MXPA06014902A

MXPA06014902A - Nuevos inhibidores de oxidasa de monoamina b (mao-b).

Info

Publication number: MXPA06014902A
Application number: MXPA06014902A
Authority: MX
Inventors: Rene Wyler; Synese Jolidon; Andrew William Thomas; Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento; Wolfgang Wostl
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2007-02-28
Also published as: PL1761480T3; CN1972903A; CN100554244C; EP1761480B1; US7253318B2; CA2571505A1; KR100855618B1; EP1761480A2; AU2005256395B2; WO2006000324A2; RU2006143570A; KR20070029753A; JP2008503514A; BRPI0512404A; DE602005012826D1; ATE423093T1; AU2005256395A1; WO2006000324A3; RU2392267C2; ES2319213T3

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula general (I) en donde R1, R2 son independientemente uno del otro hidrogeno o alquilo de C1-C6; R3, R4 son independientemente uno del otro hidrogeno o alquilo de C1-C6; R5 es halogeno, CN, alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6; n, m u o es 0, 1 o 2; asi como sus sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento y prevencion de enfermedad de Alzheimer o demencia senil.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE OXIDASA DE MONOAMINA B (MAO-B) Descripción de la Invención Esta invención está interesada en derivados de benciloxi de la fórmula general: R1 y R2 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R3 y R4 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de C?-C6; R5 es halógeno, CN, alquilo de C?-C6 o alcoxi de Ci- C6; n, m u o es O, 1 o 2 ; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención incluye isómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como mezcla racémicas y no racémicas de los mismos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, como isómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como mezclas racémicas y no racémicas de las mismas (de aquí en adelante: Compuestos Ref.178248 Farmacéutico) tienen actividad farmacológica y son útiles como farmacéuticos. En particular, los Compuestos Farmacéuticos inhiben la actividad de oxidasa B de monoamina. La oxidasa de monoamina (MAO) es una enzima que contiene flavina responsable de la diaminación por oxígeno de neurotransmisores de monoamina endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas de residuo, por ejemplo, feniletil-amina, así como un número de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificadas por genes (A. W. Bach y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1988,85, 4934- 4938) y difieren en la distribución de tejido, estructura, y especificidad del sustrato. MAO tiene una afinidad más alta a serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras los sustratos naturales para MAO-B son feniletila ina y tiramina. La dopamina se cree que se va oxidar a través de ambas isoformas. MAO-B está ampliamente distribuido en varios órganos que incluyen el cerebro (A. M. Cesura y A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297). La actividad MAO-B del cerebro parece que se incrementa con la edad. Este incremento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C. J. Fo ler y otros, J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20).

Adicionalmente, la actividad de MAO-B es significativamente más alta en el cerebro de paciente con la enfermedad de Alzheimer (P. Dostert y otros, Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561) y se ha encontrado que se expresa altamente en astrositos alrededor de las placas seniles (Saura y otros, Neuroscience 1994,70, 755-774). En este contexto, ya que la desaminación por oxígeno de las monoaminas principales a través de MAO produce NH3, aldehidos y H202, agentes con una toxicidad establecida o potencial, se sugiere que existe una razón fundamental para el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el tratamiento de demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa la reducción en la inactivación enzimática de dopamina y de esa forma la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas . Los procedimientos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson también se pueden atribuir a la tensión por oxígeno debido a la actividad MAO incrementada y la consecuente formación disminuida de H202 por MAO-B. Por consiguientes, los inhibidores MAO-B pueden actuar tanto para reducir la formación de radicales de oxígeno como elevar los niveles de monoaminas en el cerebro . Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un interés considerable para obtener inhibidores potentes y selectivos que podrían permitir el control sobre esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores MAO-B por ejemplo se explica por D. Bentue-Ferrer y otros, en CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Mientras una limitación principal de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de observar las precauciones dietéticas debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere tiramina dietética, así como el potencial para las interacciones con otros medicamentos (D. M. Gardner y otros, J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), estos eventos adversos son de menos preocupación con inhibidores MAO reversibles y selectivos, en particular de MAO-B. De esta forma, existe una necesidad de inhibidores MAO-B con una alta selectividad y sin los efectos secundarios adversos típicos de los inhibidores MAO irreversibles con baja selectividad para la enzima. Los Compuestos Farmacéuticos por consiguiente son útiles como inhibidores selectivos de oxidasa de monoamina B, por ejemplo en el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones en donde la actividad de la oxidasa B de monoamina juega un papel o está implicada. Dicha condición incluye en particular trastornos neurológicos agudos y/o crónicos. Los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos incluyen psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, y déficit de memoria de tipo deterioro cognitivo ligero, declinación cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria asociado con depresión o ansiedad, síndrome de Down, derrame cerebral, daño al cerebro traumático, y trastorno del déficit de la atención. Otras indicaciones tratables son la función restringida del cerebro causada por operaciones de bypass o trasplantes, un pobre suministro sanguíneo al cerebro, daños a la columna vertebral, daños en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, arresto cardiaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor agudo y crónico, corea de Huntington, esclerosis lateral aminotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , demencia causada por SIDA, daños al ojo, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a sesiones deficientes en glutamato, tales como por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, episodios psicóticos, adicción a narcóticos, ansiedad, vómito, disquinesia y depresión. En una modalidad, el trastorno neurológico agudo y/o crónico es la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, el trastorno neurológico agudo y/o crónico es el deterioro cognitivo ligero o demencia senil. El objeto de la presente invención por consiguiente es proveer compuestos que deben tener las propiedades ventajosas mencionadas anteriormente. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran el potencial de ser inhibidores MAO-B altamente selectivos. Los temas de la presente invención además son medicamentos basados en un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, un procedimiento para la fabricación de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades mediadas por inhibidores de oxidasa B de monoamina, y respectivamente, el uso para la producción de medicamentos correspondientes . Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente solicitud de patente se aplican irrespectivamente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se debe observar, que como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "unos" y "el" incluye las formas plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. El término "alquilo de C?-C6" ("alquilo inferior") utilizado en la presente solicitud denota residuos de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "halógeno" denota fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Alcoxi" o "alcoxi de Ci-Cd" significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo de alquilo inferior como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, que generalmente son seguras, no tóxicas, y no son biológicas ni por el contrario indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Estas sales se derivan de un ácido o base inorgánica u orgánica. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoectónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L- tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético, y similares; o (2) sales formadas cuando está presente un protón ácido en el compuesto padre que es ya sea reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de tierra alcalina, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, triatanolamina, trometalina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptable incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas de cristal (polimorfos) de la misma sal de adición de ácido. "Farmacéuticamente aceptable" tal como portador, excipiente, farmacéuticamente aceptable, etc., significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual se administra el compuesto particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, mejorar, o aliviar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. Además, como se utiliza aquí, un mamífero en la necesidad del tratamiento de un trastorno neurológico agudo y/o crónico significa un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que sufre de, o está en riesgo de sufrir de, un trastorno neurológico agudo y/o crónico. Como se utiliza aquí, los términos "tratar", "tratando", y "tratamiento", y similares, se aplican a un trastorno neurológico agudo y/o crónico, se refiere a métodos que desaceleran, disminuyen, reducen o invierten dicho trastorno o cualquier síntoma asociado con dicho trastorno, que está afligiendo actualmente al sujeto así como métodos para prevenir dicho trastorno o cualquier síntoma del mismo de existir. Entre los compuestos de la presente invención ciertos compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son preferidos. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los cuales o es 1 y m es 0, por ejemplo los siguientes compuestos: 2- (4-benciloxi-fenoxi) -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (2-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-nuoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, (RS) -2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (S o R) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida, (RS) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-butiramida o (RS) -2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida . Preferidos son los compuestos adicionales de la fórmula I en donde o es 2 y m es 0 , por ej emplo 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propionamida. Un grupo preferido adicional de compuestos de la formula I son aquellos, en donde o es 0 y m es 2 , por ejemplo éster etílico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico . También son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde o es 0 y m es 1, por ejemplo éster bencílico de ácido 4- (3-fluoro-benciloxi )metil-carbámico . Un grupo preferido adicional de compuestos de la fórmula I son aquellos donde o es 1 y m es 1, por ejemplo 2- [4- (-fluoro-benciloxi) -benciloxi] acetamida . Los compuestos de la presente de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden fabricar 5 a través de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de los procedimientos descritos a continuación, cuyos procedimientos comprenden: a) reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: en donde Y es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula: en donde los sustituyentes son como se describieron 5 anteriormente, o b) reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R6 es un alquilo de Ci-Cd, con una amina de la fórmula : H para obtener un compuesto de la fórmula: en donde los sustituyentes son como se describieron anteriormente, o c) reaccionar un compuesto de la fórmula: con KOCN o con R3-N=C=0 VII para un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes como se describieron anteriormente, o d) reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula V HNR3R4 a un compuesto de la fórmula: en donde los sustituyentes son como se describieron anteriormente y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, una posibilidad para preparar compuestos de la fórmula general I, se muestran en los esquema de reacción 1 a 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 mente Los sustituyentes, n, m y o tienen el significado como se describió anteriormente, e Y es un grupo saliente. Los compuestos de la fórmula I se pueden formar a través de la síntesis de éter de Williamson, partiendo a partir de los fenoles p-sustituidos correspondientes de la fórmula II a través de la reacción con haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos bencílicos de la fórmula III. Las bases utilizadas pueden ser por ejemplo alcoholatos o carbonatos (carbonato de sodio, de potasio o cesio) . Los solventes preferidos son alcoholes inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores, a temperaturas entre 202C y temperatura de reflujo. Otro método es el acoplamiento Mitsunobu de alcoholes bencílicos de la fórmula III con los fenoles correspondientes de la fórmula II . Usualmente, la reacción se hace en solventes inertes de tipo, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, utilizando dialquil-azodicarboxilatos en presencia de fosfinas (por ejemplo, tributil o trifenilfosfina) . Cuando R7 tiene el significado de NR3R4, las reacciones de alquilación anteriormente mencionadas directamente conducen a los compuestos de la fórmula I deseados. El éster de la fórmula IV se puede transformar en el producto final deseado de la fórmula general I utilizando procedimientos estándares: a través de aminólisis con HNR3R4 en solventes de tipo metanol, tetrahidrofurano, etc., o a través de saponificación al ácido correspondiente (por ejemplo, a través de LiOH o KOH en metanol) , la activación del ácido a través de cloruro ácido (cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo) o activación a través de N,N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N- (3-dimetilamino-propil) -N' -etil-carbodiimida (EDC), etc., y el acoplamiento con una amina HNR3R4. Los compuestos de la fórmula general II y IX se pueden obtener a través del uso de un compuesto de la fórmula IV o I con un residuo de bencilo opcionalmente sustituido que puede funcionar como un grupo temporal que se puede separar a través de hidrogenólisis. Los fenoles resultantes de la fórmula II y IX después se pueden volver a alquilar a través de un grupo bencilo diferente bajo las condiciones anteriormente mencionadas. Como es conocido por lo expertos en la técnica, este procedimiento es solamente posible con la condición de que los otros sustituyentes y funcionalidades sean estables bajo las condiciones de reacción anteriormente mencionadas para la hidrogenólisis y la reacción de alquilación. Un método para preparar intermediarios para los compuestos de la fórmula I se muestra en el esquema de reacción 2. Analógicamente cercana a los procedimientos descritos anteriormente, la mono-alquilación del fenol X a través de la síntesis de éter Williamson a través de la reacción de haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos bencílicos de la fórmula III produce derivados de hidroxi de la fórmula XI . Un método alternativo es el acoplamiento Mitsunobu de alcoholes bencílicos de la fórmula III con los fenoles correspondientes de la fórmula X. Usualmente, la reacción se hace en solventes inertes como, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, utilizando dialquil-azo-dicarboxilatos en presencia de fosfina (por ejemplo, trifenil o tributilfosfina) . Los compuestos de la fórmula XI además se pueden alquilar a través de derivados de éster de la fórmula XII para producir compuestos de la fórmula IV. También para esta reacción de alquilación, se pueden aplicar las condiciones ya descritas anteriormente y, básicamente, conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la formula XIV se pueden producir a través de la adición Michael de derivados de hidroxi, respectivamente sales de los mismos, de la fórmula XI a acrilatos de la fórmula XIII en solventes inertes bajo estas condiciones de reacción, preferiblemente en acrilatos medidos a temperaturas entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Las bases para formar los alcoholatos pueden ser por ejemplo hidruro de sodio o sodio. Con el fin de obtener compuestos de la fórmula I, los intermediarios anteriormente mencionados de la fórmula IV y XIV se tratan con aminas de la fórmula V siguiendo los procedimientos ya descritos anteriormente. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los sustituyentes, n y m tienen los significados descritos anteriormente. La preparación de los compuestos de la fórmula la y Ib, en donde n=0, se muestra en el esquema de reacción 3. La reacción de derivados de hidroxi de la fórmula VI con cianato de potasio o isocianatos de alquilo en recipientes sellados utilizando solventes como diclorometano o tolueno a temperatura entre temperatura ambiente y 1009C producen los carbonatos de la fórmula la. La reacción de los derivados de hidroxi de la fórmula VI con cloroformiatos de fenilo, preferiblemente cloroformiatos de fenilo sustituidos, por ejemplo, cloroformiatos de 4-nitrofenilo, producen carbonatos de la fórmula VIII . El tratamiento de estos carbonatos con aminas de la fórmula general V, preferiblemente conducidas en tubos sellados, y en solventes inertes bajo las condiciones de reacción como por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas entre 0 y 609C producen compuestos de la fórmula Ib. ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Los sustituyentes, n y m tienen los significados como se describió anteriormente. Los compuestos de la fórmula general I también pueden existir en forma óptica pura. La separación en antípodos se puede afectar de acuerdo con los métodos conocidos per se, ya sea en una etapa temprana de la síntesis partiendo con compuestos de la fórmula XII a través de la formación de sal con una amina ópticamente activa tal como por ejemplo, ( + )- o (-) -1-feniletilamina o (+ )- o (-)-naftiletilamina, y la separación de las sales diaestereoméricas a través de cristalización fraccional o a través de la derivatización con una sustancia auxiliar quiral, tal como por ejemplo, (+)- o (-) -1-feniletanol, o (+)- o (-)-metanol, y la separación de los productos diaestereoméricas a través de cromatografía y/o cristalización y la subsiguiente división del enlace para la sustancia auxiliar quiral; o, en una etapa última, a través de la separación de los enantiómeros de la fórmula I a través de cromatografía sobre una fase quiral. Además, los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener a partir de intermediarios enantiopuros obtenidos a través de la biotransformación, por ejemplo, a través de hidrólisis de esteres de la fórmula IV, IX, XII o XIV, a través de enzimas, tales como hidrolasas o lipasas. Con el fin de determinar la configuración absoluta de los derivados obtenidos, las sales diaestereoméricas puras o derivados se pueden analizar a través de métodos de espectroscopia convencional, con espectroscopia de rayos X sobre cristales individuales siendo un método especialmente adecuado . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden fabricar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos per se, y tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se va a convertir en sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I . Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales de tierra alcalina, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se mencionó anteriormente, inhibidores de oxidasa B de monoamina y pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en donde los inhibidores MAO-B pueden ser benéficos. Estos incluyen trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognitivos y déficit de la memoria. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo los procedimientos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer, y otros tipos de demencia, daño cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos del comer y metabólicos, tales como obesidad así como prevención y tratamiento de síndromes de retraimiento inducidos por abuso de alcohol, nicotina, y otros fármacos aditivos . Otras indicaciones tratables pueden ser el síndrome de deficiencia de reconocimiento (G. M. Sullivan, solicitud de Patente Internacional No. WO 01/34172 A2 ) , neuropatía periférica causada por quimioterapia de cáncer (G. Bobotas, solicitud de Patente Internacional No. WO 97/33572 Al) , o el tratamiento de esclerosis múltiple (R. Y. Harris, solicitud de Patente Internacional No. WO 96/40095 Al) y otras enfermedades neuroinflamatorias . La actividad farmacológica de los compuestos de probó utilizando el siguiente método: La actividad farmacológica de los Compuestos Farmacéuticos se puede demostrar, por ejemplo, como sigue: Se transfectaron temporalmente ADNc de MAO-A y MAO-B humano en células EBBA utilizando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1988)]. Después de la transfección, las células se homogenizaron a través de medios de un homogenizador Polytron en regulador de HCl Tris 20 mM, pH 8.0, conteniendo 0.5 mM de EGTA y 0.5 mM de fluoruro de fenilmetansulfonilo. Las membranas de células de obtuvieron a través de la centrifugación a 45,000 x g y, después de dos pasos de enjuague con regulador de pH de HCl Tris 20 mM, pH 8.0, conteniendo 0.5 mM de EGTA, las membranas se volvieron a suspender eventualmente en el regulador de pH anterior y las alícuotas se almacenaron a -809C hasta uso. La actividad enzimática de MAO-A y MAO-B se ensayó en placas de 96 cavidades utilizando un ensayo espectofotométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Brevemente, las alícuotas de membrana se incubaron en 0.1 M de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4, durante 30 minutos a 372C con o sin varias concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, se inició la reacción enzimática a través de la adición de tiramina de sustrato MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 µM de N-acetil-3 , 7-dihidroxifenoxazina (Sondas Moleculares Amplex Red) . Las muestras además se incubaron durante 30 minutos a 272C en un volumen final de 200 µl y después se determinó la absorbancia a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices) . La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en la presencia de 10 µM de clorgilina para MAO-A 0 10 µM de L-deprenila para MAO-B. Los valores IC50 se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas utilizando 9 concentraciones del inhibidor por duplicado, a través de datos ajustados para una ecuación logística de 4 parámetros utilizando un programa de computadora. Los compuestos de la presente invención son inhibidores MAO-B específicos. Los valores IC50 de los compuestos de la fórmula 1 como se midieron en el ensayo descrito anteriormente están en la escala de 1 µM o menos, e idealmente 0.1 µM o menos. La siguiente tabla muestra los valores IC50 de los compuestos de la fórmula I en una de sus formas enantioméricas : Los compuestos farmacéuticos se pueden utilizar con medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas cubiertas, grajeas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada . rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección. Los compuestos farmacéuticos se pueden procesar con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas . Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz, o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, o sus sales y similares por ejemplo, como portadores para tabletas, tabletas cubiertas, grajeas, y cápsulas de gelatina duras . Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y sólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa los no portadores son, sin embargo, usualmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para soluciones de inyección acuosa de sales solubles en agua de compuestos de la fórmula I, pero como una regla no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascaramiento o antioxidantes . También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferido para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto que está pesando 70 kg por consiguiente se basa entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustración de la invención. No deberán considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como representativos de la misma.

EJEMPLO 1 2- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acetamida a) 4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenol Una solución de 10 g de hidroquinona en 90 ml de acetonitrilo se trató con 8.58 g de 4-fluorobencilbromuro y 15.7 g de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a 902C y se agitó durante 18 horas. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua fría. El material sólido que se formó se filtró, se lavó dos veces con agua fría y se secó. Para la purificación y separación de bis-éter, el material crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 4:1 de heptano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 4.05 g (27% de teoría) de 4- (4-fluoro-benciloxi) -fenol como un sólido blanco; EM: m/e = 218 (M)+. b) Éster etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi1-acético Se trató una solución de 3 g de 4- (4-fluoro-benciloxi) -fenol en 40 ml de 2-butanona con 2.5 g carbonato de potasio y 1.6 ml de bromoacetato de etilo. La mezcla se agitó a 802C durante 3 horas, después, con el fin de completar la reacción, se agregaron 1.7 g de carbonato de potasio y 1.9 ml de bromoacetato de etilo sucesivamente en 4 porciones durante un periodo de 4 horas. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2.95 g (71% de teoría) de éster etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acético como cristales marrones los cuales fueron lo suficientemente puros para utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional; EM: m/e = 304 (M)+. c) 2- [4- (4-Fluoro-benciloxy) -fenoxi] -acetamida Se trató una solución de 500 mg de éster etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acético en 10 ml de tetrahidrofurano con 3.3 ml de solución de hidróxido de sodio (1N) . La mezcla se calentó a 502C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 3.3 ml de ácido clorhídrico (1N) . Mientras se evaporó el tetrahidrofurano bajo presión reducida, el ácido se precipitó, y a continuación, se recolectó en un embudo de filtro. Después de lavar con agua y secar bajo presión reducida, se obtuvieron 376 mg de ácido [4-(4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acético, el cual se utilizó directamente para la transformación adicional. El ácido crudo se disolvió en 5 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron 293 mg de 1, 1 ' -carbonil-diimidazol y la solución resultante se calentó a 502C durante 1 hora. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 0.16 ml de solución de hidróxido de amonio (25%) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 horas.

Para el desarrollo, la mezcla de reacción se trató con agua para precipitar el producto, el cual se recolectó en un embudo de filtro y se lavó con agua. Después de la cristalización del agua, se obtuvieron 337 mg (74% de teoría) de 2- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acetamida como un sólido blanco; EM: m/e = 276 (M+H) +. EJEMPLO 2 2- (4-Benciloxi-fenoxi) -N-metil-acetamida a) 4-Benciloxi-fenol Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo la) , la alquilación de la hidroquinona con bromuro de bencilo produjo el 4-benciloxi-fenol como un sólido incoloro. b) Éster metílico de ácido (4-benciloxi-fenoxi ) -acético Analógicamente el procedimiento descrito en el Ejemplo Ib) , la alquilación de 4-benciloxi-fenol con bromoacetato de metilo utilizando carbonato de cesio como la base produjo el éster metílico de ácido (4-benciloxi-fenoxi) -acético como cristales blancos; EM: m/e = 272 (M)+. c) 2- (4-Benciloxi-fenoxi) -N-metil-acetamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo le), el ácido (4-benciloxi-fenoxi) -acético se hizo reaccionar con metilamina utilizando 1, 1 ' -carbonil-diimidazol como el reactivo de condensación. Se obtuvo 2- (4-benciloxi-fenoxi) -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 272 (M+H)+. EJEMPLO 3 2- [4- (4-Ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida a) 2- (4-Hidroxi-fenoxi) -N-metil-acetamida Se hidrogenó una solución de 4.7 g de 2- (4-benci1oxi-fenoxi) -N-metil-acetamida [Ejemplo 2c)] en 150 ml de tetrahidrofurano a presión atmosférica y temperatura ambiente utilizando 470 mg de paladio sobre carbón (10%) como el catalizador. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de Dicalite y la solución resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter y se recolectó el sólido en un embudo de filtro. Después del secado se obtuvieron 2.95 g (93% de teoría) de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e =181 (M)\ b) 2- [4- (4-Ciano-benciloxi) -fenoxi) -N-metil-acetamida Una solución de 500 mg de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-acetamida en 25 ml de 2-butanona se trató con 762 mg de carbonato de potasio y 595 mg de 4-bromometilbenzonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se trató con agua, después se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter y los cristales obtenidos se recolectaron en un embudo de filtro. Después del secado se obtuvieron 744 mg (95% de teoría) de 2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 297 (M+H) +. EJEMPLO 4 2- [4- (4-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-acetamida [Ejemplo 3a) ] con l-bromometil-4-cloro-benceno en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base produjo 2- [4- (4-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 306 (M+H)+. EJEMPLO 5 2- [4- (2-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de 2- (4-hidroxi- fenoxi) -N-metil-acetamida [Ejemplo 3a) ] con 1-bromometil-2-fluoro-benceno en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base produjo 2- [4- (2-fluoro-benciloxi) fenoxi] -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 290 (M+H) +. EJEMPLO 6 2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-acetamida [Ejemplo 3a)] con l-bromometil-3-fluoro-benceno en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base produjo 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 290 (M+H) +. EJEMPLO 7 2- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida Una mezcla de 500 mg de éster etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acético [Ejemplo Ib)] y 2 ml de metilamina (aproximadamente 8 M en etanol) se agitó a 802C durante 18 horas. Para el desarrollo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua. El producto se precipitó y se recolectó en un embudo de filtro. Después del secado se obtuvieron 398 mg (86% de teoría) de 2- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 290 (M+H)+. EJEMPLO 8 2- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N,N-dimetil-acetamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, la aminólisis de éter etílico de ácido [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -acético con dimetilamina produjo 2- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N,N-dimetil-acetamida como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H) +. EJEMPLO 9 (RS) -2- (4-Benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida a) Éster metílico de ácido (RS) -2- (4-Benciloxi-fenoxi ) -propiónico . Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo Ib), la alquilación de 4-benciloxi-fenol [Ejemplo 2a)] con (RS) -2-bromopropionate de metilo en acetona utilizando carbonato de cesio como la base produjo el éter metílico de ácido (RS) -2- (4-Benciloxi-fenoxi) -propiónico como un aceite amarillo claro; EM: m/e = 304(M+NH4) + . b) (RS) -2- (4-Benciloxi) -fenoxi) -N-metil-propionamida : Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, la aminólisis de (RS) -2- (4-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida con metilamina produjo (RS)-2-(4-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 286 (M+H)+. EJEMPLO 10 (RS) -2- [4- (2-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida a) (RS) -2- (4-Hidroxi-fenoxi) -N-metil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de (RS) -2- (4-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida produjo el (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-propionamida como cristales blancos; EM: m/e = 194 (M-H)". b) (RS) -2- [4- (2-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi ) -N-metil-propionamida con 2-fluoro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base produjo (RS)-2- [4- (2-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H) +. EJEMPLO 11 (RS) -2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -hidroxi-fenoxi) -N-metil-propionamida con 3-fluoro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo (RS)-2-[4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 304 (M+H) +. EJEMPLO 12 (RS) -2- [4- (3-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-propionamida con 3-cloro-bencilbromuro en 2-butansna utilizando carbonato de potasio como la base produjo (RS)-2-[4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 320 (M+H)+. EJEMPLO 13 (R o S) -2- [4- (3-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida y (S o R) -2- [4- (3-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida La separación de 300 mg de dos isómeros (RS)-2-[4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida (Ejemplo 12) se llevó a cabo sobre una columna HPLC quiral de preparación (CHIRALPAK® AD, presión: 20 barias, flujo: 35 ml/min) utilizando una mezcla de 85:15 de n-heptano y etanol como el eluyente. Se obtuvieron 122 mg (41% de teoría) del primer isómero de elusión (R o S) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida y 860 mg (39% de teoría) del último isómero de elusión (S o R) -2- [4- (3cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, como un sólido blanco. EJEMPLO 14 (RS) -2- [4- (4-Ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi ) -N-metil-propionamida con 4-bromometil-benzonitrilo en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo (RS) -2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e =311 (M+H)+. EJEMPLO 15 (RS) -2- (4-Benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida a) Éster etílico de ácido (RS) -2- (4-Benciloxi-fenoxi ) -butírico Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo Ib) , la alquilación de 4-benciloxi-fenol [Ejemplo 2a) ] con (RS) -2-bromobutirato de etilo en acetona utilizando carbonato de cesio como la base, produjo éter etílico de ácido (RS) -2- (4-benciloxi-fenoxi) -butírico como un aceite café; EM: m/e = 314(M)+. b) (RS) -2- (4-Benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, la aminólisis del éter etílico de ácido (RS)-2-(4-benciloxi-fenoxi) -butírico con metilamina produjo (RS)-2-(4-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida como un sólido blanco; EM: m/e = 300 (M+H)+. EJEMPLO 16 (RS) -2- [4- (2-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida a) (RS) -2- (4-Hidroxi-fenoxi) -N-metil-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de (RS) -2- (4-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida produjo (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-butiramida como cristales blancos; EM: m/e = 210 (M+H) +. b) (RS) -2- [4- (2-Fluoro-benciloxi) -fenoxi1-N-meti1-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi ) -N-metil-butiramida con 2-fluoro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base produjo (RS)-2- [4- (2-fluoro-benciloxi) fenoxi] -N-metil-butiramida como un sólido blanco; EM: m/e = 318 (M+H)+.

EJEMPLO 17 (RS) -2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -2- (4-hidroxi-fenoxi) -N-metil-butiramida con 3-fluoro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo (RS)-2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida como un sólido blanco; EM: m/e = 318 (M+H)+. EJEMPLO 18 (RS) -2- [4- (3-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -hidroxi-fenoxi) -N-metil-butiramida con 3-cloro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo (RS) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida como un sólido blanco; EM: m/e = 334 (M+H)+. EJEMPLO 19 (RS) -2- [4- (4-Ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de (RS) -hidroxi-fenoxi) -N-metil-butiramida con 4-bromometil-benzonitrilo en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo (RS)-2-[4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida como un sólido blanco; EM: m/e = 325 (M+H)+.

EJEMPLO 20 2- (4-Benciloxi) -fenoxi] -2, -dimeti1-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, la aminólisis del éster etílico de ácido 2- (4-benciloxi-fenoxi) -2-metil-propiónico con metilamina produjo el 2- (4-benciloxi) -fenoxi] -2 ,N-dimetil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 300 (M+H) +. EJEMPLO 21 [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -2,N-dimetil-propionamida a) 2- (4-Hidroxi-fenoxi) -2 ,N-dimetil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3a), la hidrogenólisis de 2- (4-benciloxi) -fenoxi] -2,N-dimetil-propionamida [Ejemplo 20] produjo el 2- (4- hidroxi-fenoxi) -2,N-dimetil-propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 209 (M)+. b) 2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -2 ,N-dimetil-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -2,N-dimetil-propionamida con 3-fluoro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -2 ,N-dimetil-propionamida como un aceite café; EM: m/e = 318 (M+H)+.

EJEMPLO 22 2- [4- (3-Cloro-benciloxi) -fenoxi] -2, -dimeti1-propionamida Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 3b), la alquilación de 2- (4-hidroxi-fenoxi) -2 ,N-dimetil-propionamida con 3-cloro-bencilbromuro en 2-butanona utilizando carbonato de potasio como la base, produjo 2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -2 ,N-dimeti1-propionamida como un aceite café; EM: m/e = 334 (M+H) +. EJEMPLO 23 3- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propionamida a) Éster metílico de ácido 3- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico A una solución de 1.5 g de (3-fluoro-benciloxi) -fenol [preparado en cercana analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo la) para 4- (3-fluoro-benciloxi) fenol] y 1.4 mg de hidroquinona en 5 ml de acrilato de metilo se trató con sodio antes de calentarse a reflujo durante 7.5 horas. Para el desarrollo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético. Después del evaporación bajo presión reducida, el residuo de disolvió en éter y acetato de etilo, y la solución resultante se extrajo 3 veces con agua.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, después se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se volvió a cristalizar en un pequeño volumen de metanol. Se obtuvieron 1.1 g (54% de teoría) de éter metílico de ácido 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico como cristales blancos; EM: m/e = 304 (M+H)+. b) ácido 3- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico Una solución de 500 mg de éster metílico de ácido 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de ácido clorhídrico (19%) se calentó a 702C durante 7 horas. Para el desarrollo, el tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida y la acuosa se extrajo 3 veces con 40 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se trituró en éter y el material sólido se recolectó en un embudo de filtro. Después del secado se obtuvieron 114 mg (37% de teoría) de ácido 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico como cristales blancos. c) 3- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propionamida Una solución de 70 mg de ácido 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propiónico en 4 ml de diclorometano (más una gota de N,N-dimetilformamida) se enfrió a 0aC y se trató con 0.03 ml de cloruro de oxalilo. La agitación continuó durante 1.5 horas, después la mayor parte del diclorometano se evaporó . Se preparó una solución de 0.5 ml de hidróxido de amonio acuoso (25%) en 1 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a 0SC. La solución de cloruro ácido se agregó a la solución anteriormente mencionada y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras continuaba la agitación durante el fin de semana. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró en éter produciendo 42 mg (60% de teoría) de 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propionamida como un sólido blanco; EM: m/e = 307 (M+NH4) + . EJEMPLO 24 Ester etilico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) - fenil] carbámico a) 2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] -etanol Una solución de 5.0 g de 2- (4-hidroxifenil) -etanol y 5.0 g de carbonato de potasio en 100 ml de acetonitrilo se trató por goteo bajo una atmósfera de argón y a 02C con 4.5 ml de 3-fluorobencilbromuro . Después de completarse la adición, la agitación continuó a 0SC durante 15 minutos, después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 horas. Para el desarrollo, el solvente se evaporó bajo presión reducida, a continuación el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material crudo obtenido (10.2 g de un aceite amarillo) se cromatografió sobre gel de sílice utilizando de una mezcla de 95:5 de diclorometano en etanol como el eluyente. Después de la re-cristalización de una mezcla de éter y ciclohexano se obtuvieron 4.1 g (46% de teoría) de 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -etanol como un sólido blanco; EM: m/e = 247 (M+H) +. b) Éster etílico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, se trató por goteo una suspensión de 1.0 g de 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -etanol y 0.66 g de isocianato de potasio en 2 ml de benceno bajo agitación con 0.62 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre carbonato de potasio y se evaporaron. Se obtuvieron 0.52 g (44% de teoría) de éster etílico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico como un sólido blanco; EM: m/e = 290 (M+H)+. EJEMPLO 25 Éster bencílico de ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -carbámico a) 4- (3-Fluoro-benciloxi) -benzaldehído Una mezcla de 6.0 g de 4-hidroxi-benzaldehído y 13.58 g de carbonato de potasio en 60 ml de N,N-dimetilformamida se trató por goteo a temperatura ambiente con una solución de 11.14 g de 3-fluoro-bencilbromuro de 30 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir un aceite (9.85 g) que se cristalizó en reposo; EM: m/e = 230 (M) + . El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. b) [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] -metanol Se agregó una solución de 3.7 g de 4-(3-fluoro-benciloxi) -benzaldehído en 10 ml de tetrahidrofurano por goteo a temperatura ambiente a una suspensión de 1.25 g de hidruro de litio-aluminio en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregaron sucesivamente 1.25 ml de agua por goteo bajo enfriamiento, después 3.75 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 N) , finalmente, 1.25 ml de agua. La mezcla se filtró sobre una capa de Dicalit y el tetrahidrofurano se destiló de la solución bajo presión reducida. La fase residual se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de una mezcla de éter y n-hexano, para producir 2.26 g (59% de teoría) de [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -metanol como un sólido blanco; EM: m/e = 232 (M)+. c) Éster bencílico de ácido 4- (3-fluoro-benciloxi ) -carbámico Analógicamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 24b), la reacción de [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -metanol con isocianato de potasio y ácido trifluoroacético en benceno produjo el éster bencílico de ácido 4-(3-fluoro-benciloxi) -carbámico como un sólido blanco; EM: m/e = 293 (M+NH4) + . EJEMPLO 26 Ester bencílico de ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -metil carbámico En un tubo de vidrio sellado, se calentó una solución de 1.0 g de [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -metanol [Ejemplo 25b)], 0.03 ml de trietilamina y 0.245 g de isocianato de metilo en 40 ml de diclorometano a 402C durante 3 días . En ese momento se alcanzó una velocidad de transformación de 50%, determinada por RMN. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en 2 ml de piridina y 1 ml de anhídrido de ácido acético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material crudo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 2:1 de heptano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 580 mg (47% de teoría de éster bencílico de ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -metil-carbámico como un sólido blanco; EM: m/e = 289 (M)+. EJEMPLO 27 2- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -benciloxi] -acetamida Una solución de 500 mg de [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -metanol [Ejemplo 25b)] en 10 ml de tetrahidrofurano se trató a temperatura ambiente con 57 mg de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite) y se agitó durante 1 hora. A continuación, se agregaron 183 mg de cloroacetamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. Para el desarrollo, la mezcla enfriada se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material crudo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a una mezcla de 4:l-mezcla de diclorometano y metanol como eluyente. Después de la cristalización del éter, se obtuvieron 29 mg (5% de teoría) de 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -benciloxi] -acetamida como un sólido blanco; EM: m/e = 307 (M+NH )+. EJEMPLO A Las tabletas de la siguiente composición se produjeron en una forma convencional: g/ tableta Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Almidón de carboximetilo de sodio 10 Estearato de magnesio 2 Peso de la tableta 250 EJEMPLO B Las tabletas de la siguiente composición se produjeron a una forma convencional: mg/tableta Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Almidón de carboximetilo de sodio 20 Estearato de magnesio 4 Peso de la tableta 400 EJEMPLO C Las cápsulas de la siguiente composición se produ eron: mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 Peso del relleno de la cápsula 150 El ingrediente activo que tiene un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclaron homogéneamente una con la otra, se sometieron a tamices moleculares y a continuación se mezclaron con talco y estearato de magnesio. La mezcla final se rellenó en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado. EJEMPLO D Una solución de inyección puede tener la siguiente composición y se fabricó en una manera usual: Sustancia activa 1.0 mg HCl 1 N 20.0 µl Acido acético 0.5 mg NaCl 8.0 mg fenol 10.0 mg NaOH 1 N q.s. ad pH 5 H0 q.s. ad 1 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Los compuestos de la fórmula general : caracterizados porque: R1, R2 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R3, R4 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo de Ci-Cß; R5 es halógeno, CN, alquilo de C?-C$ o alcoxi de Ci- C6; n, mu o es 0, 1 o 2 ; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque o es 1 y m es 0. 3. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los compuestos son: 2- (4-benciloxi-fenoxi) -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (2-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida,
2- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-acetamida, (RS) -2- [4- (
3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [
4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (S o R) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-propionamida, (RS) -2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida, (RS) -2- [4- (3-cloro-benciloxi) -fenoxi] -N-butiramida o (RS) -2- [4- (4-ciano-benciloxi) -fenoxi] -N-metil-butiramida. 4.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque o es 2 y m es 0. 5. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque el compuesto es 3- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenoxi] -propionamida . 6. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque o es 0 y m es 2. 7. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque el compuesto es éster etílico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -carbámico. 8.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque o es 0 y m es 1. 9. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque el compuesto es éster bencílico de ácido 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -benciloxi] -metil-carbámico . 10.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque o es 1 y m es 1. 11.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque el compuesto es 2- [4- (3-fluoro-benciloxi) -benciloxi] -acetamida. 12.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: a) reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: en donde Y es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula: en donde los sustituyentes son como se describen en la reivindicación 1, o b) reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R6 es alquilo de C?-C6, con una amina de la fórmula: para obtener un compuesto de la fórmula: en donde los sustituyentes son como se describen en la reivindicación 1, o c) reaccionar un compuesto de la fórmula: con KOCN o con RJ-N=C=0 VII para un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes son como se describen en la reivindicación 1, o d) reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula V HNR3R4 para un compuesto de la fórmula : en donde los sustituyentes son como se describen en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 13. - El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se fabrica a través de un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12. 14. - El medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de oxidasa B de monoamina. 15.- El medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil. 16.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades . 17. - El uso de compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de oxidasa B de monoamina . 18.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o demencia senil.