NO329387B1 - N-acylaminobenzen-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, medikamenter inneholdende slike, slike forbindelser til behandling og forebygging av sykdommer samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og forebygging av sykdommer - Google Patents

N-acylaminobenzen-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, medikamenter inneholdende slike, slike forbindelser til behandling og forebygging av sykdommer samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og forebygging av sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO329387B1
NO329387B1 NO20044806A NO20044806A NO329387B1 NO 329387 B1 NO329387 B1 NO 329387B1 NO 20044806 A NO20044806 A NO 20044806A NO 20044806 A NO20044806 A NO 20044806A NO 329387 B1 NO329387 B1 NO 329387B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
phenyl
benzyloxy
malonamide
malonic acid
Prior art date
Application number
NO20044806A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044806L (no
Inventor
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
Andrew William Thomas
Rene Wyler
Synese Jolidon
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20044806L publication Critical patent/NO20044806L/no
Publication of NO329387B1 publication Critical patent/NO329387B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår N-acylamino aryl-derivater med den generelle formel I. Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I er selektiv monoamin oksydase B inhibitorer og de er derfor anvendelige ved behandling av sykdommer mediert av monoamin oksydase B inhibitorer, for eksempel for behandling av Alzheimers sykdom eller senil demens.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår N-acylamino aryl-derivater med den generelle formel
hvor
R<1> er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, Q-Ce-alkoksy eller
halogen-(Ci-C6)-alkoksy;
R21, R22, R23 og R<24> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, hydroksy, Ci-C6-alkoksy eller-CHO;
R<3> er hydrogen eller Ci-C3-alkyl;
R<4>, R<5> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen
bestående av hydrogen , Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller-COO(Ci-C6)alkyl;
eller R<4> og R<5> danner sammen med C-atomet hvortil de er knyttet en C3-C7-cykloalkylring;
R<6> er -CO-NR7R<8>; -COO(Ci-C6)-alkyl eller -NHC(0)R;
R7 og R<8> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
hydrogen, Ci-C6-alkyl, NH2 eller hydroksy;
R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
n er 0,1,2 eller 3.
X er -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- eller -OC-;
og farmasøytisk aktiv syreaddisjonssalter derav.
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I er selektive monoamin-oksydase B inhibitorer.
Monoamin-oksydase (MAO, EC 1.4.3.4) er et flavin-holdig enzym som er ansvarlig for den oksydative deaminering av endogene monoamin-neurotransmittere så som dopamin, serotonin, adrenalin eller noradrenalin og spor-aminer, f.eks. fenyletylamin, så vel som flere amin-xenobiotica. Enzymet foreligger i to former, MAO-A og MAO-B, som blir kodet for av forskjellig gener (A. W. Bach et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1988, 85,4934-4938) og skiller seg i vevsdistribusjon, struktur og substratspesifisitet. MAO-A har høyere affinitet for serotonin, oktopamin, adrenalin og noradrenalin; mens de naturlige substrater for MAO-B er fenyletylamin og tyramin. Dopamin er antatt å oksyderes av begge isoformer. MAO-B er bredt fordelt i mange organer omfattende hjerne (A.M. Cesura og A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297). Hjerne MAO-B aktivitet synes for å øke med alderen. Denne økningen blir tilskrevet til gliosis forbundet med aldring (C.J. Fowler et al., J. Neural. Transm. 1980, 49,1-20). I tillegg er MAO-B aktivitet betydelig høyere i hjernene til pasienter med Alzheimers sykdom (P. Dostert et al, Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561) og den er funnet å uttrykkes sterkt i astrocytter rundt senile plakker (Saura et al, Neuroscience 1994, 70, 755-774). I denne sammenheng, siden oksydativ deaminering av primære monoaminer med MAO gir NH3, aldehyder og H2O2, midler med etablert eller potensiell toksisitet, er det foreslått at det er en rasjonell grunn for anvendelse av selektive MAO-B inhibitorer for behandling av demens og Parkinsons sykdom. Hemning av MAO-B forårsaker en reduksjon i den enzymatiske inaktivering av dopamin og således forlengelse av tilgjengeligheten av neurotransmitteren i dopaminerge neuroner. Degenerasjonprosessene forbundet med alder og Alzheimers og Parkinsons sykdommer kan også tilskrives oksydativt stress på grunn av øket MAO-aktivitet og påfølgende øket dannelse av H2O2 med MAO-B. Derfor kan MAO-B inhibitorer virke ved både å redusere dannelsen av oksygenradikaler og forhøye nivåene av monoaminer i hjernen.
Forutsatt innvirkningen av MAO-B i de nevrologiske forstyrrelser nevnt ovenfor, er det betraktelig interesse for å komme frem til kraftige og selektive inhibitorer som ville gi kontroll over denne enzymatisk aktivitet. Farmakologien til noen kjente MAO-B inhibitorer er for eksempel beskrevet av D. Bentué-Ferrer et al. i CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Skjønt en hovedbegrensning av irreversibel og ikke-selektiv MAO-inhibitor-aktivitet er behovet for å observere dietforholdsregler på grunn av risiko for å fremkalle en hypertensiv krise når diet-tyramin fordøyes, så vel som potensialet for interaksjoner med andre medikamenter (D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), er disse ugunstige tilfeller av mindre betydning ved reversible og selektive MAO-inhibitorer, spesielt ved MAO-B. Således er det et behov for MAO-B inhibitorer med en høy selektivitet og uten de ugunstige bivirkninger som er typiske for irreversible MAO-inhibitorer med lav selektivitet for enzymet.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe forbindelser som har de ovenfor nevnte kriterier. Det er funnet at forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse viser potensiale for å være meget selektive MAO-B inhibitorer. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I så vel som anvendelse av forbindelsene med formel I ved kontroll eller forebygging av sykdommer betinget av monoamin-oksydase B inhibitorer og henholdsvis anvendelse av dem for fremstilling av tilsvarende medikamenter.
De følgende definisjoner av generelle betegnelser som anvendes i foreliggende patentsøknad gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene opptrer alene eller i kombinasjon. Det skal bemerkes at, som anvendt i beskrivelsen og de medfølgende krav, omfatter entallsformene "et", "en," og "den" flertallsformer hvis ikke sammenhengen klart tilsier noe annet.
Betegnelsen "Ci-C6-alkyl" ("lavere alkyl") anvendt i foreliggende søknad betyr rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis med 1 til 3 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl og lignende. Følgelig betyr betegnelsen "Ci-C3-alkyl" en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon rest med 1 til 3 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
"Halogen-(Ci-C6)-alkyl" eller "halogen-(Ci-C6)-alkoksy" betyr henholdsvis lavere alkylrest eller lavere alkoksyrest som definert her substituert i hvilket som helst stilling med ett eller flere halogenatomer som definert her. Eksempler på halogenalkylrester omfatter 1,2-difluorpropyl, 1,2-diklorpropyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl og 1,1,1-trifluorpropyl og lignende. " Halogenalkoksy" omfatter trifluormetyloksy.
"Ci-C6-alkoksy" betyr resten -O-R, hvor R er en lavere alkylrest som definert her. Eksempler på alkoksyrester omfatter metoksy, etoksy, isopropoksy.
Betegnelsen "C3-C7-cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe, inneholdende 3 til 7 karbonatomer. For eksempel er en cykloalkylgruppe cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, og disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller to Ci-C4-alkylsubstituenter, for eksempel metyl eller etyl.
"Farmasøytisk akseptable salter" av en forbindelse betyr salter som er farmasøytisk akseptable, som generelt er sikre, ikke-toksiske og hverken biologisk eller på annen måte uønskede, og som har den ønskede farmakologiske aktiviteten til stamforbindelsen.
Disse salter er avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base. Om mulig kan forbindelser med formel I omdannes til farmasøytiske salter. Det skal forstås at farmasøytisk akseptable salter er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Blant forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er visse forbindelser med formel I foretrukket, for eksempel forbindelsene med formel Ia.
hvor
R<1> er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano,
Ci-C6-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy;
R21, R<22>, R<23> og R<24> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen
bestående av hydrogen og halogen;
R<3> er hydrogen eller Ci-C3-alkyl;
R<4> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<5> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
eller R<4> og R<5> sammen danner en C3-C7-cykloalkylring;
R<6> er -CO-NR<7>R<8>;
-COOR<9>; eller
-CN;
R7 og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller etyl;
R<9> er Ci-Ce-alkyl; og
n er 1,2 eller 3.
og farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne er videre de forbindelser med formel I, hvor X er CH2O, R<1> er fluor eller trifluormetyl og R6 er -COOCH3, for eksempel de følgende forbindelser: N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester eller N- [3 -klor-4-(3 -fluor-benzyloksy)-fenyl] -malonsyremonoamid-mety lester.
Videre foretrukket er forbindelser med formel I, hvor X er CH2O og R6 er
-CONH2, for eksempel de følgende forbindelser:
cyklopropan-1,1 -dikarboksylsyre amid [4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-amid, N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-metyl-malonamid,
N-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-(4-benzyloksy-fenyl)-malonamid,
N-[4-(4-klor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-2-hydroksy-fenyl]-malonamid,
N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid,
N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-malonamid,
N-[3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid eller
cyklopropan-1,1 -dikarboksylsyre amid [2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-amid.
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor X er -CH2O- og R6 er -NHCOCH3 eller -NHCOH. Eksempler på slike forbindelser er de følgende: 2-acetylamino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid, 2-acetylamino-N-[2-fiuor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid, N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-formylamino-acetamid eller N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-formylamino-acetamid. En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor X er -CH=CH- og R<6> er-COOCH3 eller-CONH2, for eksempel de følgende:
N-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester,
N- {4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonamid,
N- {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonamid eller
N-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen
og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er en mulighet for å fremstille forbindelser med den generelle formel I vist i skjema 1: Nøkkelmellomprodukter A er tilgjengelige gjennom nukleofil substitusjon av aromatiske nitroforbindelser inneholdende p-substituerte utgående grupper med benzylalkoholer eller -tioler. P-substituerte utgående grupper kan for eksempel være halogenatomer (F, Cl, Br, I), tosylater, mesylater eller triflater. Disse substitusjonsreaksjoner kan utføres ufortynnet eller i inerte løsningsmidler som for eksempel toluen eller xylen. Foretrukne reaksjonstemperaturer er mellom 50° og 150 °C. Alternativt kan forbindelser A fremstilles ved Williamson-etersyntese ved å starte fra p-nitrofenoler og benzylhalogenider, tosylater, mesylater eller triflater. Baser som anvendes kan for eksempel være alkoholater eller karbonater (natrium-, kalium-eller cesiumkarbonat). Foretrukne løsningsmidler er lavere alkoholer, acetonitril eller lavere ketoner ved temperaturer mellom 20 °C og tilbakeløpstemperatur. En annen tilgang er Mitsunobu-kobling av benzylalkoholer med p-nitrofenoler. Reaksjonen blir utført som vanlig i inerte løsningsmidler som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran ved anvendelse av dialkyl-azo-dikarboksylater i nærvær av fosfiner (for eksempel tributyl- eller trifenyl-fosfin).
Nøkkelmellomprodukter A blir redusert til amino-forbindelser B ved anvendelse
av katalytisk hydrogenering (for eksempel Platina på karbon i lavere alkoholer, etylacetat eller tetrahydrofuran). Et alternativ er reduksjon av nitro-gruppen med metaller som tinn eller sink i sure medier som fortynnet saltsyre eller eddiksyre. Metaller kan også erstattes med metallsalter (for eksempel tinn-(II)-klorid).
Mellomprodukter B kan acyleres ved kjente metoder, hvilket gir de ønskede forbindelser I- A. Disse reaksjoner kan utføres med syreklorider og baser (for eksempel trialkylaminer, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat), eventuelt i nærvær av en acyleringskatalysator (f.eks. 1 til 10 mol% av N,N-dimetyl-4-aminopyridin) i løsningsmidler som diklormetan, etylacetat eller acetonitril, fortrinnsvis ved romtemperatur. Et alternativ er den velkjente kobling av en syre med aminet B ved anvendelse av koblingsreagenser som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid (EDC) eller l,r-karbonyl-diimidazol (CDI) i løsningsmidler som diklormetan, dietyleter eller THF, fortrinnsvis ved 0 til 40 °C. Mellomprodukter B kan også primært monoalkyleres ved kjente metoder (se for eksempel Johnston et al, J. Chem. Soc. ( C) 1969. 2233 eller Krishnamurthy et al., Tetrahedron Lett. 1982.23, 3315), hvilket gir forbindelser D. Disse acylertes deretter som tidligere beskrevet og ga de ønskede forbindelser I-B.
Forbindelser med inverterte eter- eller tioeter-ledd kan oppnås ved lignende reaksjoner som vist i skjema la. Nøkkel-mellomproduktene A^ blir deretter videre omdannet til sluttproduktene ved reaksjonssekvensene allerede nevnt i skjema 1.
Ytterligere manipulasjoner av funksjonelle grupper kan foretas ved standard-metoder på de acylerte forbindelser for å oppnå alle forbindelser med formel I (for eksempel: funksjonalisering av malonsyrestillingen ved deprotonering og omsetning med elektrofiler).
Alternativt kan i henhold til foreliggende oppfinnelse forbindelser B også fremstilles ved alkylering av N-beskyttete p-hydroksyaniliner med benzylhalogenider eller ved Mitsunobu-kobling av N-beskyttete p-hydroksyaniliner med benzylalkoholer (skjema 2) ved metodene beskrevet tidligere. Beskyttende grupper PG kan for eksempel være N-Boc (N-tert.-butoksykarbonyl) eller N-acetyl. Avbeskyttelse av F fører til mellomproduktene B.
Åpenbart kan forbindelser med inverterte eter- og tioeter-ledd fremstilles ved lignende reaksjonssekvenser, som inverterer substituent-mønstere på de aromatiske grupper.
En annen fremgangsmåte for å fremstille forbindelser av typen D eller M3 involverer kryss-koblingsreaksjoner av arylstannaner (Lam et al, Tetrahedron Lett. 2002. 43, 3091), arylboronater (Lam et al, Synlett 2000. 5, 674); Chan et al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933) eller arylhalogenider (Buchwald et al, J. Amer. Chem. Soc. 1996,118, 7215) med de tilsvarende aminer eller amider (skjema 3).
Igjen kan forbindelser med inverterte eter- og tioeter-ledd fremstilles ved lignende reaksjonssekvenser, som inverterer substituent-mønstere på de aromatiske grupper.
En mulighet for å fremstille forbindelser I hvor X er -CH2CH2- eller -CH=CH- er vist i skjema 4 . Wittig- eller Wittig-Horner-reaksjoner mellom fosforylider og aromatiske aldehyder under standardbetingelser fører til styren-derivater G. Disse mellomprodukter kan reduseres til mellomprodukter H eller J Vanligvis fører reduksjon av G ved Bechamp-type-betingelser til forbindelser H, som deretter videre kan reduseres til forbindelser J ved katalytisk hydrogenering. Ved anvendelse av krassere hydrogeneringsbetingelser kan forbindelser G reduseres i ett trinn, hvilket gir forbindelse J. Forbindelser H eller J blir deretter videre prosessert ved metodene vist i skjema 1, hvilket gir sluttproduktene I. En annen metode for å fremstille forbindelser av typen G involverer nitrering av styren-derivater.
Forbindelsene med formel I er, som allerede nevnt ovenfor, monoamine-oksydase B inhibitorer og kan anvendes ved fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av sykdommer hvor MAO-B inhibitorer kunne være fordelaktige. Disse omfatter akutte og kroniske nevrologiske forstyrrelser, kognitive forstyrrelser og hukommelsessvikt. Slike som kan behandles er nevrologiske forstyrrelser, for eksempel traumatiske eller kroniske degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimers sykdom, andre typer av demens, minimal kognitiv svekkelse eller Parkinsons sykdom. Andre indikasjoner omfatter psykiatriske sykdommer så som depresjon, angst, panikkanfall, sosiofobi, schizofreni, spise- og metabolske forstyrrelser så som fedme, så vel som forebygging og behandling av opphørsyndromer fremkalt ved misbruk av alkohol, nikotin og andre vanedannende medikamenter. Andre indikasjoner som kan behandles kan være belønningsmangelsyndrom (G.M. Sullivan, Internasjonal patentsøknad nr. WO 01/34172 A2), perifer nevropati forårsaket av kreftkjemoterapi (G. Bobotas, internasjonal patentsøknad nr. WO 97/33572 Al) eller behandling av multippel sklerose (R.Y. Harris, Internasjonal patentsøknad nr. WO 96/40095 Al) og andre neuroinflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene med formel I er spesielt anvendelige ved fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av Alzheimers sykdom og senil demens.
Den farmakologiske aktiviteten til forbindelsene ble testet ved anvendelse av den følgende metode: cDNA'ene som koder for human MAO-A og MAO-B ble transient transfektert i EBNA-celler ved anvendelse av metoden beskrevet av E.-J. Schlaeger og K. Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnologi, 15: 1-13, 1998). Etter transfeksjon ble celler homogenisert ved hjelp av en Polytron-homogenisator i 20 mM Tris HC1 buffer, pH 8,0, inneholdende 0,5 mM EGTA og 0,5 mM fenylmetansulfonylfluorid. Cellemembraner ble oppnådd ved sentrifugering ved 45,000 x g og, etter to skyllingstrinn med 20 mM Tris HC1 buffer, pH 8,0, inneholdende 0,5 mM EGTA, membraner ble til slutt gjenoppslemmet i bufferen ovenfor og alikvoter lagret ved -80 °C inntil anvendelse.
MAO-A og MAO-B enzymatisk aktivitet ble målt i 96-brønners plater ved anvendelse av en spektrofotometrisk måling tilpasset fira metoden beskrevet av M. Zhou og N. Panchuk-Voloshina (A One-Step Fluormetric Method for the Continuous Meaurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997). I korthet ble membranalikvoter inkubert i 0,1 M kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, i 30 min ved 37 °C med eller uten forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene. Etter dette tidsrommet ble den enzymatiske reaksjon startet ved tilsetning av MAO-substratet tyramin sammen med 1 U/ml pepperrot-peroksydase (Roche Biochemicals) og 80 uM N-acetyl-3,7,-dihydroksyfenoksazin (Amplex Red, Molecular Probes). Prøvene ble videre inkubert i 30 min ved 37 °C i et sluttvolum på 200 ul og absorbans ble deretter bestemt ved en bølgelengde på 570 nm ved anvendelse av en SpektraMax plateleser (Molecular Devices). Bakgrunns(uspesifikk)absorbans ble bestemt i nærvær av 10 uM clorgyline for MAO-A eller 10 uM L-deprenyl for MAO-B.
ICso-verdier ble bestemt fra hemningskurver oppnådd ved anvendelse av ni inhibitor konsentrasjoner in duplo ved tilpassning av data til en fire parameters logistisk ligning ved anvendelse av et computerprogram.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesifikke MAO-B inhibitorer. IC50-verdiene til foretrukne forbindelser med formel I målt i forsøket som er beskrevet ovenfor ligger i området 1000 nM eller mindre, typisk 100 nM eller mindre og ideelt 50 nM eller mindre.
I tabellen nedenfor er noen ICso-verdier (nM) for foretrukne forbindelser beskrevet.
Forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av typen til den aktive substans er imidlertid vanligvis ikke noen bærere nødvendige i tilfellet myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose og lignende. Adjuvanser så som alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer og lignende kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannløselige salter av forbindelser med formel I, men er som regel ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseirngsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel også gjenstand for foreliggende oppfinnelse, liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I, og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk doseform sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig, tilpasses de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt ligger den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, idet en dose på 0,1-10 mg/ kg/dag er foretrukket for alle indikasjonene som er beskrevet. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
De følgende eksempler er gitt som illustrasjon på foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
N-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l-( 3- fliiorbenzvloksv)- 4- nitro- benzen
En blanding av 5,04 g (40 mmol) 3-fluorbenzylalkohol og 1,29 g (4 mmol) tris-(dioksa-3,6-heptyl)amin blir behandlet med 2,47 g (44 mmol) kaliumhydroksyd. Blandingen blir rørt ved romtemperatur i 10 min, og deretter blir 5,55 g (44 mmol) 4-fluor-nitrobenzen langsomt tilsatt gjennom en dråpetrakt. Blandingen blir holdt i 45 min ved 80 °C, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med ca. 75 ml vann. Ekstraksjon med etylacetat og vasking med 2M vandig saltsyre gir en gulaktig organisk fase, som blir tørket og inndampet. Residuet blir omkrystallisert fra metanol, hvilket gir 6,07 g (61 %) av tittelforbindelsen. Gule krystaller, Sm.p. = 104-105 °C.
b) 4-( 3- lfttor- benzvloksv)- fenylamin
3 g (12,1 mmol) l-(3-fluorbenzyloksy)-4-nitro-benzen blir oppløst i 125 ml
metanol. 150 mg Pt 5% på karbon blir tilsatt og hydrogenering foretatt under normalt trykk i ca. 17 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningen inndampet, hvilket gir 2,51 g (95%) rått brunaktig materiale. MS: m/e = 218,4 (M<+>+ H).
c) N-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
En løsning av 242 mg (1,77 mmol) klorkarbonyl-eddiksyre-metylester i 2 ml
diklormetan blir satt dråpevis til en iskjølt løsning av 350 mg (1,61 mmol) 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin i 7 ml pyridin. Blandingen blir deretter rørt i 2 timer ved romtemperatur, fortynnet med vann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket. Kromatografi (silikagel, etylacetat / heksan 1:1) gir 99 mg (19%) av tittelforbindelsen. Gulaktig fast stoff; MS: m/e = 418,1
(M<+>+ H).
Eksempel 2
Cyklopropan- l, l- dikarboksylsyreamid-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- amid
En løsning av 126 mg (1 mmol) l-(aminokarbonyl)-l-cyklopropan-karboksylsyre og 212 mg (1 mmol) 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (fremstilt som i eksempel lb) i 10 ml diklormetan blir avkjølt til 0 °C og behandlet med 206 mg (1,1 mmol) N-(-3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid (EDCI). Blandingen blir rørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, inndampet og surgjort med fortynnet sitronsyre. Ekstraksjon med etylacetat og omkrystallisering fra metanol gir 178 mg (56%) av tittelforbindelsen. Gulaktig fast stoff; MS: m/e = 329,3 (M<+>+H).
Eksempel 3
N- f4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
99 mg (0,31 mmol) N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester (eksempel 1) blir oppløst i en blanding av 0,5 ml tetrahydrofuran og 1,0 ml vandig ammoniumhydroksyd (25%). Reaksjonskaret blir lukket og holdt ved 60 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, inndampet til tørrhet og fortynnet med vann. Filtrering gir 48 mg (51%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Eksempel 4
2- cyano- N- f 4-( 3- fhior- benzyloksy)- fenyll - acetamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 2 ved å starte fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (fremstilt som i eksempel lb) og cyanoeddiksyre. Utbytte etter omkrystallisering fra metanol: 50%. Fargeløse krystaller med Sm.p. = 164-166 °C.
Eksempel 5
N-[ 4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- 2- metyl- malonsyremonoamid- metylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 2 ved å starte fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (som fremstilt i eksempel lb) og 2-metyl-malonsyre monometylester (Nader et al, Chem. Ber. 1986,119,1196). Utbytte etter flash-kromatografi med diklormetan / metanol 98:2: 40%. Fargeløst, fast stoff.
Sm.p. = 119°C.
Eksempel 6
N- [ 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll - 2- metyl- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-metyl-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Fargeløst, fast stoff. Sm.p. = 206 °C.
Eksempel 7
N- [ 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll - 2, 2- dimetyl- malonamid
a) N- [4-(3-lfuor-benzyloksy)-fenyl] -2,2-dimetyl-malonsyremonoamid-etylester Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 2 ved å starte fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og 2,2-dimetyl-malonsyre-monoetylester (Holmes et al, J. Amer . Chem. Soc. 1984, 106, 2353). Utbytte etter flash-kromatografi med cykloheksan etylacetat 7:3 : 79%. Fargeløs olje. MS: m/e = 359 (M<+>).
b) N- f4-( 3- flttor- benzvloksv)- fenvll- 2, 2- dimetyl- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2,2-dimetyl-malonsyremonoamid-etylester og ammoniumhydroksyd. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 331,4 (M<+>+H).
Eksempel 8
N-[ 3- flttor- 4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 3- fliior- 4-( 3- fliior- benzyloksy)- nitrobenzeii
En blanding av 10,0 g (64 mmol) 2-fluor-4-nitrofenol, 13,24 g (70 mmol) 3-fluorbenzylbromid og 17,6 g (127 mmol) kaliumkarbonat i 200 ml metyletylketon blir oppvarmet natten over ved 80°. Vann blir tilsatt, og produktet blir ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet. Omkrystallisering fra dietyleter / heksan gir 12,68 g (75%) av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 265,1 (NT<1>).
b) 3- fliior- 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenylamin
12,68 g (47,8 mmol) 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-nitrobenzen i 150 ml
etylacetat blir behandlet med 1,27 g 5% platina på karbon og hydrogenert i 6 timer ved romtemperatur og normal trykk. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningen inndampet, hvilket gir 11,03 g (98%) av en mørk brun olje. MS: m/e = 235,1 (M<+>). c) N- [ 3- fliior- 4-( 3- lfiior- benzyloksy)- fenyll - malonsyremonoamid- metylester Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og klorkarbonyl-eddiksyre-metylester. Utbytte : 65%. Lyst gult fast stoff. MS: m/e = 336,2 (M<+>+H).
Eksempel 9
N- [3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl] -malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Lyst gult fast stoff. MS: m/e = 321,2 (M<+>+H).
Eksempel 10
N- f4-( 4- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-( 4- fliior- benzyloksy)- nitrobenzen
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med l-(3-fluorbenzyloksy)-4-nitro-benzen
ved å starte fra 4-fluor-nitrobenzen og 4-fluor-benzylalkohol. Utbytte : 86% av et svakt gult fast stoff. Sm.p.. = 124-126°.
b) 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenylamin
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin ved
hydrogenering av 4-(4-fluor-benzyloksy)-nitrobenzen. Utbytte: 100% av et svakt rødt fast stoff. MS: m/e = 218,2 (M<+>+H). c) N-[ 4-( 4- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin og klorkarbonyl-eddiksyre-metylester. Utbytte : 75%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Eksempel 11
N-[ 4-( 4- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte : 80%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Eksempel 12
N-[ 4-( 4- triflttormetyl- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-( 4- trilfttormetyl- benzyloksy)- nitrobenzen
Fremstilt analogt med l-(3-fluorbenzyloksy)-4-nitro-benzen ved å starte fra 4-fluor-nitrobenzen og 4-trifluormetyl-benzylalkohol. Utbytte etter omkrystallisering fra metanol: 82% av et brunaktig fast stoff. Sm.p. = 80,5 - 81,5 °C.
b) 4-( 4- trilfttormetyl- benzyloksy)- fenylamin
Fremstilt analogt med 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin ved hydrogenering av 4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-nitrobenzen. Utbytte: 98% av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 268,3 (M<+>+H). c) N- f4-( 4- triflttormetyl- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Analogt med eksempel 1 blir tittelforbindelsen fremstilt fra 4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenylamin ogklorkarbonyl-eddiksyre-metylester. Utbytte : 71%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 368,1 (M<+>+H).
Eksempel 13
N-[ 4-( 4- trilfttormetyl- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 65%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 353,1 (M<+>+H).
Eksempel 14
N-[ 2- flttor- 4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 2- flttor- 4-( 3- fliior- benzyloksy)- nitrobenzen
Fremstilt analogt med 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-nitrobenzen ved å starte fra
3-fluor-4-nitrofenol og 3-fluorbenzylbromid. Utbytte etter omkrystallisering fra dietyleter / heksan : 100% av et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 265,0 (M<+>).
b) 2- flttor- 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenylamin
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med 3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin ved hydrogenering av 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-nitrobenzen. Utbytte : 98% av en mørk brun olje. MS: m/e = 235,0 (M<+>). c) N- [ 2- fliior- 4-( 3- lfiior- benzyloksy)- fenyll - malonsyremonoamid- metylester Analogt med eksempel 1 blir tittelforbindelsen fremstilt fra 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og klorkarbonyl-eddiksyre-metylester. Utbytte : 47%. Brunaktig fast stoff. MS: m/e = 336,1 (M<+>+H).
Eksempel 15
N- [ 2- fliior- 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll - malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 87%. Svakt gult fast stoff. MS: m/e =321,3 (M<+>+H).
Eksempel 16
N-[4-(3-fluor-fenoksymetyl)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester
a) l- nitro- 4-( 3- fliior- fenoksymetyl)- benzen
En løsning av 2,0 g (13 mmol) 4-nitrobenzylalkohol og 3,60 g (13,7 mmol)
trifenylfosfin i 30 ml tetrahydrofuran blir behandlet med 1,54 g (13,7 mmol) 3-fluorfenol. Blandingen blir avkjølt i et isbad og 2,39 g (13,7 mmol) dietyl-aza-dikarboksylat blir langsomt tilsatt. Is-badet blir fjernet og reaksjonsblandingen rørt natten over ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet blir inndampet, det oljeaktige residuet gnidd ut med dietyleter, filtrert og inndampet. Kromatografi (silikagel, etylacetat / heksan 1:9) gir 2,52 g (78%) av tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 247,1 (M<+>+ H).
b) 4-( 3- fliior- fenoksymetyl)- fenylamin
1,0 g (4 mmol) l-nitro-4-(3-fluor-fenoksymetyl)-benzen i 40 ml metanol blir
behandlet med 0,25 g 5% platina på karbon og hydrogenert i 1 time ved romtemperatur og normal trykk. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningen inndampet, hvilket gir 0,98 g av den rå tittelforbindelsen som en gul olje. MS: m/e =218,3 (M<+>+H).
c) N- f4-( 3- flnor- fenoksymetyl)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
211 mg (1 mmol) av det rå 4-(3-fluor-fenoksymetyl)-fenylamin blir oppløst i 3 ml
diklormetan. 110 mg (1,1 mmol) trietylamin blir tilsatt og reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad. 132 mg (1 mmol) metyl-malonylklorid blir deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir rørt i ytterligere 30 minutter i isbadet og deretter i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir behandlet med vann, surgjort med sitronsyre og ekstrahert 3 ganger med diklormetan. Den organiske fasen blir tørket og
inndampet. Kromatografi (silikagel, etylacetat / heksan 1:1) gir 98 mg (32%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Eksempel 17
N-[ 4-( 3- flttor- fenoksymetyl)- fenyll- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-fenoksymetyl)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 37%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Eksempel 18
Cyklopropan- l, l- dikarboksylsyreamid- f4-( 3- flttor- fenoksymetyl)- fenyll- amid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 2 fra 4-(3-fluor-fenoksymetyl)-fenylamin og l-(aminokarbonyl)-l-cyklopropan-karboksylsyre. Utbytte = 42%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 329,3 (M<+>+H).
Eksempel 19
N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- 2- metoksy- malonsyremonoamid- metylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 2 fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og 2-metoksy-malonsyre-monometylester(Swan et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans,l; 1985; 1757-1766). Utbytte = 41%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 348,2 (M<+>+H).
Eksempel 20
N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- 2- triflttormetyl- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-( 3- flttor- benzyloksy)- l- nitro- 2- triflttormetyl- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitro-3-(trifluormetyl)-fenol og 3-fluor-benzylbromid. Utbytte = 85%. Gulaktig fast stoff. MS (ISP): m/e = 333,2 (M<+>+NH4).
b) 4-( 3- flttor- benzyloksy)- 2- triflttormetyl- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av 4-(3-fluor-benzyloksy)-l-nitro-2-trifluormetyl-benzen. Utbytte = 93%. Svakt gul olje. MS: m/e = 286,1
(M<+>+H).
c) N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- 2- triflttormetyl- fenyll- malonsyremonoamid- metylester 0,515 g (1,8 mmol) 4-(3-fluor-benzyloksy)-2-trifluormetyl-fenylamin blir oppløst i 20 ml etylacetat. 0,38 g (4,51 mmol) natriumhydrogenkarbonat blir tilsatt og blandingen avkjølt i isbad. 0,27 g (2,0 mmol) metyl-malonylklorid oppløst i 5 ml etylacetat blir langsomt tilsatt over et tidsrom på ca. 15 min. Den resulterende blandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. 10 ml 2M vandig saltsyre blir tilsatt, det organiske sjiktet skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet gir et svakt gult fast stoff som blir omkrystallisert fra metanol. Fargeløst, fast stoff, utbytte = 58%. MS: m/e = 386,1 (M<+>+H).
Eksempel 21
N-[ 2, 5- difluor- 4-( 3- fluor- benzvloksv)- fenyll- malonamid
a) l, 4- diflttor- 2-( 3- flttor- benzyloksy)- 5- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel la) fra 2,4,5-trifluornitrobenzen og 3-fluor-benzylalkohol. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 55%. MS: m/e = 283,1 (M<4>).
b) 2, 5- difluor- 4-( 3- fluor- benzyloksy)- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l,4-difluor-2-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzen. Utbytte = 96%. Brunt fast stoff. MS: m/e = 253,2 (M<+>).
c) N-[ 2, 5- difluor- 4-( 3- fluor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og metyl-malonylklorid. Gråaktig fast stoff. Utbytte = 73%. MS: m/e = 354,1
(M<+>+H).
d) N- f2, 5- diflttor- 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[2,5-difluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 56%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 339,3 (M<+>+H).
Eksempel 22
N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- N- metyl- malonsyremonoamid- metylester
a) f4-( 3- flttor- benzvloksv)- fenvll- metyl- amin
0,855 g (8,4 mmol) eddiksyreanhydrid blir avkjølt til 0° og 0,475 g (10,3 mmol)
eddiksyre tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet til 55° i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir blandingen fortynnet med 0,5 ml tørt tetrahydrofuran. En løsning av 0,7 g (3,2 mmol) 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin i 2 ml tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og den resulterende blandingen blir rørt i 3 timer. Inndampning gir tilbake et fast stoff som blir oppløst igjen i 2 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°. 0,64 g (8,1 mmol) boran-metylsulfid-kompleks blir langsomt tilsatt under røring og avkjøling. Blandingen blir rørt 1 time ved 0° og 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5 ml metanol fortsetter røring i 1 time. Blandingen blir behandlet med 10 ml IM vandig saltsyre og rørt natten over. De organiske løsningsmidler fjernes under vakuum, og den vandige fasen reguleres til pH = 10 ved tilsetning av kaliumkarbonat. Ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning gir 0,57 g (76%) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 232,2 (M<+>+H).
b) N-[ 4-( 3- lfttor- benzyloksy)- fenyll- N- metyl- malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra [4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-metyl-amin
og mety- malonylklorid. Gulaktig olje. Utbytte = 70%. MS: m/e = 332,3 (M<+>+H).
Eksempel 23
N-[ 4-( 3- flttor- benzylsttlfanyl)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l- flttor- 3-( 4- nitrofenylsttlfanyl- metyl)- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitrotiofenol og 3-fluor-benzylbromid.
Gulaktig fast stoff. Utbytte = 54%.
b) 4-( 3- fluor- benzylsulfanyl)- fenylamin
1,75 g (6,7 mmol) l-fluor-3-(4-nitrofenylsulfanylmetyl)-benzen og 5,55 g (100
mmol) jern-pulver blir oppslemmet i 35 ml vann og 0,2 ml eddiksyre. Blandingen blir oppvarmet natten over ved 90° og deretter avkjølt og behandlet med mettet
natriumkarbonat-løsning. Suspensjonen blir filtrert, det faste stoffet vasket mange ganger med etylacetat og den vandige fasen ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske faser blir tørket og inndampet, hvilket gir 1,18 g (76%) av et gulaktig voksaktig fast stoff. MS: m/e = 234,3 (M<+>+H).
c) N-[ 4-( 3- fluor- benzylsulfanyl)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(3-fluor-benzylsulfanyl)-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Gulaktig fast stoff. Utbytte = 64%. MS: m/e = 334,2 (M<+>+H).
Eksempel 24
N-[ 4-( 3- flttor- benzylsttlfanyl)- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzylsulfanyl)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 47%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 319,3 (M<+>+H).
Eksempel 25
N-[ 4-( 2, 4- diflttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 2, 4- difliior- l-( 4- nitro- fenoksymetyl)- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitrofenol og 2,4-difluor-benzylbromid.
Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 86%. MS: m/e = 265,1 (M<+>).
b) 4-( 2, 4- difliior- benzyloksy)- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av 2,4-difluor-l-(4-nitro-fenoksymetyl)-benzen. Utbytte = 99%. Brunt fast stoff. MS: m/e = 235,1 (M<+>).
c) N- f4-( 2, 4- diflttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 99%. MS: m/e = 336,2 (M<+>+H).
Eksempel 26
N- f4-( 2- flttor- benzvloksv)- fenvll- malonsvremonoamid- metylester
a) l- flttor- 2-( 4- nitrofenoksy- metyl)- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitrofenol og 2-fluor-benzylbromid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 74%. MS: m/e = 247,1 (M<+>).
b) 4-( 2- fluor- benzvloksv)- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l-fluor-2-(4-nitrofenoksy)-metyl-benzen. Utbytte = 99%. Brun olje. MS: m/e = 217,2 (M+).
c) N-[ 4-( 2- flttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(2-fluor-benzyloksy)-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 70%. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Eksempel 27
N- f4-( 2, 4, 5- triflttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l, 2, 4- triflttor- 5-( 4- nitro- fenoksymetyl)- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitrofenol og 2,4,5-trifluor-benzylbromid.
Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 92%. MS: m/e = 283,0 (M<+>).
b) 4-( 2, 4, 5- trifliior- benzyloksy)- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l,2,4-trifluor-5-(4-nitro-fenoksymetyl)-benzen. Utbytte = 97%. Svakt rødt fast stoff. MS: m/e = 254,1 (M<+>+H).
c) N- f 4-( 2, 4, 5- triflttor- benzyloksy)- fenyll - malonsy remonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 91%. MS: m/e = 352,2 (M<+->H).
Eksempel 28
N-[ 4-( 2, 4- diflttor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 49%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Eksempel 29
N-[ 4-( 2, 4, 5- triflttor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 52%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 339,2 (M<+>+H).
Eksempel 30
N-[ 4-( 2- fliior- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 30%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Eksempel 31
N-{ 4- fl-( 3- lfttor- fenyl)- etoksyl- fenyl}- malonamid
a) l- flttor- 3-( l-( 4- nitrofenoksv)- etyl)- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 16a) fra l-(3-fluor-fenyl)-etanol (Balasubramanian
et al, Synth. Commun., 1994, 24 (8), 1049) og 4-nitrofenol. Gul olje. Utbytte = 77%. MS: m/e = 261,2 (M<+>).
b) 4- [ 1 -( 3- lfiior- fenyl)- etoksyl - fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l-fluor-3-(l-(4-nitrofenoksy)-etyl)-benzen. Utbytte = 95%. Gulaktig olje. MS: m/e = 232,2 (M<+>+H).
c) N-{ 4-[ l-( 3- flttor- fenyl)- etoksyl- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[l-(3-fluor-fenyl)-etoksy]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Gulaktig fast stoff. Utbytte = 30%. MS: m/e = 332,4 (M<+>+H).
d) N-{ 4-[ l-( 3- flttor- fenyl)- etoksyl- fenyl}- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-{4-[l-(3-fluor-fenyl)-etoksy]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 55%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 317,3 (M<+>+H).
Eksempel 32
N-( 4- benzyloksy- fenyl)- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-benzyloksyanilin og metyl-malonylklorid. Gulaktig fast stoff. Utbytte = 62%. MS: m/e = 300,2 (M<+>+H).
Eksempel 33
N-( 4- benzyloksy- fenyl)- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-(4-benzyloksy-fenyl)-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 85%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 285,1 (M<+>+H).
Eksempel 34
N- f 4-( 4- klor- benzyloksy)- fenyll - malonamid
a) N-( 4- hydroksy- fenyl)- malonamid
En suspensjon av 6,0 g (18,5 mmol) N-(4-benzyloksy-fenyl)-malonamid i 150 ml
metanol blir behandlet med 0,8 g palladium 5% på karbon. Hydrogenering blir utført ved romtemperatur og normalt trykk natten over. Reaksjonsblandingen blir deretter brakt til tilbakeløp og filtrert varm. Avkjøling av filtratet gir 3,56 g (99%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 285,1 (M<+>+H).
b) N-[ 4-( 4- klor- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra N-(4-hydroksy-fenyl)-malonamid og 4-klor-benzylbromid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 18%. MS: m/e = 319,1 (M<+>+H).
Eksempel 35
N- f 4-( 3- flnor- benzyloksy)- fenyll - 2- hydr azinokarb onyl- acetamid
En suspensjon av 0,35 g (1,1 mmol) N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester i 7 ml metanol blir behandlet med 83 mg (1,7 mmol) hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer, deretter blir en andre porsjon av 300 mg (6 mmol) hydrazinhydrat tilsatt og tilbakeløp fortsetter i 8 timer til. Blandingen blir avkjølt og holdt natten over i kjøleskap. Fellingen blir filtrert fra og omkrystallisert fra metanol, hvilket gir 0,043 g (12%) av flisete, fargeløse nåler. MS: m/e = 318,3 (M<+>+H).
Eksempel 36
N- f4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenyll- Nt- hydroksy- malonamid
En løsning av natriummetylat blir fremstilt ved oppløsning av 0,23 g (10 mmol) natrium i 10 ml metanol. Denne løsningen blir avkjølt til 0°C, og 0,25 g (5 mmol) hydroksylamin-hydroklorid blir tilsatt etterfulgt av 0,317 g (1 mmol) N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester. Blandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur, fortynnet med 25 ml vann og surgjort til pH = 3 ved tilsetning av sitronsyre. Fellingen blir filtrert og omkrystallisert fra etylacetat, hvilket gir 0,123 mg (39%) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 319,3 (M<+>+H).
Eksempel 37
2-[ 4-( 3- fluor- benzyloksy)- fenylkarbamoyll- malonsyre dimetylester
0,15 g (0,47 mmol) N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester blir oppløst i 7 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°. 38 mg (1 mmol) natriumhydrid (55 til 65% i olje) blir tilsatt og blandingen rørt i 45 minutter ved romtemperatur. Etter avkjøling igjen til 0° blir en løsning av 56 mg (0,6 mmol) metylklorformiat i 0,5 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt med en sprøyte. Den gulaktige løsningen blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, behandlet med ca. 40 ml vann, surgjort til pH = 3 ved tilsetning av sitronsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket gir 212 mg av en gul gummi. Kromatografi (silikagel, etylacetat / cykloheksan 1:1) gir 62 mg (35%) av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 376,3 (M<+>+H).
Eksempel 38
N-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- 2- hydroksy- fenyll- malonamid
a) 3-( 3- fmor- benzyloksy)- fenol
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra resorcinol og 3-fluor-benzylbromid. Fargeløs
olje. Utbytte = 7%. MS: m/e = 218,1 (M<+>).
b) 5-( 3- fliior- benzyloksy)- 2- nitro- fenol
1,0 g (5 mmol) 3-(3-fluor-benzyloksy)-fenol blir oppløst i 10 ml eddiksyre og avkjølt
til 10°. 0,44 g (5 mmol) 65% salpetersyre blir oppløst i 10 ml eddiksyre og langsomt satt til den tidligere løsningen. Den fargete blandingen blir rørt i 15 min. ved 10° og i 2 timer ved romtemperatur. 50 ml vann blir tilsatt og produktet ekstrahert 3 ganger med
etylacetat. Kromatografi (silikagel, diklormetan / metanol 98:2) gir 0,38 g (32%) av det ønskede produkt som et gult, fast stoff. MS: m/e = 262,1 (M<+> -H).
c) 2- amino- 5-( 3- fhior- benzyloksy)- fenol
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av 5-(3-fluor-benzyloksy)-2-nitro-fenol. Utbytte = 95%. Gråaktig fast stoff. MS: m/e = 234,3 (M<+>+H).
d) N-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- 2- hydroksy- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 2-amino-5-(3-fluor-benzyloksy)-fenol
og metyl-malonylklorid. Gulaktig fast stoff. Utbytte = 90%. MS: m/e = 334,3 (M<+>+H).
e) N- [ 4-( 3- fliior- benzyloksy)- 2- hydroksy- fenyll - malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-2-hydroksy-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og ammoniumhydroksyd. Utbytte = 23%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 319,4 (M<+>+H).
Eksempel 39
N-[ 2- flttor- 4-( 4- lfttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l-( 2- fliior- 4- iod- fenyl)- 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol
En løsning av 2-fluor-4-jodanilin (25,3 g, 107 mmol), acetonylaceton (14,9 g, 131 mmol)
og para-toluensulfonsyre (203 mg, 1 mmol) i tørt toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time med en Dean-Stark felle. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i natriumhydrogenkarbonat (mettet). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med
saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og deretter kokt med aktivt karbon. Filtrering for å fjerne trekullet fulgt av inndampning ga tittelforbindelsen (33,2 g, 98%) som et lysebrunt, fast stoff. MS: m/e = 315,1 (M<+>+H).
b) l-[ 2- flnor- 4-( 4- flnor- benzyloksy)- fenyll- 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol
En løsning av l-(2-fluor-4-jod-fenyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrrol (33,18 g, 105 mmol), 4-fluorbenzylalkohol (26,6 g, 211 mmol), cesiumkarbonat (68,6 g, 211 mmol), kobber(I)-jodid (2,0 g, 11 mmol) og 1,10-fenantrolin (3,8 g, 21 mmol) i toluen (52 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i en autoklav i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og hellet i natriumhydroksyd (IN). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med toluen og de organiske ekstrakter vasket med saltvann, tørket og inndampet. Residuet ble gnidd ut med kokende heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (24,7 g, 75%) som et lysebrunt, fast stoff. MS: m/e = 314,1 (M<+>+H). c) 2- fliior- 4-(" 4- fhior- benzyloksy)- fenylamin ( 1:1) hydroklorid En løsning av l-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2,5-dimetyl-lH-pyrrol (23,7 g, 76 mmol), kaliumhydroksyd (8,5 g, 151 mmol), hydroksylamin-HCl (62,5 g, 899 mmol) i vann (125 ml) og propan-2-ol (250 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske sjikt ble deretter vasket med saltvann, tørket, og den resulterende løsning ble fortynnet med HC1 i dietyleter. Det resulterende utfelte stoff ble deretter filtrert fra, hvilket ga tittelforbindelsen (15,2 g, 74%) som et lysebrunt, fast stoff. MS: m/e = 236,0 (M<+->C1). d) N-[ 2- fluor- 4-( 4- lfuor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid. Lyst gult fast stoff. Utbytte = 95%. MS: m/e = 236,2 (M<+>+H).
Alternativt kan 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid fremstilles som følger.
e) 2- fliior- 4-( 4- fliior- benzyloksy)- nitrobenzen
En løsning av 3-fluor-4-nitrofenol (5,0 g, 32 mmol) og 4-fluorbenzylbromid (6,3 g, 33
mmol) i aceton (50 ml) inneholdende kaliumkarbonat (5,3 g, 38 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blandingen ble filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (7,3 g, 86%) som et lysegult, fast stoff. MS: m/e = 265,1 (M<+>+H).
f) 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenylamin ( 1:1) hydroklorid
En løsning av 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-nitrobenzen (7,3 g, 27 mmol) i etylacetat (160 ml) ble hydrogenert i nærvær av Pt/C (5%, 1,1 g) ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter filtrert, og HC1 i dietyleter ble tilsatt. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (7,3 g, 99%) som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 236,2 (M<+->C1).
Eksempel 40
N- [ 2- fliior- 4-( 4- fliior- benzyloksy)- fenyll - malonamid
En løsning av N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester (150 mg, 0,45 mmol) og ammoniumhydroksyd (2,0 ml) i THF (1,0 ml) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 55 °C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen inndampet og tittelforbindelsen (60 mg, 42%) ble renset ved utgnidning med dietyleter. MS: m/e = 321,2 (M<+>+H).
Eksempel 41
N-[ 4-( 3, 5- bis- trilfnormeryl- benzyloksy)- 2- flnor- fenyll- malonsyremonoamid-metylester
a) 4-( 3, 5- bis- trilfiiormetyl- benzyloksy)- 2- fhior- nitrobenzen
Som beskrevet for eksempel 39e, ble 3-fluor-4-nitrofenol (5 g, 32 mmol) omdannet til
tittelforbindelsen (12,2 g, 99%) [ved anvendelse av 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid (10,3 g, 33 mmol) istedenfor 4-fluorbenzylbromid], hvilken ble oppnådd som et lysegult, faststoff. MS: m/e = 383,0 (M<+>).
b) 4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-lfuor-fenylamin (1:1) hydroklorid
Som beskrevet for eksempel 39f ble 4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fiuor-nitrobenzen (12,2 g, 32 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (8,3 g, 66%), hvilken ble oppnådd som lyserødt fast stoff. MS: m/e = 388,2 (M<+->H).
c) N- f4-( 3, 5- bis- trilfnormetyl- benzyloksy)- 2- flnor- fenyll- malonsyremonoamid-metylester
Som beskrevet for eksempel 39d ble 4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenylamin (1:1) hydroklorid (500 mg, 1 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (590 mg, 92%) som ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff. MS: m/e = 454,2 (M<+>+H).
Eksempel 42
N- [ 4-( 3, 5- bis- trifhiormetyl- benzyloksy)- 2- fliior- fenyll - malonamid
Som beskrevet for eksempel 40 ble N-[4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester (250 mg, 0,56 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (84 mg, 35%) som ble oppnådd som et hvitt, fast stoff etter rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med DCM:MeOH (9:1). MS: m/e = 439,2
(M<+>+H).
Eksempel 43
N- f2- flttor- 4-( 4- triflttormetvl- benzvloksv)- fenvll- malonsvremonoamid- metylester
a) 2- fhior- 4-( 4- trifliiormetvl- benzvloksv)- nitrobenzen
Som beskrevet for eksempel 39e, ble 3-fluor-4-nitrofenol (5 g, 32 mmol) omdannet til
tittelforbindelsen (9,9 g, 99%) [ved anvendelse av 3-(trifluormetyl)benzylbromid (8,0 g, 33 mmol) istedenfor 4-fluorbenzylbromid], hvilken ble oppnådd som et lysegult, fast stoff. MS: m/e = 315,0 (M<4>).
b) 2- flnor- 4-( 4- triflnormetyl- benzyloksy)- fenylamin ( 1:1) hydroklorid
Som beskrevet for eksempel 39f, ble 2-fluor-4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-nitrobenzen
(4,9 g, 15 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (3,0 g, 60%) som ble oppnådd som et grått, fast stoff.
c) N-[ 2- fluor- 4-( 4- trilfuormetyl- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Som beskrevet for eksempel 39d, ble 2-fluor-4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenylamin
(1:1) hydroklorid (500 mg, 1 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (700 mg, 98%) som ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff. MS: m/e = 386,2 (M<+>+H).
Eksempel 44
N-[ 2- flttor- 4-( 4- triflttormetyl- benzyloksy)- fenyll- malonamid
Som beskrevet for eksempel 40 ble N-[2-fluor-4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester (250 mg, 0,65 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (94 mg, 39%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff etter rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med DCM:MeOH (9:1). MS: m/e = 371,2 (M<+>+H).
Eksempel 45
N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- 3- metoksy- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l-( 3- fliior- benzyloksy)- 2- metoksy- 4- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 4-nitroguaiacol og 3-fluor-benzylbromid.
Fargeløs olje. Utbytte = 74 %. MS: m/e = 277,1 (M<+>).
b) 4-( 3- fliior- benzyloksy)- 3- metoksy- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l-(3-fluor-benzyloksy)-2-metoksy-4-nitro-benzen. Den rå reaksjonsblandingen ble anvendt uten rensning i neste trinn.
c) N- f4-( 3- flttor- benzyloksy)- 3- metoksy- fenyll- malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metoksy-fenylamin og metyl-malonylklorid. Gulaktig fast stoff. Utbytte = 89%. MS: m/e = 348,2
(M<+>+H).
Eksempel 46
N- f 4-( 3- fliior- benzyloksy)- 3- metoksy- fenyll - malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metoksy-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte =11%. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 333,0 (M<+>+H).
Eksempel 47
N-[ 4-( 3- lfttor- benzyloksy)- 3- metyl- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) l-( 3- flttor- benzyloksy)- 2- metyl- 4- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 2-metyl-4-nitrofenol og 3-fluor-benzylbromid. Fargeløs olje. Utbytte = 62 %. MS: m/e = 261,1 (M<+>).
b) 4-( 3- flttor- benzyloksy)- 3- metyl- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av l-(3-fluor-benzyloksy)-2-metyl-4-nitro-benzen. Den rå reaksjonsblandingen ble anvendt uten rensning i neste trinn.
c) N- [ 4-( 3- lfiior- benzyloksy)- 3- meryl- fenyll - malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenylamin og metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 98%. MS: m/e = 332,0 (M<+>+H).
Eksempel 48
N-[ 4-( 3- flttor- benzyloksy)- 3- metyl- fenyll- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-metyl-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 60 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 317,0 (M<+>+H).
Eksempel 49
N-[ 3- klor- 4-( 3- fluor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 2- klor- l-( 3- flttor- benzyloksy)- 4- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 2-klor-4-nitrofenol og 3-fluor-benzylbromid.
Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 84 %. MS: m/e = 281,0 (M<+>).
b) 3- klor- 4-( 3- flttor- benzyloksy)- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av 2-klor-l-(3-fluor-benzyloksy)-4-nitro-benzen. Den rå reaksjonsblandingen ble anvendt uten rensning i neste trinn.
c) N- f3- klor- 4-( 3- lfttor- benzvloksv)- fenvll- malonsvremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin
og metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 78%. MS: m/e = 352,1(M<+>+H).
Eksempel 50
N- f 3- klor- 4-( 3- fliior- b enzyloksy)- fenyll - malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-[3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 100 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 337,1 (M<+>+H).
Eksempel 51
Cyklopropan- l, l- dikarboksylsyre amid [ 2- fliior- 4-( 4- fliior- benzyloksy)- fenyll - amid En blanding av 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (272 mg, 1 mmol), 1-karboksycyklopropankarboksamid (129 mg, 1 mmol), N-(3-dimetylaminopropyl)-N'etylkarbodiimid-hydroklorid (EDCI, 211 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (111 mg, 1,1 mmol) i DCM (7 ml) ble rørt ved rt i 2 timer. Deretter ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med DCM. De samlede organiske ekstrakter ble deretter tørket og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (130 mg, 38%) som et lysebrunt, fast stoff etter rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: heptan (1:1 til 3:1). MS: m/e = 347,0 (M<+>+H).
Eksempel 52
N-[ 2- flttor- 4-( 4- lfttor- benzyloksy)- fenyll- 2, 2- dimetyl- malonsyremonoamid-metylester
En blanding av N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester (335 mg, 1 mmol), natriumhydrid (55%, 873 mg, 2 mmol) og jodmetan (213 mg, 1,5 mmol) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble blandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble deretter tørket og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (83 mg, 23%) som et lysegult, fast stoff etter rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: heptan (1:1 til 3:1). MS: m/e = 364,1 (M<+>+H).
Eksempel 53
N-[ 2- flttor- 4-( 4- lfttor- benzyloksy)- fenyll- malonsyremonoamid- etylester Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid [ved anvendelse av etylmalonylklorid istedenfor metylmalonylklorid]. Lyst gult fast stoff. Utbytte = 84%. MS: m/e = 350,3
(M<+>+H).
Eksempel 54
N- f4-( 3- lfttor- benzyloksy)- 3- formyl- fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 2-( 3- fliior- benzyloksy)- 5- nitro- benzaldehyd
Fremstilt analogt med eksempel 8 fra 2-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 3-fiuor-benzylbromid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 95 %. MS: m/e = 275,1 (M<+>).
b) 5- amino- 2-( 3- flttor- benzyloksv)- benzaldehvd
Fremstilt analogt med eksempel 8b) ved hydrogenering av 2-(3-fluor-benzyloksy)-5-nitro-benzaldehyd. Den rå reaksjonsblandingen ble anvendt uten rensning i neste trinn. c) N- [ 4-( 3- lfiior- benzyloksy)- 3- formyl- fenyll - malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 5-amino-2-(3-fluor-benzyloksy)-benzaldehyd og metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 3 %. MS: m/e = 344,1 (M<+->H).
Eksempel 55
2- eryl- N-[ 4-( 3- flttor- benzvloksv)- fenyll- malonamid
En løsning av natriumetanolat blir fremstilt ved oppløsning av 46 mg (2 mmol) natrium i 5 ml etanol. 302 mg (1 mmol) N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid blir tilsatt, fulgt av 343 mg (2 mmol) etyljodid. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2,5 timer, hydrolysert og ekstrahert med etylacetat. Kromatografi (silikagel; diklormetan / metanol) gir 45 mg (14%) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 331,3
(M<+>+H).
Eksempel 56
N- { 4- [ 2-( 4- flttor- fenyl)- vinyll - fenylj- malonsyremonoamid- metylester
a) ( 4- nitro- benzyl)- fosfonsyre- dietylester
10 g (46,3 mmol) 4-nitrobenzylbromid og 10,03 g (60,3 mmol) trietylfosfitt oppløses
i 25 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen holdes ved 155° C i 1,5 timer, fortynnes med 20 ml vann og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket og konsentrert, hvilket gir 8,35 g (66%) av den rå tittelforbindelsen. MS: m/e = 274,1
(M<+>+H).
b) 4-[ 2-( 4- flttor- fenyl)- vinyll- l- nitro- benzen
2,63 g natriumhydrid blir satt til 50 ml dimetylformamid. Blandingen blir avkjølt
til 0° C, og 16 g (58,6 mmol) (4-nitro-benzyl)-fosfonsyre-dietylester blir tilsatt porsjonsvis. Løsningen blir rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter avkjølt til -10°. En løsning av 6,09 g (50 mmol)4-fluor-benzaldehyd i 10 ml dimetylformamid blir langsomt satt til blandingen ved -10°. Røring ved romtemperatur i 45 min fulgt av tilsetning av 250 ml vann gir en felling som blir filtrert og omkrystallisert fra etanol vann 85:15, hvilket gir 10,81 g (91%) av et gult, fast stoff. MS: m/e = 243,1 (M<+>).
c) 4-[ 2-( 4- lfttor- fenyl)- vinyll- fenylamin
En løsning av 7,3 g (30 mmol) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-l-nitro-benzen i 250
ml etanol blir behandlet med 80 ml vandig 25% saltsyre. Blandingen blir oppvarmet ved 110° C, og 5 g (42 mmol) tinn blir tilsatt porsjonsvis. Etter røring i 3 timer ved 110° C blir suspensjonen avkjølt til romtemperatur, nøytralisert ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert 3 ganger med diklormetan. Tørking over magnesiumsulfat og inndampinger gir 5,46 g (85%) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 214,2 (M<+>+H).
d) N-{ 4- f2-( 4- flttor- fenvl)- vinvll- fenvl}- malonsvremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 97 %. MS: m/e = 314,0 (M<+> +H).
Eksempel 57
N-{ 4- [ 2-( 4- fhior- fenyl)- vinyll - fenylj- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyi]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 89 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 299,2 (M<+>+H).
Eksempel 58
N- { 4- [ 2-( 3- fhior- fenyl)- vinyll - fenyll- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-[ 2-( 3- fhior- fenyl)- vinyll- l- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 56b) fra (4-nitro-benzyl)-fosfonsyre-dietylester
og 3-fluor-benzaldehyd. Gult fast stoff. Utbytte = 82%. MS: m/e = 243,0 (M<+>).
b) 4-[ 2-( 3- fhior- fenyl)- vinyll- fenylamin
2,41 g (10 mmol) 4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-l-nitro-benzen blir oppløst i 25 ml
etylacetat og behandlet med 240 mg platina 5% på karbon. Hydrogenering blir utført ved romtemperatur og normalt trykk i 4 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet konsentrert. Residuet blir krystallisert fra dietyleter / heptan, hvilket gir 1,32 g (62%) av et oransje, fast stoff. MS: m/e = 213,1 (M<4>).
c) N- { 4- f 2-( 3- fluor- fenyl)- vinyll - fenyl} - malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 99 %. MS: m/e = 313,9 (M<+> +H).
Eksempel 59
N-{ 4- [ 2-( 3- fhior- fenyl)- vinyll - fenylj- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 68 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 299,2 (M<+>+H).
Eksempel 60
N-{ 4-[ 2-( 4- flttor- fenyl)- etyll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester
a) 4- [ 2-( 4- fliior- fenyl)- etyll - fenylamin
3,46 g 4-[2-(4-lfuor-fenyl)-vinyl]-fenylamin blir oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, behandlet med 350 mg palladium 10% på karbon og hydrogenert ved romtemperatur og normalt trykk i ca. 4 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet konsentrert, hvilket gir 3,46 g (99%) av et gult, fast stoff. MS: m/e =216,9 (M<+>+H).
b) N-{ 4-[ 2-( 4- flttor- fenyl)- etyll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 99 %. MS: m/e = 316,0 (M<+> +H).
Eksempel 61
N-{ 4-[ 2-( 4- lfttor- fenyl)- etyll- fenyl}- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 94 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 301,1 (M<+>+H).
Eksempel 62
N- { 4- [ 2-( 3- fhior- fenyl)- etyll - fenylj- malonsyremonoamid- metylester
a) 4- [ 2-( 3- lfiior- fenyl)- etyll - fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 60a) ved hydrogenering av 4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenylamin. Gult fast stoff. Utbytte = 100%. MS: m/e = 215,1 (M<+>).
b) N-{ 4- f2-( 3- flttor- fenyl)- etyll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 95 %. MS: m/e = 316,0 (M<+> +H).
Eksempel 63
N-{ 4-[ 2-( 4- metoksy- fenyl)- vinyll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-[ 2-( 4- metoksy- fenyl)- vinyll- fenylamin
Fremstilt analogt med eksempel 56b) fra (4-nitro-benzyl)-fosfonsyre-dietylester og 4-metoksy-benzaldehyd. Gult fast stoff. Utbytte = 69%. MS: m/e = 225,9 (M<+>).
b) N-{ 4-[ 2-( 4- metoksy- fenyl)- vinyll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(4-metoksy-fenyl)-vinyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 66 %. MS: m/e = 326,1 (M<+> +H).
Eksempel 64
N-{ 4-[ 2-( 4- klor- fenyl)- eryll- fenyl}- malonsyremonoamid- metylester
a) 4-[ 2-( 4- klor- fenyl)- vinyll- l- nitro- benzen
Fremstilt analogt med eksempel 56b) fra (4-nitro-benzyl)-fosfonsyre-dietylester og 4-klor-benzaldehyd. Gult fast stoff. Utbytte = 95%. MS: m/e = 259,1 (M<+>).
b) 4- [ 2-( 4- klor- fenyl)- etyll - fenylamin
En løsning av 5,0 g (19,2 mmol) 4-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-l-nitro-benzen i 100 ml
etylacetat blir behandlet med 200 mg platina 5% på karbon. Hydrogenering blir utført ved romtemperatur og normalt trykk natten over. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet inndampet, hvilket gir 3,17 g (71%) av et svakt gult fast stoff. MS: m/e = 231,9 (M<+>+H).
c) N- { 4- f 2-( 4- klor- fenyl)- etyll - fenyl} - malonsy remonoamid- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20c) fra 4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenylamin og
metyl-malonylklorid. Fargeløst, fast stoff. Utbytte = 99 %. MS: m/e = 332,1 (M<+> +H).
Eksempel 65
N-{ 4- [ 2-( 4- klor- fenyl)- etyll - fenylj- malonamid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra N-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-fenyl}-malonsyremonoamid-metylester og 7M ammoniakk i metanol. Utbytte = 65 %. Fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 317,1 (M<+>+H).
Eksempel 66
2- amino- N- [ 2- fmor- 4-( 4- fliior- benzyloksy)- fenyll - acetamid ( 1:1) hydroklorid
a) { f2- flnor- 4-( 4- flnor- benzyloksy)- fenylkarbamoyll- metyl}- karbaminsyre- tert-biitylester
En blanding av 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (272 mg, 1 mmol), Boc-glycin (263 mg, 1,5 mmol), N,N'-dicylcoheksylkarbodiimid (206 mg, 1 mmol) og pyridin (127 mg, 1,6 mmol) i etylacetat (6 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen helt i natriumhydrogenkarbonat (mettet) og blandingen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble deretter vasket med saltvann og tørket. Filtrering og inndampning ga tittelforbindelsen (180 mg, 46%) som et lysebrunt, fast stoff etter kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: heptan (1:1 til 4:1). MS: m/e = 393,1 (M<+>+H). b) 2- amino- N-[ 2- lfttor- 4-( 4- flttor- benzyloksy)- fenyll- acetamid ( 1:1) hydroklorid En løsning av {[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylkarbamoyl]-metyl}-karbaminsyre-tert-butylester (148 mg, 0,4 mmol) i HC1 dioksan (4 M, 3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, hvilket ga tittelforbindelsen (112 mg, 90%) som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 293,1 (M<+->C1).
Eksempel 67
( R)- 2- amino- N-[ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenyll- propionamid Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (200 mg, 0,7 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (127 mg, 39%)
[ved anvendelse av Boc-D-ala-OH istedenfor Boc-glycin], hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 307,0 (M<+->C1).
Eksempel 68
2- amino- N- [ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenyll - propionamid Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (200 mg, 0,7 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (41 mg, 15%) [ved anvendelse av Boc-DL-ala-OH istedenfor Boc-glycin], hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 306,9 (M<+>+H).
Eksempel 69
l-[ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenylkarbamoyll- 2S- metyl- propyl- ammonium; klorid
Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (200 mg, 0,7 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (47 mg, 12%) [ved anvendelse av Boc-L-Valin istedenfor Boc-glycin], hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Eksempel 70
2- acetylamino- N- f2- flttor- 4-( 4- lfttor- benzyloksy)- fenyll- acetamid En løsning av 2-amino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid (1:1) hydroklorid (50 mg, 0,15 mmol), acetylklorid (14,4 mg, 0,18 mmol), trietylamin (31 mg, 0,30 mmol) ble rørt ved 0 °C i 4 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble deretter vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 99%) som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Eksempel 71
( R)- 2- acetylamino- N-[ 2- fluor- 4-( 4- lfuor- benzyloksy)- fenyll- propionamid Som beskrevet for eksempel 70 ble (R)-2-amino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-propionamid (50 mg, 0,15 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (43 mg, 76%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 349,4 (M<+>+H).
Eksempel 72
N-[ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenyll- 2- formylamino- acetamid Trinn 1: En blanding av eddiksyreanhydrid (40 mg, 0,39 mmol) og maursyre (22 mg, 0,48 mmol) ble rørt ved 0 °C og deretter oppvarmet ved 60 °C i 1 time. Trinn 2:1 løpet av denne tiden ble 2-amino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid (1:1) hydroklorid (50 mg, 0,15 mmol) ekstrahert med DCM og natriumhydrogenkarbonat (mettet) og det organiske sjiktet inndampet. Deretter ble det til en blanding av eddiksyre-maursyreanhydrid (Trinn 1) i tørt THF (0,5 ml) satt en løsning av aminet (Trinn 2) i tørt THF (1 ml) ved romtemperatur og den resulterende blandingen rørt i 10 min. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet og ga tilbake tittelforbindelsen (44,1 mg, 91%) som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Eksempel 73
( R)- N-[ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benzyloksy)- fenyll- 2- formylamino- propionamid
Som beskrevet for eksempel 72 ble (R)-2-amino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-propionamid (50 mg, 0,15 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (16 mg, 30%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 333,1 (M<+->H).
Eksempel 74
2-amino-N-[ 2- fmor- 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll - acetamidhydroklorid ( 1:1)
Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (500 mg, 2,1 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (300 mg, 44%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 293,1 (M<+->C1).
Eksempel 75
2- acetylamino- N-[ 2- fluor- 4-( 3- lfuor- benzyloksy)- fenyll- acetamid Som beskrevet for eksempel 70 ble 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (150 mg, 0,45 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (127 mg, 84%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Eksempel 76
N-[ 2- fluor- 4-( 3- fluor- benzyloksy)- fenyll- 2- formylamino- acetamid
Som beskrevet for eksempel 72 ble 2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (133 mg, 0,4 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (115 mg, 89%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Eksempel 77
2- amino- N- f2- fliior- 4-( 4- trifliiormeryl- b enzyloksy)- fenyll- acetamid ( 1:1) hydroklorid
Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 2-fluor-4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (600 mg, 2,1 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (155 mg, 20%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 343,1 (M<+->C1).
Eksempel 78
2- acetylamino- N-[ 2- fluor- 4-( 4- trifluormetyl- benzyloksy)- fenyll- acetamid
Som beskrevet for eksempel 70 ble 2-fluor-4-(4-trifluormetyl-benzyloksy)-fenylamin (1:1) hydroklorid (120 mg, 0,32 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (119 mg, 98%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 385,2 (M<+>+H).
Eksempel 79
2- amino- N- f4-( 3, 5- bis- triflttormetyl- benzyloksy)- 2- flttor- fenyll- acetamid ( 1:1) hydroklorid
Som beskrevet for eksempel 66a og 66b ble 4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenylamin (1:1) hydroklorid (500 mg, 1,4 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (180 mg, 30%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 411,2 (M<+->C1).
Eksempel 80
2- acetylamino- N-[ 4-( 3, 5- bis- triflttormetyl- benzyloksy)- 2- flttor- fenyll- acetamid Som beskrevet for eksempel 70 ble 4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenylamin (1:1) hydroklorid (130 mg, 0,29 mmol) omdannet til tittelforbindelsen (107 mg, 81%), hvilken ble oppnådd som et hvitt, fast stoff. MS: m/e = 453,2 (M<+>+H).
Eksempel 81
2- amino- N-[ 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll- acetamid; hydroklorid
a) { f4-( 3- flnor- benzvloksv)- fenvlkarbamovll- metvl)- karbaminsvre- tert- bntylester En blanding av 0,345 g (1,59 mmol) 4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylamin og 0,278 g (1,59
mmol) N-tert-butyloksyglycin blir oppløst i 10 ml etylacetat, avkjølt til 0°C, og 0,328 g (1,59 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid blir tilsatt på én gang. Den resulterende oppslemningen blir rørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur og filtrert. Filtratet blir vasket 3 ganger med mettet natriumkarbonat-løsning, tørket og konsentrert. Residuet blir gnidd ut med 20 ml dietyleter, hvilket gir 0,353 g (59%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff.. MS: m/e = 375,4 (M<+>+H).
b) 2- amino- N-[ 4-( 3- fliior- benzyloksy)- fenyll- acetamid; hydroklorid En oppslemning av 0,166 g (0,44 mmol) {[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenylkarbamoyl]-metyl}-karbaminsyre-tert-butylester i 1 ml dietyleter blir behandlet med 3 ml av en mettet løsning av gassformig saltsyre i dietyleter. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 4 timer, hellet på vann og gjort basisk ved tilsetning av en mettet natriumkarbonat-løsning. Ekstraksjon med etylacetat gir et gulaktig fast stoff som blir oppløst i ca. 1 ml dietyleter og behandlet med noen få dråper av en mettet løsning av gassformig saltsyre i dietyleter. Fellingen blir filtrert, hvilket gir 0,051 g (37%) av et fargeløst, fast stoff. MS: m/e = 275,2 (M<+>+H).
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning blir fremstilt på konvensjonell måte:
Eksempel B
Tabletter med den følgende sammensetning blir fremstilt på konvensjonell måte:
Eksempel C
Kapsler med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Den aktive bestanddel med en egnet partikkelstørrelse, den krystallinske laktose og den mikrokrystallinske cellulose blir homogent blandet med hverandre, siktet og deretter blir talkum og magnesiumstearat blandet inn. Den ferdige blandingen blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.
Eksempel D
En injeksjonsløsning kan ha den følgende sammensetning og blir fremstilt på vanlig måte:

Claims (16)

1. Forbindelse med den generelle formel hvor R<1> er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, Ci-C6-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy; R21, R22, R23 og R<24> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, hydroksy, Ci-C6-alkoksy eller -CHO; R<3> er hydrogen eller d-C3-alkyl; R<4>, R<5> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller-COO(Ci-C6)alkyl; eller R<4> og R<5> danner sammen med C-atomet hvortil de er knyttet en C3-C7-cykloalkylring; R<6> er -CO-NR7R<8>; -COO(Ci -C6)-alkyl eller -NHC(0)R; R7 og R<8> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C6-alkyl, NH2 eller hydroksy; R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; n erO, 1,2 eller 3. X er -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- eller -OC-; og farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, med den generelle formel hvor R<1> er halogen, halogen-(Ci-C6)-alkyl, cyano, Ci-C6-alkoksy eller halogen-(Ci-C6)-alkoksy; R21, R<22>, R<23> og R<24> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen; R<3> er hydrogen eller C i -C3-alkyl; R<4> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<5> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; eller R4 og R<5> sammen danner en C3-C7-cykloalkylring; R<6> er -CO-NR<7>R<8>; -COOR<9>; eller -CN; R7 og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller etyl; R<9> er Ci-Ce-alkyl; og n er 1,2 eller 3. og farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter derav.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er CH2O, R<1> er fluor eller trifluormetyl, og R<6> er -COOCH3.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvilke er N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoarnid-rnetylester, N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester, N-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyremonoarnid-rnetylester, N-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyrernonoarnid-rnetylester, N-[2-fluor-4-(4-lfuor-benzyloksy)-fenyl]-malonsyrernonoamid-metylester, N-[4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyloksy)-2-fluor-fenyl]^ N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-me1yl-fenyl]-malonsyremonoamid-metylester eller N- [3 -klor-4-(3 -fluor-benzyloksy)-fenyl] -malonsyremonoamid-mety lester.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er CH2O, og R<6> er -CONH2.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvilke forbindelser er cyklopropan-l,l-dikarboksylsyreamid-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-amid, N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-metyl-malonamid, N-[3-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(2,4-difluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(2,4,5-trifluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(2-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-(4-benzyloksy-fenyl)-malonamid, N-[4-(4-klor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-2-hydroksy-fenyl]-malonamid, N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid, N- [4-(3 -fluor-benzyloksy)-3 -metyl-fenyl] -malonamid, N- [3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-malonamid eller cyklopropan-1,1 -dikarboksylsyre amid [2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-amid.
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er -CH2O-, og R6 er -NHCOCH3 eller -NHCOH.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor forbindelsene er 2-acetylamino-N-[2-fiuor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid, 2-acetylamino-N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-acetamid, N-[2-fluor-4-(4-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-forrnylarnino-acetamid eller N-[2-fluor-4-(3-fluor-benzyloksy)-fenyl]-2-formylarnino-acetamid.
9. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor X er -CH=CH-, og R<6> er -COOCH3 eller-CONH2.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor forbindelsene er N-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonsyremonoamid-metylester, N- {4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonamid, N- {4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonamid eller N-{4-[2-(3-fluor-fenyl)-vinyl]-fenyl} -malonsyremonoamid-metylester.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 3 til 10, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
12. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 10 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av sykdommer som blir mediert av monoaminoksydase B inhibitorer.
13. Medikament ifølge krav 12 for behandling og forebygging av Alzheimers sykdom og senil demens.
14. Forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 så vel som farmasøytisk akseptable salter derav for behandling eller forebygging av sykdommer.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller Ia som definert i krav 2, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav, for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av sykdommer som er betinget av monoaminoksydase B inhibitorer.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor sykdommen er Alzheimers sykdom eller senil demens.
NO20044806A 2002-05-29 2004-11-04 N-acylaminobenzen-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, medikamenter inneholdende slike, slike forbindelser til behandling og forebygging av sykdommer samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og forebygging av sykdommer NO329387B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011639 2002-05-29
PCT/EP2003/005297 WO2003099763A1 (en) 2002-05-29 2003-05-20 N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044806L NO20044806L (no) 2004-12-29
NO329387B1 true NO329387B1 (no) 2010-10-11

Family

ID=29558293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044806A NO329387B1 (no) 2002-05-29 2004-11-04 N-acylaminobenzen-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, medikamenter inneholdende slike, slike forbindelser til behandling og forebygging av sykdommer samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og forebygging av sykdommer

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6762320B2 (no)
EP (1) EP1511718B1 (no)
JP (1) JP4223003B2 (no)
KR (1) KR100706739B1 (no)
CN (1) CN100482638C (no)
AR (1) AR040133A1 (no)
AT (1) ATE430726T1 (no)
AU (1) AU2003240681B2 (no)
BR (1) BR0311338A (no)
CA (1) CA2486380C (no)
CY (1) CY1109220T1 (no)
DE (1) DE60327522D1 (no)
DK (1) DK1511718T3 (no)
EA (1) EA009372B1 (no)
ES (1) ES2324214T3 (no)
GT (1) GT200300119A (no)
HK (1) HK1081529A1 (no)
HR (1) HRP20041087B1 (no)
IL (1) IL165055A0 (no)
MA (1) MA27208A1 (no)
MX (1) MXPA04011594A (no)
MY (1) MY139027A (no)
NO (1) NO329387B1 (no)
NZ (1) NZ536538A (no)
PA (1) PA8574401A1 (no)
PE (1) PE20040520A1 (no)
PL (1) PL212708B1 (no)
PT (1) PT1511718E (no)
RS (1) RS51642B (no)
SI (1) SI1511718T1 (no)
TN (1) TNSN04234A1 (no)
TW (2) TWI331917B (no)
UA (1) UA79284C2 (no)
UY (1) UY27825A1 (no)
WO (1) WO2003099763A1 (no)
ZA (1) ZA200408965B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1511718T3 (da) * 2002-05-29 2009-06-22 Hoffmann La Roche N-acylaminobenzenderivater som selektive monoaminoxidase B-inhibitorer
US7589232B2 (en) * 2003-07-21 2009-09-15 Laboratories Serono S.A. Alkynyl aryl carboxamides
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US8138209B2 (en) * 2005-07-13 2012-03-20 Jenrin Discovery, Inc. Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
EP2310369A4 (en) * 2008-06-24 2014-02-19 Valeant Pharmaceuticals Int BENZYL OXYANILID DERIVATIVES SUITABLE AS SODIUM CHANNEL MODULATORS
US9006371B1 (en) * 2010-09-28 2015-04-14 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of oligomeric silsesquioxane monomers for high performance polymers
IT1404729B1 (it) * 2011-01-27 2013-11-29 Univ Pisa Inibitori altamente selettivi dell'attivita' di adams
JP2014512337A (ja) 2011-01-28 2014-05-22 ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション スチルベン類似体およびがんを処置する方法
CN105237567B (zh) * 2015-11-09 2017-09-29 河北工业大学 一种含芳甲基膦酸酯的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1003753B (de) * 1953-11-07 1957-03-07 Dr Karl Kindler Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoacylaminophenolaethern
JPH05262718A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
JP3258027B2 (ja) 1996-03-15 2002-02-18 サマーセット・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セレジリン投与による末梢ニューロパシーの予防および治療方法
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
DK1511718T3 (da) * 2002-05-29 2009-06-22 Hoffmann La Roche N-acylaminobenzenderivater som selektive monoaminoxidase B-inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
PL212708B1 (pl) 2012-11-30
PA8574401A1 (es) 2003-12-19
MY139027A (en) 2009-08-28
ATE430726T1 (de) 2009-05-15
SI1511718T1 (sl) 2009-08-31
MA27208A1 (fr) 2005-01-03
AU2003240681A1 (en) 2003-12-12
TWI340641B (en) 2011-04-21
US20050283019A1 (en) 2005-12-22
ZA200408965B (en) 2006-06-28
CN100482638C (zh) 2009-04-29
TWI331917B (en) 2010-10-21
JP4223003B2 (ja) 2009-02-12
AR040133A1 (es) 2005-03-16
KR20050016460A (ko) 2005-02-21
US20040210079A1 (en) 2004-10-21
PT1511718E (pt) 2009-06-12
CA2486380A1 (en) 2003-12-04
PL375311A1 (en) 2005-11-28
ES2324214T3 (es) 2009-08-03
RS51642B (en) 2011-10-31
TW201036607A (en) 2010-10-16
NO20044806L (no) 2004-12-29
TNSN04234A1 (fr) 2007-03-12
UY27825A1 (es) 2003-12-31
WO2003099763A8 (en) 2004-03-18
UA79284C2 (en) 2007-06-11
HRP20041087A2 (en) 2005-06-30
EP1511718B1 (en) 2009-05-06
DE60327522D1 (de) 2009-06-18
US7053245B2 (en) 2006-05-30
EA009372B1 (ru) 2007-12-28
US20030232883A1 (en) 2003-12-18
HRP20041087B1 (hr) 2013-06-30
KR100706739B1 (ko) 2007-04-11
AU2003240681B2 (en) 2008-10-09
MXPA04011594A (es) 2005-03-07
IL165055A0 (en) 2005-12-18
EP1511718A1 (en) 2005-03-09
NZ536538A (en) 2007-08-31
CN1656057A (zh) 2005-08-17
BR0311338A (pt) 2005-03-22
EA200401519A1 (ru) 2005-06-30
PE20040520A1 (es) 2004-08-24
HK1081529A1 (en) 2006-05-19
JP2005527617A (ja) 2005-09-15
CA2486380C (en) 2011-10-25
WO2003099763A1 (en) 2003-12-04
RS101204A (en) 2007-02-05
TW200401632A (en) 2004-02-01
US6762320B2 (en) 2004-07-13
GT200300119A (es) 2004-03-15
DK1511718T3 (da) 2009-06-22
CY1109220T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003281030B2 (en) Cinnamide derivatives
NO329387B1 (no) N-acylaminobenzen-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, medikamenter inneholdende slike, slike forbindelser til behandling og forebygging av sykdommer samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter og forebygging av sykdommer
HRP20050261A2 (en) 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
RU2392267C2 (ru) Ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в)
JP4796620B2 (ja) エナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees