JPWO2009096349A1

JPWO2009096349A1 - 結晶性のシンナミド化合物またはその塩

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Publication number: JPWO2009096349A1
Application number: JP2009551504A
Authority: JP
Inventors: 郁雄櫛田; 信明佐藤; 佐藤　義明; 義明佐藤
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2009-01-26
Publication date: 2011-05-26
Also published as: KR20100107476A; EP2239265A1; BRPI0906688A2; IL207034A0; CA2712095A1; AU2009210070A1; WO2009096349A1; US20100317860A1; MX2010007969A; CN101925607A

Abstract

本発明により、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物のプロドラッグ体である、下記式で表わされる化合物の結晶、その塩またはその塩の結晶が提供され、これらは特に医薬品の原体として有用である。

Description

本発明は、アミロイドβ産生低下作用を有する結晶性のシンナミド化合物またはその塩に関する。

アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
ＫｌｅｉｎＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄｂｒａｉｎ：ＰｒｅｓｅｎｃｅｏｆｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃＡβ ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｍｅｍｏｒｙｌｏｓｓ，ＰｒｏｃｅｄｉｎｇＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅＵＳＡ２００３，Ｓｅｐ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．ＮｉｔｓｃｈＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄｓｌｏｗｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．ＪａｒｒｅｔｔＪＴ，外２名，Ｔｈｅｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｔｈｅｓｅｅｄｉｎｇｏｆａｍｙｌｏｉｄｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．ＧｌｅｎｎｅｒＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ１６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．ＭａｓｔｅｒｓＣＬ，外５名，ＡｍｙｌｏｉｄｐｌａｑｕｅｃｏｒｅｐｒｏｔｅｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄＤｏｗｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰｒｏｃｅｄｉｎｇＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．ＧｏｕｒａｓＧＫ，外１１名，ＩｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌＡβ４２ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｂｒａｉｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．ＳｃｈｅｕｎｅｒＤ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｉｎｔｈｅｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓｄｉｓｅａｓｅｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｖｉｖｏｂｙｔｈｅｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ１ａｎｄ２ａｎｄＡＰＰｍｕｔａｔｉｏｎｓｌｉｎｋｅｄｔｏｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．ＦｏｒｍａｎＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｓｗｅｄｉｓｈｍｕｔａｎｔａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓ，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．

医薬品として有用な化合物もしくはその塩またはそれらの結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形を予測することは困難であり、化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。

本発明者らは、非晶質の下記式

で表されるリン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（以下、化合物（１）と言う）が、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物である、（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンのプロドラッグ体として有用であることを見出した（ＰＣＴ／ＪＰ０７／０６４６３７）。本発明者は、化合物（１）について、各種の塩・結晶を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用の結晶、その塩および結晶性の塩等を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの塩、
（２）塩が有機酸塩である、上記（１）記載の塩、
（３）塩がフマル酸塩である、上記（１）または（２）記載の塩、
（４）塩がマレイン酸塩である、上記（１）または（２）記載の塩、
（５）塩が無機酸塩である、上記（１）記載の塩、
（６）塩が臭化水素酸塩である、上記（１）または（５）記載の塩、
（７）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とする、上記（３）記載のフマル酸塩の結晶、
（８）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とする、上記（４）記載のマレイン酸塩の結晶、
（９）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする、上記（６）記載の臭化水素酸塩の結晶、
（１０）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｉ）、
（１１）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩ）、
（１２）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩＩ）、
（１３）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＶ）、および
（１４）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｖ）
に関するものであり、文献に未記載の新規な発明である。

以下、本発明の内容について、詳細に説明する。

本発明の化合物（１）は、以後に述べる製造例に記載した合成方法により製造することができる。

本発明の化合物（１）の塩は、化合物（１）と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられるが、好ましくは、無機酸塩または有機酸塩である。塩の水和物も本発明の範囲に含まれる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、もっとも好ましくは臭化水素酸塩である。
有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられ、特に好ましくはフマル酸塩またはマレイン酸塩である。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。

化合物（１）の塩の結晶は、化合物（１）および所定の酸または塩基を溶媒に溶解した後、この溶液から塩を析出させることで製造することができる。より詳細には、化合物（１）および溶媒を室温または加熱下で混合し、さらに所定の酸または塩基を加えて溶解する。この溶液を４℃〜室温まで徐冷して塩を析出させる。

化合物（１）の結晶は、化合物（１）を溶媒に溶解した後、結晶を析出させることにより製造することができる。より詳細には、化合物（１）を溶媒に室温または加熱下で添加し、攪拌し、溶解させる。この溶液を０℃〜６０℃、好ましくは４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。

用いる溶媒は、化合物（１）の塩の結晶を製造する場合には、化合物（１）および所定の酸または塩基を溶解するものであれば特に制限されない。化合物（１）の結晶を製造する場合にも、化合物（１）を溶解するものであれば特に制限されない。化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、用いる溶媒としては、メタノール、１−プロパノール、２−ブタノン、アセトン、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が好ましい。化合物（１）の結晶を製造する場合、溶媒として、水、あるいは、水とこれらの溶媒との混合物を用いることもできる。化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、溶媒量は特に制限されないが、化合物（１）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、加熱温度は、化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜６０℃である。徐冷速度は、３０〜５℃／時間で行うことができるが、好ましくは自然冷却である。
化合物（１）の塩の結晶を製造する場合の酸または塩基の量は、化合物（１）に対して０．１〜１０当量用いることができる。より詳細には、下記実施例に記載の方法に従って、製造することができる。

上記の製造方法において使用する化合物（１）は、無水物であっても水和物であってもよく、任意の結晶でも非晶質体でもよく、また、これらの混合物であってもよい。

晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、異なっていてもよい。結晶を大気下に放置することで乾燥させることも可能であり、加熱によって乾燥させることも可能である。また、通風下でも減圧下でも乾燥を行うことができる。

なお、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、本明細書に記載の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

具体的には、フマル酸塩の結晶を例に説明すると、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１１．３°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）１１．１°〜１１．５°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（２θ±０．２°）α°、β°および／またはγ°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。

本発明においては、特に、化合物（１）の塩の結晶としては、フマル酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶が好ましい。なかでも特に、粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とするフマル酸塩の結晶；回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とするマレイン酸塩の結晶；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする臭化水素酸塩の結晶が好ましい。

化合物（１）の結晶としては、特に、粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする結晶（Ｉ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＩ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＩＩ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＶ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする結晶（Ｖ）が好ましい。

本発明にかかる化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、かかる記載は、本発明の化合物（１）の結晶または化合物（１）の塩の結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。

上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。

また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ（好ましくは１ｍｇ〜１ｇ）の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好ましくは１００μｇ〜１０ｇ）の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ）の化合物（１）の結晶または化合物（１）の塩の結晶を、１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。

本発明にかかる化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶は、良好な物性を示し、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な治療剤または予防剤の有効成分として、また、それらの医薬品の原体として使用するのに適している。

本発明に係る化合物（１）、化合物（１）の結晶および化合物（１）の塩の結晶は、例えば、以下の製造例、実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。

製造例１
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルトリフルオロ酢酸塩

窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳＮｏ．２２９６２５−５０−７、１８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１ｕＬ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＣＡＳ＃８７０８４３−４２−８、２００ｍｇ）を加え、その反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（０．２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣の２５％アセトニトリル水溶液を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有−３０％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物２４７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

製造例２
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル

製造例１で得られたリン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）の水溶液（４ｍＬ）を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水→３５％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物１１２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

製造例３
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（別法）

窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳＮｏ．２２９６２５−５０−７、２．７７ｇ）のアセトン（３６ｍＬ）溶液へ、ヨウ化ナトリウム（３．２２ｇ）、（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＣＡＳ＃８７０８４３−４２−８、３．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）を順次加え、その反応液を１時間５０分間、加熱還流した。反応液を水冷した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）を加えて撹拌した後、水層を分配した。得られた水層を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５％アセトニトリル水溶液→３５％アセトニトリル水溶液）に付した。目的画分を濃縮し、得られた残渣を水−アセトンで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾燥して、表題化合物３．３６ｇを得た。このものの^１Ｈ−ＮＭＲは、製造例２のそれと一致した。

実施例１
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルフマル酸塩の結晶
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に０．１Ｎのフマル酸メタノール溶液を１ｍＬ添加した後、溶媒を窒素気流下にて留去し、トルエン（２ｍＬ）加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例２
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルマレイン酸塩の結晶
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に０．１Ｎのマレイン酸メタノール溶液を１ｍＬ添加した後、溶媒を窒素気流下にて留去し、トルエン（２ｍＬ）加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例３
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル臭化水素酸塩の結晶
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（５５．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）にメタノール（１．０ｍＬ）、及び臭化水素酸溶液を１２．１μｌ添加した。溶媒を窒素気流下にて留去後、２−ブタノン（３ｍＬ）添加した。溶液を室温にて攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶を２−ブタノンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例４
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｉ）
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、２−ブタノン（２ｍＬ）を加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例５
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩ）
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え６０℃に加温した。溶液を室温まで冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例６
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩＩ）
凍結乾燥したリン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（３０５ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（２．０ｍＬ）溶液へ、撹拌下にアセトン（１１ｍＬ）を加えた。結晶の析出を確認した後、溶液にさらにアセトン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を１−プロパノール：アセトン＝１：７混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として得た（２７７ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ，９０．８％ｙｉｅｌｄ）。該化合物の物性値は以下の通りである。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例７
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＶ）
実施例６で得られたリン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（２５５ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液へ、撹拌下にアセトン（６．５ｍＬ）を加えた。結晶の析出を確認した後、さらにアセトン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を水：アセトン＝１：１９混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として得た（２２５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ，８８．２％ｙｉｅｌｄ）。該化合物の^１Ｈ−ＮＭＲは、実施例６のそれと一致した。

実施例８
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｖ）
リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチル（４９．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、アセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。室温にて攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトニトリルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

粉末Ｘ線回折パターンの測定
実施例１〜８で得られた各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。実施例１〜８の各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１〜８に示す。また、実施例１〜８の各結晶の特徴的な回折角度（２θ）のピークを表１〜８に示す。

実施例１ないし５および８の測定条件：
サンプルホルダー：アルミニウム
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スリット：ＤＳ０．５ｍｍ（Ｈｅｉｇｈｔｌｉｍｉｔｉｎｇｓｌｉｔ２ｍｍ），ＳＳＯｐｅｎ，ＲＳＯｐｅｎ
走査速度：５°／ｍｉｎ
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５から３５°
ゴニオメーター：水平ゴニオメーター

実施例６および７の測定条件：
サンプルホルダー：ガラス
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
スリット：ＤＳ１／２°，ＳＳ１／２°，ＲＳ０．３ｍｍ
走査速度：５°／ｍｉｎ
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５から４０°
ゴニオメーター：垂直ゴニオメーター

本発明により、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物のプロドラッグ体の結晶、その塩またはその塩の結晶を提供することができる。

図１は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図２は、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図３は、実施例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図４は、実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図５は、実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図６は、実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図７は、実施例７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。図８は、実施例８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。

Claims

リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの塩。
塩が有機酸塩である、請求項１記載の塩。
塩がフマル酸塩である、請求項１または２記載の塩。
塩がマレイン酸塩である、請求項１または２記載の塩。
塩が無機酸塩である、請求項１記載の塩。
塩が臭化水素酸塩である、請求項１または５記載の塩。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とする、請求項３記載のフマル酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とする、請求項４記載のマレイン酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする、請求項６記載の臭化水素酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｉ）。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩ）。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＩＩ）。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（ＩＶ）。
粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イオメチルの結晶（Ｖ）。