícuotas de membrana se incubaron en un amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, durante 30 minutos a 37ºC que contenía diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, la reacción enzimática se inició por la adición del substrato de MAO tiramina junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y N-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina 80 \muM (Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras se incubaron adicionalmente durante 30 minutos a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector de placas SpectraMax^{MR} (Molecular Devices). La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de clorgilina 10 \muM para MAO-A o L-deprenilo 10 \muM para MAO-B. Los valores IC_{50} se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas utilizando nueve concentraciones de inhibidor por duplicado, al ajustar los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando un programa de computadora.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de MAO-B. Los valores IC_{50} de los compuestos preferidos de la fórmula (I) medidos en el ensayo descrito anteriormente están el rango de 1 \muM o menos, típicamente 0.1 \muM o menos e idealmente 0.02 \muM o menos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden procesarse con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo, como portadores de ese tipo para comprimidos, comprimidos revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo del carácter de la sustancia activa usualmente no se requieren portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para soluciones para inyección acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I, pero generalmente no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, como es un proceso para la producción de estos medicamentos el cual comprende poner uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea una o más diferentes sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral es entre 0.01-20 mg/kg/día siendo preferida una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra por consiguiente entre 0.7-1400 mg al día, preferiblemente entre 7 y 700 mg al día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración de la invención. No deben considerarse como limitativos del alcance de la invención, sino solamente como que son representativos de la misma. La abreviación "RT" significa "temperatura ambiente".
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Síntesis de productos de partida
Ejemplo A
Preparación del anhídrido N-acetil-L-aspártico
Una suspensión agitada de ácido N-acetil-L-aspártico (35.0 g, 199.9 mmol) en anhídrido acético (100 mL, 1.06 mol) se calentó a 80ºC durante \sim1 hora hasta que todo el material sólido se había disuelto. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El producto se recogió por medio de filtración y se lavó con éter terc-butil-metílico para proporcionar el anhídrido N-acetil-L-aspártico (27.8 g, 88%) como cristales color blanco, [\alpha]_{D} -49.0º (c=:2.5, Ac_{2}O).
Ejemplo B
Preparación de la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)acetamida
A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (1.264 g, 33.41 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), el anhídrido N-acetil-L-aspártico (5.0 g, 31.82 mmol, preparado como se describe en el ejemplo A) se agregó en cinco porciones a 0ºC durante 1 hora. La suspensión color blanco se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y se enfrió nuevamente a 0ºC. Se agregó lentamente agua fría (\sim50 mL) a la mezcla agitada mientras que se permitía que la temperatura alcanzara 15ºC. Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se evaporó in vacio. La solución acuosa residual se diluyó con agua a un volumen de 100 mL y se pasó a través de una columna de intercambio iónico Dowex 50X8^{MR} (100 g). La columna de intercambio iónico se enjuagó con agua (3 x 100 mL). La solución acuosa resultante se concentró in vacio y el residuo se tomó en una mezcla de tolueno (30 mL) y metanol (70 mL). El solvente se evaporó in vacio. Este procedimiento se repitió, es decir el residuo se tomó en tolueno-metanol y se concentró nuevamente otras tres veces. El aceite incoloro restante (5.4 g) el cual consistió de una mezcla de hidroxi-ácido y lactona se disolvió en ácido acético (54 mL). Se agregó tolueno (54 mL) y la solución se agitó a 110ºC durante 2.5 horas. Después de este tiempo, todo el hidroxi-ácido se ciclizó a la lactona deseada de acuerdo con el análisis de GC de una muestra de reacción la cual había sido concentrada y sililada. La mezcla de reacción se concentró in vacio. El residuo se tomó tres veces en tolueno y se concentró nuevamente para proporcionar el producto crudo (4.2 g) como un sólido color blanco. Para la purificación, el producto crudo se disolvió en acetonitrilo (30 mL). Se agregó tolueno (60 mL) a la solución y el acetonitrilo se retiró parcialmente de la mezcla in vacio, hasta que el producto comenzó a cristalizarse. El producto se recogió por medio de la filtración, se lavó con tolueno y éter terc-butil-metílico y se secó in vacio para proporcionar la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida (3.8 g, 83% en base a anhídrido N-acetil-L-aspártico) como cristales color blanco. La estructura del compuesto se confirmó por medio de la RMN- ^{1}H, EM, IR y análisis elemental.
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Preparación de productos intermedios de la fórmula (III)
Ejemplo C
Preparación de (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida utilizando LiHMDS como la base
A una solución agitada de la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida (1.0 g, 6.99 mmol, preparada como se describe en el ejemplo B) y 4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina (1.366 g, 6.29 mmol) en tetrahidrofurano seco, se agregó gota a gota una solución 1 M (17.47 mL, 17.47 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano a 0ºC durante 15 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción total de 3.5 horas, se agregó gota a gota una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% (10 mL), seguido por la adición de diclorometano (20 mL). El producto precipitado se recogió por medio de la filtración para proporcionar, después del secado in vacio, la (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida (2.0 g, 79%) como cristales color blanco en una pureza de 96.9% (área de CLAR). La estructura del compuesto se confirmó por medio de la RNM-^{1}H, EM e IR.
Ejemplo D Preparación de la (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida utilizando NaHMDS como la base
La reacción se llevó a cabo como se describe en el ejemplo C. Sin embargo, la solución 1 M de la bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano se reemplazó por una solución 2 M (8.73 mL, 17.47 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano. El tiempo de reacción fue 4.5 horas para proporcionar, después del aislamiento del producto, la (S)-3-acetilamino-N-[4-(3- fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida (1.45 g, 58%) como cristales color blanco en una pureza de 95.4% (área de CLAR).
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Preparación de los compuestos de la fórmula (I) Preparación de la (S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
A una solución agitada de azodicarboxilato de di-terc-butilo (958 mg, 4.16 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó tri-n-butilfosfina (886 mg, 4.16 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrió a 0ºC. A esta temperatura, la (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida (1.0 g, 2.77 mmol, preparado como se describe en el ejemplo C) se agregó como un sólido en varias porciones durante 5 minutos. El tetrahidrofurano (4 mL) se utilizó para el enjuague. El baño de enfriamiento se retiró y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción total de 3 horas, la mezcla de reacción se extrajo utilizando bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y diclorometano (40 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua. Las fases acuosas se extrajeron una vez con diclorometano reciente. Las fases de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacio para proporcionar el producto crudo. La cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (90 g) utilizando diclorometano que contenía metanol al 4% proporcionó un sólido color blanco (620 mg), el cual se disolvió en acetona caliente (25 mL). La solución se concentró in vacio a un volumen de \sim3 mL. El producto comenzó a cristalizarse y se agregó éter terc-butil-metílico (10 mL) la suspensión se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche y los cristales se recolectaron por medio de la filtración y se secaron in vacio para proporcionar la (S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida (570 mg, 60%) en una pureza de 98.4% (área de CLAR). La enantiopureza del producto fue er (S)/(R) >99.9:0.1.

Claims (10)

1. Un método para preparar derivados de 4-pirrolidino enantioméricamente puros de la fórmula (I):
5
cuyo método comprende los pasos que consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
6
con (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida a fin de obtener un compuesto de la fórmula (III):
7
y luego realizar la ciclización del compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I);
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y
n
es 0, 1, 2 o 3.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la reacción entre el compuesto de la fórmula (II) y la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida se realiza en presencia de una base seleccionada de bis(trimetilsilil)amida de litio o bis(trimetilsilil)amida de sodio.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la reacción entre el compuesto de la fórmula (II) y la (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida se realiza en presencia de tetrahidrofurano.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclización del compuesto de la fórmula (III) se realiza en presencia de un azodicarboxilato en combinación con la tri-n-butilfosfina.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el azodicarboxilato se selecciona del grupo que consiste de azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclización del compuesto de la fórmula (III) se realiza por vía de la conversión del compuesto de la fórmula (III) en un sulfonato.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la ciclización del compuesto de la fórmula (III) se realiza utilizando cloruro de mesilo (MsCl) en trietilamina (Et_{3}N).
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula (II) es 4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina, el compuesto de la fórmula (III) es (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida y el compuesto de la fórmula (I) es (S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
9. Los compuestos intermedios de la fórmula (III):
8
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y
n
es 0, 1, 2 o 3.
10. Un producto intermedio de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida.
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