PL212708B1 - Pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierajacy te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu - Google Patents

Pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierajacy te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu

Info

Publication number
PL212708B1
PL212708B1 PL375311A PL37531103A PL212708B1 PL 212708 B1 PL212708 B1 PL 212708B1 PL 375311 A PL375311 A PL 375311A PL 37531103 A PL37531103 A PL 37531103A PL 212708 B1 PL212708 B1 PL 212708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
fluorobenzyloxy
methyl ester
alkyl
acid methyl
Prior art date
Application number
PL375311A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375311A1 (pl
Inventor
Synese Jolidon
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Andrew William Thomas
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL375311A1 publication Critical patent/PL375311A1/pl
Publication of PL212708B1 publication Critical patent/PL212708B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierający te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu. Te nowe pochodne N-acyloaminobenzenu są selektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy B.
Monoaminooksydaza (MAO, EC 1.4.3.4) jest zawierającym flawinę enzymem odpowiedzialnym za oksydacyjne dezaminowanie endogennych neuroprzekaźników monoaminowych, takich jak dopamina, serotonina, adrenalina lub noradrenalina, oraz amin śladowych, np. fenyloetyloaminy, jak również pewnej liczby ksenobiotyków aminowych. Enzym występuje w dwóch postaciach, MAO-A i MAO-B, kodowanych przez różne geny (A. W. Bach i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938) i różniących się rozmieszczeniem w tkankach, budową i specyflcznoscią względem substratu. MAO-A ma większe powinowactwo do serotoniny, oktopaminy, adrenaliny i noradrenaliny, natomiast naturalnymi substratami dla MAO-B są fenyloetyloamina i tyramina. Uważa się, że dopamina jest utleniana przez obie izoformy. MAO-B jest w szerokim stopniu rozmieszczona w wielu narządach, w tym w mózgu (A.M. Cesura i A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297). Okazuje się, że aktywność MAO-B w mózgu wzrasta wraz z wiekiem. Wzrost ten przypisuje się związanej ze starzeniem glejozie (CJ. Fowler i in., J. Neural Transm. 1980, 49, 1-20). Ponadto aktywność MAO-B jest znacząco większa w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera (P. Dostert i in., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561), a także stwierdzono jej wysoką ekspresję w astrocytach wokół płytek starczych (Saura i in., Neuroscience 1994, 70, 755-774). W związku z tym, ponieważ oksydacyjne utlenianie monoamin pierwszorzędowych przez MAO prowadzi do powstania NH3, aldehydów i H2O2, związków uznanych za toksyczne lub potencjalnie toksycznych, sugeruje się, że istnieje uzasadnienie do stosowania selektywnych inhibitorów MAO-B w leczeniu otępienia i choroby Parkinsona. Hamowanie MAO-B powoduje zmniejszenie enzymatycznej dezaktywacji dopaminy, a zatem wydłużenie okresu dostępności tego neurotransmitera w neuronach dopaminergicznych. Procesy degeneracji związane z wiekiem oraz chorobami Alzheimera i Parkinsona można także przypisywać stresowi oksydacyjnemu spowodowanemu zwiększoną aktywnością MAO i wynikającym z niej zwiększonym wytwarzaniem H2O2 przez MAO-B. Dlatego inhibitory MAO-B mogą działać zarówno przez zmniejszenie wytwarzania rodników tlenu, jak i przez zwiększenie poziomu monoamin w mózgu.
Biorąc pod uwagę udział MAO-B w wyżej wymienionych zaburzeniach neurologicznych istnieje znaczne zainteresowanie uzyskaniem silnych i selektywnych inhibitorów, które umożliwiłyby kontrolę tej aktywności enzymatycznej. Farmakologia niektórych znanych inhibitorów MAO-B jest np. przedmiotem dyskusji w pracy D. Bentue-Ferrer i in., w CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Podczas gdy głównym ograniczeniem działania nieodwracalnych i nieselektywnych inhibitorów MAO jest konieczność zachowania dietetycznych środków ostrożności spowodowana ryzykiem wywołania nagłego nadciśnienia w przypadku spożycia zawartej w pokarmie tyraminy, jak również możliwość interakcji z innymi lekami (D. M. Gardner i in., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), to w przypadku odwracalnych i selektywnych inhibitorów MAO, a zwłaszcza inhibitorów MAO-B, ryzyko wystąpienia takich zdarzeń niepożądanych jest znacznie mniejsze. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na inhibitory MAO-B o dużej selektywności i pozbawione niepożądanych efektów ubocznych typowych dla nieodwracalnych inhibitorów MAO o małej selektywności w stosunku do enzymu.
W DE1003753 opisano sposób wytwarzania eterów N-dialkiloaminoacyloaminofenylowych. J. D. Ehrhardt i in. European Journal of Medicinal Chemistry 1978, 13(3), 235-40, opisali związek pomiędzy budową a aktywnością w przypadku pewnych analagów lidokainy. W EP 632017 opisano amidy N-fenylowe kwasu 2-cyjano-3-hydroksypropenowego. Publikacja J. P. Trivedi i in. Indian Journal of Applied Chemistry 1967, 30(3-4), 91-5, dotyczy sposobu styntezy benzyloksyacetanilidów i propionanilidów. Publikacje A. Lukas i in. Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenianae 1975, 28, 91-114, A. Lukas i in. Ceskoslov. Farm. 1964, 13, 225-228, A. Lukas i in. Ceskoslovenska Farmacie 1972, 21(6), 273-275, A. Lukas i in. Acta Facultatis Pharmaceuticae Bohemoslovenicae 1966, 12, 189-202, dotyczą badań nad środkami znieczulającymi o działaniu miejscowym. Wymienione powyżej publikacje nie dotyczą inhibitorów monoaminooksydazy.
Pochodne benzylofenylowe będące inhibitorami MAO-A i/lub MAO-B ujawniono w A. S. Kalgutkar i in: Medicinal Research Reviews 1995, 15(4), 325-388 i w P. Dostert i in. International Congress
Series, Excerpta Medica 1982, 564, 197-208. Pewne opisane tam związki zawierają pierścień oksazolidononu połączony z benzyloksyfenylem poprzez atom azotu w pierścieniu. W stanie techniki nie
PL 212 708 B1 ujawniono związków, w których grupa amidowa jest połączona z ugrupowaniem benzyloksyfenylu poprzez atom azotu.
W A. S. Kalgutkar i in: Medicinal Research Reviews 1995, 15(4), 325-388, podano przegląd znanych inhibitorów MAO-B. Porównanie pomiędzy dwoma związkami: almoksatonem (związek 198 ze str. 368 w A. S. Kalgutkar i in) oraz cymoksatonem (związek 86 ze str. 349 w A. S. Kalgutkar i in) wskazuje na fakt, że nawet niewielkie zmiany w budowie tych związków mogę zmieniać selektywność z inhibitorów MAO-A na inhibitorów MAO-B.
Istniało zapotrzebowanie na związki, które powinny mieć korzystne właściwości opisane powyżej. Nieoczekiwanie stwierdzono, że według wynalazku wykazują zdolność działania jako wysoce selektywne inhibitory MAO-B.
Wynalazek dotyczy pochodnych N-acyloaminobenzenu o ogólnym wzorze
w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, (C1-C6)-alkoksyl lub chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl;
22 23 24
R21, R22, R23 i R24 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, hydroksyl, (C1-C6)-alkoksyl lub -CHO;
3
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl lub -COO-(C1-C6)-alkil; 45 albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień (C3-C7)-cykloalkilowy;
R6 oznacza -CO-NR7R8, -COO-(C1-C6)-alkil lub -NHC(O)R;
R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, NH2 lub hydroksyl;
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;
n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
X oznacza -CHRO, -OCHR-, -CH2CH2- lub -CH=CH-;
oraz ich farmaceutycznie czynnych soli addycyjnych z kwasami.
Wynalazek dotyczy w szczególności pochodnych N-acyloaminobenzenu o ogólnym wzorze
w którym
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, (C1-C6)-alkoksyl lub chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl;
99 99 94
R21, R22, R23 i R24 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil;
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;
5
R5 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil 45 albo R4 i R5 razem tworzą pierścień (C3-C7)-cykloalkilowy;
R6 oznacza -CO-NR7R8 lub -COO-(C1-C6)-alkil;
R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl lub etyl;
PL 212 708 B1 n oznacza 1, 2 lub 3;
oraz ich farmaceutycznie czynnych soli addycyjnych z kwasami.
1
Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym X oznacza CH2O, R1 oznacza atom fluoru lub trifluorometyl, a R6 oznacza -COOCH3.
Szczególnie korzystne pochodne stanowią ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonoamowego i ester metylowy kwasu N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego.
Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym X oznacza CH2O, a R6 oznacza -CONH2. Szczególnie korzystne pochodne stanowią
[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego, N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid, N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metylomalonamid, N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-(4-benzyloksyfenylo)malonamid,
N-[4-(4-chlorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonamid,
N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonamid, N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid i [2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego. Korzystna jest zwłaszcza pochodna, którą stanowi N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid. Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym X oznacza -CH2O-, a R6 oznacza -NHCOCH3 lub
-NHCOH.
Szczególnie korzystne pochodne stanowią 2-acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid, 2-acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid, N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid i N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid.
Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym X oznacza -CH=CH-, a R6 oznacza -COOCH3 lub
-CONH2.
Szczególnie korzystne pochodne stanowią ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego,
N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid,
N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid i ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych N-acyloaminobenzenu o wzorze I zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że
PL 212 708 B1 związek o ogólnym wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
z wytworzeniem pochodnej N-acyloaminobenzenu o ogólnym wzorze
oraz, w razie potrzeby, pochodną o wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy ponadto leku zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę pochodnych o wzorze I zdefiniowanych powyżej.
Wynalazek dotyczy także leku zdefiniowanego powyżej do leczenia i profilaktyki choroby Alzheimera i otępienia starczego.
Wynalazek dotyczy również pochodnych o wzorze I zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania jako leki.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych o wzorze I zdefiniowanych w powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób pośredniczonych przez inhibitory monoaminooksydazy B, przy czym chorobę stanowi choroba Alzheimera lub otępienie starcze.
W opisie stosowano niżej wymienione określenia, które mają tu zastosowanie niezależnie czy omawiane określenie występuje pojedynczo czy też w połączeniu z innymi. Należy wziąć pod uwagę, że występujące w opisie i w załączonych zastrzeżeniach patentowych określenia w liczbie pojedynczej obejmują także ich liczbę mnogą, o ile z treści jasno wynika, że tak nie jest.
Określenie „(C1-C6)-alkil („niższy alkil) oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe o 1-6 atomach węgla, korzystnie 1-3 atomach węgla, takie jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, itp. Ponadto „(C1-C3)-alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 - 3 atomach węgla.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
„Chlorowco-(C1-C6)-alkil lub „chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl oznacza odpowiednio niższy alkil lub niższy alkoksyl, zdefiniowany w opisie, podstawiony w dowolnej pozycji jednym lub większą liczbą atomów chlorowca zdefiniowanych w opisie. Przykładami chlorowcoalkili są, lecz nie wyłącznie, 1,2-difluoropropyl, 1,2-dichloropropyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl i 1,1,1-trifluoropropyl, itp. „Chlorowcoalkoksyl obejmuje trifluorometyloksyl.
PL 212 708 B1
Określenie „(C1-C6)-alkoksyl oznacza grupę -O-R, gdzie R oznacza niższy alkil zdefiniowany w opisie. Przykładami alkoksyli, lecz nie wyłącznie, są metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, itp.
Określenie „(C3-C7)-cykloalkil oznacza nasyconą grupę karbocykliczną, zawierającą 3-7 atomów węgla. Przykładowo, cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, oraz te grupy mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 (C1-C4)-alkilami, np. metylem lub etylem.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole związku oznacza sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne, czyli są zasadniczo bezpieczne, nietoksyczne i nie są niepożądane ani biologicznie ani z innych przyczyn, oraz wykazują pożądaną aktywność farmakologiczną macierzystego związku. Sole te stanowią sole nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad. Jeśli to możliwe, związki o wzorze I można przeprowadzić w farmaceutyczne sole. Należy rozumieć, że farmaceutycznie dopuszczalne sole są objęte zakresem wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze I można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 1. Kluczowe związki pośrednie A są dostępne w wyniku podstawienia nukleofilowego aromatycznych związków nitrowych zawierających podstawione w pozycji para grupy odszczepiające się z użyciem benzylowych alkoholi lub tioli. Grupami odszczepiającymi się w pozycji para mogą być np. atomy chlorowca (F, Cl, Br, I), ugrupowania tosylanu, mesylanu lub triflanu. Te reakcje podstawienia można prowadzić ewentualnie w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak np. toluen lub ksylen. Korzystna temperatura reakcji to 50 - 150°C. Alternatywnie, związki A można wytwarzać drogą syntezy eterów według Williamsona, z użyciem jako związku wyjściowego p-nitrofenoli i halogenków, tosylanów, mesylanów lub triflanów benzylu. Można stosować zasady, takie jak alkoholany lub węglany (węglan sodu, potasu lub cezu). Korzystnymi rozpuszczalnikami są niższe alkohole, acetonitryl lub niższe ketony w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Inny sposób obejmuje reakcję sprzęgania Mitsunobu alkoholi benzylowych z użyciem p-nitrofenoli. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalnikach obojętnych, takich jak np. eter dietylowy lub tetrahydrofuran, z użyciem azodikarboksylanów dialkilowych w obecności fosfin (np. tributylo- lub trifenylofosfiny).
Kluczowe związki pośrednie A redukuje się do związków aminowych B drogą uwodorniania katalitycznego (np. platyna na węglu drzewnym w niższych alkoholach, octanie etylu lub tetrahydrofuranie). Alternatywnie, redukcję grupy nitrowej prowadzi się z użyciem metali, takich jak żelazo, cyna lub cynk w kwaśnym środowisku, takim jak rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub kwas octowy. Metale można również zastąpić solami metali (np. chlorkiem cyny(II)).
Związki pośrednie B można acylować znanymi sposobami z wytworzeniem żądanych związków I-A. Te reakcje można prowadzić z chlorkami kwasowymi i zasadami (np. trialkiloaminami, węglanem sodu lub węglanem potasu, wodorowęglanem sodu lub wodorowęglanem potasu), ostatecznie w obecności katalizatora acylowania (np. 1 - 10% mol N,N-dimetylo-4-aminopirydyny) w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, octan etylu lub acetonitryl, głównie w temperaturze pokojowej. Alternatywą jest dobrze znane sprzęganie kwasu z aminą B z użyciem odczynników sprzęgających, takich jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (EDC) lub 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI) w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, eter dietylowy lub THF, korzystnie w 0 - 40°C. Związki pośrednie B można również przede wszystkim monoalkilować znanymi sposobami (patrz np. Johnstone i in., J. Chem. Soc. (C) 1969, 2233 lub Krishnamurthy i in., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3315) z wytworzeniem związków D. Te związki następnie acyluje się poprzednio opisanym sposobem prowadzącym do pożądanych związków I-B.
Związki z odwróconymi eterowymi lub tioeterowymi grupami łączącymi można otrzymać podobnymi sposobami do przedstawionych na schemacie 1a. Kluczowe związki pośrednie A' następnie dalej przeprowadza się w końcowe produkty drogą sekwencji reakcji przedstawionych już na schemacie 1.
Dodatkowe przekształcenia grup funkcyjnych można przeprowadzić zwykłymi sposobami z użyciem acylowanych związków z wytworzeniem wszystkich związków o wzorze I (np.: funkcjonalizowanie pozycji grupy malonowej drogą deprotonowania i reakcji z elektrofilami).
PL 212 708 B1
PL 212 708 B1
Alternatywnie, zgodnie z wynalazkiem związki B można również wytworzyć drogą alkilowania N-zabezpieczonych p-hydroksyanilin halogenkami benzylu lub drogą sprzęgania Mitsunobu N-zabezpieczonych p-hydroksyanilin z alkoholami benzylowymi (schemat 2) sposobami opisanymi powyżej. Grupami zabezpieczającymi PG mogą być grupy np. N-Boc (N-tert-butoksykarbonyl) lub N-acetyl. Odbezpieczenie związku F prowadzi do związków pośrednich B.
Oczywiście związki z odwróconymi eterowymi i tioeterowymi grupami łączącymi można wytwarzać drogą podobnych sekwencji reakcji, odwracając charaktery podstawników przy grupach aromatycznych.
PL 212 708 B1
Inny sposób wytwarzania tego rodzaju związków D lub I-B obejmuje reakcje krzyżowego sprzęgania arylostannanów (Lam i in., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3091), aryloboronianów (Lam i in., Synlett 2000, 5, 674); Chan i in., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933) lub halogenków arylu (Buchwald i in., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 7215) z odpowiednimi aminami lub amidami (schemat 3).
Schemat 3
PL 212 708 B1
Również w tym przypadku związki z odwróconymi eterowymi i tioeterowymi grupami łączącymi można wytwarzać drogą podobnych sekwencji reakcji, odwracając charaktery podstawników przy grupach aromatycznych.
Związki o wzorze I, w którym X oznacza -CH2CH2- lub -CH=CH-, można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 4. Reakcje Wittiga lub Wittiga-Hornera pomiędzy ylidami fosforowymi i aromatycznymi aldehydami w znanych warunkach prowadzą do pochodnych styrenu G. Te związki pośrednie można redukować do związków pośrednich H lub J. Zazwyczaj w wyniku redukcji związku G w warunkach typu Bechampa otrzymuje się związki H, które można następnie dalej redukować do związków J drogą uwodorniania katalitycznego. Stosując surowsze warunki uwodorniania związki G można redukować w jednym etapie do związku J. Związki H lub J następnie dalej poddaje się reakcji sposobami przedstawionymi na schemacie 1 z wytworzeniem końcowych produktów I. Inny sposób wytwarzania związków typu G obejmuje nitrowanie pochodnych styrenu.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są, jak już wspomniano powyżej, inhibitorami monoaminooksydazy B i można je stosować w leczeniu lub profilaktyce chorób, w których stosowanie inhibitorów MAO-B mogłoby być korzystne. Takimi chorobami są ostre i przewlekłe zabuPL 212 708 B1 rzenia neurologiczne, zaburzenia poznawcze i upośledzenia pamięci. Zaburzeniami neurologicznymi, które można leczyć, są np. urazowe lub przewlekłe procesy zwyrodnieniowe układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, inne rodzaje otępienia, minimalne upośledzenie poznawcze lub choroba Parkinsona. Inne wskazania obejmują choroby psychiatryczne, takie jak depresja, lęki, napad paniki, fobia społeczna, schizofrenia, zaburzenia odżywiania i zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość, jak również profilaktykę i leczenie zespołów odstawienia wywołanych nadużywaniem alkoholu, nikotyny i innych środków powodujących uzależnienia. Innymi wskazaniami, gdzie można stosować leczenie, mogą być zespół deficytu układu nagrody (G.M. Sullivan, międzynarodowe zgłoszenie patentowe opublikowane jako WO 01/34172 A2), neuropatia obwodowa spowodowana chemioterapią raka (G. Bobotas, międzynarodowe zgłoszenie patentowe opublikowane jako WO 97/33572 A1) lub leczenie stwardnienia rozsianego (R.Y. Harris, międzynarodowe zgłoszenie patentowe opublikowane jako WO 96/40095 A1) i innych neurologicznych chorób zapalnych.
Związki o wzorze I są szczególnie użyteczne do leczenia i profilaktyki choroby Alzheimera i otępienia starczego.
Aktywność farmakologiczną związków badano w następujący sposób.
Cząsteczkami DNA kodującymi ludzką MAO-A i MAO-B transfekowano przejściowo komórki EBNA stosując sposób opisany przez E.-J. Schlaeger i K. Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15:1-13, 1998). Po transfekowaniu komórki poddano homogenizacji za pomocą homogenizatora Polytron w 20 mM buforze Tris HCl o pH 8,0 zawierającym 0,5 mM EGTA i 0,5 mM fluorek fenylometanosulfonylu. Błony komórkowe uzyskano przez odwirowanie przy 45000xg i po dwukrotnym przemyciu 20 mM buforu Tris HCl o pH 8,0 zawierającym 0,5 mM EGTA, błony ostatecznie powtórnie przeprowadzono w stan zawiesiny w wyżej wymienionym buforze i próbki przechowywano w temperaturze -80°C do czasu ich użycia.
Aktywność enzymatyczną MAO-A i MAO-B określano z użyciem 96-studzienkowych płytek w teście spektrofotometrycznym zaczerpniętym ze sposobu opisanego przez M. Zhou i N. Panchuk-Voloshina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analitical Biochemistry, 253: 169-174, 1997). W skrócie, próbki błon inkubowano w 0,1M buforze na bazie fosforanu potasu, pH 7,4 przez 30 minut w 37°C ze związkami w różnych stężeniach lub bez związków. Po tym czasie reakcję enzymatyczną MAO rozpoczęto przez dodanie substratu tyraminy z 1 U/ml peroksydazy chrzanowej (Roche Biochemicals) i 80 μΜ N-acetylo-3,7-dihydroksyfenoksazyny (Amplex Red, Molecular Probes). Próbki dalej inkubowano przez 30 minut w 37°C w końcowej objętości 200 μΐ i określono absorbancję przy długości fali 570 nm z użyciem czytnika płytek SpectraMax (Molecular Devices). Tło absorbancji (wiązanie niespecyficzne) określono w obecności 10 μΜ klorgyliny dla MAO-A lub 10 μΜ L-deprenylu dla MAO-B.
Wartości IC50 określono na podstawie krzywych reakcji hamowania otrzymanych na podstawie danych z dwukrotnych pomiarów dla dziewięciu stężeń inhibitora przez dopasowanie danych czteroparametrowego równania logistycznego stosując program komputerowy.
Związki według wynalazku są specyficznymi inhibitorami MAO-B. Wartości IC50 dla korzystnych związków o wzorze I określone w wyżej opisanej próbie mieściły się w zakresie 1000 nM lub mniej, zwykle 100 nM lub mniej, idealnie 50 nM lub mniej.
W poniższej tabeli podano niektóre wartości IC50 (nM) dla korzystnych związków.
Przykład nr IC50 (nM) Przykład nr IC50 (nM)
1 2 3 4
1 11 38 5
2 7,9 39 15
3 10,9 40 13
5 13 43 9
7 9,6 46 14
8 7,2 47 19
PL 212 708 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
9 11,2 48 10
10 7,5 49 6
13 9 55 10
24 11 56 18
26 11 65 11
27 8 67 7
28 8 69 13
33 18 70 16
37 16
Związki o wzorze I można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednak podawanie można realizować także drogą doodbytniczą, np. w postaci czopków, lub pozajelitową, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I można formułować w preparaty farmaceutyczne razem z farmaceutycznie obojętnymi nośnikami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako takie nośniki dla tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować, np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub ich pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są, np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe polioIe, itp.; jednakże zależnie od charakteru substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych zwykle nie stosuje się nośników. Odpowiednimi nośnikami dla roztworów i syropów są, np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, itp. Dla wodnych roztworów do iniekcji zawierających rozpuszczalne w wodzie sole związków o wzorze I można stosować środki pomocnicze, takie jak alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, itp., chociaż zwykle nie są one konieczne. Odpowiednimi nośnikami dla czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole, itp.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać inne terapeutycznie cenne substancje.
Jak wspomniano powyżej, przedmiotem wynalazku są także leki zawierające związek o wzorze I i terapeutycznie obojętną zaróbkę, jak również sposób wytwarzania takich leków, polegający na połączeniu jednego lub większej liczby związków o wzorze I oraz, w razie potrzeby, jednej lub większej liczby innych terapeutycznie czynnych substancji w galenową postać dawkowaną razem z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników.
Dawka może zmieniać się w szerokim zakresie i będzie oczywiście dopasowana do indywidualnego zapotrzebowania w każdym konkretnym przypadku. Ogólnie skuteczna dawka do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01 - 20 mg/kg/dzień, a dawka korzystna dla wszystkich opisanych wskazań 0,1 - 10 mg/kg/dzień. Zatem dawka dzienna dla dorosłego człowieka o wadze 70 kg wynosi 0,7 - 1400 mg na dzień, korzystnie 7 - 700 mg na dzień.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 1-(3-Fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzen
Mieszaninę 5,04 g (40 mmoli) alkoholu 3-fluorobenzylowego i 1,29 g (4 mmoli) tris-(dioksa-3,6-heptylo)aminy poddano działaniu 2,47 g (44 mmoli) wodorotlenku potasu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie powoli wkroplono 5,55 g (44 mmoli) 4-fluoronitrobenzenu z użyciem wkraplacza. Mieszaninę utrzymywano przez 45 minut w 80°C, ochłodzono
PL 212 708 B1 do temperatury pokojowej i rozcieńczono około 75 ml wody. Po ekstrakcji octanem etylu i przemyciu 2M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego otrzymano żółtawą fazę organiczną, którą wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 6,07 g (61%) związku tytułowego. Żółte kryształy, t.t.=104-105°C.
b) 4-(3-Fluorobenzyloksy)fenyloamina
1-(3-Fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzen (3 g, 12,1 mmola) rozpuszczono w 125 ml metanolu. Dodano 150 mg Pt 5% na węglu drzewnym i prowadzono uwodornianie pod normalnym ciśnieniem przez około 17 godzin. Katalizator odsączono i roztwór odparowano, w wyniku czego otrzymano 2,51 g (95%) surowego brązowawego produktu. MS: m/e = 218,4 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Roztwór 242 mg (1,77 mmola) estru metylowego kwasu chlorokarbonylooctowego w 2 ml dichlorometanu wkroplono do lodowatego roztworu 350 mg (1,61 mmola) 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy w 7 ml pirydyny. Mieszaninę następnie mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńczono wodą, zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) otrzymano 99 mg (19%) związku tytułowego. Żółtawa substancja stała; MS: m/e = 418,1 (M++H).
P r z y k ł a d 2
[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego
Roztwór 126 mg (1 mmol) kwasu 1-(aminokarbonylo)-1-cyklopropanokarboksylowego i 212 mg (1 mmol) 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (wytworzonej sposobem z przykładu 1b) w 10 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C i potraktowano 206 mg (1,1 mmola) chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (EDCI). Mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny w temperaturze pokojowej, odparowano i zakwaszono rozcieńczonym roztworem kwasu cytrynowego. Po ekstrakcji octanem etylu i rekrystalizacji z metanolu otrzymano 178 mg (56%) związku tytułowego. Żółtawa substancja stała; MS: m/e = 329,3 (M++H).
P r z y k ł a d 3
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego (przykład 1) (99 mg, 0,31 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 0,5 ml tetrahydrofuranu i 1,0 ml wodnego roztworu wodorotlenku amonu (25%). Naczynie reakcyjne zamknięto i utrzymywano w 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, odparowano do sucha i rozcieńczono wodą. Po odsączeniu otrzymano 48 mg (51%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 303,2 (M++H).
P r z y k ł a d 4
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metylomalonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z użyciem jako związku wyjściowego 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (wytworzonej sposobem z przykładu 1b) i estru monometylowego kwasu 2-metylomalonowego (Nader i in., Chem. Ber. 1986, 119, 1196). Wydajność po chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu 98:2: 40%. Bezbarwna substancja stała. T.t.=119°C.
P r z y k ł a d 5
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metylomalonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metylomalonoamowego i wodorotlenku amonu.
Bezbarwna substancja stała. T.t.=206°C.
P r z y k ł a d 6
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-2,2-dimetylomalonamid
a) Ester etylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2,2-dimetylomalonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z użyciem jako związku wyjściowego 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i estru monoetylowego kwasu 2,2-dimetylomalonowego (Holmes i in., J. Amer Chem. Soc. 1984, 106, 2353). Wydajność po chromatografii rzutowej z użyciem cykloheksanu/octanu etylu 7:3: 79%. Bezbarwny olej. MS: m/e = 359 (M+).
b) N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-2,2-dimetylomalonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru etylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2,2-dimetylomalonoamowego i wodorotlenku amonu. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 331,4 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 7
Ester metylowy kwasu N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 3-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)nitrobenzen
Mieszaninę 10,0 g (64 mmole) 2-fluoro-4-nitrofenolu, 13,24 g (70 mmoli) bromku 3-fluorobenzylu i 17,6 g (127 mmoli) węglanu potasu w 200 ml ketonu metylowo-etylowego ogrzewano przez noc w 80°C. Dodano wodę i produkt wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono i odparowano. Po rekrystalizacji z eteru dietylowego/heksanu otrzymano 12,68 g (75%) nieznacznie żółtej substancji stałej. MS: m/e = 265,1 (M+).
b) 3-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloamina
Do 3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)nitrobenzenu (12,68 g, 47,8 mmola) w 150 ml octanu etylu dodano 1,27 g 5% platyny na węglu drzewnym i prowadzono uwodornianie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsączono i roztwór odparowano, w wyniku czego otrzymano 11,03 g (98%) ciemnobrązowego oleju. MS: m/e = 235,1 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z 3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i estru metylowego kwasu chlorokarbonylooctowego. Wydajność: 65%. Jasnożółta substancja stała. MS: m/e = 336,2 (M++H).
P r z y k ł a d 8
N-[3-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[3-fluoro-4-(3-fIuorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Jasnożółta substancja stała. MS: m/e = 321,2 (M++H).
P r z y k ł a d 9
Ester metylowy kwasu N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 4-(4-Fluorobenzyloksy)nitrobenzen
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny jak 1-(3-fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzen, z użyciem jako związku wyjściowego 4-fluoronitrobenzenu i alkoholu 4-fluorobenzylowego. Wydajność 86% lekko żółtej substancji stałej. T.t.=124-126°C.
b) 4-(4-Fluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny jak 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminę, drogą uwodorniania 4-(4-fluorobenzyloksy)nitrobenzenu. Wydajność 100% lekko czerwonej substancji stałej. MS: m/e = 218,2 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z 4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i estru metylowego kwasu chlorokarbonylooctowego. Wydajność 75%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 318,2 (M++H).
P r z y k ł a d 10
N-[4-(4-Fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność 80%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 303,2 (M++H).
P r z y k ł a d 11
Ester metylowy kwasu N-[4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 4-(4-Trifluorometylobenzyloksy)nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny jak 1-(3-fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzen, z użyciem jako związku wyjściowego 4-fluoronitrobenzenu i alkoholu 4-trifluorometylobenzylowego. Wydajność po rekrystalizacji z metanolu: 82% brązowawej substancji stałej. T.t. = 80,5-81,5°C.
b) 4-(4-Trifluorometylobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny jak 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminę, drogą uwodorniania 4-(4-trifluorometylobenzyloksy)nitrobenzenu. Wydajność 98% lekko żółta substancja stała. MS: m/e = 268,3 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Analogicznie jak w przykładzie 1, związek tytułowy wytworzono z 4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenyloaminy i estru metylowego kwasu chlorokarbonylooctowego. Wydajność 71%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 368,1 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 12
N-[4-(4-Trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 65%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 353,1 (M++H).
P r z y k ł a d 13
Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 2-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny jak 3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)nitrobenzen, z użyciem jako związku wyjściowego 3-fluoro-4-nitrofenolu i bromku 3-fluorobenzylu. Wydajność po rekrystalizacji z eteru dietylowego/heksanu: 100% białej substancji stałej. MS: m/e = 265,0 (M+).
b) 2-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny jak 3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminę drogą uwodorniania 2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)nitrobenzenu. Wydajność 98% ciemnobrązowego oleju. MS: m/e 235,0 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Analogicznie jak w przykładzie 1, związek tytułowy wytworzono z 2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i estru metylowego kwasu chlorokarbonylooctowego. Wydajność 47%. Brązowawa substancja stała. MS: m/e = 336,1 (M++H).
P r z y k ł a d 14
N-[2-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 87%. Lekko żółta substancja stała. MS: m/e = 321,3 (M++H).
P r z y k ł a d 15
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorofenoksymetylo)fenylo]malonoamowego
a) 1-Nitro-4-(3-fluorofenoksymetylo)benzen
Roztwór 2,0 g (13 mmoli) alkoholu 4-nitrobenzylowego i 3,60 g (13,7 mmola) trifenylofosfiny w 30 ml tetrahydrofuranu poddano działaniu 1,54 g (13,7 mmola) 3-fluorofenolu. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i powoli dodano 2,39 g (13,7 mmola) azadikarboksylanu dietylu. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano, oleistą pozostałość roztarto z eterem dietylowym, przesączono i zatężono. Po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:9) otrzymano 2,52 g (78%) związku tytułowego w postaci lekko żółtej substancji stałej. MS: m/e = 247,1 (M++H).
b) 4-(3-Fluorofenoksymetylo)fenyloamina
Do 1-nitro-4-(3-fluorofenoksymetylo)benzenu (1,0 g, 4 mmole) w 40 ml metanolu dodano 0,25 g 5% platyny na węglu drzewnym i uwodorniono przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsączono i roztwór odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,98 g surowego związku tytułowego w postaci żółtego oleju. MS: m/e 218,3 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorofenoksymetylo)fenylo]malonoamowego
Surową 4-(3-fluorofenoksymetylo)fenyloaminę (211 mg, 1 mmol) rozpuszczono w 3 ml dichlorometanu. Dodano 110 mg (1,1 mmola) trietyloaminy i mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono 132 mg (1 mmol) chlorku metylomalonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 30 minut w łaźni lodowej, a następnie przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą, zakwaszono kwasem cytrynowym i wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) otrzymano 98 mg (32%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e = 318,2 (M++H).
P r z y k ł a d 16
N-[4-(3-Fluorofenoksymetylo)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorofenoksymetylo)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 37%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 303,2 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 17
[4-(3-Fluorofenoksymetylo)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z 4-(3-fluorofenoksymetylo)fenyloaminy i kwasu 1-(aminokarbonylo)-1-cyklopropanokarboksylowego. Wydajność = 42%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 329,3 (M++H).
P r z y k ł a d 18
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metoksymalonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i estru monometylowego kwasu 2-metoksymalonowego (Swan i in.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1985; 1757-1766). Wydajność = 41%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 348,2 (M++H).
P r z y k ł a d 19
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-trifluorometylofenylo]malonoamowego
a) 4-(3-Fluorobenzyloksy)-1-nitro-2-trifluorometylobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitro-3-(trifluorometylo)fenolu i bromku 3-fluorobenzylu. Wydajność = 85%. Żółtawa substancja stała. MS (ISP): m/e = 333,2 (M++NH4).
b) 4-(3-Fluorobenzyloksy)-2-trifluorometylofenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 4-(3-fluorobenzyloksy)-1-nitro-2-trifluorometylobenzenu. Wydajność = 93%. Lekko żółty olej.
MS: m/e = 286,1 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-trifluorometylofenylo]malonoamowego
4-(3-Fluorobenzyloksy)-2-trifluorometylofenyloaminę 0,515 g, 1,8 mmola) rozpuszczono w 20 ml octanu etylu. Dodano 0,38 g (4,51 mmola) wodorowęglanu sodu i mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Powoli dodano chlorek metylomalonylu (0,27 g, 2,0 mmole) rozpuszczony w 5 ml octanu etylu w ciągu około 15 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 10 ml 2M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano lekko żółtą substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z metanolu. Bezbarwna substancja stała, wydajność = 58%. MS: m/e 386,1 (M++H).
P r z y k ł a d 20
N-[2,5-Difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
a) 1,4-Difluoro-2-(3-fluorobenzyloksy)-5-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a), z 2,4,5-trifluoronitrobenzenu i alkoholu 3-fluorobenzylowego. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 55%. MS: m/e = 283,1 (M+).
b) 2,5-Difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1,4-difluoro-2-(3-fluorobenzyloksy)-5-nitrobenzenu. Wydajność = 96%. Brązowa substancja stała. MS: m/e = 253,2 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-[2,5-difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 2,5-difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Szarawa substancja stała. Wydajność = 73%. MS: m/e = 354,1 (M++H).
d) N-[2,5-Difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[2,5-difluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 56%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 339,3 (M++H).
P r z y k ł a d 21
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-N-metylomalonoamowego
a) [4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]metyloamina
Bezwodnik kwasu octowego (0,855 g, 8,4 mmola) ochłodzono do 0°C i wkroplono 0,475 g (10,3 mmola) kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 55°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono 0,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.
W temperaturze pokojowej wkroplono roztwór 4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (0,7 g, 3,2 mmola)
PL 212 708 B1 w 2 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po odparowaniu otrzymano osad, który rozpuszczono ponownie w 2 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do 0°C. Powoli dodano 0,64 g (8,1 mmola) kompleksu borowodór-sulfid metylowy w trakcie mieszania i chłodzenia. Mieszaninę mieszano 1 godzinę w 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml metanolu mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę zadano 10 ml 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i całość mieszano przez noc. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżnią i fazę wodną doprowadzono do pH=10 z użyciem węglanu potasu. Po ekstrakcji eterem dietylowym, wysuszeniu i odparowaniu otrzymano 0,57 g (76%) bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e = 232,2 (M++H).
b) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-N-metylomalonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z [4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]metyloaminy i chlorku metylomalonylu. Żółtawy olej. Wydajność = 70%. MS: m/e = 332,3 (M++H).
P r z y k ł a d 22
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzylosulfanylo)fenylo]malonoamowego
a) 1-Fluoro-3-(4-nitrofenylosulfanylometylo)benzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitrotiofenolu i bromku 3-fluorobenzylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 54%.
b) 4-(3-Fluorobenzylosulfanylo)fenyloamina
1-Fluoro-3-(4-nitrofenylosulfanylometylo)benzen (1,75 g, 6,7 mmola) i 5,55 g (100 mmoli) proszku żelaza przeprowadzono w stan zawiesiny w 35 ml wody i 0,2 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewano przez noc w 90°C, po czym ochłodzono i zadano nasyconym roztworem węglanu sodu. Zawiesinę przesączono, substancję stałą przemyto kilka razy octanem etylu i fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (76%) żółtawej woskowej substancji stałej. MS: m/e = 234,3 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzylosulfanylo)fenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(3-fluorobenzylosulfanylo)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 64%. MS: m/e = 334,2 (M++H).
P r z y k ł a d 23
N-[4-(3-Fluorobenzylosulfanylo)fenylo]malonoamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzylosulfanylo)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 47%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 319,3 (M++H).
P r z y k ł a d 24
Ester metylowy kwasu N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 2,4-Difluoro-1-(4-nitrofenoksymetylo)benzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitrofenolu i bromku 2,4-difluorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 86%. MS: m/e = 265,1 (M+).
b) 4-(2,4-Difluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 2,4-difluoro-1-(4-nitrofenoksymetylo)benzenu. Wydajność = 99%. Brązowa substancja stała. MS: m/e = 235,1 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 99%. MS: m/e = 336,2 (M++H).
P r z y k ł a d 25
Ester metylowy kwasu N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 1-Fluoro-2-(4-nitrofenoksymetylo)benzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitrofenolu i bromku 2-fluorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 74%. MS: m/e = 247,1 (M+).
b) 4-(2-Fluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1-fluoro-2-(4-nitrofenoksy)metylobenzenu. Wydajność = 99%. Brązowy olej. MS: m/e = 217,2 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
PL 212 708 B1
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(2-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 70%. MS: m/e = 318,2 (M++H).
P r z y k ł a d 26
Ester metylowy kwasu N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 1,2,4-Trifluoro-5-(4-nitrofenoksymetylo)benzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitrofenolu i bromku 2,4,5-trifluorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 92%. MS: m/e = 283,0 (M+).
b) 4-(2,4,5-Trifluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1,2,4-trifluoro-5-(4-nitrofenoksymetylo)benzenu. Wydajność = 97%. Lekko czerwona substancja stała. MS: m/e = 254,1 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 91%. MS: m/e = 352,2 (M+-H).
P r z y k ł a d 27
N-[4-(2,4-Difluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 49%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 321,1 (M++H).
P r z y k ł a d 28
N-[4-(2,4,5-Trifluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 52%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e 33 9,2 (M++H).
P r z y k ł a d 29
N-[4-(2-Fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 30%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 303,2 (M++H).
P r z y k ł a d 30
N-{4-[1-(3-Fluorofenylo)etoksy]fenylo}malonamid
a) 1-Fluoro-3-(1-(4-nitrofenoksy)etylo)benzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 15a), z 1-(3-fluorofenylo)etanolu (Balasubramanian i in., Synth. Commun., 1994, 24 (8), 1049) i 4-nitrofenolu. Żółty olej. Wydajność = 77%. MS: m/e = 261,2 (M+).
b) 4-[1-(3-Fluorofenylo)etoksy]fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1-fluoro-3-(1-(4-nitrofenoksy)etylo)benzenu. Wydajność = 95%. Żółtawy olej. MS: m/e = 232,2 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-{4-[1-(3-fluorofenylo)etoksy]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[1-(3-fluorofenylo)etoksy]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 30%. MS: m/e = 332,4 (M++H).
d) N-{4-[1-(3-Fluorofenylo)etoksy]fenylo}malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-{4-[1-(3-fluorofenylo)etoksy]fenylo}malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 55%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 317,3 (M++H).
P r z y k ł a d 31
Ester metylowy kwasu N-(4-benzyloksyfenylo)malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-benzyloksyaniliny i chlorku metylomalonylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 62%. MS: m/e = 300,2 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 32
N-(4-Benzyloksyfenylo)malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-(4-benzyloksyfenylo)malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 85%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 285,1 (M++H).
P r z y k ł a d 33
N-[4-(4-Chlorobenzyloksy)fenylo]malonamid
a) N-(4-Hydroksyfenylo)malonamid
Do zawiesiny 6,0 g (18,5 mmola) N-(4-benzyloksyfenylo)malonamidu w 150 ml metanolu dodano 0,8 g palladu 5% na węglu. Uwodornianie prowadzono w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i przesączono na gorąco. Po ochłodzeniu przesączu otrzymano 3,56 g (99%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e = 285,1 (M++H).
b) N-[4-(4-Chlorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z N-(4-hydroksyfenylo)malonamidu i bromku 4-chlorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 18%. MS: m/e = 319,1 (M++H).
P r z y k ł a d 34
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-2-hydrazynokarbonyloacetamid
Do zawiesiny 0,35 g (1,1 mmola) estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego w 7 ml metanolu dodano 83 mg (1,7 mmola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie dodano kolejną porcję 300 mg (6 mmoli) hydratu hydrazyny i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez dalsze 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono trzymano przez noc w lodówce. Osad odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano 0,043 g (12%) brudnych, bezbarwnych igiełek. MS: m/e = 318,3 (M++H).
P r z y k ł a d 35
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)fenylo]-N'-hydroksymalonamid
Roztwór metanolanu sodu wytworzono przez rozpuszczenie 0,23 g (10 mmoli) sodu w 10 ml metanolu. Ten roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 0,25 g (5 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie 0,317 g (1 mmol) estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 25 ml wody i zakwaszono do pH=3 przez dodanie kwasu cytrynowego. Osad odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,123 mg (39%) bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e = 319,3 (M++H).
P r z y k ł a d 36
Ester dimetylowy kwasu 2-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylokarbamoilo]malonowego
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego (0,15 g, 0,47 mmola) rozpuszczono w 7 ml tetrahydrofuranu i roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano 38 mg (1 mmol) wodorku sodu (55 - 65% w oleju) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu ponownie do 0°C powoli dodano roztwór 56 mg (0,6 mmola) chloromrówczanu metylu w 0,5 ml tetrahydrofuranu za pomocą strzykawki. Żółtawy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny, zadano około 40 ml wody, zakwaszono do pH=3 przez dodanie kwasu cytrynowego i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 212 mg żółtej żywicy. Po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan 1:1) otrzymano 62 mg (35%) lekko żółtej substancji stałej. MS: m/e = 376,3 (M++H).
P r z y k ł a d 37
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonamid
a) 3-(3-Fluorobenzyloksy)fenol
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z rezorcynolu i bromku 3-fluorobenzylu. Bezbarwny olej. Wydajność = 7%. MS: m/e = 218,1 (M+).
b) 5-(3-Fluorobenzyloksy)-2-nitrofenol
3-(3-Fluorobenzyloksy)fenol (1,0 g, 5 mmoli) rozpuszczono w 10 ml kwasu octowego i roztwór ochłodzono do 10°C. Do tego roztworu powoli dodano 0,44 g (5 mmoli) 65% kwasu azotowego rozpuszczonego w 10 ml kwasu octowego. Zabarwioną mieszaninę mieszano przez 15 minut w 10°C
PL 212 708 B1 i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 50 ml wody i produkt wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol 98:2) otrzymano 0,38 g (32%) żądanego produktu w postaci żółtej substancji stałej. MS: m/e = 262,1 (M+-H).
c) 2-Amino-5-(3-fluorobenzyloksy)fenol
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 5-(3-fluorobenzyloksy)-2-nitrofenolu. Wydajność = 95%. Szarawa substancja stała. MS: m/e = 234,3 (M++H).
d) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 2-amino-5-(3-fluorobenzyloksy)fenolu i chlorku metylomalonylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 90%. MS: m/e = 334,3 (M++H).
e) N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonoamowego i wodorotlenku amonu. Wydajność = 23%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 319,4 (M++H).
P r z y k ł a d 38
Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 1-(2-Fluoro-4-jodofenylo)-2,5-dimetylo-1H-pirol
Roztwór 2-fluoro-4-jodoaniliny (25,3 g, 107 mmoli), acetonyloacetonu (14,9 g, 131 mmoli) i kwasu para-toluenosulfonowego (203 mg, 1 mmol) w bezwodnym toluenie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę z użyciem nasadki Dean-Starka. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wlano do wodorowęglanu sodu (roztwór nasycony). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, a następnie doprowadzono do wrzenia w obecności węgla drzewnego. Po odsączeniu węgla drzewnego i następnie odparowaniu otrzymano związek tytułowy (33,2 g, 98%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej. MS: m/e = 315,1 (M++H).
b) 1-[2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2,5-dimetylo-1H-pirol
Roztwór 1-(2-fluoro-4-jodofenylo)-2,5-dimetylo-1H-pirolu (33,18 g, 105 mmoli), alkoholu 4-fluorobenzylowego (26,6 g, 211 mmoli), węglanu cezu (68,6 g, 211 mmoli), jodku miedzi (2,0 g, 11 mmoli) i 1,10-fenantroliny (3,8 g, 21 mmoli) w toluenie (52 ml) ogrzewano w 100°C, w autoklawie przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono i wlano go do wodorotlenku sodu (1N). Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano toluenem i ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość roztarto z wrzącym heksanem i otrzymano związek tytułowy (24,7 g, 75%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej. MS: m/e 314,1 (M++H).
c) Chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1)
Roztwór 1-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2,5-dimetylo-1H-pirolu (23,7 g, 76 mmoli), wodorotlenku potasu (8,5 g, 151 mmoli), chlorowodorku hydroksyloaminy (62,5 g, 899 mmoli) w wodzie (125 ml) i propan-2-olu (250 ml) ogrzewano w 100°C przez 36 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne następnie przemyto solanką, wysuszono i otrzymany roztwór rozcieńczono HCl w eterze dietylowym. Otrzymany osad następnie odsączono i otrzymano związek tytułowy (15,2 g, 74%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej. MS: m/e = 236,0 (M+-Cl).
d) Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z chlorowodorku 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1). Jasnożółta substancja stała. Wydajność = 95%. MS: m/e = 236,2 (M++H).
Alternatywnie chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) można wytworzyć w sposób następujący.
e) 2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)nitrobenzen
Roztwór 3-fluoro-4-nitrofenolu (5,0 g, 32 mmole) i bromku 4-fluorobenzylu (6,3 g, 33 mmole) w acetonie (50 ml) zawierający węglan potasu (5,3 g, 38 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (7,3 g, 86%) w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 265,1 (M++H).
PL 212 708 B1
f) Chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1)
Roztwór 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)nitrobenzenu (7,3 g, 27 mmoli) w octanie etylu (160 ml) uwodorniano w obecności Pt/C (5%, 1,1 g) w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę następnie przesączono i dodano HCl w eterze dietylowym. Otrzymany osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (7,3 g, 99%) w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 236,2 (M+-Cl).
P r z y k ł a d 39
N-[2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Roztwór estru metylowego kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego (150 mg, 0,45 mmola) i wodorotlenku amonu (2,0 ml) w THF (1,0 ml) w zamkniętej probówce ogrzewano w 55°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę odparowano i związek tytułowy (60 mg, 42%) oczyszczono przez roztarcie z eterem dietylowym. MS: m/e = 321,2 (M++H).
P r z y k ł a d 40
Ester metylowy kwasu N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonoamowego
a) 4-(3,5-bis-Trifluorometylobenzyloksy)-2-fluoronitrobenzen
Jak opisano w przykładzie 38e, 3-fluoro-4-nitrofenol (5 g, 32 mmoli) przeprowadzono w związek tytułowy (12,2 g, 99%) [z użyciem bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu (10,3 g, 33 mmole) zamiast bromku 4-fluorobenzylu], który otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 383,0 (M+).
b) Chlorowodorek 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenyloaminy (1:1)
Jak opisano w przykładzie 38f, 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluoronitrobenzen (12,2 g, 32 mmole) przeprowadzono w związek tytułowy (8,3 g, 66%), który otrzymano w postaci jasnoróżowej substancji stałej. MS: m/e = 388,2 (M+-H).
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonoamowego
Jak opisano w przykładzie 38d, chlorowodorek 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenyloaminy (1:1) (500 mg, 1 mmol) przeprowadzono w związek tytułowy (590 mg, 92%), który otrzymano w postaci białawej substancji stałej. MS: m/e = 454,2 (M++H).
P r z y k ł a d 41
N-[4-(3,5-bis-Trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonamid
Jak opisano w przykładzie 39, ester metylowy kwasu N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonoamowego (250 mg, 0,56 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (84 mg, 35%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM:MeOH (9:1). MS: m/e = 439,2 (M++H).
P r z y k ł a d 42
Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 2-Fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)nitrobenzen
Jak opisano w przykładzie 38e, 3-fluoro-4-nitrofenol (5 g, 32 mmole) przeprowadzono w związek tytułowy (9,9 g, 99%) [z użyciem bromku 3-(trifluorometylo)benzylu (8,0 g, 33 mmole) zamiast bromku 4-fluorobenzylu], który otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej. MS: m/e = 315,0 (M+).
b) Chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenyloaminy (1:1)
Jak opisano w przykładzie 38f, 2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)nitrobenzen (4,9 g, 15 mmoli) przeprowadzono w związek tytułowy (3,0 g, 60%), który otrzymano w postaci szarej substancji stałej.
c) Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Jak opisano w przykładzie 38d, chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) (500 mg, 1 mmol) przeprowadzono w związek tytułowy (700 mg, 98%), który otrzymano w postaci białawej substancji stałej. MS: m/e 386,2 (M++H).
P r z y k ł a d 43
N-[2-Fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonamid
Jak opisano w przykładzie 39, ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]malonoamowego (250 mg, 0,65 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (94 mg,
39%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM:MeOH (9:1). MS: m/e = 371,2 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 44
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]malonoamowego
a) 1-(3-Fluorobenzyloksy)-2-metoksy-4-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 4-nitrogwajakolu i bromku 3-fluorobenzylu. Bezbarwny olej. Wydajność = 74%. MS: m/e = 277,1 (M+).
b) 4-(3-Fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1-(3-fluorobenzyloksy)-2-metoksy-4-nitrobenzenu. Surową mieszaninę reakcyjną zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Żółtawa substancja stała. Wydajność = 89%. MS: m/e 348,2 (M++H).
P r z y k ł a d 45
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenylo]malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu. Wydajność = 71%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 333,0 (M++H).
P r z y k ł a d 46
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonoamowego
a) 1-(3-Fluorobenzyloksy)-2-metylo-4-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 2-metylo-4-nitrofenolu i bromku 3-fluorobenzylu. Bezbarwny olej. Wydajność = 62%. MS: m/e = 261,1 (M+).
b) 4-(3-Fluorobenzyloksy)-3-metylofenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 1-(3-fluorobenzyloksy)-2-metylo-4-nitrobenzenu. Surową mieszaninę reakcyjną zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 98%. MS: m/e 332,0 (M++H).
P r z y k ł a d 47
N-[4-(3-Fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonoamowego i 7M amoniaku w metanoIu. Wydajność = 60%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 317,0 (M++H).
P r z y k ł a d 48
Ester kwasu metylowego N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
a) 2-Chloro-1-(3-fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 2-chloro-4-nitrofenolu i bromku 3-fluorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 84%. MS: m/e = 281,0 (M+).
b) 3-Chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 2-chloro-1-(3-fluorobenzyloksy)-4-nitrobenzenu. Surową mieszaninę reakcyjną zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
c) Ester metylowy kwasu N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 78%. MS: m/e 352,1 (M++H).
P r z y k ł a d 49
N-[3-Chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu.
Wydajność = 100%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 337,1 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 50
[2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego
Mieszaninę chlorowodorku 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) (272 mg, 1 mmol), 1-karboksycyklopropanokarboksyamidu (129 mg, 1 mmol), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (EDCI, 211 mg, 1,1 mmola) i trietyloaminy (111 mg, 1,1 mmola) w DCM (7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano DCM. Połączone ekstrakty organiczne następnie wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (130 mg, 38%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octanu etylu:heptanu (1:1 do 3:1). MS: m/e = 347,0 (M++H).
P r z y k ł a d 51
Ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2,2-dimetylomalonoamowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego (335 mg, 1 mmol), wodorku sodu (55%, 873 mg, 2 mmole) i jodometanu (213 mg, 1,5 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne następnie wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (83 mg, 23%) w postaci jasnożółtej substancji stałej po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan etylu:heptan (1:1 do 3:1). MS: m/e = 364,1 (M++H).
P r z y k ł a d 52
Ester etylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego
Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z chlorowodorku 2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) [z użyciem chlorku etylomalonylu zamiast chlorku metylomalonylu]. Jasnożółta substancja stała. Wydajność = 84%. MS: m/e = 350,3 (M++H).
P r z y k ł a d 53
Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-formyIofenylo]malonoamowego
a) 2-(3-Fluorobenzyloksy)-5-nitrobenzaldehyd
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7, z 2-hydroksy-5-nitrobenzaldehydu i bromku 3-fluorobenzylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 95%. MS: m/e = 275,1 (M+).
b) 5-Amino-2-(3-fluorobenzyloksy)benzaldehyd
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7b), drogą uwodorniania 2-(3-fluorobenzyloksy)-5-nitrobenzaldehydu. Surową mieszaninę reakcyjną zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
c) Ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-formylofenylo]malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 5-amino-2-(3-fluorobenzyloksy)benzaldehydu i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 3%. MS: m/e 344,1 (M+-H).
P r z y k ł a d 54
2-Etylo-N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid
Roztwór etanolanu sodu wytworzono przez rozpuszczenie 46 mg (2 mmole) sodu w 5 ml etanolu. Dodano 302 mg (1 mmol) N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamidu i następnie 343 mg (2 mmole) jodku etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, po czym poddano hydrolizie i wyekstrahowano octanem etylu. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol) otrzymano 45 mg (14%) bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e 331,3 (M++H).
P r z y k ł a d 55
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
a) Ester dietylowy kwasu (4-nitrobenzylo)fosfonowego
Bromek 4-nitrobenzylu (10 g, 46,3 mmola) i 10,03 g (60,3 mmola) fosforynu trietylu rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 155°C przez 1,5 godziny, rozcieńczono 20 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 8,35 g (66%) surowego związku. MS: m/e = 274,1 (M++H).
b) 4-[2-(4-Fluorofenylo)winylo]-1-nitrobenzen
Do 50 ml dimetyloformamidu dodano 2,63 g wodorku sodu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano porcjami 16 g (58,6 mmola) estru dietylowego kwasu (4-nitrobenzylo)fosfonowego. Roztwór
PL 212 708 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie ochłodzono do -10°C. Do mieszaniny w -10°C powoli dodano roztwór 4-fluorobenzaldehydu (6,09 g, 50 mmoli) w 10 ml dimetyloformamidu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym dodano 250 ml wody, a otrzymany osad odsączono i poddano rekrystalizacji z etanolu/wody 85:15, w wyniku czego otrzymano 10,81 g (91%) żółtej substancji stałej. MS: m/e = 243,1 (M+).
c) 4-[2-(4-Fluorofenylo)winylo]fenyloamina
Roztwór 4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]-1-nitrobenzenu (7,3 g, 30 mmoli) w 250 ml etanolu zadano 80 ml 25% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ogrzewano w 110°C i dodano porcjami 5 g (42 mmole) cyny. Po mieszaniu przez 3 godziny w 110°C zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, zobojętniono z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu otrzymano 5,46 g (85%) bezbarwnej substancji stałej. MS: m/e = 214,2 (M++H).
d) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 97%. MS: m/e 314,0 (M++H).
P r z y k ł a d 56
N-{4-[2-(4-Fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu. Wydajność = 89%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 299,2 (M++H).
P r z y k ł a d 57
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
a) 4-[2-(3-Fluorofenylo)winylo]-1-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 55b), z estru dietylowego kwasu (4-nitrobenzyIo)fosfonowego i 3-fluorobenzaldehydu. Żółta substancja stała. Wydajność = 82%. MS: m/e = 243,0 (M+).
b) 4-[2-(3-Fluorofenylo)winylo]fenyloamina
4-[2-(3-Fluorofenylo)winylo]-1-nitrobenzen (2,41 g, 10 mmoli) rozpuszczono w 25 ml octanu etylu i do roztworu dodano 240 mg platyny 5% na węglu drzewnym. Uwodornianie prowadzono w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem przez 4 godziny. Katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru dietylowego/heptanu i otrzymano 1,32 g (62%) pomarańczowej substancji stałej. MS: m/e = 213,1 (M+).
c) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 99%. MS: m/e 313,9 (M++H).
P r z y k ł a d 58
N-{4-[2-(3-Fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu. Wydajność = 68%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 299,2 (M++H).
P r z y k ł a d 59
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
a) 4-[2-(4-Fluorofenylo)etylo]fenyloamina
4-[2-(4-Fluorofenylo)winylo]fenyloaminę (3,46 g) rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu, do roztworu dodano 350 mg palladu 10% na węglu drzewnym i prowadzono uwodornianie w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem przez około 4 godziny. Katalizator odsączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,46 g (99%) żółtej substancji stałej. MS: m/e = 216,9 (M++H).
b) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 99%. MS: m/e 316,0 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 60
N-{4-[2-(4-Fluorofenylo)etylo]fenylo}malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu. Wydajność = 94%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 301,1 (M++H).
P r z y k ł a d 61
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
a) 4-[2-(3-Fluorofenylo)etylo]fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 59a), drogą uwodorniania 4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenyloaminy. Żółta substancja stała. Wydajność = 100%. MS: m/e = 215,1 (M+).
b) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(3-fluorofenylo)etylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 95%.
MS: m/e 316,0 (M++H).
P r z y k ł a d 62
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-metoksyfenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
a) 4-[2-(4-Metoksyfenylo)winylo]fenyloamina
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 55b), z estru dietylowego kwasu (4-nitrobenzylo) fosfonowego i 4-metoksybenzaldehydu. Żółta substancja stała. Wydajność = 69%. MS: m/e = 225,9 (M+).
b) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-metoksyfenylo)winylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(4-metoksyfenylo)winylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 66%. MS: m/e 326,1 (M++H).
P r z y k ł a d 63
Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-chlorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
a) 4-[2-(4-Chlorofenylo)winylo]-1-nitrobenzen
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 55b), z estru dietylowego kwasu (4-nitrobenzyIo)fosfonowego i 4-chlorobenzaldehydu. Żółta substancja stała. Wydajność = 95%. MS: m/e = 259,1 (M+).
b) 4-[2-(4-Chlorofenylo)etylo]fenyloamina
Do roztworu 5,0 g (19,2 mmola) 4-[2-(4-chlorofenylo)winylo]-1-nitrobenzenu w 100 ml octanu etylu dodano 200 mg platyny 5% na węglu drzewnym. Uwodornianie prowadzono w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem przez noc. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,17 g (71%) lekko żółtej substancji stałej. MS: m/e = 231,9 (M++H).
c) Ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-chlorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 19c), z 4-[2-(4-chlorofenylo)etylo]fenyloaminy i chlorku metylomalonylu. Bezbarwna substancja stała. Wydajność = 99%. MS: m/e 332,1 (M++H).
P r z y k ł a d 64
N-{4-[2-(4-Chlorofenylo)etylo]fenylo}malonamid
Związek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, z estru metylowego kwasu N-{4-[2-(4-chlorofenylo)etylo]fenylo}malonoamowego i 7M amoniaku w metanolu. Wydajność = 65%. Bezbarwna substancja stała. MS: m/e = 317,1 (M++H).
P r z y k ł a d 65
2-Acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid
Roztwór chlorowodorku 2-amino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamidu (1:1) (50 mg, 0,15 mmola), chlorku acetylu (14,4 mg, 0,18 mmola), trietyloaminy (31 mg, 0,30 mmola) mieszano w 0°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i mieszaninę wyekstrahowano
DCM. Warstwę organiczną następnie przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (50 mg, 99%) w postaci białej substancji stałej. MS: m/e
335,2 (M++H).
PL 212 708 B1
P r z y k ł a d 66 (R)-2-Acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]propionoamid
Jak opisano w przykładzie 65, (R)-2-amino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]propionoamid (50 mg, 0,15 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (43 mg, 76%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 349,4 (M++H).
P r z y k ł a d 67
N-[2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid
Etap 1: Mieszaninę bezwodnika octowego (40 mg, 0,39 mmola) i kwasu mrówkowego (22 mg, 0,48 mmola) mieszano w 0°C, a następnie ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Etap 2: W tym czasie, chlorowodorek 2-amino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamidu (1:1) (50 mg, 0,15 mmola) wyekstrahowano DCM i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym warstwę organiczną odparowano. Następnie do mieszaniny bezwodnika octowo-mrówkowego (etap 1) w bezwodnym THF (0,5 ml) dodano roztwór aminy (etap 2) w bezwodnym THF (1 ml) w temperaturze pokojowej i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano związek tytułowy (44,1 mg, 91%) w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 321,1 (M++H).
P r z y k ł a d 68 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminopropionoamid
Jak opisano w przykładzie 67, (R)-2-amino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]propionoamid (50 mg, 0,15 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (16 mg, 30%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 333,1 (M+- H).
P r z y k ł a d 69
2-Acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid
Jak opisano w przykładzie 65, chlorowodorek 2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) (150 mg, 0,45 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (127 mg, 84%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 335,2 (M++H).
P r z y k ł a d 70
N-[2-Fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid
Jak opisano w przykładzie 67, chlorowodorek 2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) (133 mg, 0,4 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (115 mg, 89%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e = 321,1 (M++H).
P r z y k ł a d 71
2-Acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenylo]acetamid
Jak opisano w przykładzie 65, chlorowodorek 2-fluoro-4-(4-trifluorometylobenzyloksy)fenyloaminy (1:1) (120 mg, 0,32 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (119 mg, 98%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e 385,2 (M++H).
P r z y k ł a d 72
2-Acetyloamino-N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]acetamid
Jak opisano w przykładzie 65, chlorowodorek 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenyloaminy (1:1) (130 mg, 0,29 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (107 mg, 81%), który otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS: m/e =453,2 (M++H).
P r z y k ł a d A
Tabletki o poniższym składzie wytworzono w zwykły sposób.
Substancja czynna
Laktoza sproszkowana
Skrobia kukurydziana biała
Poliwinylopirolidon
Sól sodowa karboksymetyloskrobi
Stearynian magnezu
Masa tabletki
P r z y k ł a d B
Tabletki o poniższym składzie wytworzono w zwykły sposób.
Substancja czynna Laktoza sproszkowana mg/tabletkę
100 mg/tabletkę
200
100
250
PL 212 708 B1
Skrobia kukurydziana biała 64
Poliwinylopirolidon 12
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki 400
P r z y k ł a d C
Wytworzono kapsułki o poniższym składzie.
mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, laktozę krystaliczną i celulozę mikrokrystaliczną miesza się razem do uzyskania jednorodnej mieszaniny, którą przesiewa się, a następnie dodaje się talk i stearynian magnezu. Końcową mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe odpowiedniej wielkości.
P r z y k ł a d D
Roztwór do iniekcji może mieć następujący skład i jest wytwarzany w zwykły sposób.
Substancja czynna 1,0 mg
1N HCl 20,0 μ|
Kwas octowy 0,5 mg
NaCl 8,0 mg
Fenol 10,0 mg
1N NaOH tyle ile potrzeba do pH 5
H2O tyle ile potrzeba do 1 ml.

Claims (16)

1. Pochodne N-acyloaminobenzenu o ogólnym wzorze w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, (C1-C6)-alkoksyl lub chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl;
21 22 23 24
R21, R22, R23 i R24 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, hydroksyl, (C1-C6)-alkoksyl lub -CHO;
3
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl lub -COO-(C1-C6)-alkil;
albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień (C3-C7)-cykloalkilowy;
R6 oznacza -CO-NR7R8, -COO-(C1-C6)-alkil lub -NHC(O)R;
R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C6)-alkil, NH2 lub hydroksyl;
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;
n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
PL 212 708 B1
X oznacza -CHRO, -OCHR-, -CH2CH2- lub -CH=CH-;
oraz ich farmaceutycznie czynne sole addycyjne z kwasami.
2. Pochodne N-acyloaminobenzenu według zastrz. 1 o ogólnym wzorze w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, (C1-C6)-alkoksyl lub chlorowco-(C1-C6)-alkoksyl;
21 22 23 24
R21, R22, R23 i R24 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca;
3
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C3)-alkil;
R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;
5
R5 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)-alkil 45 albo R4 i R5 razem tworzą pierścień (C3-C7)-cykloalkilowy;
R6 oznacza -CO-NR7R8 lub -COO-(C1-C6)-alkil;
R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl lub etyl; n oznacza 1, 2 lub 3;
oraz ich farmaceutycznie czynne sole addycyjne z kwasami.
1
3. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym X oznacza CH2O, R1 oznacza atom fluoru lub trifluorometyl, a R6 oznacza -COOCH3.
4. Pochodne według zastrz. 3, które stanowią ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(3,5-bis-trifluorometylobenzyloksy)-2-fluorofenylo]malonoamowego, ester metylowy kwasu N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonoamowego i ester metylowy kwasu N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonoamowego.
5. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym X oznacza CH2O, a R6 oznacza -CONH2.
6. Pochodne według zastrz. 5, które stanowią [4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego, N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid, N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-metylomalonamid, N-[3-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2,4-difluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2,4,5-trifluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(2-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-(4-benzyloksyfenylo)malonamid,
N-[4-(4-chlorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-2-hydroksyfenylo]malonamid,
N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid,
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-metylofenylo]malonamid, N-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid i [2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]amid kwasu cyklopropano-1,1-dikarboksylowego.
PL 212 708 B1
7. Pochodna według zastrz. 6, którą stanowi N-[4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]malonamid.
8. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym X oznacza -CH2O-, a R6 oznacza -NHCOCH3 lub -NHCOH.
9. Pochodne według zastrz. 8, które stanowią 2-acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid, 2-acetyloamino-N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]acetamid, N-[2-fluoro-4-(4-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid i N-[2-fluoro-4-(3-fluorobenzyloksy)fenylo]-2-formyloaminoacetamid.
10. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w którym X oznacza -CH=CH- i R6 oznacza -COOCH3 lub -CONH2.
11. Pochodne o wzorze I według zastrz. 10, które stanowią ester metylowy kwasu N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego,
N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid,
N-{4-[2-(4-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonamid i ester metylowy kwasu N-{4-[2-(3-fluorofenylo)winylo]fenylo}malonoamowego.
12. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-11, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze z wytworzeniem pochodnej N-acyloaminobenzenu o ogólnym wzorze oraz, w razie potrzeby, pochodną o wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
13. Lek zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jeden lub większą liczbę pochodnych o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-11.
14. Lek zdefiniowany w zastrz. 15 do leczenia i profilaktyki choroby Alzheimera i otępienia starczego.
15. Pochodne o wzorze I zdefiniowane w zastrz. 1-11 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako leki.
16. Zastosowanie pochodnych o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-11 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób pośredniczonych przez inhibitory monoaminooksydazy B, przy czym chorobę stanowi choroba Alzheimera lub otępienie starcze.
PL375311A 2002-05-29 2003-05-20 Pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierajacy te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu PL212708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011639 2002-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375311A1 PL375311A1 (pl) 2005-11-28
PL212708B1 true PL212708B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=29558293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375311A PL212708B1 (pl) 2002-05-29 2003-05-20 Pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierajacy te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6762320B2 (pl)
EP (1) EP1511718B1 (pl)
JP (1) JP4223003B2 (pl)
KR (1) KR100706739B1 (pl)
CN (1) CN100482638C (pl)
AR (1) AR040133A1 (pl)
AT (1) ATE430726T1 (pl)
AU (1) AU2003240681B2 (pl)
BR (1) BR0311338A (pl)
CA (1) CA2486380C (pl)
CY (1) CY1109220T1 (pl)
DE (1) DE60327522D1 (pl)
DK (1) DK1511718T3 (pl)
EA (1) EA009372B1 (pl)
ES (1) ES2324214T3 (pl)
GT (1) GT200300119A (pl)
HK (1) HK1081529A1 (pl)
HR (1) HRP20041087B1 (pl)
IL (1) IL165055A0 (pl)
MA (1) MA27208A1 (pl)
MX (1) MXPA04011594A (pl)
MY (1) MY139027A (pl)
NO (1) NO329387B1 (pl)
NZ (1) NZ536538A (pl)
PA (1) PA8574401A1 (pl)
PE (1) PE20040520A1 (pl)
PL (1) PL212708B1 (pl)
PT (1) PT1511718E (pl)
RS (1) RS51642B (pl)
SI (1) SI1511718T1 (pl)
TN (1) TNSN04234A1 (pl)
TW (2) TWI331917B (pl)
UA (1) UA79284C2 (pl)
UY (1) UY27825A1 (pl)
WO (1) WO2003099763A1 (pl)
ZA (1) ZA200408965B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1511718T3 (da) * 2002-05-29 2009-06-22 Hoffmann La Roche N-acylaminobenzenderivater som selektive monoaminoxidase B-inhibitorer
US7589232B2 (en) * 2003-07-21 2009-09-15 Laboratories Serono S.A. Alkynyl aryl carboxamides
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US8138209B2 (en) * 2005-07-13 2012-03-20 Jenrin Discovery, Inc. Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
EP2310369A4 (en) * 2008-06-24 2014-02-19 Valeant Pharmaceuticals Int BENZYL OXYANILID DERIVATIVES SUITABLE AS SODIUM CHANNEL MODULATORS
US9006371B1 (en) * 2010-09-28 2015-04-14 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of oligomeric silsesquioxane monomers for high performance polymers
IT1404729B1 (it) * 2011-01-27 2013-11-29 Univ Pisa Inibitori altamente selettivi dell'attivita' di adams
JP2014512337A (ja) 2011-01-28 2014-05-22 ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション スチルベン類似体およびがんを処置する方法
CN105237567B (zh) * 2015-11-09 2017-09-29 河北工业大学 一种含芳甲基膦酸酯的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1003753B (de) * 1953-11-07 1957-03-07 Dr Karl Kindler Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoacylaminophenolaethern
JPH05262718A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
JP3258027B2 (ja) 1996-03-15 2002-02-18 サマーセット・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セレジリン投与による末梢ニューロパシーの予防および治療方法
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
DK1511718T3 (da) * 2002-05-29 2009-06-22 Hoffmann La Roche N-acylaminobenzenderivater som selektive monoaminoxidase B-inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
PA8574401A1 (es) 2003-12-19
MY139027A (en) 2009-08-28
ATE430726T1 (de) 2009-05-15
SI1511718T1 (sl) 2009-08-31
MA27208A1 (fr) 2005-01-03
AU2003240681A1 (en) 2003-12-12
TWI340641B (en) 2011-04-21
US20050283019A1 (en) 2005-12-22
ZA200408965B (en) 2006-06-28
CN100482638C (zh) 2009-04-29
TWI331917B (en) 2010-10-21
JP4223003B2 (ja) 2009-02-12
AR040133A1 (es) 2005-03-16
KR20050016460A (ko) 2005-02-21
US20040210079A1 (en) 2004-10-21
PT1511718E (pt) 2009-06-12
CA2486380A1 (en) 2003-12-04
PL375311A1 (pl) 2005-11-28
NO329387B1 (no) 2010-10-11
ES2324214T3 (es) 2009-08-03
RS51642B (en) 2011-10-31
TW201036607A (en) 2010-10-16
NO20044806L (no) 2004-12-29
TNSN04234A1 (fr) 2007-03-12
UY27825A1 (es) 2003-12-31
WO2003099763A8 (en) 2004-03-18
UA79284C2 (en) 2007-06-11
HRP20041087A2 (en) 2005-06-30
EP1511718B1 (en) 2009-05-06
DE60327522D1 (de) 2009-06-18
US7053245B2 (en) 2006-05-30
EA009372B1 (ru) 2007-12-28
US20030232883A1 (en) 2003-12-18
HRP20041087B1 (hr) 2013-06-30
KR100706739B1 (ko) 2007-04-11
AU2003240681B2 (en) 2008-10-09
MXPA04011594A (es) 2005-03-07
IL165055A0 (en) 2005-12-18
EP1511718A1 (en) 2005-03-09
NZ536538A (en) 2007-08-31
CN1656057A (zh) 2005-08-17
BR0311338A (pt) 2005-03-22
EA200401519A1 (ru) 2005-06-30
PE20040520A1 (es) 2004-08-24
HK1081529A1 (en) 2006-05-19
JP2005527617A (ja) 2005-09-15
CA2486380C (en) 2011-10-25
WO2003099763A1 (en) 2003-12-04
RS101204A (en) 2007-02-05
TW200401632A (en) 2004-02-01
US6762320B2 (en) 2004-07-13
GT200300119A (es) 2004-03-15
DK1511718T3 (da) 2009-06-22
CY1109220T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212708B1 (pl) Pochodne N-acyloaminobenzenu, sposób ich wytwarzania, lek zawierajacy te pochodne i zastosowanie pochodnych N-acyloaminobenzenu
RU2318802C2 (ru) Производные амида коричной кислоты
RU2336268C2 (ru) Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира
EP1515926B1 (en) Fluorobenzamides suitable for the treatment of alzheimer's disease or senile dementia
JP4384053B2 (ja) ３ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140520