UA79284C2 - N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors - Google Patents

N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA79284C2
UA79284C2 UA20041210080A UA20041210080A UA79284C2 UA 79284 C2 UA79284 C2 UA 79284C2 UA 20041210080 A UA20041210080 A UA 20041210080A UA 20041210080 A UA20041210080 A UA 20041210080A UA 79284 C2 UA79284 C2 UA 79284C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
fluoro
benzyloxy
alkyl
fluorobenzyloxy
Prior art date
Application number
UA20041210080A
Other languages
English (en)
Inventor
Synese Jolidon
Sarmiento Rosa Maria Rodriguez
Andrew William Thomas
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of UA79284C2 publication Critical patent/UA79284C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних М-ациламіноарилу загальної формули а 1 - . х де
В" являє собою галоген, галоген-(С4-Св)-алкіл, ціано, С--Св-апкокси або галогенні - (С4-Св)-алкокси; 221, 22, 23 та В? незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, (С.-Св)-алкіл, галоген, галоген-(С1-Св)-алкіл, гідрокси, С4-Св-алкокси або -СНО;
ВЗ являє собою водень або С.-Сз-апкіл; сі
ВТ, 25 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, С--Св-алкіл, Сі-Св-алкокси або о -СОО(С-Св)алкіл; або ВЕ" та В? разом з атомом С, до якого вони прикріплені, утворюють С 3-С7-циклоалкільне кільце; 29 являє собою -СО-МЕ "8; -СОФ(С.-Св)-алкіл, -СМ, -МК» або -МНС(О)В; при цьому К'/ та КЗ незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, С4-Св-алкіл, МНо або гідрокси; і при цьому К являє в собою водень або С.-Св-алкіл; Ге) п 0,1,2 або 3.
Х являє собою -СНКО, -ОСНЕ, -СН»5-, -ЗСН»-, -«СНоСН»-, -СНАСН- або -СС-; с та їх фармацевтично активних солей з кислотами. Ге»)
Було виявлено, що сполуки загальної формули І! є селективними інгібіторами моноамін оксидази В. 325 Моноамін оксидаза (МАО, ЕС 1.4.3.4) являє собою фермент, який містить флавін і який відповідає за - окислювальне деамінування ендогенних моноамінових нейротрансмітерів, таких як допамін, серотонін, адреналін або норадреналін, та слідів амінів, наприклад, фенілетил-аміну, а також ряду амінових ксенобіотиків. Цей фермент існує у двох формах, МАО-А та МАО-В, які кодуються різними генами ІА МУ. Васі еї « а), Ргос. Маї). Асад. Зсі. ОБА 1988, 85, 4934-4938) та відрізняються за розподіленням у тканинах, структурою З та специфічністю до субстрату. МАО-А має вищу спорідненість до серотоніну, октопаміну, адреналіну та с норадреналіну; тоді як природними субстратами для МАО-В є фенілетиламін та тирамін. Допамін, здогадно, з» окислюється обома ізоформами. МАО-В розповсюджений у декількох органах, включаючи мозок ІА. М. Сезига апа А. Ріеівспег, Ргод. ЮОгид Кезеагсп 1992, 38, 171-297). Мозкова активність МАО-В, судячи з усього, підвищується з віком. Це підвищення приписують гліозу, пов'язаному з віком |С. У. Ромег еї аї., У. Мечнгаї).
Тгапвт. 1980, 49, 1-20). Крім того, активність МАО-В суттєво вища у мозку пацієнтів, що страждають на хворобу 7 Альцгеймера |ІР. ЮОозіег еї аїЇ.,, Віоспет. РНагтасої. 1989, 38, 555-561), і було виявлено, що МАО-В (се) експресується у великій кількості в астроцитах навколо сенільних бляшок ІЗацга еї аЇ., Мейгозсіепсе 1994, 70,755-774|. У зв'язку з цим, оскільки окислювальне деамінування первинних моноамінів МАО приводить до ді вироблення МН», альдегідів та Н2О», речовин зі сталою або потенційною токсичністю, можна дійти висновку про
Ге | 20 доцільність застосування селективних інгібіторів МАО-В для лікування деменції та хвороби Паркінсона.
Інгібування МАО-В зумовлює зниження ферментативної інактивації допаміну і, таким чином, подовження
Т» працездатності нейротрансмітерів у допамінергічних нейронах. Процеси дегенерації, пов'язані з віком і хворобами Апьцгеймера та Паркінсона, також можуть бути віднесені до окислювального стресу внаслідок підвищеної активності МАО і, в результаті, підвищеного утворення Н»О» моноамін оксидазою В. таким чином, 29 інгібітори МАО-В можуть сприяти як зниженню утворення кисневих радикалів, так і підвищенню рівнів моноамінів (ФІ у мозку.
З погляду на участь МАО-В у неврологічних розладах, згаданих вище, було б дуже важливо отримати активні о та селективні інгібітори, які б забезпечили контроль цієї ферментативної активності. Фармакологія деяких відомих інгібіторів МАО-В, наприклад, описана у ІО. Вепіце-Регтег еї аі. іп СМ5 ЮОгидз 1996, 6, 217-236). 60 Оскільки головним обмеженням необоротної та неселективної активності інгібіторів МАО є необхідність дотримувати дієтичну обережність через небезпеку виникнення гіпертонічної кризи при застосуванні дієтичного тираміну, а також можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами |О. М. Сагапег еї аї., 9. Сііп.
Реуспіайу 1996, 57, 99-104), ці негативні явища менш виражені при застосуванні оборотних та селективних інгібіторів МАС, зокрема, МАО-В. Таким чином, існує необхідність в інгібіторах МАО-В з високою селективністю 62 та без негативних побічних ефектів, властивих для необоротних інгібіторів МАО з низькою селективністю до ферменту.
Таким чином, задачею винаходу є отримання сполук, які повинні відповідати критеріям, згаданим вище. Було виявлено, що сполуки формули І! за винаходом показують значний потенціал у якості інгібіторів МАО-В високої белективності.
Крім того, винахід стосується способу отримання сполуки формули І, а також застосування сполуки формули
Ї для контролю або профілактики захворювань, що можуть бути опосереднені інгібіторами моноамін оксидази В, і, відповідно, їх застосування для виготовлення відповідних лікарських засобів.
Наступні визначення загальних термінів, що використовуються у цій патентній заявці, є придатними /о незалежно від того, чи відповідні терміни згадуються окремо, чи у комбінації. Слід зазначити, що згадані в даному описі та у формулі винаходу терміни у формі однини включають також форми множини, якщо у контексті ясно не вказане інше.
Термін "Сі-Св-алкіл" ("нижчий алкіл") тут означає нерозгалужені або розгалужені насичені вуглеводневі залишки, що містять 1-6 атомів вуглецю, переважно 1-3 атоми вуглецю, такі як метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, втор-бутил, трет-бутил і т.п. Відповідно, термін "Сі-Сз-алкіл" означає нерозгалужені або розгалужені насичені вуглеводневі залишки, що містять 1-3 атоми вуглецю.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод.
Термін "галоген-(С4-Св)-алкіл" або "галоген-(С4-Св)-алкокси" означає залишок визначених тут нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи, відповідно, заміщений в будь-якому положенні одним або більше атомами визначеного го тут галогену. Приклади галогеналкільних залишків включають 1,2-дифторпропіл, 1,2-дихлорпропіл, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1,1-трифторпропіл та інші. "Галогеналкокси" включає трифторметилокси. "Сі-Св-алкокси" означає залишок -О-К, де К являє собою залишок визначеного тут нижчого алкілу. Приклади алкоксирадикалів включають метокси, етокси, ізопропокси та інші. сч
Термін "С3-С7-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу, що містить 3-7 атомів вуглецю. Наприклад, циклоалкільною групою є циклопропіл, циклобутан, циклопентан, циклогексил та циклогептил, і ці групи можуть і) бути заміщені одним або більше С.-С,-алкільними замісниками, наприклад, метилом або етилом.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі" сполуки означає солі, що є фармацевтично прийнятними, загалом безпечними, нетоксичними і не є непридатними ані в біологічному, ані в будь-якому іншому відношенні, та «Е зо зберігають бажану фармакологічну активність батьківської сполуки. Ці солі отримують з неорганічних або органічних кислот або основ. Якщо це можливо, сполуки формули І! можуть бути перетворені на фармацевтичні со солі. Слід розуміти, що фармацевтично прийнятні солі включені у цей винахід. с
Серед усіх сполук за винаходом деякі сполуки формули | є переважними, наприклад, сполуки формули Іа (22) ; - : « - с " 9
Їй
В
-І де В! являє собою галоген, галоген-(С1-Св)-алкіл, ціано, С1-Св-алкокси або галоген-(С4-Св)-алкокси; і 22, 822, ВЗ та 22 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень та галоген; іме) ВЗ являє собою водень або С.-Сз-алкіл; бо 070 В" являє собою водень або С.-Св-алкіл;
ВЗ являє собою водень або С.-Св-алкіл; або ВЕ" та Е? разом утворюють Сз-С7-циклоалкільне кільце; ї» 25 являє собою -СО-МА "В8; -соОк; або см;
В та ВЗ незалежно один від одного являють собою водень, метил або етил; о В? являє собою С .4-Св-алкіл; і ко п 1,2 або 3, та їх фармацевтично активні солі з кислотами. 60 Переважними також є такі сполуки формули І, в яких Х являє собою СН 50, В являє собою фтор або трифторметил, і 29 являє собою -«СООСН з, наприклад, такі сполуки:
ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-ІЗ-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-І(І4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір, б5 ІМ-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-І(І4-(2,4-дифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-І4-(2-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-І4-(2,4,5-трифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
ІМ-І4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
М-(4-(3-фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір або
М-(З-хлор-4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір.
Також переважними є сполуки формули І, в яких Х являє собою СН 250, а 9 являє собою -СОМН »5, наприклад, такі сполуки: 70 циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|і-амід,
ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-малонамід,
ІМ-ІЗ-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І(І4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І(І4-(2,4-дифтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І4-(2,4,5-трифтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І(І4-(2-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
М-(4-бензилокси-феніл)-малонамід,
ІМ-І(І4-(4-хлор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-2-гідрокси-феніл|-малонамід,
М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід,
М-(4-(3-фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-малонамід,
М-(З-хлор-4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід або циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід (2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-амід. Га
Переважними є сполуки формули І, у яких Х являє собою -ОСН»-, а 5 являє собою -МНСОСН» або -МНСОН. о
Приклади цих сполуки включають такі: 2-ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід, 2-ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід,
ІМ-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2-форміламіно-ацетамід або «І
ІМ-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-2-форміламіно-ацетамід. со
Також переважними є сполуки формули І, у яких Х являє собою -ОСН»-, а КЗ являє собою -МН»о. Прикладом є така сполука: с 2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід. Фо
Інша переважна група сполук формули І включає сполуки, в яких Х являє собою -СН-СН-, а ВЗ являє собою
Зо -СООСН» або -СОМН», наприклад, такі: в.
М-х4-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|І-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір,
М-14-(2-(3-фтор-феніл)-вініл|-феніл)-малонамід,
М-(4-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|І-феніл)-малонамід або «
М-х4-(2-(3З-фтор-феніл)-вініл|І-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір.
Сполуки загальної формули І можуть бути отримані реакцією сполуки формули З с
І» : -І ди й .
Ф бо о с їз | ! (ет Ф ;
Ф) зі сполукою формули іме) 60 б5 о є з отриманням сполуки формули
ГУ
«х сч (8) 1 і, якщо бажано, перетворенням сполуки формули І на її фармацевтично прийнятну сіль.
За винаходом, можливість отримання сполуки загальної формули | показана на схемі 1. Ключові «І напівпродукти А можуть бути отримані шляхом нуклеофільного заміщення ароматичної нітросполуки, яка містить р-заміщені групи, що віддеплюються, бензиловими спиртами або тіолами. Р-заміщеними групами, що со відщеплюються, можуть бути, наприклад, галогени (Р, СІ, Вг, І), тозилати, мезилати або трифлати. Ці реакції Ге заміщення можуть бути проведені без розчинників або в інертних розчинниках, таких як толуол або ксилен.
Переважні реакційні температури складають 5092-1502. В альтернативі, сполуки А можуть бути отримані Ф ефірним синтезом Вільямсона, починаючи з р-нітрофенолів та бензилових галідів, тозилатів, мезилатів або - трифлатів. Основами, що використовуються у синтезі, можуть бути, наприклад, алкоголяти або карбонати (карбонат натрію, калію або цезію). Переважними розчинниками є нижчі спирти, ацетонітрил або нижчі кетони, при температурах від 202 до температури дефлегмації. Інший підхід включає реакцію приєднання Міцунобу з « використанням бензилових спиртів та р-нітрофенолів. Реакцію проводять, як звичайно, в інертних розчинниках, таких як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, з використанням діапкіл-азо-дикарбоксилатів у присутності о, с фосфінів (наприклад, трибутил- або трифеніл-фосфіну). "» Ключові напівпродукти А відновлюють в аміносполуки В з використанням каталітичної гідрогенізації " (наприклад, платини на деревному вугіллі у нижчих спиртах, етилацетаті або тетрагідрофурані). Альтернативою може бути відновлення нітрогрупи металами, такими як залізо, олово або цинк, у кислотному середовищі, такому як розбавлена соляна кислота або оцтова кислота. Метали можуть бути замінені солями металів (наприклад, - хлоридом оловайіЇ)). со Напівпродукти В можуть бути ацильовані відомими способами з отриманням бажаних сполук С. Ці реакції можуть бути проведені з кислими хлоридами та основами (наприклад, триалкіламінами, карбонатом натрію або ко карбонатом калію, гідрокарбонатом натрію або гідрокарбонатом калію), у присутності каталізатора ацилювання со 20 (наприклад, 1-1095 молярн. М,М-диметил-4-амінопіридину) у розчинниках, таких як дихлорметан, етилацетат або ацетонітрил, переважно при кімнатній температурі. Альтернативою є добре відома реакція сполучення кислоти з ї» аміном В з використанням таких засобів приєднання, як М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС),
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодіїміду гідрохлорид (ЕС) або 1,1"-карбоніл-дімідазол (СОЇ) у розчинниках, таких як дихлорметан, діетиловий ефір або ТНЕ (тетрагідрофуран), переважно при 0 2-4090. 22 Напівпродукти В також можуть бути спочатку моноалкіловані відомими способами |див., наприклад, доппвіопе еї
ГФ! аі, У. Спет. Зос. (С) 1969, 2233, або Кгізипатигйу еї аїЇ., Теїйгапедгоп Гей. 1982, 23, 3315| з отриманням сполук 0. Тоді ці сполуки ацилюють, як описано вище, з отриманням бажаних сполук 1-В. о Сполуки з інвертованими ефірними або тіоефірними містками можуть бути отримані подібними реакціями, як показано на схемі Та. Тоді ключові напівпродукти А" трансформують у кінцеві продукти за допомогою реакційних 60 послідовностей, показаних вище на схемі 1.
До ацильованих сполук можуть бути застосовані додаткові маніпуляції з функціональними групами, що проводять стандартними способами, з отриманням усіх сполук формули | (наприклад: функціоналізація малонового положення шляхом депротонування та реакції з електрофілами). б5
Спи 1 а а . . о зм Ь ;, шко т рооте р а. г то ее ше і Шшкя тт Й
Зипьшіщитни " ї рай 1 (8) ї - ваті | І « 30 . зі г) . с і (22) й і -
Сивак ші с з м «де . - - со - шк. І з-ае ЖЕНЯ іме) й Е бо 50 ци ай к - г еДук їз» ни щи інно ун сич ще
Ф) | ни
В альтернативі, за винаходом, сполуки В можуть бути також отримані алкілуванням М-захищених де р-гідроксианілінів бензиловими галідами або реакцією приєднання Міцунобу з використанням М-захищених р-гідроксианілінів та бензилових спиртів (схема 2) способами, описаними вище. Захисними групами РО можуть 60 бути, наприклад, М-Вос (М-терт-бутоксикарбоніл) або М-ацетил. Після депротекції Е отримують напівпродукти В.
Очевидно, що сполуки з інвертованими ефірними та тіоефірними містками можуть бути отримані за допомогою подібних реакційних послідовностей, з інвертуванням замісників ароматичних угрупувань. б5
70 НЯ ех " "й
Я г ви М З . ; же и 4 и: з І я сч о о
Інший спосіб отримання сполуки типу О або І-В включає реакції перехресного приєднання між арилстананами ат еї аї., Тейгапедгоп Ге. 2002, 43, 3091), арилборатами (ат еї аї., Зупіей 2000, 5, 674); Спап еї аї.,
Теїапедгоп Гей. 1998, 39, 2933) або арилгалідами |Виспмаїд еї аї., 9. Атег. Спет. Зос. 1996, 118, 7215) та відповідними амінами або амідами (схема 3). «Е то шкі со с (22) і - дпіт і (я ; З с шт г г» ше но ен:
Ж шк ак ' оо 50 ь ї» їж
Знов-таки, сполуки з інвертованими ефірними та тіоефірними містками можуть бути отримані за допомогою подібних реакційних послідовностей, з інвертуванням замісників ароматичних угрупувань.
Можливість отримання сполук І, у яких Х являє собою -СН 5СНо- або -СН-СН-, показана на схемі 4. Реакції
Ф) Віттіга або Віттіга-Хорнера між фосфорилідами та ароматичними альдегідами у стандартних умовах ка забезпечують отримання стирольних похідних 0. Ці напівпродукти можуть бути відновлені у напівпродукти Н або
У. Звичайно відновлення С в умовах Бешампа приводить до отримання сполук Н, які можуть бути потім бо Відновлені у сполуки . шляхом каталітичної гідрогенізації. При використанні більш жорстких умов гідрогенізації сполуки б можуть бути відновлені у сполуку /) в один етап. Тоді сполуки Н або ) піддають подальшій обробці способами, показаними на схемі 1, з отриманням кінцевих продуктів І. Інший спосіб отримання сполук типу С включає нітрацію стирольних похідних. б5 їлимі ' і Ї Гі : щі Ь ше ! що . ;.
Шо Та Й ий ай шо Шк Е й си ДН | ння ! й и
І. Жалинння і . с : : (5) й ж «
Сполуки формули І, як згадано вище, є інгібіторами моноамін оксидази В і можуть бути використані для со лікування або профілактики захворювань, при яких застосування інгібіторів МАО-В може бути сприятливим. Ці захворювання включають гострі та хронічні неврологічні розлади, когнітивні розлади та порушення пам'яті. с
Виліковні неврологічні розлади включають, наприклад, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової Ге! системи, такі як хвороба Альцгеймера, інші типи деменції, мінімальне когнітивне погіршення або хвороба 3о Паркінсона. Інші показання включають психіатричні захворювання, такі як депресія, неспокій, напади паніки, в. соціальна фобія, шизофренія, розлади харчування та метаболізму, такі як ожиріння, а також профілактику та лікування абстиненції, викликаної зловживанням алкоголем, нікотином та іншими речовинами, що викликають залежність. Інші виліковні показання можуть включати синдром "нестачі винагороди" |(5.М. Зйціїмап, міжнародна « патентна заявка Мо УМО 01/34172 АЗІЇ, периферійну невропатію, викликану хіміотерапією при лікуванні раку |.
Вороїав, міжнародна патентна заявка Мо УМО 97/33572 АТ), або лікування множинного склерозу |ВБ.У. Наїтів, в с міжнародна патентна заявка Мо УУО 96/40095 АТ) та інші нейрозапальні захворювання. "» Сполуки формули | особливо корисні для лікування та профілактики хвороби Альцгеймера та сенільної " деменції.
Фармакологічну активність сполук тестували за такою методикою:
КДНК, що кодують людські МАО-А та МАО-В, тимчасово перенесли у клітини ЕВМА за методикою, що ш- описана в Е.-). Зспіаедег апа К. СПгівіепзеп | гапзіепі Сепе Ехргеззіоп іп Маттацйап СеїЇїв ОСгомуп іп
Ге) Зегит-їтее Зиврепзіоп Сийиге; Суфоіїесппоіоду, 15: 1-13, 1998). Після переносу клітини гомогенізували за допомогою гомогенізатора Роїуїоп у 20мММ буфера Трис-НСІ, рН 8,0, який містив О0,5ММ ЕСТА та 0,5мММ о фенілметансульфонілфториду. Клітинні мембрани отримали шляхом центрифугування при 45000 9, і після двох
Го! 20 етапів промивки 20ММ буфером Трис-НСІ, рН 8,0, який містив 0,5ММ ЕСТА, мембрани пересуспендували у вищезгаданому буфері і заморозили аліквоти при -802С до використання. т» Ферментативну активність МАО-А та МАО-оцінювали у 9б-чарункових планшетах із використанням спектрофотометричного аналізу на основі методики, описаної М. 2пои та М. Рапспик-Моїозпіпа (А Опе-5іер
Рісоготеїйгіс МеїШой ог (Ше Сопіїписиз Меазигетепі ої Мопоатіпе Охідазе Асіїмйу, Апаїуїса! Віоспетівігу, 22 253: 169-174, 1997)). У короткому викладі, аліквоти мембран інкубували у 0,1М фосфатно-калієвому буфері, рн (ФІ 7,4, протягом ЗОхв. при 372С з різними концентраціями сполук або без них. Після закінчення інкубації починали юю ферментативну реакцію шляхом додання субстрату МАО-тираміну, разом з 1 ОдУмл пероксидази хрону (Коспе
ВіоспетісаіІв) та вВОмкМ М-ацетил-3,7-дигідроксифеноксазину (Атріех Кей, Моїіесціаг Ргоревз). Зразки інкубували ще протягом ЗОхв. при 372С у кінцевому об'ємі 200мкл та визначали оптичну густину при довжині хвилі 57Онм з бо використанням спектрофотометра для зчитування планшетів ЗресігаМах (Моіесціаг Оемісев). Фонову (неспецифічну) оптичну густину визначали у присутності Т1ОмкМ клоргіліну для МАО-А або 10мкМ І -депренілу для МАО-В.
Величини ІСво визначали з кривих інгібування, отриманих з використанням дев'яти концентрацій інгібітору у подвійних дослідах, шляхом підстановки даних у логічне рівняння з чотирма параметрами, з використанням бо комп'ютерної програми.
Сполуки за винаходом є специфічними інгібіторами МАО-В. Величини ІСво переважних сполук формули І, виміряні в аналізі, описаному вище, знаходяться у діапазоні 1Л000НМ та нижче, звичайно 1000НМ та нижче, та в ідеалі БОНМ та нижче.
У таблиці, наведеній нижче, перелічені величини ІСво (НМ) переважних сполук. о ние ШЕ ШИ ШИ в 121815 вт в 7815 кв |в в | 81 ю п» 1781» с
Сполуки формули І можуть бути застосовані у якості лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть вводитися перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток із о покриттям, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Проте введення також може здійснюватися ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій. чЕ
Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули | можуть бути піддані обробці разом із фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. Наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль со або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі та ін. можуть бути використані у якості таких носіїв сі для таблеток, таблеток із покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Придатні носії для м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.п.; б проте, у залежності від природи активних інгредієнтів, для м'яких желатинових капсул наповнювачі найчастіше - бувають непотрібні. Придатні носії для виготовлення розчинів та сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор, глюкозу та ін. Для водних ін'єкційних розчинів водорозчинних сполук формули можуть бути використані допоміжні засоби, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії та ін., проте, як « правило, вони не потрібні. Придатні носії для супозиторіїв включають, наприклад, природні або отверджені олії, воски, жири і напіврідкі або рідкі поліоли та ін. - с Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, є зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, "» буфери, маскуючі засоби або антиоксиданти. Вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини.
Як згадано вище, лікарські засоби, що містять сполуку формули | та терапевтично інертний наповнювач, також включені у винахід, як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, що включає надання одній або - І більше сполукам формули І, і, якщо бажано, одній або більше інших терапевтично цінних речовин, форми галенового препарату разом з одним або більше терапевтично інертних носіїв. ї-о Дозування сполук формули | може варіювати у широких межах і буде, безумовно, пристосоване до ка індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку Загалом, ефективна доза для перорального або парентерального застосування складає 0,01-20мг/кг/добу, при цьому доза 0,1-1Омг/кг/добу є переважною для со всіх описаних показань. Відповідно, добова доза для дорослих людей вагою 7Окг може складати від 0,7 до
Я» 140Омг на добу, переважно від 7 до 7ООмг на добу.
Наступні приклади наведені для пояснення винаходу. Вони повинні розглядатися лише як ілюстрація, а не як обмеження області винаходу.
Приклад 1
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір о а) 1-(3-Фторбензилокси)-4-нітро-бензол ко Суміш 5,04г (40ммоль) З-фторбензилового спирту та 1,29г (4ммоль) трис-(діокса-3,6-гептил)аміну обробляють 2,47г (44ммоль) гідроксиду калію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10хв., 60 тоді повільно додають через крапельну воронку 5,55г (44ммоль) 4-фтор-нітробензолу. Суміш витримують протягом 45бхв. при 802С, охолоджують до кімнатної температури та розбавляють "75мл води. Екстракцією етилацетатом та промивкою 2М водним розчином соляної кислоти отримують жовтувату органічну фазу, яку висушують та випарюють. Залишок перекристалізовують з метанолу з отриманням 6,07г (61905) вказаної сполуки.
Жовті кристали, т. пл. - 104-105960. 65 в) 4-(3-Фтор-бензилокси)-феніламін
Зг (12,1ммоль) 1-(3-фторбензилокси)-4-нітро-бензолу розчиняють у 125мл метанолу. Додають 15Омг РібУв на деревному вугіллі та проводять гідрогенізацію під нормальним тиском протягом «17год. Каталізатор відфільтровують, а розчин випарюють з отриманням 2,51г (9595) неочищеного коричнюватого матеріалу. М5: т/е - 218.4 (М'Н). с) М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Розчин 242мг (1,77ммоль) хлоркарбоніл-оцтової кислоти метилового ефіру у 2мл дихлорметану додають по краплях до охолодженого льодом розчину З5Омг (1,61ммоль) 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну у 7мл піридину.
Цю суміш перемішують протягом 2 год. при кімнатній температурі, розбавляють водою, підкислюють розбавленою соляною кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу висушують. Після хроматографії 70 (силікагель, етилацетат/гексан 1:11) отримують 99мг (19905) вказаної сполуки. Жовтувата тверда речовина; М5: т/е - 418.1(М'Н).
Приклад 2
Циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл/|-амід
Розчин 126бмг (ммоль) 1-(амінокарбоніл)-1-циклопропан-карбонової кислоти та 212мг (Іммоль) 75 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну (отриманого, як описано у прикладі 15) у 10мл дихлорметану охолоджують до 02С та обробляють 206бмг (1,1ммоль) М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодіїмід гідрохлориду (ЕОСІ). Суміш перемішують ще 2год. при кімнатній температурі, випарюють та підкислюють розбавленою лимонною кислотою.
Після екстракції етилацетатом та перекристалізації з метанолу отримують 178мг (5695) вказаної сполуки.
Жовтувата тверда речовина; М5: т/е - 329.3 (МН).
Приклад З
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Зомг (0,31ммоль) М-І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру (приклад 1) розчиняють у суміші О,5мл тетрагідрофурану та 1,0мл водного розчину гідроксиду амонію (25905). Реакційну ємність закривають та витримують при 602С протягом 2,5год. Реакційну суміш охолоджують, випарюють до с сухого стану та розбавляють водою. Після фільтрації отримують 48мг (5195) вказаної сполуки у вигляді ге) світло-жовтої твердої речовини. МО: т/е - 303.2 (МН).
Приклад 4 2-Ціано-М-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 2, починаючи з З 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну (отриманого, як описано у прикладі 16) та ціанооцтової кислоти. Вихід після ее) перекристалізації з метанолу: 5095. Безбарвні кристали з т. пл. - 164-166260.
Приклад 5 с
ІМ-І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір (о)
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 2, починаючи з 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну (отриманого, як описано у прикладі 15) та 2-метил-малонової кислоти - монометилового ефіру |Мадег ей а). Спет. Вег. 1986, 119, 1196). Вихід після флеш-хроматографії з дихлорметаном/метанолом у якості елюенту 98:2: 4095. Безбарвна тверда речовина. Т. пл. - 119960.
Приклад 6 « 20 ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-малонамід -в
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк! с ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. :з» Безбарвна тверда речовина. Т. пл. - 20690.
Приклад 7
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл)|-2,2-диметил-малонамід -І а) М-(4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-моноамід-малонової кислоти етиловий ефір
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 2, починаючи з іс) 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну та 2,2-диметил-малонової кислоти моноетилового ефіру |Ноїтевз еї аї., у. з Атег. Спет. Бос. 1984, 106, 2353). Вихід після флеш-хроматографії з циклогексаном/етилацетатом у якості 5р елюенту 7:3: 7996. Безбарвне масло. М: т/е - 359 (М). со в). М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-малонамід ї» Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
ІМ-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-моноамід-малонової кислоти етилового ефіру та гідроксиду амонію. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 331.4 (М"Н).
Приклад 8
ІМ-ІЗ-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Ф, а) 3-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-нітробензол ко Суміш 10,0г (б4іммоль) 2-фтор-4-нітрофенолу, 13,24г (/Оммоль) З-фторбензилброміду та 17,6бг (127ммоль) карбонату калію у 200мл метил-етилкетоні нагрівають протягом ночі при 802. Додають воду і продукт 60 екстрагують етилацетатом, висушують та випарюють. Перекристалізацією з діетилового ефіру/гексану отримують 12,68г (75905) жовтуватої твердої речовини. МО: т/е - 265.1 (М). в) 3-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін 12,68г (47, вммоль) З-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-нітробензолу в 150мл етилацетату обробляють 1,27г 590 платини на деревному вугіллі та гідрогенізують протягом бгод. при кімнатній температурі та нормальному тиску. 65 Каталізатор відфільтровують, а розчин випарюють з отриманням 11,03г (9895) темно-коричневого масла. Ме: т/е 235.1 (М).
с) М-ІЗ-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 1, Кк!
З-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну та хлоркарбоніл-оцтової кислоти метилового ефіру. Вихід: 65905. Світло-жовта тверда речовина. МО: т/е - 336.2 (МН).
Приклад 9
М-(З-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-(З-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. 70 Світло-жовта тверда речовина. М5: т/е - 321.2 (М'-Н).
Приклад 10
ІМ-(4-(4-Фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 4-(4-Фтор-бензилокси)-нітробензол
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному для 1-(3-фторбензилокси)-4-нітробензолу, 75 починаючи з 4-фторнітробензолу та 4-фторбензилового спирту. Вихід: 8695 жовтуватої твердої речовини. Т. пл. - 124-1265. в) 4-(4-Фтор-бензилокси)-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному для 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну, гідрогенізацією 4-(4-фтор-бензилокси)-нітробензолу. Вихід: 10095 червонуватої твердої речовини. М: т/е - 218.2 (М'Н). с) М-І4-(4-Фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 1, Кк! 4-(4-фтор-бензилокси)-феніламіну та хлоркарбоніл-оцтової кислоти метилового ефіру. Вихід: 7595. Безбарвна тверда речовина. М5: т/е - 318.2 (М'Н).
Приклад 11 с 29 ІМ-І(4-(4-Фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід Ге)
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-(4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід: 8095. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 303.2 (МН).
Приклад 12 З
І-(4--4-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір (ее) а) 4-«4-Трифторметил-бензилокси)-нітробензол
Отримують способом, аналогічним описаному для 1-(3-фторбензилокси)-4-нітро-бензолу, починаючи з сч 4-фторнітробензолу та 4-трифторметилбензилового спирту. Вихід після перекристалізації з метанолу: 82965 (Ге) коричнюватої твердої речовини. Т. пл. - 80,5-81,590. в) 4-(4-Трифторметил-бензилокси)-феніламін ге
Отримують способом, аналогічним описаному для 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну, гідрогенізацією 4-(д-трифторметил-бензилокси)-нітробензолу. Вихід: 9895 жовтуватої твердої речовини. МО: т/е - 268.3 (МН). с) М-І(4--4-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір « 20 Аналогічно прикладу 1, вказану сполуку отримують з 4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніламіну та 73 с хлоркарбоніл-оцтової кислоти метилового ефіру. Вихід: 7195. Безбарвна тверда речовина. М5: т/е - 368.1 . (МН). и? Приклад 13
ІМ-(4--4-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-малонамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк! -І М-(4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію.
Вихід - 6595. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 353.1 (М'Н). іш Приклад 14 ко ІМ-(2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-нітробензол
Ме Отримують способом, аналогічним описаному для З3-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-нітробензолу, починаючи з «з» З-фтор-4-нітрофенолу та З-фторбензилброміду. Вихід після перекристалізації з діетилового ефіру/гексану: 10095 білої твердої речовини. МО: т/е - 265.0 (М). в) 2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному для 3-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну, о гідрогенізацією 2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-нітробензолу. Вихід: 9896 темно-коричневого масла. Мб: т/е - 235.0 (МУ. ко с) М-(2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Аналогічно прикладу 1, вказану сполуку отримують з 2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну та 60 хлоркарбоніл-оцтової кислоти метилового ефіру. Вихід: 4795. Коричнювата тверда речовина. МУ: т/е - 336.1 (МН).
Приклад 15
ІМ-(2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк! бо М-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію.
Вихід - 8795. Жовтувата тверда речовина. МО: т/е - 321.3 (МН).
Приклад 16
ІМ-І(І4-(3-Фтор-феноксиметил)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 1-Нітро-4-(3-фтор-феноксиметил)-бензол
Розчин 2,0г (1Зммоль) 4-нітробензилового спирту та 3,б0Ог (13,7ммоль) трифенілфосфіну у ЗОмл тетрагідрофурану обробляють 1,54г (13,7ммоль) 3-фторфенолу. Суміш охолоджують у льодяній бані та повільно додають 2,39г (13,7ммоль) діетил-аза-дикарбоксилату. Льодяну баню прибирають і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Тетрагідрофуран випарюють, масляний залишок 70 розтирають з діетиловим ефіром, фільтрують та концентрують. Після хроматографії (силікагель, етилацетат/гексан 1:9) отримують 2,52г (7895) вказаної сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини. Ме: т/е т 2А47.1(М' НН). в) 4-(3-Фтор-феноксиметил)-феніламін 1,0г (Аммоль). 1-нітро-4-(3-фтор-феноксиметил)-бензолу у 40мл метанолу обробляють 0,25г 595 платини на 75 Ддеревному вугіллі та гідрогенізують протягом год. при кімнатній температурі та нормальному тиску.
Каталізатор відфільтровують, а розчин випарюють з отриманням 0,98г неочищеної вказаної сполуки у вигляді жовтого масла. МО: т/е - 218.3 (М'Н). с) М-І4-(3-Фтор-феноксиметил)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір 211мг (Іммоль) неочищеного 4-(3-фтор-феноксиметил)-феніламіну розчиняють у Змл дихлорметану.
Додають 110мг (1,їммоль) триетиламіну і реакційну суміш охолоджують у льодяній бані. Тоді додають по краплях 132мг (Імомоль) метилмалонілхлориду. Реакційну суміш перемішують ще 30 хвилин у льодяній бані, а тоді 45 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляють водою, підкислюють лимонною кислотою та тричі екстрагують дихлорметаном.
Органічну фазу висушують та випарюють. Після хроматографії (силікагель, етилацетат/гексан 1:11)отримують СМ ОВмг (3295) вказаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. МО: т/е - 318.2 (МН). г)
Приклад 17
ІМ-І(4-(3-Фтор-феноксиметил)-феніл|-малонамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
ІМ-І(4-(З-фтор-феноксиметал)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід - -
Зоб, Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 303.2 (М'Н). с
Приклад 18
Циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід І4-(3-фтор-феноксиметил)-фенілі|-амід с
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 2, з Ф 4-(3-фтор-феноксиметил)-феніламіну та 1-(амінокарбоніл)-1-циклопропан-карбонової кислоти. Вихід - 42965.
Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 329.3 (МН). ге
Приклад 19
М-(4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-2-метокси-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 2, Кк! « дю 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну та 2-метокси-малонової кислоти монометилового ефіру |(Зулап еї а)ї.; У. Спет. з
Зос. Регкіп Тгапв. 1; 1985; 1757-1766). Вихід - 4195. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 348.2 (М'Н). с Приклад 20 з М-4-(3-Фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 4-(3-Фтор-бензилокси)-1-нітро-2-трифторметил-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітро-З--трифторметил)-фенолу та -і З-фтор-бензилброміду. Вихід - 8595. Жовтувата тверда речовина. М5 (ІЗР): т/е - 333.2 (М'АМН»). в) 4-(3-Фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніламін і, Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією ко 4-(3-фтор-бензилокси)-1-нітро-2-трифторметил-бензолу. Вихід - 9395. Жовтувате масло. М5: т/е - 286.1 (МН). с) М-І4-(3З-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір со 0,515г (1,вммоль) 4-(3-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніламіну розчиняють у 20мл етилацетату.
Чл» Додають 0,38г (4,51ммоль) гідрокарбонату натрію та суміш охолоджують у льодяній бані. Приблизно через 15 хвилин повільно додають 0,27г (2,0ммоль) метилмалонілхлориду, розчиненого у 5мл етилацетату. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ТОмл 2М водного розчину соляної
Кислоти, органічний шар відокремлюють і висушують над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника отримують жовтувату тверду речовину, яку перекристалізовують з метанолу. Безбарвна тверда речовина. Вихід о - 5895. М5: т/е - 386.1 (М'Н). ко Приклад 21
І-(2,5-Дифтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід 60 а). 1,4-Дифтор-2-(3-фтор-бензилокси)-5-нітро-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі Ла), з 2,4,5-трифторнітробензолу та
З-фтор-бензилового спирту. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 5595. М5: т/е - 283.1 (М). в) 2,5-Дифтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією бо /1,4-дифтор-2-(3-фтор-бензилокси)-5-нітро-бензолу. Вихід - 96965. Коричнева тверда речовина. Мб: т/е - 253.2
(МУ, с) М-(2,5-Дифтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 2,5-дифтор-4-(3З-фтор-бензилокси)-феніламіну та метилмалонілхлориду. Сірувата тверда речовина. Вихід - 73905.
М: т/е - 354.1 (М'Н). а) М-(2,5-Дифтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-(2,5-дифтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду 70 амонію. Вихід - 5695. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 339.3 (МН).
Приклад 22
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-М-метил-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-метил-амін 0,855г (8,4ммоль) оцтового ангідриду охолоджують до 02С та додають по краплях 0,475г (10,3ммоль) оцтової 79 кислоти. Реакційну суміш нагрівають до 5592 протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляють 0О,5мл безводного тетрагідрофурану. Додають по краплях розчин 0,7г (3,2мМмоль) 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну у 2мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі та отриману суміш перемішують протягом З годин. Після випарювання залишається тверда речовина, яку знову розчиняють у 2мл тетрагідрофурану та охолоджують до 02С. Повільно додають при перемішуванні та охолодженні 0,64г (8,1ммоль) комплексу бору-метилового тіоефіру. Суміш перемішують 1 год. при 02 та 2год. при кімнатній температурі.
Після додання 5мл метанолу перемішування продовжують 1 годину. Суміш обробляють 1Омл 1М водного розчину соляної кислоти та перемішують протягом ночі. Органічні розчинники видаляють під вакуумом, а водну фазу доводять до рН 10 доданням карбонату калію. Після екстракції діетиловим ефіром, сушки та випарювання отримують 0,57г (76905) безбарвної твердої речовини. МО: т/е - 232.2 (МН). сч в) М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл|-М-метил-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір (о)
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з І4-(З-фтор-бензилокси)-феніл|-метил-аміну та метилмалонілхлориду. Жовтувате масло. Вихід - 7095. М5: т/е - 332.3 (МН).
Приклад 23 «г зо ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилсульфаніл)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а). 1-Фтор-3-(4-нітрофенілсульфаніл)-метил-бензол со
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітротіофенолу та 3-фтор-бензилброміду. с
Жовтувата тверда речовина. Вихід - 54905. в) 4-(3-Фтор-бензилсульфаніл-феніламін Ме) 1,75г (6,7ммоль) 1-фтор-3-(4-нітрофенілсульфанілметил)-бензолу та 5,55г (10О0ммоль) порошку заліза ї- суспендують у З5мл води та 0,2мл оцтової кислоти. Суміш нагрівають протягом ночі при 902, потім охолоджують та обробляють насиченим розчином карбонату натрію. Суспензію фільтрують, тверду речовину промивають декілька разів етилацетатом і водну фазу тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують « та випарюють з отриманням 1,18г (76905) жовтуватої воскоподібної твердої речовини. МО: т/е - 234.3 (МН). с) М-І4-(3-Фтор-бензилсульфаніл)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір - с Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(3-фтор-бензилсульфаніл)-феніламіну та ч метилмапонілхлориду. Жовтувата тверда речовина. Вихід - 6495. МО: т/е - 334.2 (М'Н). ,» Приклад 24
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилсульфаніл)-феніл|-малонамід
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з -і ІМ-(І4-(3-БТОР-бензилсульфаніл)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію.
Ге! Вихід - 47965. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 319.3 (МН).
Приклад 25 іме) ІМ-І(І4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір оо 50 а) 2,4-Дифтор-1-(4-нітро-феноксиметил)-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітрофенолу та 2,4-дифтор-бензилброміду. т» Безбарвна тверда речовина. Вихід - 8695. М: т/е - 265.1 (М). в) 4--2,4-Дифтор-бензилокси)-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 59 2,А4-дифтор-1-(4-нітро-феноксиметил)-бензолу. Вихід - 9995. Коричнева тверда речовина. МО: т/е - 235.1 (М).
ГФ) с) М-І4--2,4-Дифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір т Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2,4-дифтор-бензилокси)-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9995. М5: т/е - 336.2 (МН). во Приклад 26
ІМ-І(4-(2-Фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 1-Фтор-2-(4-нітрофенокси)-метил-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітрофенолу та 2-фтор-бензилброміду.
Безбарвна тверда речовина. Вихід - 7495. М: т/е - 247.1 (М). 65 в) 4-(-2-Фтор-бензилокси)-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією
1-фтор-2-(4-нітрофенокси)-метил-бензолу. Вихід - 9995. Коричневе масло. МО: т/е - 217.2 (МУ. с) М-І4-(2-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-фтор-бензилокси)-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 7095. М5: т/е - 318.2 (М'Н).
Приклад 27
ІМ-І4-(2,4,5-Трифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 1,2,4-Трифтор-5-(4-нітро-феноксиметил)-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітрофенолу та 2,4,5-трифтор-бензилброміду. 70 Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9295. М8: т/е - 283.0 (М). в) 4-(2,4,5-Трифтор-бензилокси)-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 1,2,4-трифтор-5-(4-нітро-феноксиметил)-бензолу. Вихід - 9796. Червонувата тверда речовина. М: т/е - 254.1 (МН). с) М-(4-(2,4,5-Трифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2,4,5-трифтор-бензилокси)-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9195. М: т/е - 352.2 (М'-Н).
Приклад 28
ІМ-І(І4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з
ІМ-І(І4-(2,4-дифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід - 4996. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 321.1 (МН).
Приклад 29
ІМ-І4-(2,4,5-Трифтор-бензилокси)-феніл|-малонамід сч
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк! Ге)
ІМ-І4-(2,4,5-трифтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію.
Вихід - 5295. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 339.2 (МН).
Приклад 30 «
ІМ-І(І4-(2-Фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з
ІМ-І(І4-(2-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід - сч 30965. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 303.2 (МН).
Приклад 31 Ме)
М-14-(1-(3-Фтор-феніл)-етокси|-феніл)-малонамід М а). 1-Фтор-3-(1-(4-нітрофенокси)-етил)-бензол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 16ба), з 1-(3З-фтор-феніл)-етанолу |Ваіазибгатапіап ега!., Зупій. Соттип., 1994, 24 (8), 1049) та 4-нітрофенолу. Жовте масло. Вихід - 7795. М5: т/е - 261.2 (М). « в) 4-(1-1-(3-Фтор-феніл)-етокси|-феніламін
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією ЩО с 1-фтор-3-(1-(4-нітрофенокси)-етил)-бензолу. Вихід - 9595. Жовтувате масло. МО: т/е - 232.2 (М'Н). ч с). М-І4-(1-(3-Фтор-феніл)-етокси|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір ,» Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(1-(3-фтор-феніл)-етокси|-феніламіну та метилмалонілхлориду. Жовтувата тверда речовина. Вихід - 3095. МО: т/е - 332.4 (М'Н). а) М-14-(1-(3-Фтор-феніл)-етокси|-фенілу-малонамід - Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з о М-14-(1-(3-фтор-феніл)-етокси|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід т 5595. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 317.3 (МН). ко Приклад 32
Го! 20 М-(4-Бензилокси-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-бензилоксианіліну та
Т» метилмалонілхлориду. Жовтувата тверда речовина. Вихід - 6295. М5: т/е - 300.2 (МН).
Приклад 33
М-(4-Бензилокси-феніл)-малонамід 25 Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з М-(4-бензилокси-феніл)-моноамід-малонової
ГФ) кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію. Вихід - 8595. Безбарвна тверда речовина. Мб: т/е - 285.1 7 (МН).
Приклад 34
ІМ-(4-(4-Хлор-бензилокси)-феніл|-малонамід бо а) М-(4-Гідрокси-феніл)-малонамід
Суспензію 6б,0г (18,5ммоль) М-(4-бензилокси-фені)-малонаміду у 150мл метанолу обробляють 0,8г паладію 595 на деревному вугіллі. Гідрогенізацію проводять при кімнатній температурі та нормальному тиску протягом ночі. Тоді реакційну суміш доводять до температури дефлегмації та фільтрують гарячою. Після охолодження 65 фільтрату отримують 3,56бг (9995) вказаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. МО: т/е - 285.1 (МН).
в). М-(4-(4-Хлор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з М-(4-гідрокси-феніл)у-малонаміду та 4-хлор-бензилброміду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 1895. МО: т/е - 319.1 (МН).
Приклад 35
М-(4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл)|-2-гідразинкарбоніл-ацетамід
Суспензію 0,35г (1,1ммоль) М-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру у мл метанолу обробляють 8Змг (1,7ммоль) гідразингідрату. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім додають другу порцію гідразингідрату, ЗООмг (бммоль) та продовжують 70 нагрівання із зворотним холодильником ще 8год. Суміш охолоджують та витримують протягом ночі у холодильнику. Осадок відфільтровують та перекристалізовують з метанолу з отриманням 0,043Зг (12905) безладних безбарвних голок. МО: т/е - 318.3 (МН).
Приклад 36
ІМ-І4-(3-Фтор-бензилокси)-феніл/)|-М'-гідрокси-малонамід
Розчин натрію метилату отримують шляхом розчинення 0,23г (1Оммоль) натрію у 1Омл метанолу. Цей розчин охолоджують до 09Сб та додають 0,25г (ммоль) гідроксиламіну гідрохлориду, а потім 0,317г (Іммоль)
ІМ-І(І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру. Суміш перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі, розбавляють 25мл води та підкислюють до рН З доданням лимонної кислоти.
Осадок фільтрують та перекристалізовують з етилацетату з отриманням 0,123мг (3995) безбарвної твердої речовини. М: т/е - 319,3 (МН).
Приклад 37 2-І4-(3-Фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїл|-малонової кислоти диметиловий ефір 0,15г (0,47ммоль) М-І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір розчиняють у 7мл тетрагідрофурану та охолоджують до 02С. Додають З8мг (1ммоль) гідриду натрію (55-6595 у маслі) та с суміш перемішують протягом 45хв. при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0 С повільно (3 додають через шприц розчин 5бмг (0,бммоль) метилхлорформіату у 0О,бмл тетрагідрофурану. Жовтуватий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2год., обробляють « 40мл води, підкислюють до рН З доданням лимонної кислоти та тричі екстрагують етилацетатом. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію та концентрують під вакуумом з отриманням 212мг жовтої смоли. Після хроматографії (силікагель, З етилацетат/циклогексан 1:1) отримують б2мг (3595) жовтуватої твердої речовини. МО: т/е - 376.3 (М'"Н). (ее)
Приклад З8 сч
М-(4-(3-фтор-бензилокси)-2-гідрокси-феніл|-малонамід а) 3-(3-Фтор-бензилокси)-фенол (о)
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з резорцину та З-фтор-бензилброміду. Безбарвне м масло. Вихід - 795. М5: т/е - 218.1 (М). в) 5-(3-Фтор-бензилокси)-2-нітро-фенол 1,0г (ммоль) 3-(3-фтор-бензилокси)-фенолу розчиняють у 1Омл оцтової кислоти та охолоджують до 10260. 0,44г (ммоль) 6595 азотної кислоти розчиняють у 1Омл оцтової кислоти та повільно додають до попереднього « розчину. Забарвлену суміш перемішують протягом 15хв. при 109С та протягом 2год. при кімнатній температурі. ств) с Додають 5бОмл води та тричі екстрагують продукт етилацетатом. Після хроматографії (силікагель, ц дихлорметан/метанол 98:2) отримують 0,38г (32906) бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини. М5: ,» т/е - 262.1 (М"-Н). с) 2-Аміно-5-(3-фтор-бензилокси)-фенол
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією - 5-(3З-фтор-бензилокси)-2-нітро-фенолу. Вихід - 9595. Сірувата тверда речовина. МО: т/е - 234.3 (МН). с а) м-І4-(3-фтор-бензилокси)-2-гідрокси-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 2-аміно-5-(З-фтор-бензилокси)-фенолу та де метилмалонілхлориду. Жовтувата тверда речовина. Вихід - 9095. М5: т/е - 334.3 (МН). о 20 е). М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-2-гідрокси-феніл|-малонамід
Отримують способом, аналогічним описаному в прикладі З, з ї» М-(4-(3-фтор-бензилокси)-2-гідрокси-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та гідроксиду амонію.
Вихід - 2395. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 319.4 (МН).
Приклад 39 29 ІМ-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір (ФІ а) 1-(2-Фтор-4-йод-феніл)-2,5-диметил-1Н-пірол
Розчин 2-фтор-4-йоданіліну (25,3г, 107ммоль), ацетонілацетону (14,9г, 13ммоль) та о пара-толуолсульфокислоти (203мг, їммоль) у безводному толуолі нагрівали із зворотним холодильником протягом год. з насадкою Діна-Старка. Після охолодження до кімнатної температури суміш вилили у бо гідрокарбонат натрію (насичений). Органічний шар відокремили, промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і потім закип'ятили з деревним вугіллям. Після фільтрування для видалення деревного вугілля, а потім випарювання, отримали вказану сполуку (33,2г, 98905) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МО: т/е - 315.1 (МН). в). 1-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2,5-диметил-1Н-пірол бо Розчин 1-(2-фтор-4-йод-феніл)-2,5-диметил-1Н-піролу (33,18г, 105ммоль), 4-фторбензилового спирту (26,6г,
21 Іммоль), карбонату цезію (68,бг, 211ммоль), йодиду міді (2,0г, 11ммоль) та 1,10-фенантроліну (3,8Гг, 21ммоль) у толуолі (52мл) нагрівали при 1002 в автоклаві протягом 48год. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували та вилили у гідроксид натрію (1Н). Утворену суміш екстрагували толуолом та органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили та випарили. Залишок розтерли з киплячим гексаном, отримавши вказану сполуку (24,7г, 7595) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Ме: т/е - 314.1 (М'"Н). с) 2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид
Розчин 1-І(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2,5-диметил-1Н-піролу (23,7г, 7бммоль), гідроксиду калію 70. (8,5г, 151ммоль), гідроксиламіну НС1 (62,5г, 899ммоль) у воді (125мл) та пропан-2-олі (25О0мл) нагрівали при 10022 протягом Збгод. Після охолодження до кімнатної температури суміш вилили у воду та екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили та утворений розчин розбавили НСЇІ у діетиловому ефірі. Утворений осадок відфільтрували з отриманням вказаної сполуки (15,2г, 7490) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МО: т/е - 236.0 (М7-Н). а) М-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Вказану сполуку отримують способом, аналогічним описаному в прикладі 1, Кк! 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламіну (1:1) гідрохлориду. Світло-жовта тверда речовина. Вихід - 9595. МО: т/е - 236.2 (М'Н).
В альтернативі, 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид може бути отриманий таким чином. е) 2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-нітробензол
Розчин З3-фтор-4-нітрофенолу (5,0г, З2ммоль) та 4-фторбензилброміду (6,3г, ЗЗммоль) в ацетоні (5Омл), що містив карбонат калію (5,3г, ЗВммоль) нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували та випарили з отриманням вказаної сполуки (7,3г, 8690) у с 29 вигляді світло-жовтої твердої речовини. МО: т/е - 265.1 (МН). Го)
У 2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид
Розчин 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-нітробензолу (7,3г, 27ммоль) в етилацетаті (1бОмл) гідрогенізували. у присутності РИС (5905, 1,1г) при кімнатній температурі протягом 12год. Тоді суміш профільтрували та додали НСІ у діетилефірі. Утворений осадок відфільтрували та висушили з отриманням вказаної сполуки (7,3г, 9990) у З
Зо вигляді білої твердої речовини. МО: т/е - 236.2 (М"-СІ). с
Приклад 40 сч
ІМ-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Розчин /М-І2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру (15Омг, Ф 0,45ммоль) та гідроксиду амонію (2,О0мл) у ТНЕ (1,Омл) у закритій пробірці нагрівали при 559 протягом бгод. їм
Після охолодження до кімнатної температури суміш випарили та вказану сполуку (бОмг, 42965) очистили розтиранням з діетилефіру. МО: т/е - 321.2 (МН).
Приклад 41
ІМ-І4-(3,5-Біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір « а) 4-(3,5-Біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-нітробензол шщ с Як описано у прикладі З9е), З-фтор-4-нітрофенол (5г, З2ммоль) перетворили на вказану сполуку (12,2г, 99960) . з використанням 3,5-біс(трифторметил)бензилброміду (10,3г, ЗЗммоль) замість 4-фторбензилброміду), яку "» отримали у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МО: т/е - 383.0 (М). в) 4-(3,5-Біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніламін (1:11) гідрохлорид
Як описано у прикладі 395), 4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-нітробензол (12,2г, З2ммоль) - І перетворили на вказану сполуку (8,3г, 6695), яку отримали у вигляді світло-рожевої твердої речовини. Ме: т/е - с 388.2 (М'-Н). с) М-(4-(3,5-Біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір іме) Як описано у прикладі з9а), 4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніламін (1:11) гідрохлорид со 50 (500мг, тїммоль) перетворили на вказану сполуку (590мг, 9290), яку отримали у вигляді брудно-білої твердої речовини. МО: т/е - 454.2 (М'-Н). ї» Приклад 42
М-5-Біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-малонамід
Як описано у прикладі 40, М-І(4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-моноамід-малонової го кислоти метиловий ефір (250мг, 0,5бммоль) перетворили на вказану сполуку (84мг, 3595), яку отримали у вигляді
ГФ! білої твердої речовини після очистки хроматографією на силікагелі з елююванням ОСМ (дихлорметан);Ммеон (метанол) (9:1). М5: т/е - 439.2 (МН). де Приклад 43
ІМ-(2-Фтор-4-(4--рифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір 60 а) 2-Фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-нітробензол
Як описано у прикладі ЗЗе), З-фтор-4-нітрофенол (5г, З32ммоль) перетворили на вказану сполуку (9,9г, 99965)
Із використанням З3-(трифторметил)бензилброміду (8,0г, ЗЗммоль) замість 4-фторбензилброміду)|, яку отримали у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МО: т/е - 315.0 (М). в) 2-Фтор-4-(«4-трифторметил-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид бо Як описано у прикладі 390), 2-фтор-4-(4--рифторметил-бензилокси)-нітробензол (4,9г, 15ммоль) перетворили на вказану сполуку (З,Ог, 6095), яку отримали у вигляді сірої твердої речовини. с) М-(2-Фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Як описано у прикладі 394), 2-фтор-4-«4-трифторметил-бензилокси)-феніламін (1:11) гідрохлорид (50Омг, ммоль) перетворили на вказану сполуку (700мг, 9895), яку отримали у вигляді брудно-білої твердої речовини.
М: т/е - 386.2 (МН).
Приклад 44
М-(2-Фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-малонамід
Як описано у прикладі 40, М-(2-фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти 70 метиловий ефір (250мг, О,б5ммоль) перетворили на вказану сполуку (94мг, 3995), яку отримали у вигляді білої твердої речовини після очистки хроматографією на силікагелі з елюоюванням ОСМ: Меон (9:1). М5: т/е - 371.2 (МН).
Приклад 45
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-моноаміц-малонової кислоти метиловий ефір а) 1-(3-Фтор-бензилокси)-2-метокси-4-нітро-бензол
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 4-нітрогваяколу та З-фтор-бензилброміду.
Безбарвне масло. Вихід - 74 95. МО: т/е - 277.1 (МУ. в) 4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метокси-феніламін
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 1-(3-фтор-бензилокси)-2-метокси-4-нітро-бензолу. Неочищену реакційну суміш використали у наступному етапі без додаткової очистки. с) М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(3-фтор-бензилокси)-3-метокси-феніламіну та метилмалонілхлориду. Жовтувата тверда речовина. Вихід - 8995. МО: т/е - 348.2 (МН). с
Приклад 46 о
ІМ-І4-(3-фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
ІМ-І4-(3-фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 7195. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 333.0 (МН). М
Приклад 47 с
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 1-(3-Фтор-бензилокси)-2-метил-4-нітро-бензол с
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 2-метил-4-нітрофенолу та З-фтор-бензилброміду.ї Ф
Безбарвне масло. Вихід - 6295. М8: т/е - 261.1 (МУ. в) 4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метил-феніламін -
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 1-(3-фтор-бензилокси)-2-метил-4-нітро-бензолу. Неочищену реакційну суміш використали у наступному етапі без додаткової очистки. « с) М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір з 70 Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(3-фтор-бензилокси)-3-метил-феніламіну та с метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9895. МО: т/е - 332.0 (МН). :з» Приклад 48
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк! , , ц , , -І ІМ-І4-(3-фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 6095. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 317.0 (М"Н). ісе) Приклад 49 ко ІМ-ІЗ-Хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 2-Хлор-1-(3-фтор-бензилокси)-4-нітро-бензол со Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 2-хлор-4-нітрофенолу та 3-фтор-бензилброміду.
Чл» Безбарвна тверда речовина. Вихід - 8495. МО: т/е - 281.0 (М). в) 3-Хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 2-Ххпор-1-(3-фтор-бензилокси)-4-нітро-бензолу. Неочищену реакційну суміш використали у наступному етапі без додаткової очистки.
Ф, с) М-І(З-Хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір ко Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з З-хлор-4-(З3-фтор-бензилокси)-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 7895. М5: т/е - 352.1 (МН). бо Приклад 50
ІМ-ІЗ-Хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
ІМ-ІЗ-хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7М розчину аміаку в метанолі. Вихід «10095. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 337.1 (МН). 65 Приклад 51
Циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід (2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-фенілі|-амід
Суміш 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламіну (17) гідрохлориду (272мг, ммоль), 1-карбоксициклопропанкарбоксаміду (129мг, ммоль), М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕОСІ, 211мг, 1,їммоль) та триетиламіну (111мг, 1,1ммоль) у ОСМ (7мл) перемішували при Кімнатній температурі протягом 2год. Тоді суміш вилили у воду та екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні екстракти висушили та випарили з отриманням вказаної сполуки (13Омг, 3895) у вигляді світло-коричневої твердої речовини після очистки хроматографією на силікагелі з елююванням етилацетатом: гептаном (1:1 - 3:1).
М: т/е - 347.0 (МН).
Приклад 52 70 ІМ-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Суміш /М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру (З3З35мгГ, ммоль), гідриду натрію (5595, 873мг, 2ммоль) та йодметану (21Змг, 1,5ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Тоді суміш вилили у воду та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушили та випарили з отриманням вказаної сполуки (8Змг, 23905) у вигляді світло-жовтої твердої 75 речовини після очистки хроматографією на силікагелі з елююванням етилацетатом: гептаном (1:1 - 3:11). М: т/е - 364.1 (МН).
Приклад 53
ІМ-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-моноамід-малонової кислоти етиловий ефір
Вказану сполуку отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 1, Кк! 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламіну (1:1) гідрохлориду |з використанням етилмалонілхлориду замість метилмалонілхлориду). Світло-жовта тверда речовина. Вихід - 8495. МО: т/е - 350.3 (МН).
Приклад 54
ІМ-І(І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-форміл-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 2-(3-Фтор-бензилокси)-5-нітро-бензальдегід с
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 8, з 2-гідрокси-5-нітробензальдегіду та ге)
З-фтор-бензилброміду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 95965. МО: т/е - 275.1 (МУ). в) 5-Аміно-2-(3-фтор-бензилокси)-бензальдегід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 85), гідрогенізацією 2-(3-фтор-бензилокси)-5-нітро-бензальдегіду. Неочищену реакційну суміш використали у наступному етапі без в додаткової очистки. Ге) с) М-І4-(3-Фтор-бензилокси)-3-форміл-феніл|-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 5-аміно-2-(3З-фтор-бензилокси)-бензапьдегіду с та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 395. МО: т/е - 344.1 (М"-Н). (Ге)
Приклад 55 2-Етил-М-І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонамід -
Розчин етаноляту натрію отримують шляхом розчинення 4бмг (2ммоль) натрію у 5мл етанолу. Додають
З02мг (ммоль) М-І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-малонаміду, а потім 34Змг (2ммоль) етилиодиду. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2,5г, гідролізують та екстрагують етилацетатом. Після « хроматографії (силікагель; дихлорметан/метанол) отримують 45мг (1495) безбарвної твердої речовини. Ме: т/е - -о 79 331.3 (М'"Н). с Приклад 56 :з» М-(4-(2-(4-Фтор-феніл)-вініл|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) (4-Нітро-бензил)-фосфонової кислоти діетиловий ефір 10г (46,3ммоль) 4-нітробензилброміду та 10,03г (60,Зммоль) триетилфосфіту розчиняють у 25Бмл -1 диметилформаміду. Реакційну суміш витримують при 155923 протягом 1,5год., розбавляють 20мл води та тричі екстрагують етилацетатом. Органічну фазу висушують та концентрують з отриманням 8,35г (6695) неочищеної іс, вказаної сполуки. МО: т/е - 274.1 (МН). ко в) 4-(2-(4-Фтор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензол 2,63г гідриду натрію додають до 5Хо0мл диметилформаміду. Суміш охолоджують до 02С та додають порціями бо 16г (58,б6ммоль) (4-нітро-бензил)-фосфонової кислоти діетилового ефіру. Розчин перемішують при кімнатній
ГТ» температурі протягом 1,5год., тоді охолоджують до -102. До суміші повільно додають розчин 6,09г (5Оммоль) 4-фтор-бензальдегіду в ї0мл диметилформаміду при -102С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 45хв. додають 250мл води і отримують осадок, який фільтрують та перекристалізують з етанолу/води 85:15 з отриманням 10,81г (9195) жовтої твердої речовини. М: т/е - 243.1 (М).
Ге! с) 4-(2-(4-Фтор-феніл)-вініл|-феніламін
Розчин 7,Зг (ЗОммоль) 4-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензолу в 250мл етанолу обробляють 8Омл 2595 де водного розчину соляної кислоти. Суміш нагрівають при 1109 та додають порціями 5г (42ммоль) олова. Після перемішування протягом Згод. при 110 «С суспензію охолоджують до кімнатної температури, нейтралізують 60 доданням водного розчину гідроксиду натрію та тричі екстрагують дихлорметаном. Після сушки над сульфатом магнію та випарювання отримують 5,46г (8595) безбарвної твердої речовини. МО: т/е - 214.2 (МН). а) М-(4-(2-(4-Фтор-феніл)-вініл|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9795. М5: т/е - 314.0 (МН). бо Приклад 57
М-14-(2-(4-Фтор-феніл)-вініл|-фенілу-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-14-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|-феніл)у"умоноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7/М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 8995. Безбарвна тверда речовина. М5: т/е - 299.2 (М'Н).
Приклад 58
М-(4-(2-(3-Фтор-феніл)-вініл|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір а) 4-І2-(3-Фтор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензол
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 565), з (4-нітро-бензил)-фосфонової кислоти 70. діетилового ефіру та З-фтор-бензальдегіду. Жовта тверда речовина. Вихід - 8295. М5: т/е - 243.0 (М). в) 4-(2-(3-Фтор-феніл)-вініл|-феніламін 2,А1г (1О0ммоль). 4-(2-(3-фтор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензолу розчиняють у 25мл етилацетату та обробляють 240мг платини 595 на деревному вугіллі. Гідрогенізацію виконують при кімнатній температурі та нормальному тиску протягом 4 год. Каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують. Залишок кристалізують з 75 діетилового ефіру/гептану з отриманням 1,32г (6295) оранжевої твердої речовини. МО: т/е - 213.1 (М). с). М-14-(2-(3-Фтор-феніл)-вініл|І-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-(3З-фтор-феніл)-вініл|-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9995. М5: т/е - 313.9 (МН).
Приклад 59
Мм-(4-І(2-(3-Фтор-феніл)-вінілІ|-фенілу-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-14-(2-(3-фтор-феніл)-вініл|-феніл)у"умоноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7/М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 6895. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 299.2 (МН).
Приклад 60 с 29 М-(4-(2-(4-Фтор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір Ге) а) 4-(2-(4-Фтор-феніл)-етил|-феніламін 3,46г. 4-(2-(4-фтор-феніл)-вініл|-феніламіну розчиняють у 7О0Омл тетрагідрофурану, обробляють З50мг паладію 1095 на деревному вугіллі та гідрогенізують при кімнатній температурі та нормальному тиску протягом -4 годин. Каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують з отриманням 3,4бг (9995) жовтої твердої М речовини. М: т/е - 216.9 (М"Н). ее) с) М-14-(2-(4-Фтор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-(3З-фтор-феніл)-вініл|-феніламіну та см метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9995. МО: т/е - 316.0 (МН). б»
Приклад 61 | | | їч-
М-4-(2--4-Фтор-феніл)-етил|-феніл)-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-14-(2-(4-фтор-феніл)-етил|-феніл)"моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7/М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 9495. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 301.1 (М"Н). «
Приклад 62 з с М-(4-(2-(3-Фтор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір . а) 4-(2-(3-Фтор-феніл)-етил|-феніламін а Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі боб), гідрогенізацією 4-(2-(3-фтор-феніл)-вініл|-феніламіну. Жовта тверда речовина. Вихід - 10095. М5: т/е - 215.1 (М). в) М-4-(2-(3-Фтор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір -І Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 2О0с), з 4-(2-(З-фтор-феніл)-етил|-феніламіну та с метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9595. МО: т/е - 316.0 (МН).
Приклад 63 ко М-14-(2--4-Метокси-феніл)-вініл|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір бо 50 а) 4-(-2-(4-Метокси-феніл)-вініл|-феніламін
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 565), з (4-нітро-бензил)-фосфонової кислоти ї» діетилового ефіру та 4-метокси-бензальдегіду. Жовта тверда речовина. Вихід - 69965. М5: т/е - 225.9 (М). в) М-14-(2-(4-Метокси-феніл)-вініл|І-феніл/-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-(4-метокси-феніл)-вініл|-феніламіну та 22 Мметилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 6695. М5: т/е - 326.1 (МН).
ГФ) Приклад 64
М-(4-(2-(4-Хлор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір де а) 4--2-(4-Хлор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензол
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 565), з (4-нітро-бензил)-фосфонової кислоти 60 діетилового ефіру та 4-хлор-бензальдегіду. Жовта тверда речовина. Вихід - 9595. М: т/е - 259.1 (М7). в) 4-(2-(4-Хлор-феніл)-етил|-феніламін
Розчин 5,0г (19,2ммоль) 4-(2-(4-хлор-феніл)-вініл|-1-нітро-бензолу в ї00мл етилацетату обробляють 200мг платини 595 на деревному вугіллі. Гідрогенізацію проводять при кімнатній температурі та нормальному тиску протягом ночі. Каталізатор відфільтровують, а фільтрат випарюють з отриманням 3,17г (7195) жовтуватої твердої бо речовини. М: т/е - 231.9 (М"Н).
с) М-14-(2-(4-Хлор-феніл)-етил|-феніл)-моноамід-малонової кислоти метиловий ефір
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі 20с), з 4-(2-(4-хлор-феніл)-етил|-феніламіну та метилмалонілхлориду. Безбарвна тверда речовина. Вихід - 9995. М5: т/е - 332.1 (МН).
Приклад 65
М-14-(2--4-Хлор-феніл)-етил|-фенілу-малонамід
Отримали способом, аналогічним описаному в прикладі З, Кк!
М-(4-(2-(4-хлор-феніл)-етил|-фенілу-моноамід-малонової кислоти метилового ефіру та 7/М розчину аміаку в метанолі. Вихід - 6595. Безбарвна тверда речовина. МО: т/е - 317.1 (МН).
Приклад 66 2-Аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід (1:1) гідрохлорид а) 12-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїл|-метил)-карбамінової кислоти терт-бутиловий ефір
Суміш 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламіну (1:1) гідрохлориду (272мг, Тммоль), Вос-гліцину (26Змг, 1,5ммоль), М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (20бмг, ТІммоль) та піридину (127мг, 1,б6ммоль) в етилацетаті (бмл) 75 перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Після цього реакційну суміш вилили у гідрокарбонат натрію (насичений) та екстрагували суміш етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином та висушили. Фільтрацією та випарюванням отримали вказану сполуку (18Омг, 4690), у вигляді світло-коричневої твердої речовини після хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом: гептаном (1:1 - 4:1). М5: т/е - 393.1 (М'"Н). в) 2-Аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-фенілі|-ацетамід (1:1) гідрохлорид
Розчин 12-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїл|-метил)-карбамінової кислоти терт-бутиловий ефір (148мг, О,4ммоль) у НСЇ діоксані (4М, Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом год. Утворений осадок відфільтрували з отриманням вказаної сполуки (112мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. Ме: т/е - 293.1 (М7-СІ). с
Приклад 67 Ге) (К)-2-Аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-пропіонамід
Як описано у прикладі бба) та 66Б), 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:11) гідрохлорид (20Омг, 0О,7ммоль) перетворили на вказану сполуку (127мг, 3995) (з використанням Вос-О-АІіа-ОН замість ВОС-гліцину), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. М5: т/е - 307.0 (М7-СІ). т
Приклад 68 Ге 2-Аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-пропіонамід
Як описано у прикладі бба) та 66Б), 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:11) гідрохлорид (20Омг, сч 0О,7ммоль) перетворили на вказану сполуку (41мг, 1595) |з використанням Вос-ОІ -АіІа-ОН замість ВОС-гліцину), (Ге) яку отримали у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е - 306.9 (МН). і -
Приклад 69 1-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїл-25-метил-пропіл-амоній; хлорид
Як описано у прикладі бба) та 66Б), 2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніламін (1:11) гідрохлорид (20Омг,
О,7ммоль) перетворили на вказану сполуку (47мг, 1290) |з використанням Вос-і! -валіну замість ВОС-гліцину), яку « 70 Отримали у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е - 335.2 (МН). -о с Приклад 70 2-Ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід з Розчин 2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетаміду (1:11) гідрохлориду (5Омг, 0,15ммоль), ацетилхлориду (14,4мг, О,18ммоль), триетиламіну (Зімг, О0,3Оммоль) перемішували при 02 протягом 4год. Тоді буміш розбавили водою та екстрагували ОСМ. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили, -І профільтрували та випарили з отриманням вказаної сполуки (5Омг, 9995) у вигляді білої твердої речовини. МО: - жк со тет 335.2 (М'Н). риклад 71 ко (К)-2-Ацетиламіно-ІМ-І(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-пропіонамід
Як описано у прикладі 70, (К)-2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-пропіонамід (5Омг, со О,15ммоль) перетворили на вказану сполуку (4Змг, 7690), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е
Я» - 349.4 (М'Н).
Приклад 72
ІМ-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2-форміламіно-ацетамід
Етап 1: Суміш оцтового ангідриду (40мг, О0,39ммоль) та мурашиної кислоти (22мг, О,48ммоль) перемішували о при ОС і тоді нагрівали при 60 протягом год. Етап 2: У цей час, 2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід (1:11) гідрохлорид (5Омг, 0,15ммоль) екстрагували ОСМ іме) та гідрокарбонатом натрію (насиченим) і органічний шар випарили. Тоді до суміші оцтово-мурашиного ангідриду (Етап 1) у безводному ТНЕ (0,5мл) додали розчин аміну (Етап 2) у безводному ТНЕ (Імл) при кімнатній 60 температурі і утворену суміш перемішували протягом 10хв. Після цього реакційну суміш випарили з отриманням вказаної сполуки (44, 1мг, 9195) у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е - 321.1 (МН).
Приклад 73 (К)-М-(2-Фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-2-форміламіно-пропіонамід
Як описано у прикладі (72, (К)-2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фтор-бензилокси)-феніл|-пропіонамід (5Омг, бо 0,15ммоль) перетворили на вказану сполуку (16бмг, 3095), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е т 333.1 (М'-Н).
Приклад 74 2-Аміно-М-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід гідрохлорид (1:1)
Як описано у прикладі бба) та 66Б), 2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін (1:11) гідрохлорид (50Омг, 2,ммоль) перетворили на вказану сполуку (ЗО0Омг, 4495), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. М: т/е т 293.1 (М7-СІ).
Приклад 75 2-Ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід 710 Як описано у прикладі 70, 2-фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид (15Омг, 0,45ммоль) перетворили на вказану сполуку (127мг, 8495), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. МО: т/е - 335.2 (Мн).
Приклад 76
ІМ-(2-Фтор-4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-2-форміламіно-ацетамід
Як описано у прикладі 72, 2-фтор-4-(З3-фтор-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид (13Змг, О,4ммоль) перетворили на вказану сполуку (115мг, 8995), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. М: т/е - 321.1 (Мн).
Приклад 77 2-Аміно-М-(2-фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-ацетамід (1:11) гідрохлорид
Як описано у прикладі бба) та 66Б), 2-фтор-4--4-трифторметил-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид (6б0Омг, 2,1ммоль) перетворили на вказану сполуку (155мг, 2095), яку отримали у вигляді білої твердої речовини.
М: т/е - 343.1 (М"-СІ).
Приклад 78 2-Ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-ацетамід с 29 Як описано у прикладі 70, 2-фтор-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніламін (1:1) гідрохлорид (120мг, (3 0,32ммоль) перетворили на вказану сполуку (11мг, 9895), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. М5: т/е - 385.2 (М'Н).
Приклад 79 - 2-Аміно-М-І(4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл)|-ацетамід (1:1) гідрохлорид
Як описано у прикладі бба) та 6бБ), 4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніламін (1:11). 00 гідрохлорид (500мг, 1,4ммоль) перетворили на вказану сполуку (180мг, 3090), яку отримали у вигляді білої сч твердої речовини. М5: т/е - 411.2 (М"-СІ).
Приклад 80 Ме) 2-Ацетиламіно-М-І(4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніл|-ацетамід ї-
Як описано у прикладі 70, 4-(3,5-біс-трифторметил-бензилокси)-2-фтор-феніламін (1:1) гідрохлорид (13Омг, 0,29ммоль) перетворили на вказану сполуку (107мг, 8195), яку отримали у вигляді білої твердої речовини. М: т/е - 453.2 (М'Н).
Приклад 81 « 2-Аміно-М-І4-(3-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід; гідрохлорид - с а) 14-(3-Фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїлі|-метил)-карбамінової кислоти терт-бутиловий ефір ц Суміш 0,345г (1,59моль) 4-(3-фтор-бензилокси)-феніламіну та 0,278г (1,59ммоль) М-терт-бутилоксигліцину "» розчиняють у 7Омл етилацетату, охолоджують до 0 С та додають однією порцією 0,328г (1,59ммоль)
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду. Утворену пастоподібну суспензію перемішують ще протягом З годин при Кімнатній температурі та фільтрують. Фільтрат тричі промивають насиченим розчином карбонату натрію, - І висушують та концентрують. Залишок розтирають з 20мл діетилефіру з отриманням 0,35Зг (59905) вказаної с сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. М5: т/е - 375.4 (МН). в) 2-Аміно-М-І4-(3З-фтор-бензилокси)-феніл|-ацетамід; гідрохлорид іме) Пастоподібну суспензію 0,16бг (0,44ммоль) 414-(З-фтор-бензилокси)-фенілкарбамоїл|-метил)-карбамінової со 50 кислоти терт-бутилового ефіру в їмл діетилового ефіру обробляють Змл насиченого розчину газоподібної соляної кислоти в діетиловому ефірі. Суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4год., виливають у чз» воду та підлужують доданням насиченого розчину карбонату натрію. Після екстракції етилацетатом отримують жовтувату тверду речовину, яку розчиняють у "мл діетилового ефіру та обробляють кількома краплями насиченого розчину газоподібної соляної кислоти в діетиловому ефірі. Осадок фільтрують з отриманням 0,051г (3795) безбарвної твердої речовини. МО: т/е - 275.2 (МН).
ГФ! Приклад А ще Таблетки наступного складу виробляють звичайним способом: мг/таблетку во Активний інгредієнт 100
Порошкова лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Натрій-карбоксиметилкрохмаль 10 б5 Стеарат магнію 2
Вага таблетки 250
Приклад В
Таблетки наступного складу виробляють звичайним способом: 2 мг/таблетку
Активний інгредієнт 200
Порошкова лактоза 100
Білий кукурудзяний крохмаль 64
Полівінілпіролідон 12 то Натрій-карбоксиметилкрохмаль 20
Стеарат магнію А
Вага таблетки 400
Приклад С 19 Виробляють капсули наступного складу: мг/таблетку
Активний інгредієнт БО
Кристалічна лактоза 510)
Мікрокристалічна целюлоза ЗА
Тальк Б
Стеарат магнію 1
Повна вага капсули 150 с
Активний інгредієнт з придатним розміром частинок, кристалічну лактозу та мікрокристалічну целюлозу ге) змішують до гомогенного стану, просівають та домішують тальк і стеарат магнію. Цією сумішшю заповнюють тверді желатинові капсули придатного розміру.
Приклад О
Ін'єкційний розчин може мати наступний склад і може бути виготовлений звичайним способом: « со
Активна речовина 1,0мг 1ННеї 20,Омкл с
Оцтова кислота О,Бмг Ф масі 8,Омг
Фенол 10,Омг і - 1нмМасн скільки потрібно до рН 5 но скільки потрібно до їмл « - с

Claims (19)

  1. Формула винаходу ж є» 1. Сполуки загальної формули І, 45 раз ра с 5 ш- І Ф вх "Я о не оо 50 в ї» к- зв сг ни Ф) ко де В" являє собою галоген, галоген-(С1-Св)-алкіл, ціано, Сі-Св-алкокси або галоген-(С1-Св)-алкокси; бо В, 2, ВЗ та В? незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, (С.-Св)-алкіл, галоген, галоген-( С4-Св)-алкіл, гідрокси, Сі-Св-алкокси або -СНО; ВЗ являє собою водень або С.-Сз-алкіл; ВТ, 25 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, С--Св-алкіл, Сі-Св-алкокси або -СОО(С-Св)алкіл; або ВЕ" та В? разом з атомом С, до якого вони прикріплені, утворюють С 3-С7-циклоалкільне бо кільце;
    2? являє собою -СО-МВ "88; -СОФ(С.1-Св)-алкіл, -СМ, -«МВ» або -МНС(ОВ; при цьому В" та КЗ незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, С.4-Св-алкіл, МНо або гідрокси; і при цьому К являє собою водень або С.-Св-алкіл; п, 1, 2 або 3. Х являє собою -СНКО, -ОСНЕ, -СН»5; -«ЗСН»-, -«СНоСН»-, -«СНАСН- або -С тс-; та їх фармацевтично активні солі з кислотами.
  2. 2. Сполуки загальної формули Іа, 70 дз яз ро р: І ви М ак де а -О "Фф на п ев де В" являє собою галоген, галоген-(С4-Св)-алкіл, ціано, С--Св-алкокси або галоген-(С.4-Св)-алкокси; 82, 22, 23 та 127 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень та галоген; ВЗ являє собою водень або С1-Сз-алкіл; с В" являє собою водень або С.-Св-алкіл; (о) ВЗ являє собою водень або С.-Св-алкіл; або В" та В? разом утворюють С3-С7-циклоалкільне кільце; 25 являє собою -СО-МА "В8; «І -соОк; або -СМ; (ее) В" та ЕЗ незалежно один від одного являють собою водень, метил або етил; с ВЗ являє собою С 1-Св-алкіл; і Ге»! п-1, 2 або 3, та їх фармацевтично активні солі з кислотами.
  3. 3. Сполуки формули І за п. 1, в яких Х являє собою СН 250, В! являє собою фтор або трифторметил і В 5 - являє собою -СООСН 3.
  4. 4. Сполуки за п. З, що являють собою М-І4-(З-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, « ІМ-ІЗ-фтор-4-(3-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, з й й . їй й ІМ-І(І4-(4-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, с ІМ-(2-фтор-4-(3-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, :з» ІМ-І(І4-(2,4-дифторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, ІМ-І(І4-(2-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, ІМ-І(І4-(2,4,5-трифторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, й й . У й - ІМ-(2-фтор-4-(4-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, ІМ-І4-(3,5-біс-трифторметилбензилокси)-2-фторфеніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, (Се) М-(4-(3-фторбензилокси)-3-метилфеніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір або т ІМ-ІЗ-хлор-4-(З3-фторбензилокси)-феніл|-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір.
  5. 5. Сполуки формули І за п. 1, в яких Х являє собою -СН»О- і Р? являє собою со -СОМН». Т»
  6. 6. Сполуки за п. 5, що являють собою циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід І4-(3З-фторбензилокси)-феніл/)-амід, ІМ-І(І4-(3З-фторбензилокси)-феніл|-малонамід, ІМ-І4-(3-фторбензилокси)-феніл|-2-метилмалонамід, ІМ-ІЗ-фтор-4-(3-фторбензилокси)-феніл|-малонамід, (Ф) ІМ-І(І4-(4-фторбензилокси)-феніл|-малонамід, г ІМ-І(І4-(2,4-дифторбензилокси)-феніл|-малонамід, ІМ-І4-(2,4,5-трифторбензилокси)феніл|-малонамід, во ІМ-І(І4-(2-фторбензилокси)-феніл|-малонамід, М-(4-бензилоксифеніл)-малонамід, ІМ-І(І4-(4-хлор-бензилокси)-феніл|-малонамід, ІМ-І4-(3З-фторбензилокси)-2-гідроксифеніл|-малонамід, ІМ-(2-фтор-4-(4-фторбензилокси)-феніл|-малонамід, 65 ІМ-І4-(3-фторбензилокси)-3-метилфеніл|-малонамід, ІМ-ІЗ-хлор-4-(З3-фторбензилокси)-феніл|-малонамід або циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти амід (2-фтор-4-(4-фторбензилокси)-феніл|-амід.
  7. 7. Сполуки формули І за п. 1, в яких Х являє собою -ОСН»- і 2? являє собою -МНСОСН» або -МНСОН.
  8. 8. Сполуки за п. 7, що являють собою 2-ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(4-фторбензилокси)-феніл|-ацетамід, 2-ацетиламіно-М-(2-фтор-4-(3-фторбензилокси)-феніл|-ацетамід, М-(2-фтор-4-(4-фторбензилокси)-феніл|-2-форміламіноацетамід або М-(2-фтор-4-(3З-фторбензилокси)-феніл|-2-форміламіноацетамід. 710
  9. 9. Сполуки формули І за п. 1, в яких Х являє собою -ОСН»- і ВЗ являє собою -МН».
  10. 10. Сполуки за п. 9, при цьому сполука являє собою 2-аміно-М-(2-фтор-4-(4-фрторбензилокси)-феніл|-ацетамід.
  11. 11. Сполуки формули І за п. 1, в яких Х являє собою -СН-СН.- і 25 являє собою -СООСН,» або -СОМН».
  12. 12. Сполуки за п. 11, що являють собою М-(4-(2-(4-фторфеніл)-вініл|-феніл)-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір, М-14-(2-(3-фторфеніл)-вініл|-феніл)-малонамід, М-(4-(2-(4-фторфеніл)-вініл|-феніл)-малонамід або М-(4-(2-(3З-фторфеніл)-вініл|-феніл)-моноамідмалонової кислоти метиловий ефір.
  13. 13. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким з пп. 1 - 12, в якому піддають реакції сполуку формули и) ІЇ и мнЕз с о па « Кл! зо (г Є Е со с зі сполукою формули (о) ПІ, т Ре -
  14. дів. в « а - с "з з отриманням сполуки формули п І, кз Ра вдо р І - нм М ; о ме іме) оо 50 о на с» (3 и о і, якщо бажано, перетворення сполуки формули | на фармацевтично прийнятну сіль. ко 14. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1 - 12, одержана способом за п. 13.
  15. 15. Лікарський засіб, що містить одну або більше сполук за будь-яким з пп. 1 -12 та фармацевтично 60 прийнятні наповнювачі, для лікування та профілактики захворювань, що можуть бути опосередковані інгібіторами моноаміноксидази В.
  16. 16. Лікарські засоби за п. 15 для лікування та профілактики хвороби Альцгеймера та сенільної деменції.
  17. 17. Сполука формули І! за будь-яким з пп. 1 - 12, а також її фармацевтично прийнятні солі, для лікування або профілактики захворювань. бБ
  18. 18. Застосування сполуки формули І! за будь-яким з пп.1 - 12, а також її фармацевтично прийнятних солей, для виробництва лікарських засобів для лікування та профілактики захворювань, що можуть бути опосередковані інгібіторами моноаміноксидази В.
  19. 19. Застосування п. 18, при якому захворювання являє собою хворобу Альцгеймера або сенільну деменцію. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с з (8) « с с (22)
    м. -
    с
    І.Й и? -І се) іме) оо 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA20041210080A 2002-05-29 2003-05-21 N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors UA79284C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011639 2002-05-29
PCT/EP2003/005297 WO2003099763A1 (en) 2002-05-29 2003-05-20 N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79284C2 true UA79284C2 (en) 2007-06-11

Family

ID=29558293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210080A UA79284C2 (en) 2002-05-29 2003-05-21 N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6762320B2 (uk)
EP (1) EP1511718B1 (uk)
JP (1) JP4223003B2 (uk)
KR (1) KR100706739B1 (uk)
CN (1) CN100482638C (uk)
AR (1) AR040133A1 (uk)
AT (1) ATE430726T1 (uk)
AU (1) AU2003240681B2 (uk)
BR (1) BR0311338A (uk)
CA (1) CA2486380C (uk)
CY (1) CY1109220T1 (uk)
DE (1) DE60327522D1 (uk)
DK (1) DK1511718T3 (uk)
EA (1) EA009372B1 (uk)
ES (1) ES2324214T3 (uk)
GT (1) GT200300119A (uk)
HK (1) HK1081529A1 (uk)
HR (1) HRP20041087B1 (uk)
IL (1) IL165055A0 (uk)
MA (1) MA27208A1 (uk)
MX (1) MXPA04011594A (uk)
MY (1) MY139027A (uk)
NO (1) NO329387B1 (uk)
NZ (1) NZ536538A (uk)
PA (1) PA8574401A1 (uk)
PE (1) PE20040520A1 (uk)
PL (1) PL212708B1 (uk)
PT (1) PT1511718E (uk)
RS (1) RS51642B (uk)
SI (1) SI1511718T1 (uk)
TN (1) TNSN04234A1 (uk)
TW (2) TWI331917B (uk)
UA (1) UA79284C2 (uk)
UY (1) UY27825A1 (uk)
WO (1) WO2003099763A1 (uk)
ZA (1) ZA200408965B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE430726T1 (de) * 2002-05-29 2009-05-15 Hoffmann La Roche N-acylamino-benzyletherderivate als selektive inhibitoren der monoaminoxidase b
EP1654247B1 (en) * 2003-07-21 2010-01-20 Merck Serono SA Alkynyl aryl carboxamides
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
WO2006089674A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
WO2007008963A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
EP2310369A4 (en) * 2008-06-24 2014-02-19 Valeant Pharmaceuticals Int BENZYL OXYANILID DERIVATIVES SUITABLE AS SODIUM CHANNEL MODULATORS
US9006371B1 (en) * 2010-09-28 2015-04-14 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of oligomeric silsesquioxane monomers for high performance polymers
IT1404729B1 (it) * 2011-01-27 2013-11-29 Univ Pisa Inibitori altamente selettivi dell'attivita' di adams
CA2826034A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 University Of Kentucky Research Foundation Stilbene analogs and methods of treating cancer
CN105237567B (zh) * 2015-11-09 2017-09-29 河北工业大学 一种含芳甲基膦酸酯的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1003753B (de) * 1953-11-07 1957-03-07 Dr Karl Kindler Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoacylaminophenolaethern
JPH05262718A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
EP0906090A1 (en) 1996-03-15 1999-04-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neurophathy by administering selegiline
WO2001034172A2 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
ATE430726T1 (de) * 2002-05-29 2009-05-15 Hoffmann La Roche N-acylamino-benzyletherderivate als selektive inhibitoren der monoaminoxidase b

Also Published As

Publication number Publication date
AR040133A1 (es) 2005-03-16
EA200401519A1 (ru) 2005-06-30
ATE430726T1 (de) 2009-05-15
PA8574401A1 (es) 2003-12-19
TW200401632A (en) 2004-02-01
US7053245B2 (en) 2006-05-30
US6762320B2 (en) 2004-07-13
US20040210079A1 (en) 2004-10-21
UY27825A1 (es) 2003-12-31
TW201036607A (en) 2010-10-16
KR100706739B1 (ko) 2007-04-11
PE20040520A1 (es) 2004-08-24
US20050283019A1 (en) 2005-12-22
ZA200408965B (en) 2006-06-28
PL212708B1 (pl) 2012-11-30
SI1511718T1 (sl) 2009-08-31
CA2486380C (en) 2011-10-25
EP1511718A1 (en) 2005-03-09
BR0311338A (pt) 2005-03-22
TWI340641B (en) 2011-04-21
RS51642B (en) 2011-10-31
AU2003240681A1 (en) 2003-12-12
CY1109220T1 (el) 2014-07-02
NO329387B1 (no) 2010-10-11
EA009372B1 (ru) 2007-12-28
CA2486380A1 (en) 2003-12-04
DK1511718T3 (da) 2009-06-22
WO2003099763A8 (en) 2004-03-18
TWI331917B (en) 2010-10-21
ES2324214T3 (es) 2009-08-03
NZ536538A (en) 2007-08-31
HK1081529A1 (en) 2006-05-19
MY139027A (en) 2009-08-28
MA27208A1 (fr) 2005-01-03
PT1511718E (pt) 2009-06-12
KR20050016460A (ko) 2005-02-21
TNSN04234A1 (fr) 2007-03-12
JP4223003B2 (ja) 2009-02-12
CN1656057A (zh) 2005-08-17
NO20044806L (no) 2004-12-29
DE60327522D1 (de) 2009-06-18
AU2003240681B2 (en) 2008-10-09
JP2005527617A (ja) 2005-09-15
US20030232883A1 (en) 2003-12-18
GT200300119A (es) 2004-03-15
IL165055A0 (en) 2005-12-18
CN100482638C (zh) 2009-04-29
MXPA04011594A (es) 2005-03-07
HRP20041087A2 (en) 2005-06-30
HRP20041087B1 (hr) 2013-06-30
PL375311A1 (en) 2005-11-28
WO2003099763A1 (en) 2003-12-04
EP1511718B1 (en) 2009-05-06
RS101204A (en) 2007-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79284C2 (en) N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors
JP4108679B2 (ja) シンナミド誘導体
JP4335141B2 (ja) ４−ピロリジノ−フェニル−ベンジルエーテル誘導体
US20060183791A1 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
JPH08176080A (ja) 新規なメラトニン作動薬
KR20050117563A (ko) 치환 아닐린 유도체
NZ541945A (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
AU2005256395B2 (en) MAO-B inhibitors
TWI330181B (en) Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity
CN102197019A (zh) 甲状腺受体配体