JP4108679B2 - シンナミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、(C1〜C3)−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、シアノ、(C1〜C6)−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R21、R22、R23及びR24は、それぞれ独立して、水素及びフルオロからなる群より選択され;
R3は、水素又は(C1〜C3)−アルキルであり;
Aは、式a、b又はc:
R4は、水素又は(C1〜C3)−アルキルであり;
R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素又は(C1〜C6)−アルキルであり;そして
nは、1、2又は3である〕で示される化合物に関する。
N−メチル−3−〔4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリルアミド、及び
3−〔4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2,N−ジメチル−アクリルアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、
N−メチル−3−〔4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリルアミド、
3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、及び
3−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2,N−ジメチル−プロピオンアミド、
3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピオンアミド、及び
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−ブチルアミド。
あるいはまた、
式IV:
式V:
H2NR3 (V)
(式中、R3は上記と同義である)で示されるアミンと反応させるかして、
式Iの化合物を得ることにより製造することができる。
ヒトMAO−A及びMAO−BをコードするcDNAを、Schlaeger及びChristensenにより記載された手順[Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13 (1998)]を使用して、EBNA細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトした後、細胞を、0.5mM EGTA及び0.5mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有するpH8.0の20mMトリスHCl緩衝液中で、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を45,000×gの遠心分離により得て、0.5mM EGTAを含有するpH8.0の20mMトリスHCl緩衝液を用いる2工程のすすぎ洗いの後、膜を上記の緩衝液に最終的に再懸濁し、使用するまでアリコートを−80℃で保存した。
a)1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ヨード−ベンゼン
エタノール30ml中の4−ヨードフェノール3.0g(15.9mmol)及び3−フルオロベンジルブロミド3.49g(15.9mmol)の溶液を、エタノール中のナトリウムエタノラートの1モル溶液20mlをRTで滴下して処理した。反応混合物を4時間還流し、沈殿した臭化ナトリウムを濾取した。濾液を蒸発乾固し、水100mlで処理し、クエン酸を加えて酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。乾燥及び蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)に付した。これにより無色の固体4.23g(81%)を得た。融点=48℃。
ジメチルホルムアミド10ml中の1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ヨード−ベンゼン1.2g(3.7mmol)、炭酸カリウム2.06g(14.9mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド1.70g(52.8mmol)の混合物を、アルゴン下、酢酸パラジウム(II)48mg(0.21mmol)で処理した。メタクリル酸メチル1.49g(14.9mmol)を加え、混合物を90℃で約40分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン150mlに注ぎ、濾過し、0.1モルの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で連続して洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 95:5)により無色の固体461mg(42%)を得た。MS:m/e:301.3.(M++H)。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2−メチル−アクリル酸メチルエステル383mg(1.28mmol)を、メタノール7ml中の水酸化カリウム143mg(2.55mmol)の溶液に加えた。溶液を65℃で約3時間撹拌し、蒸発乾固し、0.1モルの塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。溶媒を蒸発させると純粋な酸が残った。無色の固体305mg(84%)。MS(陰イオン):m/e=285.0(M−H)。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2−メチル−アクリル酸305mg(1.07mmol)をジクロロメタン8mlに溶解し、1滴のジメチルホルムアミドを加えた。溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル676mg(5.33mmol)の滴下して処理した。得られた溶液を0℃で更に30分間撹拌し、次にRTで2時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗酸塩化物が残り、それをTHF 5mlに溶解した。この溶液を、濃アンモニア10mlに撹拌しながらゆっくりと加えた。沈殿物を濾取し、メタノールから再結晶させて、無色の固体199mg(65%)を得た。MS:m/e:286.2.(M++H)。
標記化合物は、アンモニアの代わりにメチルアミン水溶液を使用して、実施例1d)と同様に調製した。収率=99%。僅かに黄色の固体。MS:m/e:300.2.(M++H)。
メタノール10ml中の3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2−メチル−アクリルアミド50mgの溶液を、二酸化白金4mgで処理し、RT及び常圧で約4時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル約2mlで粉砕して、無色の固体12mg(23%)を得た。MS:m/e:288.2.(M++H)。
標記化合物は、3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2,N−ジメチル−アクリルアミドから出発して、実施例3と同様に調製した。収率=無色の固体52%。MS:m/e:302.3.(M++H)。
a)〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルエチニル〕−トリメチル−シラン
THF 20mlとトリエチルアミン10mlの混合物中の1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ヨード−ベンゼン4.0g(12.2mmol)、ヨウ化第一銅0.23g(1.22mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.856mg(1.22mmol)の十分に撹拌した懸濁液を、トリメチルシリルアセチレン1.44g(14.6mmol)を滴下して処理した。反応は発熱性であった。混合物をRTで一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン)に付して、僅かに橙色の油状物3.48g(95%)を得た。NMR (CDC13; 300MHz): 0.24 ppm (s, 9H); 5.06 ppm (s, 2H); 6.85-7.45 ppm (m, 8H)。
メタノール35ml中の〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルエチニル〕−トリメチルシラン2.06g(6.9mmol)の溶液を、固体炭酸カリウム95mg(0.69mmol)で処理した。混合物をRTで3時間撹拌し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。化合物をジクロロエタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、僅かに褐色の油状物1.53g(98%)を得た。MS(陰イオン):m/e=225.4(M−H)。
1−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−エチニル−ベンゼン1.93g(8.5mmol)をTHF 30mlに溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6モル溶液5.8ml(9.4mmol)を、撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。過剰量の固体二酸化炭素を加え、懸濁液をゆっくりとRTに温めた。水を加え、混合物を、0.1モルの塩酸水溶液を加えて酸性化した。酢酸エチルで抽出して半固体の残渣を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、無色の固体1.58g(68%)を得た。MS(陰イオン):m/e=269.1(M−H)。
〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピン酸50mg(0.19mmol)をTHF 3mlに溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール27mg(0.2mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチル−カルボジイミド塩酸塩37mg(0.19mmol)で処理した。得られた混合物をRTで30分間撹拌し、0℃に冷却し、濃アンモニア1mlで処理した。懸濁液をRTで一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)により無色の固体29mg(59%)を得た。MS:m/e:270.2.(M++H)。
標記化合物は、〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピン酸及びメチルアミン水溶液から出発して、実施例5d)と同様に調製した。無色の固体。収率=45%。MS:m/e:284.1(M++H)。
エチルメチルケトン5ml中の3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオンアミド106mg(0.64mmol)、炭酸カリウム178mg(1.29mmol)及び3,4−ジフルオロベンジルブロミド140mg(0.68mmol)の混合物を50℃で24時間保持した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。n−ヘキサンから結晶化して無色の固体77mg(41%)を得た。MS:m/e=291.3(M+)。
a)3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸3−フルオロ−ベンジルエステル
エチルメチルケトン500ml中のp−クマル酸5.0g(30.5mmol)、炭酸カリウム8.4g(61mmol)及び3−フルオロベンジルブロミド11.5g(61mmol)の混合物を80℃で一晩保持した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル 4:1)により無色の固体6.48g(56%)を得た。MS:m/e=380.2(M+)。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸3−フルオロ−ベンジルエステル6.48g(17mmol)をTHF 100mlに溶解し、固体水酸化ナトリウム1.36g(34mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱し、冷却し、1N塩酸で酸性化した。沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、無色の固体4.43g(96%)を得た。MS:m/e=271.2(M−H)。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸3.0g(11mmol)をジクロロメタン50mlに懸濁し、塩化チオニル4.0ml(55mmol)を加えた。反応混合物をRTで1時間保持し、次に50℃で一晩加熱した。蒸発により粗酸塩化物3.56g(111%)を、黄色を帯びた固体として得た。MS:m/e=290.2(M+)。
粗3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−塩化アクリロイル500mg(1.72mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、水中のメチルアミンの41%溶液0.4mlを加えた。反応混合物を還流下で約3時間加熱し、冷却し、濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄して、無色の固体149mg(30%)を得た。MS:m/e=286.2(M+)。
実施例8c)で調製した粗3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−塩化アクリロイル500mg(1.72mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、濃アンモニア4mlを加えた。混合物を還流温度で約4時間保持し、冷却し、濾過した。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 140:10:1)に付して、無色の固体89mg(19%)を得た。MS:m/e=272.2(M++H)。
標記化合物は、粗3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−塩化アクリロイル及びジクロロメタン中のエチルアミンの2M溶液を使用して、実施例9と同様に調製した。無色の固体。収率=72%。MS:m/e=300.3(M++H)。
a)3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド
p−クマル酸6.0g(36.5mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化チオニル10mlを加えた。混合物をRTで15分間撹拌し、濃縮し、水中のメチルアミンの41%溶液5mlで処理した。RTで約2時間撹拌した後、メチルアミンを取り除き、残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 140:10:1)に付して、無色の固体670mg(10%)を得た。MS:m/e=177.2(M+)。
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド195mg(1.1mmol)をエチルメチルケトン25mlに溶解し、炭酸カリウム304mg(2.2mmol)を加え、続いて4−(トリフルオロメチル)臭化ベンジル289mg(1.2mmol)を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌し、50℃で3時間加熱し、水で処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、エーテルで処理して、無色の固体260mg(70%)を得た。MS:m/e=336.1(M++H)。
a)3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸
p−クマル酸2.5g(15.2mmol)をエチルメチルケトン100mlに溶解した。炭酸カリウム4.21g(30.5mmol)及び3,4−ジフルオロベンジルブロミド6.31g(30.5mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩保持した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出すると固体が残り、それをジエチルエーテル/n−ヘキサンから再結晶させた。そのようにして得られた粗エステルをTHF 100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液30.5ml(30.5mmol)で処理した。混合物を50℃で6時間加熱し、冷却し、1N塩酸で酸性化した。沈殿物を濾取し、乾燥させて、無色の固体3.24g(73%)を得た。MS:m/e=288.9(M−H)。
3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸500mg(1.72mmol)をジクロロメタン5mlに懸濁した。塩化チオニル0.62ml(8.6mmol)を加え、反応混合物を45℃で一晩加熱した。濃縮すると黄色を帯びたタールが残り、それをジクロロメタン10mlに再度溶解し、エタノール中のメチルアミンの33%溶液1.1mlで処理した。45℃で3時間加熱した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)により無色の固体136mg(26%)を得た。MS:m/e=304.1(M++H)。
a)3−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸
標記化合物は、p−クマル酸及び4−フルオロベンジルブロミドから、実施例12a)と同様に調製した。収率=56%。無色の固体。MS:m/e=271.0(M−H)。
標記化合物は、3−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリル酸及びメチルアミンから、実施例12b)と同様に調製した。収率=21%。無色の固体。MS:m/e=286.0(M++H)。
標記化合物は、3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド及び3−ブロモメチル−ベンゾニトリルから、実施例11b)と同様に調製した。収率=75%。無色の固体。MS:m/e=293.2(M++H)。
標記化合物は、3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド及び1−ブロモメチル−4−メチル−ベンゼンから、実施例11b)と同様に調製した。収率=44%。無色の固体。MS:m/e=282.0(M++H)。
標記化合物は、3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド及び1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンから、実施例11b)と同様に調製した。収率=60%。無色の固体。MS:m/e=298.2(M++H)。
a)1−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−エタノン
アセトニトリル75ml中の4−ヒドロキシ−アセトフェノン7.5g(55.1mmol)、3−フルオロ−ベンジルブロミド10.93g(57.8mmol)及び炭酸セシウム19.74g(60.6mmol)の混合物をRTで1時間撹拌し、次に還流温度で3時間保持した。反応混合物を濃縮し、氷水約200mlで処理した。酢酸エチルで抽出して、僅かに黄色を帯びた固体12.82g(95%)を得た。MS:m/e:245.3(M++H)。
トリメチルホスホノアセタート6.72g(40mmol)を、メタノール中のナトリウムメタノラートの1M溶液40mlに加えた。混合物をRTで15分間撹拌した。メタノール40ml中の1−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−エタノン4.89g(20mmol)の溶液をRTでゆっくりと加えた。得られた混合物を20時間還流し、濃縮すると、黄色を帯びた固体4.89gが残った。シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により黄色を帯びた油状物1.169g(19%)を得て、それを放置して結晶化させた。MS:m/e:301.3(M++H)。
KOH 0.224g(4mmol)をメタノール10mlに溶解した。3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−ブタ−2−エン酸メチルエステル0.4g(1.33mmol)を加え、得られた溶液を6時間還流し、濃縮し、2N塩酸水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出して粗酸325mg(85%)を得た。この酸をジクロロメタン10mlに溶解し、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、混合物を0℃に冷却した。塩化オキサリル0.380g(3mmol)をゆっくりと加えで黄色の溶液を得て、それをRTで更に1.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると黄色の樹脂が残り、それをTHF 5mlに溶解し、THF 5mlとメチルアミン(40%)水溶液5mlの混合物に0℃でゆっくりと加えた。得られたスラリーをRTで1時間撹拌し、蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により無色の固体220mg(50%)を得た。MS:m/e:300.2(M++H)。
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−ブタ−2−エン酸メチルアミド100mg(0.33mmol)をメタノール7mlに溶解した。白金5%担持炭25mgを加え、混合物をRT及び常圧で水素化した。触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固すると、無色の固体81mgが残った。MS:m/e:302.3(M++H)。
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
以下の組成のカプセル剤を製造した。
注射用液剤は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造した。
Claims (13)
- 式I:
R1は、(C1〜C3)−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、シアノ、(C1〜C6)−アルコキシ又はハロゲン−(C1〜C6)−アルコキシであり;
R21、R22、R23及びR24は、それぞれ独立して、水素及びフルオロからなる群より選択され;
R3は、水素又は(C1〜C3)−アルキルであり;
Aは、式(a)、(b)又は(c):
R4は、水素又は(C1〜C3)−アルキルであり;
R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素又は(C1〜C6)−アルキルであり;そして
nは、1、2又は3である〕で示される化合物(但し、3−〔4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−エチルプロピオンアミド及び3−〔4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピオンアミドは除く)。 - R1が、ハロゲン又はハロゲン−(C1〜C6)−アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R21、R22、R23及びR24が水素である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R3がメチルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、下記:
N−メチル−3−〔4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリルアミド、
3−〔4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2,N−ジメチル−アクリルアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、
N−メチル−3−〔4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル〕−アクリルアミド、
3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、
3−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−アクリルアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−2,N−ジメチル−プロピオンアミド、
3−〔4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピオンアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−N−メチル−ブチルアミド、
3−〔4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル〕−プロピン酸メチルアミドからなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式II:
あるいはまた、
式IV:
式V:
H2NR3 (V)
(式中、R3は請求項1と同義である)で示されるアミンと反応させて、
式Iの化合物を得ることを含む方法。 - 請求項7記載の方法により製造される、請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の1種以上と薬学的に許容されうる添加剤とを含有する、モノアミンオキシダーゼBインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬。
- アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防用の、請求項9記載の医薬。
- 疾患の治療又は予防用の、請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容されうる塩を使用する、モノアミンオキシダーゼBインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬の製造方法。
- 疾患がアルツハイマー病又は老年性痴呆である、請求項12記載の製造方法。
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