JP5580816B2 - テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶 - Google Patents

テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶 Download PDF

Info

Publication number
JP5580816B2
JP5580816B2 JP2011514997A JP2011514997A JP5580816B2 JP 5580816 B2 JP5580816 B2 JP 5580816B2 JP 2011514997 A JP2011514997 A JP 2011514997A JP 2011514997 A JP2011514997 A JP 2011514997A JP 5580816 B2 JP5580816 B2 JP 5580816B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
compound
salt
crystals
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011514997A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012519151A (ja
Inventor
拓真 南園
則孝 北澤
郁雄 櫛田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to JP2011514997A priority Critical patent/JP5580816B2/ja
Publication of JP2012519151A publication Critical patent/JP2012519151A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5580816B2 publication Critical patent/JP5580816B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

本発明は、アミロイドβ産生低下作用を有し、アルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有用なテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩、その溶媒和物およびそれらの結晶等に関する。
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献４，５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Klein WL, et al., Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Scie nce USA 2003, Sep 2;100(18), p.10417-10422. Nitsch RM, et al., Antibodies against β-amyloid slow cognitive declinein Alzheimer’s disease, Neuron, 2003,May 22;38, p.547-554. Jarrett JT, et al., The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697. Glenner GG, et al., Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890. Masters CL, et al., Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249. Gouras GK, et al., IntraneuronalAβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan,156(1), p.15-20. Scheuner D, et al., Secreted amyloid β-protein similar to that in thesenile plaques of Alzheimer’s diseaseis increased in vivo by the presenilin1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870. Forman MS, et al., Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biologic al Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253.
Ａβ４０および４２の産生を低下させる作用を有しアルツハイマー病等の治療薬または予防薬として期待される新たな化合物として、本発明者らは、下記式（１）
Figure 0005580816
 で表される化合物（化合物（１））を見出し、それらの発明について特許出願した（ＰＣＴ／ＪＰ０８／０６５３６５）。
一般的に、医薬品として有用な化合物の塩ならびにそれらの結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、極めて重要である。従って、式（１）の化合物に関して、いかなる塩、いかなる結晶形が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩や結晶形を予測することは困難であり、各化合物について実際に種々検討することが求められる。
従って、本発明の課題は、式（１）で表される化合物について、原薬として良好な物性を有する塩や結晶形を提供することにある。
本発明者らは、式（１）で表される化合物：（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物（１））について、各種の塩や結晶形を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用の塩、結晶形等を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］． 無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一つの酸と（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンとからなる塩またはその溶媒和物；
［２］． 酸が、有機カルボン酸である、上記［１］記載の塩またはその溶媒和物；
［３］． 有機カルボン酸が、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸またはクエン酸である、上記［１］または［２］記載の塩またはその溶媒和物；
［４］． 酸が、有機スルホン酸である、上記［１］記載の塩またはその溶媒和物；
［５］． 有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である、上記［１］または［４］記載の塩またはその溶媒和物；
［６］． 酸が、無機酸である、上記［１］記載の塩またはその溶媒和物；
［７］． 無機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸である、上記［１］または［６］記載の塩またはその溶媒和物；
［８］． （８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンのフリー体の結晶、あるいは上記［１］から［７］のいずれかに記載の塩またはその溶媒和物の結晶；
［９］． 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．６°および２３．２°に回折ピークを有する、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶；および
［１０］． 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１７．１°および２４．０°に回折ピークを有する、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・二硫酸塩の結晶
に関する。
本発明により提供される、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物（１））の塩、その溶媒和物、並びにそれらの結晶等は、医薬品の原薬として、良好な物性を有する。
図１は、実施例１で得られた（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物（１））の１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図２は、実施例２で得られた化合物（１）・二Ｄ−酒石酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図３は、実施例３で得られた化合物（１）・二硫酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図４は、実施例４で得られた化合物（１）・二臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図５は、実施例５で得られた化合物（１）・塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図６は、実施例６で得られた化合物（１）・塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図７は、実施例７で得られた化合物（１）のメシル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図８は、実施例８で得られた化合物（１）・二リン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図９は、実施例９で得られた化合物（１）・二リン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。 図１０は、参考例１で得られた化合物（１）・フリー体の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
次に、本発明の塩、溶媒和物、結晶等およびそれらの製造法について詳細に説明する。
本発明において、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を指し、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる化合物（１）と酸とから形成される薬理学的に許容される塩を意味する。また、本発明において、「塩」とは、本明細書において挙げた実施例に限定されず、化合物（１）と化学的に可能な当量数の酸との反応によって生じる化合物で、塩基の陽性部分と酸の陰性成分とからなるものをいう。
具体的には、本発明の塩は、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一つの酸と化合物（１）とからなる塩である。
無機酸としては、好ましくは、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸、重炭酸などを、より好ましくは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを挙げることができる。有機カルボン酸としては、好ましくは、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マロン酸塩などを、より好ましくは、例えばマレイン酸、酒石酸、フマル酸、マロン酸などを挙げることができる。有機スルホン酸としては、好ましくは、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などを、より好ましくは、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
本発明において、溶媒和物とは、化合物（１）の塩と溶媒分子とが一緒になって形成する固体をいう。溶媒和物としては、例えば、化合物（１）の塩と水分子から形成される水和物；化合物（１）の塩と、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール分子とから形成されるアルコール和物；化合物（１）の塩と、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒とから形成される溶媒和物；化合物（１）の塩と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒とから形成される溶媒和物；化合物（１）の塩と、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒とから形成される溶媒和物等が挙げられる。
本発明において、結晶とは、化合物（１）の塩の結晶、または化合物（１）の塩の溶媒和物の結晶を指す。
本発明において、好ましい結晶としては、粉末Ｘ線回折において、
回折角度（２θ±０．２°）１２．６°および２３．２°に回折ピークを有している、化合物（１）・１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶；
特に、回折角度（２θ±０．２°）１２．６°、１８．６°、２０．２°、２３．２°および２５．２°に回折ピークを有している、化合物（１）・１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１７．１°および２４．０°に回折ピークを有している、化合物（１）・二硫酸塩の結晶；
特に、回折角度（２θ±０．２°）９．８°、１７．１°、１８．７°、２４．０°および２５．７°に回折ピークを有している、化合物（１）・二硫酸塩の結晶；
などを代表として挙げることができる。その他種々の塩の結晶、それらの塩の溶媒和物の結晶が挙げられる。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
従って、本発明において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°）１２．６°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１２．４°〜１２．８°に回折ピークを有する」ということを意味し、その他の回折角度の場合も同様である。
以下に、本発明の化合物（１）、その塩、該塩の溶媒和物、それらの結晶等の製造法について説明する。
化合物（１）の製造
本発明にかかる化合物（１）は、後述する参考例１に具体的に記載されているように、１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンを出発原料とし、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドを経由して合成することができる。
化合物（１）の塩の製造法
化合物（１）の塩は、通常の塩を製造する方法により得ることができる。具体的には、例えば、化合物（１）を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、得られる溶液に、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一つの酸を加え、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間撹拌することにより、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間放置することにより、製造することができる。これらの製造法により、化合物（１）の塩を、結晶体あるいは非晶質体として得ることができる。ここで使用する溶媒としては、例えばエタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールのようなアルコール系溶媒；例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル、これらの混合溶媒を挙げることができる。
化合物（１）の塩は、前記した化合物（１）の製造法において、化合物（１）を合成後に、引き続き、上記した方法を採用することにより製造することも出来る。
化合物（１）の塩の溶媒和物の製造法
化合物（１）の塩の溶媒和物は、例えば、前記した化合物（１）の塩を製造する方法において、化合物（１）を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、酸を加える際に、得ようとする溶媒和物の溶媒を更に加えて、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間撹拌することにより、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間放置することにより、製造することができる。なお、最初に化合物（１）を溶解させるのに用いた溶媒の溶媒和物を得る場合には、更に他の溶媒を加える必要はなく、そのまま撹拌または放置することにより目的とする溶媒和物を得ることができる。これらの製造法により、化合物（１）の塩の溶媒和物を、結晶体あるいは非晶質体として得ることができる。
化合物（１）の塩の溶媒和物は、前記した化合物（１）の製造法において、化合物（１）を合成後に、引き続き、前記した化合物（１）の塩の製造法および上記した方法を採用することにより製造することも出来る。
化合物（１）の塩および該塩の溶媒和物の結晶の製造法
化合物（１）のフリー体、その塩および該塩の溶媒和物の結晶は、化合物（１）のフリー体、その塩または該塩の溶媒和物を、溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、製造することができる。
晶析に使用する化合物（１）の塩および該塩の溶媒和物は、どのような形態であってもよく、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物でもよい。
晶析に使用する溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒；これらの混合溶媒を挙げることができる。
溶媒の使用量は、化合物（１）のフリー体、その塩または該塩の溶媒和物が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
上記の方法により得られた結晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、また吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
化合物（１）のフリー体、その塩または該塩の溶媒和物を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは再結晶溶媒の還流温度から５０℃であり、より好ましくは６５−５５℃である。
晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶（多形）を含むものが得られるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却温度を調整して実施することが望ましく、好ましくは徐冷（３０〜５℃／時間の速度での冷却）である。より好ましい冷却温度は３０〜２０℃／時間である。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温から６０℃である。
晶析した結晶を通常のろ過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、多くは晶析溶媒と共通である。
ろ過操作で分離した結晶は、適宜、大気下または窒素気流下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
上記した結晶は、前記した化合物（１）の製造法において、化合物（１）を合成後に、引き続き、上記した方法を採用することにより、また、化合物（１）を合成後に、引き続き、更に、前記した化合物（１）の塩や溶媒和物の製造法を採用することにより製造することも出来る。
以上に説明した製造法によって得られる化合物（１）の塩、その溶媒和物、それらの結晶などは、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤の有効成分として使用することができる。
化合物（１）の塩、その溶媒和物、それらの結晶などは、医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に、例えばＡβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤として投与される。投与量は、例えば症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり例えば１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００〜３０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、例えば錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬に例えばｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、張化剤、保存剤などを添加し、常法により例えば静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの参考例および実施例に限定されるものではない。
以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
以下の実施例において製造された結晶の粉末Ｘ線結晶回折は、得られた結晶を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、下記の条件で分析した。
測定条件
サンプルホルダー：アルミニウム
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スリット：ＤＳ ０．５ｍｍ（Ｈｅｉｇｈｔ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｓｌｉｔ ２ｍｍ），ＳＳ Ｏｐｅｎ，ＲＳ Ｏｐｅｎ
走査速度：５°／ｍｉｎ
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５から３５°
ゴニオメーター：水平ゴニオメーター
参考例１
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 0005580816
 １−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１．９ｇ）のメタノール溶液（３８ｍＬ）に、塩化チオニル（２．７２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦで希釈し、氷冷下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。さらに室温で３０分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．０２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（２６．６ｍＬ）で希釈し、ヒドラジン一水和物（７．６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間撹拌後、さらに６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．６８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸 トリフルオロ酢酸塩（１．４２ｇ）と１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（７５０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（８３４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５８８ｍｇ）およびＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．２３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（１．２ｇ）にオキシ塩化リン（２４．２ｍＬ）を加え、その反応液を１００度で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。続いて残渣を酢酸（２４．２ｍＬ）で希釈後、酢酸アンモニウム（１．９ｇ）を加え、１５０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（７５０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（４１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３３分で（−）の旋光性を示す表題化合物（１７０ｍｇ）を結晶として得た。
表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
上記参考例に準じて合成した（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを以下の塩の合成に用いた。
実施例１
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン １．５Ｄ−酒石酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３３．７０ｍｇ）を、室温で攪拌しながら２８５μＬのＤ−酒石酸−エタノール溶液（１１０．９２ｍｇ／３ｍＬ）に溶解した。ヘプタンを１ｍＬ加えたところオイルアウトしたので、エタノールを１ｍＬ添加してオイル状のものを溶解した。更に、ヘプタンを０．５ｍＬ加え、約５℃の低温実験室（遮光下）に移して２４時間攪拌し続けたところ、一部がゲル化した。その後室温に戻して攪拌を続けたところ、固体が析出した。固形物をグラスフィルターで濾取し、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として２１．２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 二Ｄ−酒石酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８１０．１８ｍｇ）を、室温で攪拌しながら８ｍＬのＤ−酒石酸−エタノール溶液（７５１．１３ｍｇ／１０ｍＬ）に溶解した。ヘプタンを２ｍＬ加えたところオイルアウトしたので、超音波処理によりオイル状のものを溶解して澄明な溶液とし、実施例１に準じて調製した１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶を数ｍｇ添加し、室温で攪拌した。約１時間攪拌したところ、ゲル化を経由して固体が析出した。更に、ヘプタン１４ｍＬを段階的に加えながら攪拌を続け、懸濁液の一部（２ｍＬ）を分取してグラスフィルターで固形物を濾取した。減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として７１．１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 二硫酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９８．０９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１１．５μＬ）を加え、室温にて攪拌しつつ、酢酸エチルを１ｍＬ添加した。ナスフラスコ底部にオイル状の部分が確認されたので、超音波処理によりオイル状のものを溶解した。室温遮光下で約３０分間攪拌し、析出した固形物をグラスフィルターで濾取し、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として１２７．９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 二臭化水素酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５１．４２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、濃臭化水素酸（２４．８μＬ）を加え、室温にて攪拌しつつヘプタンを１ｍＬ添加した。数分後、溶液にヘプタンを更に１ｍＬ加え攪拌を続けた。室温にて１時間攪拌した後、約５℃で更に２０分間攪拌した。析出した固形物をグラスフィルターで濾取し、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として４９．２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 塩酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９．８０ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３．６μＬ）を加え、室温にて攪拌しつつヘプタンを１ｍＬずつ計４ｍＬ添加した。溶液を室温遮光下で５日間攪拌した。析出した固形物をグラスフィルターで濾取し、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として７．４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例６
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 塩酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７９．７７ｍｇ）の２−プロパノール（３ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１４．３μＬ）とヘプタン（７ｍＬ）を加え、室温にて攪拌しつつ、種結晶として実施例５で得た結晶を少量添加した。約５℃の低温実験室に移し１時間攪拌した後、ヘプタンを更に１ｍＬ加え数分間攪拌した。析出した固形物をグラスフィルターで濾取した際、濾液中に固形物が沈澱した。この析出した固形物をグラスフィルターで濾取し、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として３８．０２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例７
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン メシル酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ）のｔ−ブチルメチルエーテル（０．８ｍＬ）−エタノール（０．１ｍＬ）混合溶液に、メシル酸（０．８μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌したところ、固化した。固形物をグラスフィルターで濾取し、固形物をｔ−ブチルメチルエーテル−エタノール（８：１）で洗浄後、減圧下室温で乾燥し、表題化合物を淡黄色固体の結晶として５１．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．
実施例８
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 二リン酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液に、リン酸（５２．８ｍｇ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）溶液を室温で加えた。析出した油状物をシュパーテルで攪拌したところ、固化した。固体をグラスフィルターで濾取し、固形物を氷冷したアセトニトリルで洗浄後、室温で１０分間風乾し、その後減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例９
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン 二リン酸塩の合成
（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ）のヘプタン（０．６ｍＬ）−エタノール（０．１５ｍＬ）混合溶液に、リン酸（１３．２ｍｇ）のエタノール（０．０５ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合液を室温で攪拌し、析出した固形物をグラスフィルターで濾取した。固形物をヘプタン−エタノール（３：１）で洗浄後、減圧下室温で乾燥して、表題化合物を白色固体の結晶として３７．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
本発明によれば、原薬として利用することができる（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・１．５Ｄ−酒石酸塩および（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・二硫酸塩をはじめとする化合物（１）の種々の塩やそれらの結晶を提供することができる。

Claims (3)

  1. Ｄ-酒石酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、およびリン酸からなる群から選択される一つの酸と（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンとからなる塩の結晶。
  2. 結晶が粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．６°および２３．２°に回折ピークを有する、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・１．５Ｄ−酒石酸塩の結晶である、請求項１に記載の結晶。
  3. 結晶が粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１７．１°および２４．０°に回折ピークを有する、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン・二硫酸塩の結晶である、請求項１に記載の結晶。
JP2011514997A 2009-02-26 2010-02-24 テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶 Expired - Fee Related JP5580816B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011514997A JP5580816B2 (ja) 2009-02-26 2010-02-24 テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15561309P 2009-02-26 2009-02-26
JP2009043268 2009-02-26
JP2009043268 2009-02-26
US61/155,613 2009-02-26
PCT/JP2010/053372 WO2010098490A1 (en) 2009-02-26 2010-02-24 Salt of tetrahydrotriazolopyridine derivative and crystal thereof
JP2011514997A JP5580816B2 (ja) 2009-02-26 2010-02-24 テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012519151A JP2012519151A (ja) 2012-08-23
JP5580816B2 true JP5580816B2 (ja) 2014-08-27

Family

ID=42126410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011514997A Expired - Fee Related JP5580816B2 (ja) 2009-02-26 2010-02-24 テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8703954B2 (ja)
EP (1) EP2401277A1 (ja)
JP (1) JP5580816B2 (ja)
KR (1) KR20110118626A (ja)
CN (1) CN102333778B (ja)
AU (1) AU2010218667A1 (ja)
BR (1) BRPI1007883A2 (ja)
CA (1) CA2749702A1 (ja)
IL (1) IL213973A0 (ja)
MX (1) MX2011006782A (ja)
WO (1) WO2010098490A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149038A (en) * 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CL2008002542A1 (es) 2007-08-31 2009-01-02 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis.
EP2401276B1 (en) 2009-02-26 2013-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
ES2602794T3 (es) 2011-03-31 2017-02-22 Pfizer Inc Piridinonas bicíclicas novedosas
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
JP6628805B2 (ja) 2015-02-03 2020-01-15 ファイザー・インク 新規シクロプロパベンゾフラニルピリドピラジンジオン
CN113416188B (zh) * 2021-05-31 2022-12-13 河南偶联生物科技有限公司 一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶化合物的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
JP5221144B2 (ja) 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CA2643796A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivatives
PE20081791A1 (es) 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
CL2008002542A1 (es) * 2007-08-31 2009-01-02 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis.
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
MX2011002002A (es) * 2008-08-27 2011-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Proceso para preparar ciertos compuestos de cinnamida.
US20120047601A1 (en) 2009-02-17 2012-02-23 The Regents Of The University Of California Method of Reducing Acetylation in Plants to Improve Biofuel Production
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
AR075594A1 (es) 2009-02-26 2011-04-20 Glaxo Group Ltd Derivados de ( 2-tienil)-sulfonil-amino-1h-indazol como antagonistas de ccr4
CA2759126C (en) 2009-02-26 2017-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin b1 antagonists
KR20120050450A (ko) 2009-07-15 2012-05-18 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010218667A1 (en) 2011-07-21
CN102333778B (zh) 2015-05-13
US20110275822A1 (en) 2011-11-10
WO2010098490A1 (en) 2010-09-02
CN102333778A (zh) 2012-01-25
MX2011006782A (es) 2011-07-20
EP2401277A1 (en) 2012-01-04
US8703954B2 (en) 2014-04-22
IL213973A0 (en) 2011-08-31
BRPI1007883A2 (pt) 2016-02-23
KR20110118626A (ko) 2011-10-31
CA2749702A1 (en) 2010-09-02
JP2012519151A (ja) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5580816B2 (ja) テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶
JP7126741B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのビピラゾール誘導体
US10723730B2 (en) Solid forms of a selective CDK4/6 inhibitor
EP1808432B1 (en) Amorphous form of cinnamide compound
JP5651692B2 (ja) 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体
EP1953151A1 (en) Salts of cynnamide compound or solvates thereof
JP2020529393A (ja) 複素環化合物
KR101804749B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염
JP5872105B2 (ja) ピロリジン−３−イル酢酸誘導体の塩およびその結晶
JP2023507184A (ja) Ｏｇａ阻害剤化合物
JP7169695B2 (ja) ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１）
KR101418078B1 (ko) ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체
WO2024024961A1 (ja) ２（１ｈ）－ピリジンイミン誘導体
WO2023136279A1 (ja) 置換ピペリジン化合物の結晶並びに置換ピペリジン化合物の塩及びそれらの結晶
WO2024024962A1 (ja) 含窒素飽和複素環誘導体
TW202412787A (zh) 2(1h)-吡啶亞胺衍生物
EP2239265A1 (en) Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
TW202340167A (zh) 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型
JP2022527169A (ja) ベンゾチアゾール化合物の薬学的塩、多形体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20140411

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140609

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140627

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140711

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5580816

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees