TWI331917B - N-acylamino benzyl ether derivatives - Google Patents

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TWI331917B
TWI331917B TW092114175A TW92114175A TWI331917B TW I331917 B TWI331917 B TW I331917B TW 092114175 A TW092114175 A TW 092114175A TW 92114175 A TW92114175 A TW 92114175A TW I331917 B TWI331917 B TW I331917B
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Jolidon Synese
Maria Rodriguez Sarmiento Rosa
William Thomas Andrew
Wyler Rene
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Hoffmann La Roche
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1331917 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-醯胺基芳基衍生物及醫藥用途。 【先前技術】
單胺氧化酶（MAO, EC 1.4.3.4)為一種含黃素酶（flavin)，該 含黃素酶擔負内生單胺神經遞質（如多巴胺、5-經色胺、腎 上腺素或去甲腎上腺素）及痕量胺（例如，苯基乙胺）和一些 胺異生物素之氧化脫胺基作用。酶以兩種形式存在，由不 同基因編碼的 MAO-A*MAO-B(A.W.Bachetal.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938)，且在組織分佈、 結構和基質特異性方面不同。MAO-A對5-羥色胺、章魚胺 (Octopamine)、腎上腺素及去甲腎上腺素具有較高親合力； 而用於MAO-B的天然基質為苯基乙胺和酪胺。據認為，多 巴胺由兩種異構氧化。MAO-B廣泛分佈於包括腦的一些器 官（A.M. Cesura and A. Pletscher，Prog. Drug Research. 1992, 3 8, 171-297)。腦MAO-B活性似乎隨年齡而增加。該增加已 歸因於與衰老有關的神經膠質過多症（C.J. Fowler et al.，J. Neural. Transm. 1980，49, 1-20)。此外，MAO-B活性有意義 高於具有阿兹海默病患者的腦（？.〇0^61^6131.，8丨0(：116111· Pharmacol., 1989, 38，555-561)，且已發現在老年斑周圍的 星形膠質細胞中非常明確（Saura et. al.，Neuroscience 1994, 70,755-774)。在本文中，由於一級單胺由MAO氧化脫胺基 產生NH3、醛和H202和具有已建立的或潛在毒性之劑，所以 這說明使用選擇性MAO-B抑制劑治療癡呆和帕金森 85320 1331917 (Parkinson’s)病合理。MAO-Β的抑制作用導致多巴胺的酶鈍 化作用降低，因此延長神經遞質在多巴胺能神經元中的有 效性。與年齡有關的退化過程和阿兹海默病及帕金森病亦 可歸因於由增加MAO活性和隨之由MA〇_B增加生成 導致的氧化壓力。因此，MAO-B抑制劑可能由減少氧游離 r 基生成和提向腦中單胺含量起作用。 · 假定在以上提到神經系統疾病中MA〇_B&含義獲得允 許控制活性的潛在和選擇性抑制劑相當有利。例如，一些已 · 知MAO-B抑制劑的藥理學由D.班圖·弗爾（D Bent^_Fer㈣ 等人在CNS藥物（DmgS)l996, 6, 217_236中討論。儘管在攝 取規定量酪胺時不可逆和非選擇性MA〇抑制劑活性的主要 限制為需要觀察由誘發高血壓危象危險的規定預防措施以 及與其他醫藥相互作用的可能性（d.m. Gardneri et &1，了 Clin· Psychiatry 1996, 57, 99-104)，但此等不利事件與可逆 和選擇性MAO抑制劑有較小關係，特別4ma⑽。因此， 需要MAO-B抑制劑具有高選擇性而對—般具有對酶的低選φ 擇性之不可逆MAO抑制劑無不利副作用。 . 【發明内容】 因此，本發明目的為提供一種具有以上提到標準之化合 物。已發現’本發明之式工之化合物顯示高選擇性心⑽抑 制劑的可能性。本發明《主題進一步為製造幻之化合物之 方法以及式I之化合物控制或預防由單胺氧化酶B抑制劑調 節的疾病之用途及其用於製造對應醫藥之用途。 本發明係關於以下通式Ϊ之N -醯胺基芳基衍生物及其醫 85320 1331917 藥活性酸加成鹽， 其中 R1
為齒素、鹵素-(Cl-C6)_烷基 或鹵素-(c「c6)-烷氧基； 氰基、cvc6-烷氧基 R21、R22
氣、烷基、鹵 Cl-C6-烷氧基或-CHO 、R23和R24係相互獨立選自由 素、鹵素-(C「C6)-烷基、羥基、 所組成之群組； R 為氫或基； R和R係相互獨立選自由氫、cvcv烷基、cvcv烷氧基 或-000((^-(^6)燒基所組成之群組；或者R4和R5與 它們所結合到的碳原子一起形成一 C3-C7-環燒基 環； 义6 為-CO-NR7R8、-C00(CrC6)-烷基、_CN、-NR2或 -NHC(0)R ; R7和R8係相互獨立選自由氫、CrO烷基、NH2或 羥基所組成之群组； R為氫或燒基； 為〇、1 ' 2或 3 ; 為 -CHR0 、 _〇chR- 、 -CH2S- 、 _sCH2_ 、 _CH2CH2- 85320 1331917 • 、·€Η=〇Η-或-c ξ 。 . 頃發現’通式I之化合物為選擇性單胺氧化酶轉制劑。 【實施方式】 本專利申請案所用-般術語之定義不考慮討論的術語是 否單獨或組合出現應用。必須注意到，如說明書和附加巾· 請專利範圍中所用，單數形式"一"⑷、”一"㈣)和"此". 包括複數形式’除非上下文另外清楚規定。 本申請案中所用的"C|_C6_烷基"（"較低碳烷基”）表示具有φ 1至6個碳原子的直鏈或分支飽和烴殘基，較佳具有!至3個 碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基、第三丁基及類似者。因此，"Ci_C3烷基，，指具有丨至3 個碳原子的直鏈或分支飽和烴殘基。 _素衣不鼠、氣、》臭和破。 "由素_(CrC6)-垸基m(Ci_C6)_垸氧基，，分別指在任 何位置用本文界定的-或多個函素原子取代的本文界定之 較低碳燒基殘基或較低魏氧基殘基。自素燒基殘基之#， 例包括（但不限於二氟丙基、112_二氣丙基、三氣甲基 . 、2,2,2-三氟乙基、2,2,2•三氯乙基和u山三氟丙基及類似’ 者。鹵素烷氧基包括三氟甲氧基。 ”CnCV烷氧基’’指殘基_〇_R，其中R為本文中界定的較低 碳烷基。烷氧基之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、異 丙乳基及類似者。 "CrC7-環烷基”表示含3至7個碳原予的飽和碳環基團。例 如’環燒基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基 • Π - 85320 U31917 ’且此·等基團可視需要由liui@Ci_C4{基取代基取代例 如，甲基或乙基》 化合物之"醫藥上可接受的鹽”指醫藥上可接受的鹽’該 鹽一般安全、無毒且在生物或其他方面並非不理想，且具 有母體化合物的理想藥理活性。此等鹽係^生自無機或有 機酸或驗。如可能，可使幻之化合物轉化成醫藥上可接受 的鹽。應懂得，醫藥上可接受的鹽包含在本發明内。 在本發明之化合物中，較佳為式某些化合物例如， 式la之化合物及其醫藥活性酸加成鹽，
為函素、鹵素-(ca)-燒基、氰基、C「C6_燒氧基 或卤素-(CrQ)-烷氧基； R、R22、R23和R24係相互獨立選自由氮和画素所組成之群 組； R3 為氫或烷基； r4 為氫或Ci-C6-烷基； r5 為氫或cvc6-烷基； 或者R4和R5—起形成一 C：3-C7-環烷基環； r6 為-CO-NR7R8、-COOR9或 _CN ; R7和R8係相互獨立為氫' 曱基或乙基； 85320 •12· 1331917 R9 為CrC6-烷基；且 n 為1、2或3。 較佳為其中X為CH2〇、R1為氟或三氟甲基且R6為 •COOCH3的那些式^化合物，例如以下化合物： Ν-[4·(3-氟、苄氧基）·苯基]_丙醯胺酸甲酯、 N-[3-氟-4-(3_氟_芊氧基）_苯基]•丙醯胺酸甲酯' - N-[4-(4-氟-笮氧基）_苯基]-丙醯胺酸甲酯、 N-[2-氟-4-(3.氟_苄氧基）·苯基]•丙醯胺酸甲酯、 鲁 N_[4_(2,4·二氟-芊氧基）-苯基]-丙醯胺酸甲酯、 W [4 (2氣-卞氧基）-苯基]-丙臨胺酸甲g旨、 Ν·[4·(2’4,5-三氟-芊氧基）_笨基]_丙醯胺酸曱酯、 Ν_[2-氟-4-(4-氟-字氧基）·苯基]_丙醯胺酸甲酯、 Ν·[4·(3,5-雙·三氟甲基·苄氧基）_2_氟-苯基]_丙醯胺酸甲酯、 Ν·[4·(3-氟-爷氧基）_3_甲基_苯基]_丙醯胺酸甲酯或 Ν [3 -鼠-4-(3 -氟-爷氧基）_苯基]_丙醯胺酸甲|旨。 更佳為其中X為CH20且R6為-CONH2之式I之化合物，例如 ·. 以下化合物： _ * 環丙燒-1,1-二羧酸醯胺[4-(3-氟-苄氧基）-苯基]-醯胺、 氟-亨氧基）·苯基]-丙二酿胺、 N-[4_(3-氟-节氧基）-苯基]_2-甲基-丙二醯胺、 Ν·[3-氟-4-(3-氟-芊氧基）·苯基]•丙二醯胺、 N_[4-(4-氟-苄氧基）-苯基]-丙二醯胺、 N~[4-(2,4-二氟-芊氧基）·苯基]_丙二醯胺、 Ν·[4-(2,4,5-三氟-芊氧基）_苯基]_丙二醯胺、 85320 -13· 1331917 N-[4-(2 -氟-节氧基）-苯基]-丙二酿胺、 N-(4-芊氧基-苯基）-丙二醯胺、 N-[4-(4-氣-爷氧基）-苯基]-丙二酿胺、 N-[4_(3-氣-节氧基）-2-經基-苯基]-丙二酿胺、 N-[2-氟-4-(4-氟-节氧基）-苯基]-丙二酿胺、 N-[4-(3 -氟-罕氧基）-3 -甲基-苯基]-丙二酿胺、 - N-[3 -氯- 4-(3 -氟-爷氧基）-苯基]-丙二酿胺或 環丙烷-1,1-二羧酸醯胺[2-氟-4-(4-氟-芊氧基）·苯基]_醯胺。· 較佳為其中X為-OCH2-且R6為-NHCOCH3或-NHCOH之式 I之化合物，此等化合物之實例為下列者： 2-乙酿胺基-N-[2-氟·4_(4-氟-字氧基）_苯基]-乙酿胺、 2 -乙酿胺基-Ν-[2-氟-4-(3-氟-字氧基）-苯基]-乙酿胺、 N-[2_氟氟氧基）-苯基]·2-甲酿胺基-乙酿胺或 N_d -4-(3-氟-爷氧基）·苯基]-2-甲醯胺基-乙醯胺。 其中X為-OCH2·且R6為-NH2之式I之化合物亦佳。以下化 合物為其實例： 籲 暑 2-胺基-N-[2-氟-4-(4-乾-节氧基）_苯基]_乙酿胺。 . 式I化合物的另一較佳群組為其中X為-CH=CH-且R6為 · -cooch3或-CONH2者，例如以下化合物： · N-{4-[2-(4-氣-苯基）-乙烯基]-苯基}_丙醯胺酸甲酯、 N-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙烯基]-苯基卜丙二醯胺、 n-{4-[2-(4-乾-苯基）-乙烯基]-苯基卜丙二醯胺或 ν·{4-[2-(3-氟-苯基）-乙缔基]•苯基}•丙醯胺酸甲酯。 為製造通式I之化合物，可由式II之化合物 85320 -14- 1331917 R23
與式III之化合物
ο 反應’以獲得式I之化合物
交且I如累要）將式I之化合物轉化成 的鹽 根據本發明’ 一種製備通式j之化合物之可能性顯示於 ^中/鍵中間體4可通過用以_或硫醇親核取代含 仏取代離去基團之芳系确基化合物 基圏可為（例如财（匕以^ 仏取代的離 鹽（酿）(mesyute)或三氟甲續酸鹽 只匕鹽（醋）、子確1 進行，或在惰性溶射進行，…。此等取代反應可單$ 應溫度係介於50和15(^之間 卩笨或二甲苯。較佳」 85320 笨紛和Μ 1苯續酸鹽(醋)、甲者，化跑可自對硝』 2〇 嗜酸鹽（酯）或三氟甲磺g • 15- 1331917 如方案lat所繪。然後進-步由方案i已提及的反應序列使 關鍵中間體△：轉變成最終產物。 法進行額外官能基操作， 去質子和與親電予試劑反 可由關於醯化化合物的標準方 以獲得所有式I之化合物（例如：由 應使丙二酸系位置官能化）。
(卤素，OTf等)或 0H(用於密蘇諾布偶合)
D
Ra
醢化
醯化
85320 1331917 方案la
Y=離去基團 (函素，OTf等)或 0H(用於密蘇諾布偶合)
或者，根據本發明，為製備化合物B，亦可用苄系函化物 烷基化N-受保護的對-羥基苯胺，或者由先前所述方法用芊 系醇密蘇諾布偶合N-受保護的對-羥基苯胺。保護基團PG可 為例如N-Boc(N-第三丁氧羰基）或N-乙醯基。£之去保護產 生中間體B。 很明顯，可由轉化芳系部分上取代基模型的類似反應序 列製備具有轉化醚和硫醚連接劑之化合物。 方案2
85320 1331917 製備類士泛或Iz旦之化合物的另一種方法包括芳基錫烷 (Lam et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43，309 1)、芳基硼酸鹽 (arylboronate)(Lam et al., Synlett 2000, 5, 674); Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39，2933)或芳基鹵（Buchwald et al.， J. Amer. Chem. Soc. 1996, 1 1 8, 72 1 5)與對應胺或醯胺的交叉 偶合反應（方案3)。 方案3
可再一次由轉化芳系部分上取代基模型的類似反應序列 製備具有轉化_和硫謎連接劑之化合物。 製備其中X為-CH2CH2-或-CH=CH-的化合物ί之可能性顯 不於方案4中。在標準條件下磷醯化物和芳醛間的維丁 (Wittig)或維丁 _侯納（wittig_H〇rner)反應產生苯乙稀衍生物 & °可使此等中間體還原成中間體迀或i 。通常，由柏查 (Bechamp)類型條件還原q產生化合物旦，然後可進一步由催 85320 1331917 化氫化將其還原成化合物i。使用較粗糙的氫化條件，可以 一個步驟將化合物立還原成化合物I。然後可進一步由方案1 中所繪方法處理化合物过或i ’以得到最終產物I。製備類型 G化合物的另一種方法包括苯乙埽街生物梢化。 方案4 R24
(鹵素，OTf等)或 0H(用於密蘇諾布偶合）
如上提到，式I之化合物為單胺氧化酶B抑制劑，並可用 於治療或預防其中MAO-B抑制劑可能有利的疾病。此等包 括〖生和慢性神經系統疾病、認知障礙和記憶缺陷。例如 可治療的神經系統疾病為神經系統的創傷或慢性退化過 程’如阿兹海默病、其他類型癡呆、最小限度的認知損害 =帕金森病。其他適應症包括精神病，如抑鬱症、焦鹿、 恐^發作 '社交恐懼症、精神分裂症、飲食和新陳代謝资 85320 1331917 亂（如肥胖益），亦包括預防和治療由醇'尼古丁及其它活性 藥物濫用引起的退瘾综合病症。其他可治療的適應症可為 報酬不足综合症[G. M. Sullivan (蘇利文），國際專利申請案 第WO 01/34172 A2號]、由癌症化療產生的外周神經病[G 鮑伯特（Bobotas)，國際專利申請案第w〇 97/33572 A1號]或 ， 治療多發性硬化[R. Y.哈瑞斯（Harris)，國際專利申請案 ， 第WO 96M0095 A1號]及其它神經炎症。 式I之化合物尤其用於治療和預防阿茲海默病和老年性 籲 癡呆。 化合物之藥理活性用以下方法檢測： 將cDNA的編碼人類MA0-A和MA0-B用E.-J.斯利格和κ· 克％i 坦森（E.-J. Schlaeger and K. Christensen)所述步驟暫態 轉染成EBNA細胞（在無血清懸浮液培養中產生的哺乳動物 細胞暫態基因表達，細胞技術學（Cyt〇technology)，15 : 1 -13 ’ 1998)。轉染後’細胞由波利充（P〇iytr〇n)均化器在pH 8·〇 含0.5毫莫耳/升EGTA和0.5毫莫耳/升苯基甲烷磺醯氯的2〇 φ 毫莫耳/升Tris HC1緩衝液中均化。由在45,000x g離心後獲 ’ 得細胞膜，在使用pH 8.0含0.5毫莫耳/升EGTA的20毫莫耳/ 升丁ris HC1緩衝液的兩個清洗步驟後，使細胞膜最終於以上 緩衝液中再懸浮，且等分試樣s_8(rc貯存，直至使用。 MAO-A和MAO-B的酶催活性用根據M.宙（M. Zhou)和N. 潘查克-沃拉新納（N. Panchuk-Voloshina)所述方法改進的分 光光度檢定方法在96井皿中測定[連續檢測單胺氧化酶活 性的一步勞光分析法（A One-Step Fluorometric Method for 85320 .21 · 1331917
the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity) ，分析生物化學（Analytical Biochemistry)，253 : 1 69-1 74 ’ 1997]。簡言之，用或不用不同濃度的化合物將細胞膜等分 試樣在0.1莫耳/升pH 7.4磷酸鉀的緩衝液中於37°C培養30分 鐘。在此期間後，由加入MAO基質酪胺與1單位/毫升（U/ml) 馬-蘿蔔過氧化酶[若齊生化公司（Roche Biochemicals)]及80 微莫耳/升N-乙酿基-3,7-二經基吩嗔嗔（Amplex Red, Molecular Probes)開始酶催反應。將樣品在最終200微升體 積於37 °C進一步培養30分鐘，然後用斯派克-馬克斯 (SpectraMax)皿讀數器（Molecular Devices)在 570奈米波長測 定吸收度。背景（非特效）吸收度在用於MAO-A的10微莫耳/ 升氣吉靈（clorgyline)或用於MAO-B的10微莫耳/升L-迪普阮 尼（L-deprenyl)存在下測定。 用電腦程式將數據配合到一個四參數邏輯斯諦（l〇gisti(^
方程’自用9種不同抑制劑濃度（每種兩份）獲得的抑制曲線 /則足1C5〇值》 本發明之化合物為特效ΜΑ0_Β抑制劑。如上述檢定測定 的式1之較佳化合物之ICso值在1000奈莫耳/升（nM)或更小 之範圍内’一般1〇〇奈莫耳/升或更小，理想5〇奈莫耳/升或 更小。 -揭示一些較佳化合物之IC3Q值（奈莫耳/升)。 實例 1 IC5〇(奈莫耳/升） 實例編號 IC50(奈莫耳/升） 11 39 5 85320 •22·
式1之化合物可用作醫藥，例如，以t藥製劑形式。醫藥 製劑可口服給藥’例如，以鍵劑、包衣鍵劑 '糖錠劑硬 和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液。但亦可以检劑形式 直腸給藥’或以注射溶液形式腸胃外給藥。 ” 式化合物可用製造醫藥製劑所用的醫藥上惰性無機 或有機載劑處理。例如，可用乳糖、玉米澱粉或其衍生物 π石粉、硬脂酸或其鹽及類似者作為載劑用於錠劑包 衣紅劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊。軟明膠膠囊所用的適 H刻為（例如Mi物油 '壤 '脂防、半固態和液態多元 85320 頡似物：但在軟明膠膠囊情況下通常依活性物質性質不需 要載劑。製造溶液和糖漿的適合载劑為（例如）水、多元醇、 英糖、轉化糖、葡萄糖及類似者。可將輔助劑用於式〗化合 物之水溶性鹽之水性注射溶液，例如，醇、多元醇甘油 '植物油及類似者，但通常沒有必要。栓劑的適合載劑為 (例如）天然或硬化油、壤、脂肪、半液態或液態多元醇及類 似者。 此外I藥I劑亦可包含保存劑、增溶劑、穩定劑、濕 潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、食用香料、改變渗透壓 的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們亦可包含其他治 療上有價值的物質。 A太蘇先提$ ^式1《化合物和治療惰性賦形劑之醫藥亦 t目的，作為製造本發明醫藥之方法，其包括將 或夕種式I之化合物和（如 物質與-或多稀.·…或多種治療上有價值的 刊量可⑨⑴h性載劑—^帶人蓋侖劑量形式。 片i量可在寬限度内變化，各 適合於單獨需要。通常，口：：，應在各特定情況下使其 0.01-20毫克/千多^ > 艮或駘胃外給藥的有效劑量在 較佳用於所，f的挤〈間’ ο·1·10毫克/千克/天之間之劑量 权住州於所述的所有適 曰劑量在〇.7-1400毫克,；、因此，重7〇千克成年人的每 間。 <間’較佳在7和700毫克/天之 以下實例用於說明本發 圍之限制，只應作為其代表、應將它們認作為本發明範 till 85320 •24- 1331917 N-|~4-(3_亂-卞氧基）-笨暴1-面疏脖酸甲酉旨 a) 1-Π-氣芊氧基）-4-硇莘-y 將5.04克（40毫莫耳）3 -氟芊醇和1.29克（4毫莫耳）叁_(二氧 雜-3,6-庚基）胺之混合物用2.47克（44毫莫耳）氫氧化鉀處理 。將混合物在室溫攪掉10分鐘，然後通過一滴液漏斗緩慢 加入5.55克（44毫莫耳）4-氟硝基苯。將混合物在80。(：保持45 分鐘’冷卻至室溫並用約75毫升水稀釋。用乙酸乙酯萃取 及用2莫耳/升水性鹽酸清洗得到微黃色有機相，將有機相 乾燥和蒸發。殘餘物自甲醇再結晶，得到6.07克（61%)標題 化合物。黃色晶體，溶點（!!^)=1〇4-105。(：。 b) 4-Π-氣芊氣某茇肱 將3克（12.1¾莫耳）1 -(3 -氟字氧基）-4-确基-苯溶於125毫 升甲醇。加入150克5% Pt -炭，在常壓下氫化約17小時。將 催化劑過濾’溶液蒸發得到2.5 1克（95%)粗微棕色物質。MS: m/e = 218.4(M++H)。 c) 氟-芊氣某裟某1-而醯胺酸甲酯 將242毫克（1.77毫莫耳）氯羰基乙酸甲酯溶於2毫升二氣 甲燒之溶液滴加到350毫克（1.61毫莫耳）4-(3-氟芊氧基）-苯 胺溶於7毫升吡啶之經冰冷卻溶液。將混合物在室溫攪拌2 小時’用水稀釋’用稀鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。將有 機相乾燥。用色譖法（珍膠，乙酸乙酿/己垸1 : 1)得到9 9毫 克（19%)標題化合物。微黃色固體；ms : m/e = 418.1(M++ Η)。 貪例2 85320 -25- 1331917 環丙炫-Ι,Ι -二幾酸酿胺|~4-(3 -氟-节氧，某萃:某1-6¾脖 將126毫克（1毫莫耳）1-(胺基羰基）-1-環丙烷羧酸和212毫 克（1毫莫耳）4-(3 -氟苄氧基）-苯胺（如實例lb中製備）溶於1〇 毫升二氣甲燒之溶液冷卻至0°C，並用206毫克（1.1毫莫 耳）N-(3-二曱胺基丙基）-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽（EDCI)處 理。將混合物在室溫攪拌額外2小時，蒸發並用稀檸檬酸酸 化。用乙酸乙酯萃取及自甲醇再結晶得到178毫克（56%)標 題化合物。微黃色固體；MS : m/e = 329.3(M++H)。 實例3 N-[4-(3 -氟-车氣某笨基1-丙二酿胺 將99毫克（0.31毫莫耳）N-[4-(3-氟-苄氧基）-苯基]_丙醯胺 酸甲酯（實例1)溶於0.5毫升四氫呋喃和1 .〇毫升水性氫氧化 銨（25%)之混合物。將反應器加蓋，並在60°c保持2 5小時。 將反應混合物冷卻，蒸發至乾並用水稀釋。過濾提供作為 淡黃色固體的48毫克（51%)標題化合物。MS : m/e = 303·2(Μ++Η) ° 實例4 2-亂某-Ν-Γ4-(3-氟氣基笨某广硫脸 與實例2相似，自4-(3-氟苄氧基）-苯胺（如實例1 b中製備） 和氰基乙酸開始製備標題化合物。自甲醇再結晶後的產率 :5 0%，具有熔點= 164-166°C之無色晶體。 實例5 氟-爷_氧基）-苯基1-2-甲某酩甲酯 與實例2相似，自4-(3-氟芊氧基）·苯胺（如實例沁中製備） 85320 •26· 1331917 和2-甲基丙二酸單甲酯開始製備標題化合物（Nader et al.，
Chem· Ber. 1986, 119, 1 196)。在用 98 : 2二氣甲烷 / 甲醇閃色 譜後的產率：40%，無色固體，熔點=119。(：。 實例6 N-丨4-(3-氟-字氧基笨基1-2-曱某-丙二醯胺 與實例3相似’自N-[4-(3-氟-芊氧基）-苯基]-2-曱基-丙醯 胺酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。無色固體，熔點= 206〇C。 實例7 N··丨4-(3-氟-芊氧基）-笨基1-2,2-二甲某丙二醯胺 a) Nr.[4-(3-氟-芊氣基）-笨基1-2,2-二甲某-丙gj|胺酸乙酯 與實例2相似，自4-(3-氟苄氧基）-苯胺和2,2-二甲基丙二酸 單乙酯開始製備標題化合物（Holmes et al., J. Amer. Chem. Soc. 1984, 106, 2353) »在用7 : 3環己烷/乙酸乙酯閃色譜後 的產率：79%，無色油，MS : m/e = 359(M+)。 b) Ν-Γ4-(3 -氟-宇氣基）-笨基1-2·2-二甲某丙二疏胺 與實例3相似，自Ν-[4-(3-氟-苄氧基）_苯基]_2,2_二甲基丙 酿胺酸乙醋和氫氧化铵製備標題化合物。無色固體，MS : m/e = 33 1 ·4(Μ++Η)。 實例8 丨3 -氧-4-(3 -氟-窄氣某）-笨某1-丙硫岭酸甲酷 a) 3-1.-4-(3-氟-苄氣某硝某茇 將10.0克（64¾莫耳）2-^-4 -硝基苯齡·、13^24克（70毫莫 耳）3-氟芊基溴和17.6克（m毫莫耳）碳酸鉀溶於200毫升甲 85320 -27- 1331917 基乙基嗣之混合物在80 °C加熱過夜。·加入水，將產物用乙 酸乙酯萃取，乾燥及蒸發。自乙醚/己燒再結晶，得到12.68 克（75%)微黃色固體。MS: m/e = 265.1(M+)。 b) 3-氟-4-(3-氟芊氫某V茇肱 將溶於150毫升乙酸乙酯的12.68克（47.8毫莫耳）3-氣 · -4-(3-氟苄氧基）-硝基苯用1.27克5°/。Pt-炭處理，在室溫和常 壓氫化6小時。將催化劑過滤，溶液蒸發得到11 〇3克（98〇/〇) 暗榇色油。MS: m/e = 235.1 (M+)。 c) Ν-Ι~3 -氟- 4-(3 -敗-爷氣基笨基1-丙酿胺酸甲酿_ 與實例1相似，自3-氟-4-(3-氟芊氧基）-苯胺和氣羰基乙酸 甲酉旨製備標題化合物。產率：65%，淡黃色固體，MS: m/e =336.2(M++H)。 實例9 N-|~3 -故-4-(3 -氣-草氣某笨基1-丙二睦胺 與貫例3相似’自N-[3 -氟-4-(3 -氣氧基）-苯基]-丙醯胺 酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。淡黃色固體，MS: m/e φ =321.2(M++H) » * 實例10 N-|~4-(4 -說-爷氧基）-笨基1-丙胺酸甲酉旨 a) 4-(4 -就-卞氧基確某装 與1-(3-氟芊氧基）-4-硝基苯相似，自4-氟硝基苯和4·氟芊 醇開始製備標題化合物。產率：86%微黃色固體，Mp = 124-126〇C。 b) 4-(4-氣-芊氣基苯脖 85320 -28 - 1331917 與4-(3-氟芊氧基）·苯胺相似，由氫化4_(4_氟·苄氧基硝 基笨製備標題化合物。產率：！ 〇〇%微紅色固體，MS : m/e = 218·2(Μ++Η) 〇 c) 土丨4·(4_氟-字氧某V笨某1-雨醯胺酸甲酯 與貫例1相似，自4-(4-氟芊氧基）_苯胺和氣羰基乙酸甲酯 製備標題化合物》產率：75%無色固體，MS: m/e = 318.2(M++ Η)。 實例11 氟-字氧基苽其-硫# 與實例3相似，自Ν-[4-(4-氟-苄氧基）-苯基]_丙醯胺酸甲酯 和氫氧化銨製備標題化合物。無色固體，MS: m/e = 3〇3 2(M+ +H) 〇 實例12 Η·-『4-(4-—乳〒基-卞氧羞j·苯基1_丙醯胺酸甲酯 a) 三氟甲基-芊蛋.葚年y 與1-(3-氟苄氧基>4-硝基苯相似，自4_氟硝基苯和4_三氟 甲基卞醇開始製備標題化合物。自曱醇再結晶後的產率： 82%微標色固體，Mp = 80.5_81.51。 b) 1:.(4-三氟甲基-芊氣基v苹aj；： 與4-(3-氟芊氧基）-苯胺相似，由氫化4_(4_三氟甲基-芊氧 基）-硝基苯製備標題化合物。產率：98%微黃色固體，MS :m/e = 268·3(Μ++Η)。 C) 二乳甲基二笨基1-兩ai^胺酸甲酯 與實例1相似’自4-(4-三氟甲基芊氧基）_苯胺和氯羰基乙 85320 •29· 1331917 酸甲酯製備標題化合物。產率：71%，無色固體，ms : m/e =368.1(M++H)。 實例1 3 N-丨4-(4-三氟甲基-芊氣基装甚卜丙二酿肚 與實例3相似，自N-[4-(4-三氟甲基-苄氧基）_苯基]丙醯胺 酸甲醋和氩氧化銨製備標題化合物。產率=65%，無色固體 ，MS : m/e = 353,1(M++H)。 實例14 义「2-氟_-4-(3 -氟-字氧基）-笨某1-丙酿胺酸甲酷 a) 2 -氟-4-(3 -氣-宇氣基硝美苯 與3-氟-4-(3-氟芊氧基）-硝基苯相似，自3_氟_4_硝基苯紛 和3 -氟爷基溴開始製備標題化合物。自乙酸/己燒再結晶後 的產率：100%白色固體，MS : m/e = 265.0(Μ+；)。 b) 2 -氣- 4-(3 -氣氧基）-笨脖 與3-氣-4-(3-氟爷氧基）-苯胺相似，由氫化2-^-4-(3-^-芊氧基）-硝基笨製備標題化合物。產率：98%暗棕色油，MS :m/e = 235.0(M+) 〇 c) N-「2-翁,-4-(3-氣-芊氣某芨某1-丙醯胺醢甲酿 與實例1相似，自2-氟-4-(3-氟-苄氧基）-苯胺和氯羰基乙 酸曱酯製備標題化合物。產率：47%，微棕色固體，MS : m/e = 336·1(Μ++Η)。 實例15 Ν-Γ2-氮芊氣基V茇II-丙二醯胺 與實例3相似，自N-[2-氟-4-(3-氟-芊氧基）-苯基]-丙醯胺 85320 -30- 1331917 酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。產率=87〇/。，微黃色固 體，MS : m/e = 321·3(Μ++Η)。 實例1 6 Ν-「4-(3-氟-策氧基甲基）—笨某μ丙酿脖醢甲酯 a) 氣-笨氣甲某V苽 將2.0克（13毫莫耳）4-硝基苄醇和36〇克（13.7毫莫耳）三苯 膦溶於30毫升四氫呋喃之溶液用154克（137毫莫耳）3_氟苯 驗處理。將混合物在冰浴中冷卻，並緩慢加入2 39克（丨37 毫莫耳）二乙基·氮雜-二羧酸酯（鹽）^除去冰浴，將反應混 合物在1：溫攪拌過夜。將四氫呋喃蒸發，將油狀殘餘物用 乙謎研磨、過濾和濃縮。用色譜法（碎膠，乙酸乙酯/己垸i .9)知·到2.52克（78%)作為微黃色固體的標題化合物。ms : m/e = 247.1(M++H)。 b) 4-(3-氣苯氣某甲篡草脸 將溶於40毫升甲醇的克（4毫莫耳）1-硝基-4-(3-氟苯氧 基甲基）-苯用0.25克5% Pt _炭處理，在室溫和常壓氫化丨小 時。將催化劑過濾，溶液蒸發得到作為黃色油的〇 98克粗標 題化合物。MS: m/e = 218.3(M++H)。 C)仏卜口-狀-冬菊.基甲某）_笨基丙臨脖酸甲酿 將211¾克（1毫莫耳）粗4-(3-氟苯氧基甲基）·苯胺溶於3毫 升二氯甲烷。加入110毫克（M毫莫耳）三乙胺，然後將132 笔克（1¾莫耳）甲基丙二醯氯滴加入在冰冷中冷卻的反應混 合物。在冰浴中將反應混合物攪拌額外3〇分鐘然後在室 溫攪拌45分鐘。反應混合物用水處理，用檸檬酸酸化並用 85320 -3!- 二軋甲烷萃取3次。將有撼灿π π # β 百機相乾燥及4發。用色譜法（矽膠 ，乙酸乙酯/己烷1 : 1)得到98古古 J于王J 98寬克（32〇/〇)作為無色固體的標 題化合物 eMS:m/e = 3l8.2(M++H)。 、 f例1 7 二醯胺 與實例3相似，自N-[4♦氟.苯氧基）_苯基]•丙疏胺酸甲醋 和氫氧化銨製備標題化合物。產率=37%，無色固體，⑽ :m/e = 303.2(M++H)。 f例1 8 逢^^1-二幾酸酿麽氧基甲某•醢 與貫例2相似’自4-(3-氟笨氧基甲基）_苯胺和卜（胺基羰 基）·1-環丙烷羧酸製備標題化合物。產率=42%，無色固體 ’ MS : m/e = 329·3(Μ++Η)。 實例19 Νι丨4·Ρ-氟-苄氧棊）-苯茱氡基·丙醯胺醴甲酯 與實例2相似，自4-(3-氟芊氧基）_苯胺和2_甲氧基_丙二酸 單曱酯製備標題化合物（Swan et. al.; J. Chem. Soc. Perkin
Trans.1; 1985; 1757-1766)。產率=41%，無色固體，MS : m/e =348.2(M++H) ° 實例20 N-丨4-iI-氟-苄氧基）-2_三氟甲某-笨某μ而硫胺酸甲酯 a) 4-Cl-氟-苄氧某VI·础基-2-三翁.甲甚-草 與實例8相似’自4-硝基-3-(三氟甲基）_苯酚和3-氟芊基溴 製備標題化合物。產率=85。/。’，淡黃色固體，MS(ISP) : m/e = 85320 •32· 1331917 333.2(M++NH4)。 b) 4-(3-1芊氩某）-2-三氣甲某-芡fe 與實例8b)相似，由4-(3-氟-芊氧基•硝基_2_三氟甲基苯 氫化製備標題化合物。產率=93%，微黃色油，ms : m/e = 286·1(Μ++Η) 〇 C) N-[4_(3-乳-字私基[基）-2-三瑕•甲某-幕某g备胺酸甲酉旨 將0.515克（1.8¾莫耳）4-(3-氟芊氧基）_2-三氟甲基·苯胺溶 於20¾升乙酸乙醋。加入0.38克（4.51毫莫耳）碳酸氫鋼，並 將混合物在冰浴中冷卻。經約15分鐘緩慢加入溶於5毫升乙 酸乙醋的0.27克（2.0¾莫耳）甲基丙二酿氯。將所得反應混合 物在室溫揽拌過夜。加入10毫升2莫耳/升水性鹽酸，將有 機層分離並經硫酸鎂乾燥。溶劑蒸發得到微黃色固體，使 固體自甲醇再結晶。無色固體，產率=58%，MS : m/e = 386·1(Μ++Η)。 實例21 Ν-Γ2,5-二氟-4-(3-氣-芊氳某茇篡1-丙二醢脸 a) i,4-二氟-2-(3-氟-芊氩某V5-硝某芄 與實例la)相似，自2,4,5-三氟硝基苯和3-氟苄醇製備標題 化合物。無色固體，產率=55%，MS : m/e = 283·1(Μ+)。 b) ?，5 - — #1-4-(3 -氣氣某笨胺 與實例8b)相似，由1，4-二氟-2-(3-氟-芊氧基）-5-硝基苯氫 化製備標題化合物。產率=96%，棕色固體，MS : m/e = 253_2(M+)。 c) 丨2,5·二氟-4-(3-氟-芊氫某）-笨基μ丙醯胺龄甲艏 85320 •33 - 1331917 與實例20c)相似’自2,5-二氟-4-(3-氟-芊氧基）_苯胺和甲 基丙二醯氣製備標題化合物。淡灰色固體，產率=73%，MS :m/e = 354·1(Μ++Η) 〇 d) d二丨—乱-4-(3 -氟-卞氣基V笨基1-丙二酿胺 與實例3相似，自Ν_[2,5·二氟-4·(3-氟-芊氧基）_苯基]_丙醯 胺酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。產率=56%，無色固 體，MS : m/e = 339.3(Μ++Η)。 實例22 U>(3-氟-爷氧基）笨基ΐ-Ν·甲基_丙醯胺齡〒酷 a) ί4-(3-氟-芊氣某茇美1-甲某-脖 將〇.855克（8.4毫莫耳）乙酸酐冷卻到〇。(：，並滴加〇 475克 (1 〇 · 3宅莫耳）乙阪。將反應混合物加熱至5 5 °C經2小時。在 冷卻至立溫後’將混合物用〇 5毫升無水四氫吱喃稀釋。在 室溫滴加溶於2毫升四氫呋喃的〇.7克（3.2毫莫耳）4-(3-氟-芊 乳基）-本胺之/谷液’將所得混合物授掉3小時。蒸發留下固 體’將固體再次溶於2毫升四氫呋喃並冷卻到〇它^在攪拌 和冷卻下緩慢加入0.64克（8.1毫莫耳）硼烷-二甲基硫錯合物 。將漏合物在〇°C攪拌1小時及在室溫攪拌2小時。加入5毫 升甲醇後’繼續攪拌！小時。將混合物用1〇毫升1莫耳/升水 性鹽酸處理並攪拌過夜。在真空下除去有機溶劑，由加入 碳酸卸將水性相調節到ρΗ=ι〇β用乙醚萃取、乾燥及蒸發得 到 0.57 克（76%)無色固體。MS : m/e = 232.2(Μ++Η)。 b) 仏丄^3-氟-芝-氧基）-笨基1-N-甲某-丙醯胺酸甲酯 與貫例20c)相似，自[4_(3_氟_芊氧基）甲胺和甲基丙二醯 85320 •34· 1331917 318.2(M+ + H) 〇 實例27 氧基）_茇某μ丙醯胺酸甲酯 a) 1 ’2，心一氟·5-(4-碑某苹y某甲基）·笨 與實例8相似’自4·硝基苯酚和2,4,5-三氟苄基溴製備標題 化合物β無色固體’產率=92〇/〇，MS : m/e = 283·0(Μ+)。 b) 4-(2,4,5-二 jgi·-：^：氳甚）_笨胺 與實例8b)相似，由1，2,4-三氟-5-(4-硝基苯氧基甲基）_苯 氫化製備標題化合物。產率=97%，微紅色固體，MS : m/e = 254·1(Μ++Η)。 c) 化1~4-(2,4,5-二乱-：^氩基）_笨基1_丙酿胺酸甲酿 與實例20c)相似，自4-(2,4,5-三氟-芊氧基）-苯胺和甲基丙 一酿氣製備標題化合物。無色固體’產率=91 %，MS : m/e = 352·2(Μ+-Η)。 實例28 Ν-丨4-(2,4-二氟-芊氫某V笨某μ丙二醯肱 與實例3相似，自Ν-[4-(2,4-二氟-芊氧基）·苯基]_丙醯胺酸 曱g旨和氣乳化按製備標題化合物。產率=4 9%，無色固體， MS : m/e = 321·1(Μ++Η)。 實例29 Ν-[4-(2,4,5-二氟-字氣基）-苯基1-丙二酷胺 與實例3相似’自Ν-[4-(2,4,5-三氟-芊氧基）·苯基]_丙醯胺 酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。產率=52%，無色固體 ，MS : m/e = 339.2(Μ++Η)。 85320 •37· 1331917 實例30 氟-苄氧基）-笨某μ丙二醯胺 與實例3相似，自Ν_[4_(2·氟-芊氧基）_苯基]_丙醯胺酸甲酯 和虱氧化铵製備標題化合物β產率=3〇%，無色固體，ms :m/e = 303·2(Μ++Η) 〇 實例31 氟·茉篡乙氩某ι_笨基}_丙二醯脖 a) 1-氟-3-Π-Μ-硝某茇氧基）·乙基）-茉 與實例16a)相似，自ι·(3_氟-苯基）_乙醇（Balasubrarnanian et al·, Synth. Commun.，1994, 24(8)，1049)和 4-硝基苯紛製備 標題化合物。黃色油，產率=77%，MS : m/e = 261.2(M+)。 b) 4-Π-Π-氣-笨基V乙氪甚ι·笑賒 與實例8b)相似，由1-氟硝基苯氧基）_乙基）_苯氫 化製備標題化合物。產率=95%，微棕色油，MS : m/e = 232·2(Μ++Η) 〇 c) Ν-{4-|~1-(3 -氟-笨基）-乙氣基μ笨基）·丙赫胺醢甲酿 與實例20c)相似’自4-[1-(3-氟-苯基）·乙氧基]_苯胺和甲 基丙二趨氣製備標題化合物。微黃色固體，產率=3〇%，MS :m/e = 332.4(M++H)。 d) N-丨4-「1-(3-氟-笨基）-乙氣基μ笨基丨_丙二疏脸 與實例3相似，自Ν-{4-[1-(3-氟-苯基）-乙氧基]_苯基卜丙 醯胺酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。產率=55〇/〇，無色 固體，MS ·· m/e = 317·3(Μ++Η)。 實例32 85320 -38· 1331917 士-(4-卞-笨基）-丙醢齡：酸甲酯 與實例2〇c)相似，自4_芊氧基苯胺和甲基丙二醯氣製備標 題化合物。微黃色固體，產率=62%，MS : m/e = 3〇〇 2(M++ Η)。 實例3 3 士-(4-卞礼基-笨基）-兩二酿胺 與男例3相似，自Ν-(4-苄氧基-苯基丙醯胺酸甲酯和氫 氧化銨製備標題化合物。產率=85%，無色固體，MS: m/e = 285.1(M++H) » 實例3 4 士.[4-(4-氣-辛氧基）笨基μ丙二疏 a) 羥某-苽某二醯 將溶於150毫升甲醇的6·〇克（18.5毫莫耳）N_(4_苄氧基_苯 基）-丙二醯胺之懸浮液用0.8克5%Pt_炭處理，在室溫和常壓 氫化過夜。使反應混合物回流並將其熱過濾。冷卻濾液得 到3.56克（99%)作為無色固體的標題化合物。MS: m/e = φ 285·1(Μ++Η)。 - b) ϋ_「4_(4-氯-芊氣基）-苯基1-丙二硫ρ 與實例8相似，自Ν-(4-羥基-苯基）_丙二醯胺和4_氯_芊基 : 溴製備標題化合物。無色固體，產率：丨8%，MS : m/e = 319.1(M++H) » 實例 N-[4-(3 -氟氧基）-冬基]-2-耕基幾基-乙酿胺 a) N-(4-羥基-苯某、-¾二醯 85320 -39- 1331917 將落於7毫升甲醇的〇.35克（11毫莫耳）N_[4(3氟芊氧 基）-苯基]-丙醯胺酸曱酯之懸浮液用83毫克（丨7毫莫耳）水 合肼處理。使反應混合物回流2小時，然後加入另一部分3〇〇 笔克（6毫莫耳）水合肼’並繼續回流另外8小時。將混合物冷 卻’並於冰箱中保持過夜。將沈澱濾出，自曱醇再結晶得 到0.043克（12%)不潔、無色針狀結晶，MS: m/e = 318 3(M、 Η)。 實例36 丨4-(3·氟-苄氧某苯某1-Ν’·羥某丙二醯胺 藉由將0.23克（1〇毫莫耳）鈉溶於1〇毫升曱醇製備甲醇鈉 落液。將此溶液冷卻至〇°C ,並加入〇25克（5毫莫耳）鹽酸羥 胺，隨後加入0_317克（1毫莫耳）Ν_[4_(3·氟·芊氧基）_苯基卜 丙醯胺酸甲酯。將混合物在室溫攪拌2小時，用2 5毫升水稀 釋’並由加入檸檬酸酸化至ρΗ = 3。將沈澱濾出，自乙 酸乙g旨再結晶，得到0.123克（39%)無色固體，MS: m/e = 319.3(M++H)。 實例3 7 氟氧基）-苯基胺甲醯某μ而二酸二甲酯 將0.15克（0.47毫莫耳）Ν-[4-(3-氟-苄氧基）-苯基]丙醯胺酸 甲酯溶於7毫升四氫呋喃，並冷卻至〇它。加入38毫克（丨毫 莫耳）氫化鈉（55至65%，在油中），並將混合物在室溫攪拌 45分鐘。再次冷卻至〇°c後，用注射器緩慢加入溶於〇 5毫升 四氫咬喃的56毫克（0·6毫莫耳）氣甲酸甲酯之溶液β將淡黃 色溶液在室溫攪拌2小時，用約4〇毫升水處理，由加入檸檬 85320 -40· 1331917 酸酸化至pH=3,並用乙酸乙酯萃取3次。將有機相經硫酸鍰 乾燥並於真空中濃縮，得到212毫克黃色膠。用色譜法（石夕 膠’乙酸乙酯/環己烷1 : 1)得到62毫克（3 5%)微黃色固體， MS : m/e = 376.3(M++H)。 實例38 E-Il二(3-氟__-芊氳某V2-羥某-苯某1-丙二醯胺 a) 3_0 -氟-芊氣某）·草齡· 與實例8相似’自間苯二酚和3·氟-苄基溴製備標題化合物 。無色油，產率：7%，MS : m/e = 218.1(M+)。 b) 乏_(3-氟-竽氣某V2-础篡芡鹼 將克（5毫莫耳）3-(3-氟芊氧基）-苯酚溶於1〇毫升乙酸， 並冷卻至10°C。將0.44克（5毫莫耳）65%硝酸溶於1〇毫升乙酸 ’並緩’fe加到先前溶液。將經冷卻混合物於1 〇 揽拌1 5分 鐘及於主溫攪掉2小時。加入5 0當升水’產物用乙酸乙醋萃 取3次。用色譜法（矽膠，二氯甲烷/甲醇98 : 2)作為黃色固 體得到 0.38 克（32%)所需產物，MS : m/e = 262.1(M、H)。 c) 胺基-5-(3-1.-竿望.基笨酚 與貫例8b)相似’由5-(3-氟-字氧基）-2-硝基苯齡氫化製備 標題化合物。產率=95% ’淡灰色油，MS : m/e = 234.3(Μ++ Η) » d) N-『4-(3-氟-芊氩某）-2-輕基-笨某1-丙醯脖酩甲酿 與實例20c)相似，自2-胺基-5-(3-氟-芊氧基）_苯酚和曱基 丙二酿軋製備標題化合物。微黃色固體，產率=9〇%，ms :m/e = 334·3(Μ++Η)。 85320 •41 · 1331917 e) N-r4-(3H 氧基）-2-#i 某:某 1-丙二醯脖 與實例3相似’自N-[4_(3_氟-芊氧基）_2_羥基-苯基]_丙醯胺 酸甲酯和氫氧化銨製備標題化合物。產率=23% ,無色固體 ，MS : m/e = 319·4(Μ++Η)。 實例39 Ν-『2-氟-4-(4-氣-苄氣基笨基μ丙醯胺醴甲酯 a) l-(2-氟-4-破-装某）-2.5-二甲某-lH-g比卷 將2-氟-4-碘苯胺（25.3克，107毫莫耳）、丙酮基丙酮（149 克，131毫莫耳）和對-曱苯磺酸（203毫克，1毫莫耳）溶於無 水甲私之溶液用迪安-斯塔克（Dean-Stark)分水器在回流下 加熱1小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入碳酸氫麵（飽和） 。將有機層分離’用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且然 後與炭沸騰。過濾除去炭，隨後蒸發，作為微棕色固體提 供標題化合物（33.2克，98%)。MS : m/e = 3 15.1(M++H)。 b) 氟-4-(4-氟-芊氫某苽某1-2,5-二甲某-1H-毗吟 將1-(2-氟-4-碘-苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯（33.18克，105 毫莫耳）、4-氟芊醇（26.6克，211毫莫耳）、碳酸铯（68.6，211 毫莫耳）、碘化亞銅（2.0克，11毫莫耳）和1，10-菲咯啉（3.8克 ’ 21毫莫耳）溶於甲苯（52毫升）之溶液在高壓釜中於100t加 熱48小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾並倒入氫氧化鈉 ΠΝ)。將所得混合物用甲苯萃取，將有機萃取物用鹽水清 /先’乾燥及蒸發β殘餘物用滞己燒研磨，作為淡棕色固體 留下標題化合物（24.7 克，75%)。MS : m/e = 3 14.1(Μ + + Η)。 85320 • 42- c) 笨胳 π : n 鞔醢睡 將Η2-氟-4-(4-氟-苄氧基苯基]_2,5_二甲基_1Η-吡咯 (23·7克，76毫莫耳）、氫氧化鉀（8.5克，151毫莫耳）、鹽酸 羥胺（62.5，899毫莫耳）溶於水（125毫升）和丙烷_2_醇（25〇毫 升）之/谷液在丨00 c加熱36小時。冷卻至室溫後，將混合物 倒入水中，用乙醚萃取。然後用鹽水清洗合併的有機層， 將其乾燥，所得溶液用溶於乙醚的HC1稀釋。然後將所得沈 '濾出，作為淡棕色固體提供標題化合物（1 5.2克，74%)。 MS : m/e =236.0(M+-C1)。 d) 氟-革氧基茉篡μ丙醯胺醢甲酿 與貫例1)相似，自2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯胺（1 : 1)鹽酸 鹽製備標題化合物。淡黃色固體，產率=95%，MS : m/e = 236.2(M++H)。 或者，可如下製備2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯胺（1 : 1)鹽酸 鹽。 e) 氳-芊氣某硇其苹 將3_氟硝基苯酚（5.0克，32毫莫耳）和4-氟芊基溴（6.3克 ’ 33毫莫耳）溶於含碳酸鉀（5 3克，38毫莫耳）的丙酮（5〇毫 开）之落液在回流下加熱2小時。冷卻至室溫後，將混合物 過滤和蒸發’作為淡黃色固體留下標題化合物（7 3克，86〇/〇) 〇 MS : m/e = 265.1(M++H)。 〇 2-氣·4_(4二芊氣某笨胺Π : η瞜醢唾 將2-氟-4-(4-氟·芊氧基）-硝基苯（7.3克，27毫莫耳）溶於乙 酸乙醋（160毫升）之溶液在室溫於Pt/C(5%，1丨克）存在下氫 85320 •43 - 1331917 化12小時。然後將混合物過濾，並加入溶於乙醚的HC1。將 所得沈澱濾出及乾燥，作為白色固體提供標題化合物（7.3 克，990/〇)。MS : m/e =236.2(M+-C1)。 實例40 N-「2-翁,- 4-(4-氟-字氣基笨基1-丙二酿胺 將N-[2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯基]-丙醯胺酸曱酯（15〇毫克 ，0.45毫莫耳）和氫氧化銨（2.0毫升）溶於THF( 1.0毫升）之溶 液在密閉的管中於5 5 °C加熱6小時。冷卻至室溫後，將混合 物蒸發，並由自乙醚研磨純化標題化合物（60毫克，42°/〇)。 MS : m/e = 321·2(Μ++Η) » 實例41 反-_『4-(3,5-雙-三氟甲某-芊氣基）-2-氣-苯某1-丙醯胺酸甲酯 a) 4-〇,5-雙-三氣甲某-芊氣基）-2-氣-硝篡苽 如實例39e所述，將3-氟-4-硝基苯酚（5克，32毫莫耳）轉化 成標題化合物（12·2克，99%)[用3,5-雙（三氟甲基）芊基溴 (10.3克，33毫莫耳）代替4-氟芊基溴]，標題化合物作為淡黃 色固體獲得。MS : m/e = 383.0(Μ+)。 b) i~(3,5-雙-三氟甲某-芊氫基）-2-氣-鼓胺Π : Π鹽酸輮 如實例39f所述，將4-(3,5-雙·三氟甲基-苄氧基）-2-氟-硝基 苯（12.2克，32毫莫耳）轉化成標題化合物（8.3克，66%)，標題 化合物作為淡粉紅固體獲得。MS : m/e = 3 88.2(M + -H)。 c) N-丨4-(3,5-雙-三氟曱基-辛氧基）-2-翁.-¾基1-丙醯胺酸甲醋 如實例39d所述’將4-(3,5-雙-三氟甲基-芊氧基）_2-氟-苯 胺（1 : 1)鹽酸鹽（500毫克，1毫莫耳）轉化成標題化合物（590 85320 -44 - 1331917 耄克，92%) ’標題化合物作為灰白色固體獲得❶Ms : 454.2(M++H) ° 實例42 笨某 1·而二-吐 如實例40所述，將N-[4-(3,5-雙-三氟甲基_芊氧基）_2_氟_ 笨基]-丙酿胺酸甲醋（250毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合 物（84毫克，35%) ’標題化合物在用DCM : Me〇H(9 :丨）溶離 的矽膠上由色讀法純化後作為白色固體獲得。MS : m/e = 439·2(Μ++Η)。 實例43 Η:「2-氣-4-(4-二乳甲基-卞氣某•笨某μ丙臨胺鹼甲酿 a) 1:.氟_4·(4-三氟甲基-芊氣某、-硝某苽 如實例39e所述，將3-氟-4-硝基苯酚（5克，32毫莫耳）轉化 成標題化合物（9.9克，99%)[用3-(三氟甲基）芊基溴（8〇克， 33毫莫耳）代替4-氟苄基溴;]’標題化合物作為淡黃色固體獲 得。MS : m/e = 315.0(M+)。 b) 氟-4-(4-三氟T 氧基V芨賒Π : 1)鹽醴輮 如實例39f所述，將2-氟-4-(4-三氟曱基-苄氧基硝基苯 (4.9克，15毫莫耳）轉化成標題化合物（3 〇克，6〇%)，標題化 合物作為灰色固體獲得》 幻&『2·乳·4·(4-Α.氟节氧某V装某1-丙醯胺酸甲酯 如實例39d所述’將2-氟-4-(4-三氟甲基-芊氧基）-苯胺（1 .1)鹽酸鹽（500毫克’ 1毫莫耳）轉化成標題化合物（7〇〇毫克 ’ 98%) ’標題化合物作為灰白色固體獲得。ms : m/e = 85320 -45- 1331917 386·2(Μ+ + Η)。 實例44 Ν-『2-氟-4-(4-三氟甲基·芊氳某茇基μ丙二醯胺 如實例40所述，將Ν-[2-氟-4-(4-三氟甲基-芊氧基）-苯基]-丙醯胺酸甲酯（250毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（94 .· 毫克’ 39%)，標題化合物在用DCM : MeOH(9 : 1)溶離的矽 、 膠上由色譜法純化後作為白色固體獲得。MS : m/e = 371·2(Μ++Η)。 · 實例45 Νιί4-(3-氟-芊氣基）-3-甲氣基-笨基1-丙酿胺酸甲酯 a) -親i-卞乳基）-2-甲氣某-4-硝基笨 與實例8相似，自4-硝基·鄰甲氧基苯酚和3-氟芊基溴製備 標題化合物。無色油，產率=74%，MS : m/e = 277.1(M+)。 b) 氟氣某八3-甲某-苽胺 與實例8b)相似，由1-(3-氟-芊氧基）-2-甲氧基-4-硝基苯氫 化製備標題化合物。在下一步中使用粗反應混合物，無需 · 純化β ‘ c) ^H(3·氟氧其甲氳某-苽某μ丙醯胺醢甲酯 與貫例20c)相似，自4_(3_氟_芊氧基）_3_甲氧基-笨胺和甲 基丙二酿氣製備標題化合物。微黃色固體，產率=89%，MS . :m/e = 348.2(M++H)。 實例46 甲最.篡-芡篡1-丙二醯胺 如實例3所述’自N-[4-(3-氟-苄氧基）-3-曱氧基-苯基]-丙 85320 -46 - 1331917 酿胺酸甲醋和溶於甲醇的7莫耳/升氨製備標題化合物。產 率=71。/〇，無色固體，MS : m/e = 333.0(M++H)。 實例47 ^LI4-(3-氟-爷氧基）-3-甲某-茇基μ丙醯胺酸甲酯 a) ir(L3-氟-芊氧基）-2-甲某_4-硝基茉 與實例8相似，自2-曱基-4-硝基-苯酚和3-氟芊基溴製備標 題化合物。無色油，產率=62%，MS : m/e = 261.1(M+)。 b) 4-(3-敗-苄氧某）-3 -甲某莽柩: 與實例8b)相似，由丨—^-氟-芊氧基）_2_甲基_4_硝基苯氫化 製備標題化合物。在下一步中使用粗反應混合物，無需純 化。 c) Ν-『4-(3_氟-苄氧基）-3-甲基-芡篡1-丙醯胺酸甲酯 與實例20c)相似，自4_(3_氟_苄氧基）_3_甲基_苯胺和甲基 丙二酿氯製備標題化合物。無色固體，產率=98%，MS : m/e = 332,0(M.+H)。 實例48 N：Ji-(3-氟-芝^基）_3-甲I-芡甚小丙二醯胺 與實例3相似，自义[4_(3_氟_芊氧基）_3_甲基-苯基卜丙醯 胺酸甲醋和溶於甲醇的7莫耳/升氨製備標題化合物。產率 =60%，無色固體，MS : m/e = 317.0(M++H)。 實例49 化丨？·-.氟芊氪基茉某μ丙醯胺酸甲酯 a) L氣芊氫某V4-硝某笨 與實例8相似，自2_氯_4·硝基_苯酚和3_氟芊基溴製備標題 85320 • 47- 1331917 化合物。無色固體，產率=84%，MS : m/e = 281·0(Μ+)。 b) 3-1-4-(3-氣-笔氣某宏胳 與實例8b)相似’由2-氣-1-(3-氟-亨氧基）-4-硝基苯氫化製 備標題化合物。在下一步中使用粗反應混合物，無需純化》 - c) N-|~3-氣-4-Π·氟-芊氩基v茉篡μ丙醯胺酸甲酯 -· 與實例20c)相似，自3-氯-4·(3-氟-芊氧基）-苯胺和甲基丙 〜 二醯氣製備標題化合物。無色固體，產率=78%，MS : m/e = 352_1(Μ++Η)。 · 實例5 0 如實例3所述，自N_[3_氣_4_(3_氟-芊氧基）_苯基]_丙醯胺 酸甲酯和溶於甲醇的7莫耳/升氨製備標題化合物。產率 = 100%，無色固體，MS : m/e = 337·1(Μ++Η)。 實例5 1 1·丙炫二残酸g|胺氩某）·茉某卜醯胺 將2-氟-4-(4-氟-芊氧基）_苯胺（丨：丨）鹽酸鹽（272毫克，1毫 修 莫耳）、1-羧基環丙烷曱醯胺（129毫克，1毫莫耳）、N-(3-二 甲胺基丙基）-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI，211毫克，j丨 毫莫耳）和三乙胺（ill毫克，M毫莫耳）溶於DCM(7毫升）之 混合物在室溫攪拌2小時。然後將混合物倒入水中，並將混 合物用DCM萃取。將合併的有機萃取物乾燥及蒸發。在用 乙酸乙酯.庚烷（1 : 1至3 : 1)溶離的矽膠上由色譜法純化後 作為淡棕色固體提供標題化合物（13〇毫克，38%)。MS : m/e =347.0(M++H)。 85320 •48· 1331917 實例52 氟-芊氧基苯基1-2,2-二甲某-丙醯胺醢甲酯 將N-[2-氟-4-(4-氟-爷氧基）-苯基]-丙醯胺酸甲g旨（3 35毫克 ’ 1耄莫耳）、氫化鈉（5 5% ’ 873毫克，2毫莫耳）和琪甲燒（213 毫克’ 1.5毫莫耳）之混合物在室溫攪拌3小時。然後將混合 -物倒入水中’並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機 · 萃取物乾燥及蒸發，在用乙酸乙酯：庚烷（1: 1至3: 〇溶離 的碎膠上由色譜法純化後作為淡黃色固體得到標題化合物 · (83 毫克 ’ 23%)。MS : m/e =364.1(M++H)。 實例53 N-f2-取-4二(4ϋ氧基）_笼基μ丙g盘胺酸甲酯 與實例1相似，自2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯胺（1 : 1)鹽酸鹽 [用乙基丙二醯氯代替甲基丙二醯氯]製備標題化合物。淡黃 色固體’產率=84〇/〇，MS : m/e = 350.3(M++H)。 實例54 N-丨4-(3-氟-爷氧某上j·甲醯某_芨基μ丙醯胺酸甲酯 · a) 氟_(3·氟-苄基）·5 —碑其芊甲战： , 與實例8相似’自2·羥基-5-硝基·苯f醛和3·氟芊基溴製備 標題化合物。無色固體，產率=95%，MS : m/e = 2乃i(m+)。 b) t淚棊_2-ρ-,ι^氧某茇甲醛 與實例8b)相似，由2_(3_氟_芊氧基）5•硝基苯甲醛氫化製 備標題化合物。在下一步中使用粗反應混合物，無需純化。 C) ϋ4-(3·乳-卞甲醯基-芨某μ丙醯胺龄甲^ 與實例20c)相似，自5_胺基·2_(3备字氧基）_苯甲越和甲 85320 -49- 1331917 基丙一酿氣製備標題化合物 m/e = 344.1(M+-H)。 。然色固體，產率=3 % MS ： 實例5 5 mN-f4-(3-氟苯基 —姑萨 藉由將46毫克（2毫莫耳）制溶於5毫升乙醇製備乙醇納溶 液。加入302毫克（1毫莫耳）Ν_[4·(3_氣·辛氧基）_苯基]丙二 酿胺，隨後加入343毫克（2毫莫耳）乙基填。使反應混合物回 流2.5小時，水解並用乙酸乙酯萃取。㈤色譜法(矽膠，二氯 甲燒/甲醇）獲得45毫克（14%)無色固體。Ms : = 331·3(Μ++Η)。 實例56 Μ_..0「2-(4ϋ基）-乙晞基卜笨基卜丙赫胺酸甲酷 a) (-4-確某芊某脑:酸二乙酯 將10克（46.3毫莫耳）4-硝基-苄基漠和1〇〇3克（60.3毫莫 耳）亞磷酸三乙酯溶於25毫升二曱基甲醯胺。將混合物在 155 C保持1.5小時，用20毫升水稀釋，並用乙酸乙酯萃取3 ’人將有機相乾燥和濃縮，得到8_35克（66%)粗標題化合物 。MS : m/e = 274·1(Μ++Η) » b) 氣-苯某锍某Μ-硝甚芄 將2.63克氩化鈉加入50毫升二甲基曱醯胺。將混合物冷卻 至0C，並分批加入16克（58.6毫莫耳）(4-硝基-宇基）_膦酸二 乙醋。將溶液在室溫攪拌1.5小時，然後冷卻至-10°C。將溶 於10毫升二甲基甲醯胺的6.09克（50毫莫耳）4-氟-苯甲醛之 溶液緩慢加入處於_丨〇。(3之混合物。在室溫攪拌45分鐘，隨 -50- 85320 1331917 後加入250毫升水，得到一種沈澱，將沈澱過濾，自乙醇/ 水（85 . 15)再結晶’得到10.81克（91%)黃色固體，ms: m/e = 243·1(Μ+) 〇 c) -笨基乙烯某ν茉胺 將溶於250毫升乙醇的7.3克（30毫莫耳）4-[2-(4-氟-苯基）_ 乙晞基]-1 -硝基苯之溶液用8 〇毫升水性2 5 %鹽酸處理。將混 合物於110°C加熱，分批加入5克（42毫莫耳）錫。在U(rc攪 拌3小時後’將懸浮液冷卻至室溫，由加入水性氫氧化納中 和’並用二氣曱燒萃取3次。經硫酸鎂乾燥和蒸發得到5 46 克（85%)無色固體，MS: m/e = 214·2(Μ++Η)。 d) N- {4 -「2-(4-苹_-苯基乙烯基笨某丨-丙酿胺酸甲酷 與貝例20c)相似，自4-[2-(4-氟-苯基）-乙缔基]_苯胺和甲
基丙一醯鼠製備標題化合物。無色固體，產率=97%，MS :m/e = 3 14.0(M++H)。 實例57 N-{4-丨2-(4-1.-笨某乙燦基μ笨基}_丙二硫脸 與實例3相似，自Ν-{4-[2-(4-氟-苯基）-乙烯基]_苯基丨_丙 醯胺酸甲酯和溶於甲醇的7莫耳/升氨製備標題化合物。產 率=89°/。，無色固體，MS : m/e = 299·2(Μ++Η)。 實例58 >!-{4-丨2-(3-氣-苯某）_乙嫌基1-笨篡丨_丙醯脖酸甲酯 a) 4-「2-(3-氟-笨某v乙烯基1-1·硝某草 與實例56b)相似，自（4-硝基-苄基）·膦酸二乙酯和3_氟_苯 甲醛製備標題化合物。黃色固體，產率=82%，MS : m/e = 85320 •51 · 1331917 b) N -丨4-丨2-(4-甲氧基-苯基）-乙蜍某1-笨某丨-丙酿胺酸甲醋_ 與實例20c)相似，自4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙烯基]•苯胺 和甲基丙二醯氣製備標題化合物。無色固體，產率=66%， MS : m/e = 326.1(M++H)。 實例64 N-{4-|~2-(4-氣-笨基乙某1-笨某丨-丙疏胺酸甲酉旨 a) 4-「2-(4-氣-笨基乙烯某μι·硝某-芄 與只例56b)相似’自（4 -硝基基）_騰酸二乙g旨和4 -氯-苯 甲越製備標題化合物。黃色固體，產率=95%，MS : m/e = 259.1(M+)。 b) 4-Γ2.-_(_4-氣-笨某乙美 1-苯 fe 將5.0克（19.2毫莫耳）4-[2-(4-氯-苯基）-乙晞基]-i_硝基苯 溶於100毫升乙酸乙酯之溶液用2〇〇毫克5% Pt_炭處理。在室 溫和常壓氫化過夜◎將催化劑濾出，且將濾液蒸發，得到 3.17克（71%)微黃色固體。1^:〇1/6 = 231.9(?^++1€)。 C) N-H-丨2-(4-氯二^)·乙某〗·茇其卜兩醯胺酸甲酯 與實例20c)相似，自4_[2_(4_氣_苯基）_乙基]_苯胺和甲基 丙二酿氣製備標題化合物。無色固體，產率=99%，MS : m/e = 332.1(M++H)。 實例65 Ν-{4-『2_-(4·氯·笨某丨·丙二醯脖 與實例3)相似，自叫4_[2_(4_氣_苯基）_乙基]-苯基卜丙酿 胺酸甲酯和溶於甲醇的7莫耳/升氨製備標題化合物。產率 = 65%，無色固體，Ms : m/e = 317 1(M++H)。 85320 -54- 1331917 實例66 2-胺某-N-丨2·氣-4-(4-^ -卞乳基）本基1-乙_胺（1 : i)鹽酸鹽 a) {「2 -氣- 4-(4 -氣-草氧基）-苯基胺甲醯某1_甲基丨_岭甲酸第 三丁酯 · 將2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯胺（1 : 1)鹽酸鹽（272毫克，1毫 莫耳）、Boc-甘胺酸（263毫克，1.5毫莫耳）' n，N，-二環己基 * 碳二亞胺（206毫克，1毫莫耳）和吡啶（127毫克，1.6毫莫耳） 溶於乙酸乙酯（6毫升）之混合物在室溫攪拌3小時。在此時間 $ 後，將反應混合物倒入碳酸氫鈉（飽和）’並將混合物用乙酸 乙酯萃取。然後將合併的有機層用鹽水清洗和乾燥。在用 乙酸乙酯：庚院（1 : 1至4 : 1)溶離的碎膠上進行色譜法後作 為淡棕色固體提供標題化合物（180毫克，46%)。MS : m/e =393.1(M++H)。 b) 2-胺基-N-「2-氟-4-(4-氟-宇氣某装某ι_乙g|脖（1 :丨）唾齡睡 將{[2 -氟-4-(4-氟-罕氧基）-苯基胺甲酿基]_甲基卜胺甲酸 弟二丁S旨（148笔克，0.4¾莫耳）溶於鹽酸二氧雜環己燒（4莫 耳/升’ 3毫升）之溶液在室溫攪拌1小時。將所得沈澱漉出， 作為白色固體提供標題化合物（112毫克，90%)。MS : m/e = 293.1(M+-C1)。 實例67 (.R)_2·胺基-N-[2-氣_4-(4·氟-字氡某赛基1·丙硫妝 如實例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯胺（1 : 1)鹽酸鹽（200毫克，0.7毫莫耳）轉化成標題化合物（127毫克 ’ 39%)[用Boc-D-Ala-OH代替Boc-甘胺酸]，標題化合物作為 85320 -55· 1331917 白色固體獲得。MS : m/e = 307.0(M+-C1)。 實例6 8 2-胺某-N-丨2-氣-4-(4-氣-卞氣某V笨某1-丙酿胺 如實例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-苄氧基），苯胺ο : 1)鹽酸鹽（200毫克’ 0.7毫莫耳）轉化成標題化合物（41毫克， 15°/。）[用Boc-DL-Ala-OH代替B〇c-甘胺酸]，標題化合物作為 白色固體獲得。MS : m/e = 306.9(M++H)。 實例69 -氟-4-(4 -耽-卞乳基）-未基胺甲酿基i_2S -甲某-丙甚寧I. 化銨 如實例66a和66b所述，將2-氟-4-(4-氟-苄氧基）-苯胺(1 : 1)鹽酸鹽（2〇〇毫克，0.7毫莫耳）轉化成標題化合物（47毫克， 12°/。）[用Boc-L-纈胺酸代替Boc-甘胺酸]，標題化合物作為白 色固體獲得。MS : m/e = 335,2(M++H)。 實例70 醯胺基-N-[~2_氟_4-(4_氟-亨氣某）_苯某n醢眩 將2-胺基-N-[2-氟-4-(4-氟-芊氧基）·苯基]_乙醯胺（丨：〇鹽 酸鹽（50毫克，0.15毫莫耳）、乙醯氯（144毫克，〇 18毫莫 耳）、二乙胺（31毫克，0.30毫莫耳）之溶液在〇。〇攪拌4小時 。然後將混合物用水稀釋，並將混合物用DcM萃取。然後 將有機層用鹽水清洗，乾燥，過濾及蒸發，作為白色固體 留下標題化合物（50毫克，99%)。MS : ηι/6=335.2(Μ++ί^。 實例71 酶胺基丨2·虚二)-苯某卜丙醯胺 85320 •56- 1331917 卜如實例7〇所述，將（R)_2•胺基_N_[2氟_4(4_氟苄氧基）_ 苯基卜丙醯胺（50毫克，〇.15毫莫耳）轉化成標題化合物（43 笔克，76%)，標題化合物作為白色固體獲得。MS : = 349·4(Μ++Η)。 實例72 Μ2-氟氟-牟氪基）-苯基卜2_甲醢咹某-乙醯肱 步驟1 :將乙酸酐（40毫克，0.39毫莫耳）和甲酸（22毫克， 〇·48毫莫耳）之混合物於〇〇c攪拌，且然後於6〇t加熱丨小時 。步驟2 :在此時間，將2_胺基_义[2_氟_4_(4_氟_苄氧基）_苯 基]-乙醯胺（1 : 1)鹽酸鹽（50毫克，0.15毫莫耳）用DCM和碳 酸氣鈉（飽和）萃取，並使有機層蒸發。然後在室溫將胺（步 驟2)溶於無水THF(1毫升）之溶液加入甲酸乙酸肝（步驟丨）溶 於無水THF(0.5毫升）之混合物’將所得混合物攪拌1〇分鐘。 然後使反應混合物蒸發，作為白色固體留下標題化合物 (44.1毫克，91%)。MS : m/e =321·1(Μ++Η)。 實例73 (R)-N-「2-氟-4-(4-1.-芊氣基）-苯基1-2-甲醯胺某-丙醯肱 如實例72所述，將（R)-2-胺基-N-[2-氟-4-(4-氟-芊氧基 苯基}-丙醯胺（50毫克’ 0.15毫莫耳）轉化成標題化合物 毫克，30%)，標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 333.1(M+-H)。 實例74 眩基氣-4-(3-漁.-草氧基）-笨某1-乙醯胺鹽酸輮π : 1、 如實例66a和66b所述’將2-氟-4-(3-氟-芊氧基）·苯胺（1 : 85320 -57· 1)鹽酸鹽（500毫克’ 2.1毫莫耳）轉化成標題化合物（3〇〇毫克 ’ 44%)，標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 293·1(Μ+ -Cl) 〇 實例75 蜂胺棊-字氳某苯某1-乙醯脖 如實例70所述，將2·氟-4-(3-氟-笮氧基）-笨胺（1 : 1)鹽酸 鹽（150毫克，0.45¾莫耳）轉化成標題化合物（127毫克，84%) ’標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 335 2(M++Hp 實例76 过ι『2·氣-4-(3-乳-卞笨基·|·2·甲醯胺某-乙醯脖 如實例72所述，將2-氟_4-(3•氟-芊氧基）_苯胺（1 :丨）鹽酸 鹽U33毫克，0.4毫莫耳）轉化成標題化合物（115毫克，89%) ，標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 321 1(M++H)。 實例77 氟-4-(4二芊氣美v茉某]_二醯脖Γ1 : ^ 鹽酸镑 如實例66a和66b所述，將2_氟_4_(4_三氟甲基_芊氧基）_苯 胺（1 . 1)鹽酸鹽（600¾克’ 2.1毫莫耳）轉化成標題化合物（丨55 笔克，20%) ’標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 343.1(M+-C1) » 實例78 驗基-N-丨2-氣-4二:氣某苽某μ Γ醢眩 如實例70所述，將2-氟_4-(4_三氟甲基_字氧基）_苯胺（1 : υ鹽酸鹽（12G毫克’ G.32毫莫耳）轉化成標題化合物⑴9毫克 85320 -58- 1331917 ’ 98%)’標題化合物作為白色固體獲得。MS: m/e = 385 2(M+ + H)。 -實例79 m-N-『4-(3,5-雙苄氡基某u醯脍 - (1 : 1)鹽酸鹽 . ·· 如實例66a和66b所述，將4_(3,5_雙·三氟甲基芊氧基）_2_ ^ 氟-苯胺（1 : 1)鹽酸鹽（500毫克’ 1>4毫莫耳）轉化成標題化合 物（1 80毫克’ 30%)，標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 411.2(M+-C1)。 實例80 基Ι-ί1ι〔3,5·雙-三氧甲基-芊氣某）_2_氣_茉某μ乙 醯胺 如實例70所述，將4-(3,5-雙-三氟甲基_苄氧基）_2_氟-苯胺 (1 : 1)鹽酸鹽（130毫克，0.29毫莫耳）轉化成標題化合物（107 毫克’ 81%) ’標題化合物作為白色固體獲得。MS : m/e = 453.2(Μ++Η)。 · 實例81 2-胺基-N-f4-(3-氟-芊氳某菜某乙酿胺輮鹼睡 - a) Π4-(3 -氟氧基）-笨·某胺甲酿基1-甲某丨-胳甲酸第三丁酉旨 將0.345克（1.59毫莫耳）4-(3-氟-爷氧基）-苯胺和0.278克 (1.59毫莫耳）N-第三-丁氧基甘胺酸之混合物溶於10毫升乙 酸乙酯’冷卻到〇°C ’並立刻加入0.328克（1.59毫莫耳）N，N'-二環己基碳二亞胺。將所得漿料在室溫攪拌額外3小時及過 濾。將濾液用飽和碳酸鈉溶液清洗3次，乾燥並濃縮。殘餘 85320 -59- 1331917 物用20毫升乙醚研磨’作為無色固體得到0.353克（59%)標題 化合物。MS : m/e = 375·4(Μ++Η)。 b) 2-胺基-N-丨4-(3.:.氟-苄氧基）_苽基μ乙醯胺鹽酸鹽 將溶於1毫升乙醚的0.166克（0.44毫莫耳）{[4-(3-氟-芊氧 基）-苯基胺甲醯基]-甲基卜胺甲酸第三丁酯之漿料用3毫升 溶於乙醚的氣態鹽酸之飽和溶液處理。使混合物回流4小時 ，倒在水上，並由加入飽和碳酸納溶液使成驗性。用乙酸 乙酯萃取產生微黃色固體，將固體溶於約丨毫升乙醚，並用 數滴溶於乙醚的氣態鹽酸之飽和溶液處理。將沈澱過濾， 得到0_051克（3 7%)無色固體。_:1114=275.2(]^++11)。
贵例A 以習知方式製造以下組合物之錠劑： 活性成分 粉狀乳糖 白玉米澱粉 聚乙烯基吡咯啶酮 羰甲基;殿粉納 硬脂酸鎂 鍵重量 毫克/鍵 100 95 35 8 10 2 250
f例B 以習知方式製造以下組合物之錠劑： 毫克/鍵 活性成分 85320 200 粉狀乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯基吡咯啶酮 12 羰甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 鍵重量 400 1331917 實例c 製造以下組合物之膠囊： 毫克/膠囊 活性成分 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石粉 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 150 將具有適合顆粒大小的活性成分、結晶乳糖和微晶纖維 素相互均勻混合、過篩，隨後混合滑石粉和硬脂酸鎂。將 最終混合物填入適合大小的硬明膠膠囊。
實例D 注射溶液可具有以下組合物，並以通常方式製造： 85320 -61 - 1331917 活性物質 1 .〇毫克 IN HC1 20.0微升 乙酸 0.5毫克 NaCl 8.0毫克 苯驗 10.0毫克 IN NaOH 適量加至pH 5 H2〇 適量加至1毫升 85320 -62-

Claims (1)

1331917 補充 第092114175號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年6月） 拾、申請專利範圍： 1· 一種通式I之化合物，
其中 R1 為鹵素、鹵素-(c]-C6)-烷基或cvC6·烷氧基； R21、R22、R23和R24係相互獨立選自由氫、（C1_C|烷基、 鹵素、鹵素-(CVC6)-烷基、羥基、Cl_C6^氧基或 -CHO所組成之群組； R3 為氫或CVC3-烷基； R4和R5係相互獨立選自由氫、Ci_C6_烷基、烷氧 基或-cocKq-C6)烷基所組成之群組；或者R4和 R5與它們所結合到的碳原子一起形成_ C3_Cr環 烷基環； < R 為-c〇-nr7R8、-cook-d-院基或-nhc(o)r ; R7和R8係相互獨立選自由氫、nh2或羥基所組成 之群組； R為氫或CVCV烷基； η 為 〇、i、2 或 3 ; X 為 _CHR〇、_〇ch2-、-ch2S-、-CH2CH2-或-CH=CH-; 及通式I之化合物之醫藥可接受酸加成鹽。 85320-990609.DOC 1331917 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下通式
其中 為i素、鹵素-(CVC6)-烷基或CVC6-烷氧基； 汉22、R23和R24係相互獨立選自由氫和鹵素所組成 之群組； 為氫或C^-CV烷基； 為氫或CVC6-烷基； 為氫或C^-CV烷基； 或者R4和R5 一起形成一 C3_C7-環烷基環； 為-CO-NR7R8 或-COOR9 ; R7和R8為氫； R9為c丨-c6-院基；且 為1、2或3。 ^ m甲凊專利範圍第1項之化合物，其中該X為CH2〇， 為氡或三氟甲基，且尺6為_C〇〇CH3。 5據申請專利範圍第3項之化合物，該化合物為 氟-芊氧基）_苯基]-丙醯胺酸甲酯、 ^ 、氟-4-(3-氟-芊氧基）_苯基]_丙醯胺酸甲酯、 [(4-氟-爷氧基）-苯基]-丙酿胺酸甲酯、 R1R21、R3 R4 R5 R6 η 85320-990609 D〇c 氟-4-(3-氟-芊氧基）_笨基]_丙醯胺酸曱酯、 ^、[4-(2,4-二氟-苄氧基）_苯基]_丙醯胺酸曱酯、 \、[4-(2-氟-芊氧基）_苯基]_丙醯胺酸曱酯、 N、[4-(2,4,5-三氟-芊氧基苯基]_丙醯胺酸曱酯、 N、U-l-4-(4-氟-苄氧基）_苯基丙醯胺酸曱酯、 [4 (3,5又· 一氣曱基-卞乳基）·2-氣-苯基]-丙酿胺酸甲 酉旨、 . Ν'[4-(3-氣-节氧基）_3_曱基·苯基]_丙醯胺酸曱酯或 1[3-氯-4-(3-氟氧基）_苯基卜丙醯胺酸曱酯。 5 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該X為 為 -CONH2。 6 ‘根據申請專利範圍第5項之化合物，該化合物為 J裒内烧-1，1-二羧酸醯胺[4_(3_氟-苄氧基）_苯基]_醯胺、 ^[4-(3-氟-芊氧基）_苯基]_丙二醯胺、 N-[4-(3-氟-爷氧基）_苯基]_2_曱基_丙二醯胺、 N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基）_苯基]-丙二醯胺、 N-[4-(4-氟-爷氧基）_苯基]•丙二醯胺、 N-[4-(2,4-二氟-芊氧基）_苯基]_丙二醯胺、 N-[4-(2,4,5-三氟-苄氧基苯基]-丙二醯胺、 n_[4-(2-氟-芊氧基）_苯基]_丙二醯胺、 Ν-(4·爷氧基-苯基）·丙二酿胺、 Ν-[4-(4-氣-芊氧基）_苯基]-丙二醯胺、 Ν-[4-(3_氟-爷氧基）_2_經基-苯基]-丙二醯胺、 Ν-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基）_苯基]-丙二醯胺、 85320-990609.DOC N_[4-(3-氟-节氧基）-3-甲基-苯基]-丙二醯胺、 N-[3-氯-4·(3-氟-苄氧基）_苯基]_丙二醯胺或 環丙烷-1,1-二羧酸醯胺[2-氟-4-(4-氟-芊氧基）-苯基]-醯 胺。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該X為_〇Ch2-， 且 R6為-NHCOCH3 或-NHCOH。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物為 2-乙醯胺基-N-[2-氟-4-(4-氟-芊氧基）_苯基卜乙醯胺、 2-乙醯胺基-N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基）-苯基]-乙醯胺、 N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基）-苯基]_2-曱醯胺基-乙醯胺或 N_[2-氟-4-(3-氣-罕氧基）·苯基]甲酿胺基-乙醯胺。 9. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該X為 -CH=CH-且 R6為-CO〇CH3 或-CONH2。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物為 N-{4-[2-(4-氟-苯基）-乙烯基]-苯基卜丙醯胺酸甲酯、 N-{4-[2-(3-氟-苯基）_乙烯基]_苯基丙二醯胺、 N-{4-[2-(4-氟-苯基）_乙烯基苯基丙二醯胺或 Ν-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙烯基]_苯基丙醯胺酸曱酯。 11. 一種製造根據申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合 物方法’該方法包括，使式〗〗之化合物 85320-990609.DOC 1331917
R22 II 與式III之化合物醯化
其中醯化反應係於有機溶劑存在下，加入醯氣和鹼（選 自由二烷基胺'碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀 組成之群）進行，較佳於室溫下且選擇性在丨至10%之 醯化催化劑存在下； 或酿化反應係於0至4(rc於有機溶劑存在下，加入偶合 劑，其係選自由N，N，-二環己基碳二亞胺（DCC)、N-(3- 二甲胺基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC)或1，1，·羰基二咪唑(CDI) 組成之群進行； 以獲得式I之化合物，
85320-990609.DOC 1331917 其中各取代基如於申請專利範圍第】項所定義， 並且如而要，將式工之化合物轉化成一種醫藥上可接 受的酸加成鹽。 12· 一種用於治療由單胺氯化酶_制劑調節的疾病之醫藥 組成物，其包含一或多種根據申請專利範圍第1至項中 任一項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。 H根據申請專利㈣第12項之醫_組成物，其係用於治療 阿效海默病和老年性礙呆。 14. 根據申請專利範圍第丨至1〇項中任一項之化合物，及其醫 藥上可接受之酸加成鹽’其係用於治療由單胺氧化酶B 抑制劑調節的疾病。 15. 一種根據申請專利範圍第丨至1〇項之化合物及其醫藥上 可接受之酸加成鹽之用途，其係製造用於治療由單胺氯 化酶B抑制劑調節的疾病之醫藥。 、 16·根據申請專利範圍第15項之料，其中該疾病 默病或老年性癡呆。 、 85320-990609.DOC
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