MX2011002002A - Proceso para preparar ciertos compuestos de cinnamida. - Google Patents
Proceso para preparar ciertos compuestos de cinnamida.Info
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Abstract
La invención se refiere a una nueva síntesis, nuevos compuestos intermedios y nuevos precursores que conducen a una mezcla de los compuestos 11 y 12 como se muestra más adelante. También se refiere a la resolución de la mezcla esteroisomérica para proporcionar en pureza esteroquímica substancial el compuesto 12. La síntesis de la invención comprende la preparación del compuesto 7 y el compuesto 10 como se muestra en la presente y su reacción para preparar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12.
Description
PROCESO PARA PREPARAR CIERTOS COMPUESTOS DE CIN AMIDA
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a una nueva síntesis, nuevos compuestos intermedios y nuevos precursores para preparar compuestos multicíclicos de cinnamida.
Antecedentes de la Invención
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas, así como por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar . Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se trata sólo con tratamiento sintomático usando un agente mej orador de síntomas, tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y aún no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir el progreso de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.
Se cree que las ?ß -proteínas como metabolitos de proteínas precursoras amiloides (más adelante en la presente, referidas como APP) están altamente comprendidas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia. (Documento 1 no de Patente y Documento
2 No de Patente) . Las principales especies moleculares de la ?ß-proteína son ?ß40 que consiste de 40 aminoácidos y ?ß42
REF. : 217528
con dos aminoácidos adicionados a la C-terminal. Se conoce que ?ß40 y ?ß42 tienen · alta agregabilidad (Documento 3 No de Patente) y son componentes principales de placas seniles (Documento 4 No de Patente y Documento 5 No de Patente) . Además, se conoce que la ?ß40 y ?ß42 se incrementan por mutación en APP y genes de presenilina que se observa en enfermedad familiar de Alzheimer (Documento 6 No de Patente, Documento 7 No de Patente y Documento 8 No de Patente) . Por consiguiente, se espera un compuesto que reduzca la producción de ?ß40 y ?ß42 como un inhibidor de progreso o agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.
Se produce ?ß al escindir APP por ß-secretasa y subsiguientemente por ?-secretasa. Por esta razón, se han hecho intentos para crear inhibidores de ?-secretasa y ß-secretasa a fin de reducir la producción de ?ß . Muchos de estos inhibidores de secretasa conocidos ya son, por ejemplo, péptidos e imitadores de péptidos tal como L- 685, 458 (Documento 9 No de Patente), LY-411,575 (Documento 10 No de Patente, Documento 11 No de Patente y Documento 12 No de Patente) y LY-450,139 (Documento 13 No de Patente, Documento 14 No de Patente y Documento 15 No de Patente) . Los compuestos no peptídicos son, por ejemplo, MR -560 (Documento 16 No de Patente y Documento 17 No de Patente) y compuestos que tienen una pluralidad de anillos aromáticos como se describe en el Documento 1 de Patente. Ciertos compuestos de
cinnamida con potente actividad para inhibir la producción de ?ß42 a partir de APP se han descrito anteriormente en el Documento 2 de patente. En el Documento 3 de Patente también se han descrito compuestos multicíclicos de cinnamida con potente actividad para inhibir la producción de ?ß42 a partir de APP.
Documentos de la Técnica Anterior
Documentos de Patente
Documento 1 de Patente: WO 2004/110350
Documento 2 de Patente: US 2006/0004013
Documento 3 de Patente: WO 2007/102580
Documentos No de Patente
Documento 1 no de Patente: Klein WL, et al; Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric ?ß ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding of the National Academy of Science USA, 2003, Sep, 2; 100(18), p .10417-10422 ;
Documento 2 no de Patente: Nitsch RM, et al; Antibodies against ß-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, 22 de Mayo; 38, p.547-554:
Documento 3 no de Patente: Jarrett JT, et al; The carboxy terminus of the ß amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18) , p.4693-4697;
Documento 4 no de Patente: Glenner GG, et al, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, 16 de Mayo, 120(3), p.885-890;
Documento 5 no de Patente: Masters CL, et al, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding of the National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249;
Documento 6 no de Patente: Gouras GK, et al,
Intraneuronal ?ß42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Enero, 156(1), p.15-20;
Documento 7 no de Patente: Scheuner D, et al, Secreted amyloid ß-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Agosto, 2(8), p.864-870;
Documento 8 no de Patente: Forman MS, et al, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on ß-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dicicembre, 19, 272(51), p .32247-32253 ;
Documento 9 no de Patente: Shearman MS, et al, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a
Potent Inhibitor of Amyloid ß-Protein Precursor y-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Ago, 1, 39(30), p.8698-8704 ;
Documento 10 no de Patente: Shearman MS, et al, Catalytic Site-Directed ?-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discrimínate Pharmacologically between Notch S3 and ß-??? Cleavages, Biochemistry, 2003, Jun, 24, 42(24), p.7580-7586;
Documento 11 no de Patente: Lanz TA, et al, Studies of ?ß pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the ?-secretase inhibitor N2- [ (2S) -2- (3 , 5-difluorophenyl) -2-hydroxyethanoyl] -NI- [ (7S) -5-methyl-6-oxo-6 , 7-dihydro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-yl] -L-alaninamide (LY-411575) , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 2004, Abr, 309 (1) , p.49-55;
Documento 12 no de Patente: Wong GT, et al, Chronic treatment with the ?-secretase inhibitor LY-411, 575 inhibits ß-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar, 26, 279(13), p. 12876-12882;
Documento 13 no de Patente: Gitter BD, et al,
Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139, a novel functional gamma secretase inhibitor, Neurology of Aging 2004,25, sup2 , p.571;
Documento 14 no de Patente: Lanz TA, et al, Concentration-dependent modulation of amyloid- ß in vivo and
in vitro using the ?-secretase inhibitor, LY-450139, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 2006, Nov, 319(2) p.924-933;
Documento 15 no de Patente: Siemers ER, et al, Effects of a ?-secretase inhibitor in a randomized study of patients with Alzheimer disease, Neurology, 2006, 66, p.602-604;
Documento 16 no de Patente: Best JD, and nine others, In vivo characterization of ?ß(40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel ?- secretase inhibitor N- [cis-4 - [ (4 -chlorophenyl) sulfonyl] -4 - (2,5-difluorophenyl) cyclohexyl] -1,1, 1-trifluoromethanesulphonlamide (MK-560) in the rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, May 317(2) p.786-790;
Documento 17 no de Patente: Best JD, et al, The novel ?-secretase inhibitor N- [cis-4 - [ (4 -chlorophenyl) sulfonyl] -4- (2 , 5-difluorophenyl) cyclo-hexyl] -1 , 1 , 1-trifluoromethanesulphonlamide (MK-560) reduces amyloid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576 mouse, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, Feb, 320(2) p.552-558.
Breve Descripción de la Invención
Problemas que se van a Solucionar por la Invención
Como se describe anteriormente, se espera que un
compuesto que inhibe la producción de ?ß40 y ?ß42 a partir de APP sea un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad provocada por ?ß que se tipifica por enfermedad de Alzheimer. Como se reporta en O 2009/028588, el compuesto 12 ((-)-2-{(E)-2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7,8-tetrahidro [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina) es un compuesto no peptídico que inhibe de manera potente la producción de ?ß42 a partir de APP. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar métodos de síntesis para preparar compuestos tal como el compuesto 12, y sus precursores de síntesis, que se puedan usar como agentes terapéuticos. La invención proporciona un método mejorado para sintetizar compuestos intermedios para la preparación de compuestos tal como el compuesto 12, y para la preparación de compuestos estereoquímicamente puros de forma sustancial del tipo del compuesto 12 a partir de mezclas estereoisoméricas .
Medios para Solucionar el Problema
De esta manera, la presente invención se refiere a los siguientes [1] a [18] :
[1]. Un proceso para preparar el compuesto 12 ((-)-2- { (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-2-il] vinil}-8- [2- (trifluorometil) fenil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridina) en pureza estereoquímica sustancial, que comprende los pasos de:
a) formar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con un compuesto de la Fórmula IV como se muestra a continuación:
en donde X es un grupo saliente; R es un grupo Ci-C6alquilo ramificado o no ramificado, o grupo C2-C6alquenilo ramificado o no ramificado; y la estereoquímica en el carbono 1 es una mezcla de isómeros R y S.
b) formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto 11 y el compuesto 12 al tratar la mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral;
c) cristalizar la sal diastereomérica formada del compuesto 12 de una solución de sales diastereoméricas formadas del compuesto 11 y el compuesto 12; y
d) formar el compuesto 12 a partir de la sal diastereomérica obtenida del compuesto 12;
[2] . Un proceso para preparar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I o una sal del
mismo con un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo como se muestra a continuación:
en donde X, R y la estereoquímica en el carbono 1 son como se definen en [1] anterior;
[3] . El proceso de acuerdo a [1] o [2] anterior en donde la reacción se lleva a cabo en metanol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos en la presencia de imidazol o acetato de sodio, opcionalmente seguido por la adición de trietilamina;
[4] . Un proceso para preparar el compuesto 12 ((-)- 2- { (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-1-il) piridin-2-il] vinil } -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro
[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridina) en pureza estereoquímica sustancial, que comprende los pasos de:
a) formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto 11 ( ( +) -2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4 -metil-lH- imidazol-1-il) piridin-2- il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7,8-tetrahidro [1 , 2 , 4] tirazolo [1, 5-a] piridina) y el compuesto 12 al tratar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral;
b) cristalizar la sal diastereomérica formada del compuesto 12 a partir de una solución de sales diastereoméricas formadas del compuesto 11 y del compuesto 12; y
c) formar el compuesto 12 a partir de la sal diastereomérica obtenida del compuesto 12;
[5] . El proceso de acuerdo con cualquiera de [1] , [3] y [4] anteriores, en donde el compuesto de ácido carboxílico quiral se selecciona de ácido D-dibenzoil-tartárico (D-DBTA) , ácido D-dipivaloil-tartárico (D-DPTA) y ácido (+) -N- (1-feniletil) ftalámico ((+)-PEPA);
[6] . El proceso de acuerdo a cualquiera de [1] , [3] , [4] y [5] anteriores, en donde el solvente es una mezcla de co-solventes de 2 -propanol y acetonitrilo;
[7] . El proceso de acuerdo a cualquiera de [1] ,
[3] , [4] y [5] anteriores, en donde el solvente es una mezcla de co-solventes de metanol y acetonitrilo;
[8] . El proceso de acuerdo a cualquiera de [1] , [3] , [4] , [5] , [6] y [7] anteriores, que comprende además una segunda cristalización de la sal diastereomérica del compuesto 12 de un solvente antes de formar el compuesto 12;
[9] . El proceso de acuerdo a [8] anterior, en donde el solvente para la segunda cristalización es un co- solvente de 2 -propanol y acetonitrilo;
[10] . Una sal de D-DBTA del Compuesto 12;
[11] . Una sal de D-DPTA del Compuesto 12;
[12]. Una sal de ácido (+) -N- (1-feniletil) ftalámico ((+)PEPA) del Compuesto 12;
[13] . Un compuesto de la Fórmula I:
,
en donde X, R y la estereoquímica en el carbono 1 son como se definen en [1] anterior, o una sal del mismo;
[14] . Un compuesto de la Fórmula III:
en donde Z es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, o una sal del mismo;
[15] . El compuesto de la Fórmula III o una sal del mismo de acuerdo a [14] anterior, en donde Z es un átomo de hidrógeno ;
[16] . Un proceso para preparar un compuesto de la
Fórmula I, que comprende los pasos de
a) formar un compuesto de la Fórmula VI al hacer reaccionar 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo con un compuesto de X(CH2)3XI como se muestra a continuación:
VI
en donde X y XI son grupos salientes;
b) formar un compuesto de la Fórmula I, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI con ROH en la presencia de un ácido como se muestra a continuación:
t I
en donde X, R y la estereoquímica en el carbono 1 son como se definen en [1] anterior;
[17] . El proceso de [16] anterior, en donde el ácido se prepara in situ al hacer reaccionar un haluro de alcanoilo inferior, cloruro de tionilo o haluro de trimetilsililo con ROH;
[18] . Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo, que comprende los pasos de:
a) formar un compuesto de la Fórmula III o una sal del mismo al hacer reaccionar acrilohidrazida 5 N' -protegida o una sal de la misma con un compuesto II o una sal del mismo en la presencia de catalizador de paladio, una fosfina sustituida de PR13 y una base como se muestra a continuación:
en donde Y es un grupo saliente; y R1 es un grupo d-C6alquilo ramificado o no ramificado, o grupo fenilo opcionalmente sustituido;
b) formar un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo al remover el grupo protector del compuesto de la Fórmula III como se muestra a continuación:
[19] . El proceso de [18] anterior, en donde la sal
de diclorhidrato del compuesto de la Fórmula IV se forma al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III con HCl en 1-propanol ;
[20] . Un compuesto de la Fórmula II:
en donde Y es como se define en [18] anterior, o una sal del mismo; y
[21] . El compuesto de acuerdo a [20] anterior, en donde Y es un átomo de bromo.
Descripción Detallada de la Invención
A todo lo largo de la especificación y de las reivindicaciones, aplican las siguientes definiciones:
Como se usa en la presente, el término "solvente" abarca tanto solventes individuales como mezclas de co-solventes de más de un solvente .
Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen sin limitación metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que comprende al
menos un doble enlace carbono a carbono. Los ejemplos incluyen sin limitación etenilo, propenilo, iso-propenilo , butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, y n-hexenilo .
"Halo" se refiere a uno o más de un radical fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Grupo saliente" se refiere a halo, Ci. salquilsulfonato tal como metanosulfonato, o C6-i4arilsulfonato tal como p-toluenosulfonato .
"Sal del mismo" se refiere a hidrohaluro tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sal de ácido inorgánico tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato y bicarbonato; carboxilato orgánico tal como acetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato y citrato; sulfonato orgánico tal como metanosulfonato , trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y canforsulfonato,· sal de aminoácido tal como aspartato y glutamato; y amina cuaternaria.
"Isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos y por lo tanto el mismo peso molecular, pero difieren con respecto al arreglo o configuración de los átomos.
"Estereoisómeros" se refiere a isómeros que difieren solo en el arreglo de los átomos en el espacio.
"Diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros
que no son imágenes en el espejo entre sí.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes sobreponibles en el espejo entre sí. Enantiómeros incluye isómeros "enantioméricamente puros" que comprenden sustancialmente un enantiómero individual, por ejemplo, mayor que o igual a 90 %, 92 %, 95 %, 98 %, o 99 %, o igual a 100 % de un enantiómero individual.
"R" y "S" como términos que describen isómeros son descriptores de la configuración estereoquímica en un átomo de carbono asimétricamente sustituido. La designación de un átomo de carbono asimétricamente sustituido como "R" o "S" se hace por aplicación de las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog, como es bien conocido por los expertos en la técnica, y se describe en las Reglas de la International Union of Puré and Applied Chemistry (IUPAC) para la Nomenclature of Organic Chemistry. Sección E, Estereoquímica.
Se puede caracterizar un enantiómero por la dirección en la cual gira el plano de la luz polarizada en el plano, como es bien conocido por los expertos en la técnica química. Se gira la luz en el sentido de las manecillas del reloj (como se ve por un espectador hacia quien está viajando la luz) , ese enantiómero se marca ( +) , y se denota dextrogiratorio. Su imagen en el espejo girará la luz polarizada en el plano en una dirección contraria a las manecillas del reloj, y se marca (-), o levogiratorio . La
dirección de rotación de la luz polarizada en el plano por un compuesto enantioméricamente puro, llamado el signo de rotación óptica, se puede medir fácilmente en dispositivo normal conocido como un polarímetro.
"Racémico" se refiere a una mezcla que contiene partes iguales de enantiomeros individuales.
"No racémico" se refiere a una mezcla que contiene parte desiguales de enantiomeros individuales. Una mezcla no racémica se puede enriquecer en la configuración R o s, incluyendo, sin limitación, enantiómero R a S o enantiómero S a R de aproximadamente 50/50, de aproximadamente 60/40, y de aproximadamente 70/30, o mezclas.
"Estereoquímicamente puro de manera sustancial" y "pureza estereoquímica sustancial" se refieren a enantiomeros o diastereómeros que están en exceso enantiomérico o en exceso diastereomérico, respectivamente, igual a o mayor que 80 %. En algunas modalidades, "estereoquímicamente puro de manera sustancial" y "pureza estereoquímica sustancial" se refieren a enantiomeros o diastereómeros que están en exceso enantiomérico o en exceso diastereomérico, respectivamente, igual a o mayor que 87 %, igual a o mayor que 90 %, igual a o mayor que 95 %, igual a o mayor que 96 %, igual a o mayor que 97 %, igual a o mayor que 98 %, o igual a o mayor que 99 %.
"Exceso enantiomérico" (ee) de un enantiómero es [(la fracción molar del enantiómero principal) menos la
(fracción molar del enantiómero menor)] x 100. El exceso diastereomérico (de) de un diastereómero en una mezcla de dos diastereómeros se define de forma análoga.
La invención se refiere a una nueva síntesis, a nuevos compuestos intermedios y a nuevos precursores que conducen al compuesto 12 estereoquímicamente puro de forma sustancial. Una modalidad de la invención se representa en el Esquema de reacción I .
Esquema de reacción I
Los compuestos 11 y 12 tienen un átomo de carbono, asimétricamente sustituido, señalado por el número 1 en el
Esquema de reacción 1. Ciertos compuestos intermedios descritos en la presente también tienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido, que se denota por el número 1 en los Esquemas de Reacción y Fórmulas. La síntesis de la invención comienza con la síntesis del compuesto 10 a partir del compuesto 9, y del compuesto 7 a partir del compuesto 4 mediante el compuesto 6, como se representa en el Esquema de reacción 1. El compuesto 10 y el compuesto 7 entonces se hacen reaccionar conjuntamente para formar una mezcla de estereoisómeros que comprenden los compuestos 11 y 12. El compuesto 12 estereoquímicamente puro de forma sustancial, se obtiene por la preparación de la sal de ácido D-dibenzoil-tartárico (D-DBTA) , la sal de ácido D-dipivaloil-tartárico (D-DPTA) o la sal del ácido ( + )-N-(l-feniletil ) ftalámico ((+)-PEPA) de la mezcla estereoisomérica seguido por la cristalización para dar el compuesto 12 como el ( - ) -enantiómero, que es levogiratorio con respecto a la rotación del plano de la luz polarizada. Los compuestos 4, 6, 7 y 10 representan modalidades separadas de la invención.
En el Esquema de reacción I, todos los compuestos 4, 6 a 12 pueden estar en la forma de una sal de los mismos.
Una modalidad de la invención es un compuesto de la Fórmula I:
o una sal del mismo,
en donde X es un grupo saliente; R es Ci-C6alquilo ramificado o no ramificado, o C2-C6alquenilo ramificado o no ramificado; y la estereoquímica en el carbono 1 es R, S, o una mezcla de isómeros R y S. En algunas modalidades, X es un grupo saliente elegido de halo, Ci-6alquilsulfonato, o C6-i4arilsulfonato . En algunas modalidades, X es un grupo saliente elegido de halo, mesilato, o tosilato. En algunas modalidades, X es halo elegido de cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es C2-C4alquilo ramificado o no ramificado. En algunas modalidades, R es Ci-C3alquilo ramificado o no ramificado. En algunas modalidades, R es C3-C5alquilo ramificado o no ramificado. En algunas modalidades,
R es C4-Cealquilo ramificado o no ramificado. En algunas modalidades, R es etilo. El compuesto 10 de imidato en el Esquema de reacción I es una modalidad de los compuestos de la Fórmula I (X=C1 y R=etilo) .
Otra modalidad de la invención es un compuesto de
la fórmula II
o una sal del mismo,
en donde Y es un grupo saliente, de manera preferente halo o triflato. En algunas modalidades, Y es halo seleccionado de bromo o yodo. El compuesto 4 de bromo en el Esquema de reacción 1 es un compuesto de la fórmula II.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula III:
o una sal del mismo,
en donde Z es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno. El grupo protector de nitrógeno, usado, varía de acuerdo al material de inicio y no se limita de manera específica en la medida que el grupo no inhiba la producción de un compuesto de la Fórmula III y se pueda remover sin
afectar los otros grupos funcionales de un compuesto de la Fórmula III. Los ejemplos de un grupo protector de nitrógeno incluyen un grupo benciloxicarbonilo (Cbz), un grupo metoxicarbonilo , un grupo etoxicarbonilo , un grupo tert-butoxicarbonilo (tBoc), un grupo 9 - f luorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y grupo tricloroetiloxicarbonilo (Troc) . En una modalidad, el compuesto 6 de piridina sustituida en el Esquema de reacción 1 es un compuesto de la Fórmula III, en donde Z es un grupo tert-butoxicarbonilo.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de la Fórmula IV:
0 una sal del mismo. El compuesto 7 en el Esquema de reacción
1 es un compuesto de la fórmula IV. Un compuesto de la Fórmula IV es una modalidad de los compuestos de la Fórmula III (Z=H) .
Otra modalidad de la invención es un proceso para preparar compuestos de la Fórmula V, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con un compuesto de la Fórmula IV como se muestra en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
I
En algunas modalidades, la reacción toma lugar en metanol en la presencia de imidazol .
En el Esquema de reacción 2, los compuestos I y IV pueden estar en la forma de una sal de los mismos.
Otra modalidad de la invención es un proceso para resolver el compuesto V en sus dos enant iómeros , compuesto 11 y compuesto 12 al tratar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral, seguido por cristalización de la sal diastereomérica de forma selectiva.
Otra modalidad de la invención es la preparación del compuesto 12, el (-)- enantiómero de la Fórmula V, por cristalización selectiva de una solución de las sales da D-DBTA del compuesto 11 y el compuesto 12. El compuesto 11 es el enantiómero dextrogiratorio (signo positivo de rotación óptica) de la Fórmula V, y el compuesto 12 es el enantiómero levogiratorio (signo negativo de rotación óptica) de la Fórmula V.
En una modalidad, un compuesto de ácido
carboxílico quiral, usado, es ácido D-dibenzoi 1tartárico (D-DBTA) , ácido D- dipivaloi 1 -tartárico (D-DPTA) o ácido ( + ) -N- ( 1 - Feni leti 1 ) -oftalámico ( (+) -PEPA) .
Otra modalidad de la invención son sales del compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral .
En alguna modalidad, la sal es una sal de ácido D-dibenzoiltartárico (D-DBTA) , sal de ácido D-d-pivaloil - tartárico (D-DPTA) o sal de ácido ( + )-N-(l-feniletil) ftalámico ((+)-PEPA) del compuesto 12 como se muestra en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
El Esquema de reacción 4 representa una ruta de síntesis por la que se pueden preparar los compuestos 11 y 12 como una mezcla de es tereoisómeros y luego se separan por cromatografía en una columna quiral. Este proceso se puede usar para obtener cristales de siembra de los compuestos 11 y 12 comúnmente usados en el proceso del Esquema de reacción 4 y el proceso del Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 4
Preparación de Imidatos de la Fórmula I
Se pueden preparar imidatos de la Fórmula I al hacer reaccionar compuestos VI de nitrilo con un alcohol inferior de ROH, tal como metanol, etanol y 1-propanol en la presencia de ácido, por ejemplo HC1 gaseoso, como se muestra en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5
VI
Este proceso se puede realizar de acuerdo al método
descrito en J. Am. Chem. Soc, 1990, Vol . 112, pp, 6672-6679, a manera de ejemplo. La reacción se puede realizar con o sin solvente. Y no hay restricción particular en el solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio a algún grado y no inhiba la reacción, que puede ser cualquiera de un solvente orgánico, pero los ejemplos preferidos del solvente incluyen un solvente tal como benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, diclorometano, 1, 2-dicloroetano o una mezcla de los mismos, y los ejemplos más preferibles de esto incluyen un solvente tal como tolueno, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol o acetato de etilo.
No hay restricción particular del ácido usado en la reacción en tanto que no inhiba la reacción y no provoque reacción secundaria indeseable, pero los ejemplos preferidos del ácido incluyen haluro de hidrógeno tal como HCl o HBr, y los ejemplos más preferibles esto es HCl gaseoso.
Este proceso también se puede realizar de acuerdo a un método descrito en Eur. J. Org. Chem., 2005, pp. 452-456, a manera de ejemplo. Los procedimientos incluyen la generación in situ del ácido al adicionar haluro de alcanoilo inferior a una mezcla del compuesto VI de nitrilo y alcohol inferior. Puesto que este procedimiento no usa haluro de hidrógeno gaseoso, es simple y fácil para aumentar en escala
la reacción. Y el imidato I se puede aislar fácilmente de la mezcla de reacción. En lugar de haluro de alcanoilo inferior, se puede usar haluro de tionilo tal como cloruro de tionilo o haluro de trimetilsililo tal como cloruro de trimetilsililo .
La cantidad del alcohol inferior usada en la reacción se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, pero la cantidad del mismo es de manera preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 3.0 veces a 24 veces, y de manera más preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 5.0 veces a 20 veces con relación al compuesto VI de nitrilo.
La cantidad del ácido usada en la reacción se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, pero la cantidad del mismo es de manera preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 2.0 veces a 20 veces, y de manera más preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 4.0 veces a 16 veces con relación al compuesto VI de nitrilo.
La relación del alcohol inferior al ácido se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, en tanto que la cantidad del alcohol en exceso es aquella de los ácidos y la cantidad en exceso del alcohol es equimolar o un exceso a un mol de compuesto VI de nitrilo. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 1.5:1.
La temperatura de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente del reactivo usado en la reacción, y puede cambiar por consiguiente. La
temperatura de reacción es de manera preferente, por ejemplo de -10°C a 30°C, y de manera más preferente, por ejemplo, de 0°C a 10°C.
El tiempo de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente y del reactivo usado en la reacción así como la temperatura de reacción y el progreso de la reacción, y se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, después de la adición del ácido, la reacción se termina en general de manera preferente, por ejemplo, en 4 a 120 horas, y de manera más preferente, por ejemplo de 12 a 72 horas a la temperatura anterior de reacción.
El compuesto VI de nitrilo se prepara al hace reaccionar 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo con un compuesto de X(CH2)3 1 como se muestra a continuación:
VI
en donde X y XI son un grupo saliente.
El compuesto 9 de nitrilo en el Esquema de reacción 1 es una modalidad de los compuestos de la Fórmula VI (X=C1) . Este proceso se puede realizar de acuerdo a un método descrito en J. Med. Chem. , 1999, Vol . 42, pp . 4680-4694, a manera de ejemplo.
No hay restricción particular del solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio en algún grado y no inhiba la reacción, que puede ser cualquiera de un solvente orgánico, pero los ejemplos preferidos del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, éter, 1, 2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida (D F) , o una mezcla de los mismos, y los ejemplos más preferibles de los mismos incluyen un solvente tal como tetrahidrofurano, éter o 1 , 2 -dimetoxietano .
No hay restricción particular de la base usada en la reacción en tanto que no inhiba la reacción y no provoque reacción secundaria indeseable, pero los ejemplos preferidos de la base incluyen una base tal como hidruro de sodio, tert-butóxido de potasio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio o butil-litio.
No hay restricción particular del compuesto de X(CH2)3Xl usado en la reacción en tanto que no inhiba la reacción y no provoque reacción secundario indeseable, pero los ejemplos preferibles incluyen un compuesto tal como 1-Bromo-3 -clorópropano, l-Cloro-3 -yodopropano, metanosulfonato de 3 -cloropropilo, o p-toluenosulfonato de 3 -cloropropilo .
La cantidad de la base usada en la reacción se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, pero la cantidad de esto de manera preferente es, por ejemplo, una cantidad molar de 0.9 veces a 1.8 veces molar, y de manera
más preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 1.0 a 1.5 veces con relación a 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo .
La cantidad del compuesto de X(CH2)3X1 usada en la reacción se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, pero la cantidad de esto de manera preferente, por ejemplo, es una cantidad molar de 1.0 veces a 4.0 veces, y de manera más preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 1.0 veces a 2.0 veces con relación a 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo .
La relación de la base al compuesto de X(CH2)3X1 se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, en tanto que la cantidad del compuesto de X(CH2)3X1 es equimolar o un exceso a aquella de la base. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.5.
La temperatura de reacción varía en genera dependiendo del material de inicio, del solvente y del reactivo usados en la reacción, y por consiguiente se puede cambiar. La temperatura de reacción es de manera preferente, por ejemplo, de menos -90°C a 30°C, y de manera más preferente, por ejemplo, de -78°C a 10°C.
El tiempo de reacción varía en general dependiendo del solvente y el reactivo usados en la reacción así como de la temperatura de reacción y el progreso de la reacción, y se puede incrementar o disminuir, por consiguiente. El tiempo de agitación después de la adición de la base es de manera
preferente de 5 minutos a 4 horas a la temperatura anterior de reacción. Entonces, se adiciona el compuesto de X(CH2)3X1. El tiempo de agitación después de la adición del compuesto de X(CH2)3X1 es de manera preferente, por ejemplo, de 10 minutos a 12 horas, y de manera más preferente, por ejemplo, de 30 minutos a 4 horas a la temperatura anterior de reacción.
De manera alternativa, los imidatos de la Fórmula I se pueden preparar a partir de ácido 2 -trifluorometil-fenilacético como se representa en el Esquema 5a de Reacción. Esquema 5a de Reacción
Se prepara ácido fenilacético sustituido VII al producir el dianión de ácido 2-trifluorometil-fenilacético y al hacer reaccionar con un compuesto de X(CH2)3X1 como se muestra en el Esquema 5a de Reacción.
El ácido fenilacético sustituido VIII se puede convertir a la amida VII al hacer reaccionar el ácido VII con un agente adecuado de cloración para convertir el grupo de ácido carboxílico al cloruro de ácido correspondiente, seguido por reacción con hidróxido de amonio acuoso.
Se puede hacer reaccionar la amida VIII con dialquilsulfatos para proporcionar imidatos de la Fórmula I como las sales de alquilsulfato, como se muestra en el Esquema 5a de Reacción. De manera alternativa, se puede hacer reaccionar la amida VIII con sales de trialquiloxoriio seguido por hidróxido de sodio para proporcionar imidatos de la Fórmula I como las bases libres.
Preparación de Piridinas de la Fórmula II
Se pueden preparar piridinas de la Fórmula II por la reacción de 3 - (2-oxopropilformamida) piridinas apropiadamente sustituidas o sales de las mismas con amoníaco o una sal de amonio tal como acetato de amonio en ácido acético glacial, como se muestra en el Esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6
La reacción se puede realizar con o sin solvente. Y no hay restricción particular del solvente usado en la
reacción en tanto que disuelva el material de inicio en algún grado y no inhiba la reacción, y que puede ser de cualquiera de un solvente orgánico, pero los ejemplos preferidos del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, xileno, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, formamida, acetamida, l-metil-2 -pirrolidona o una mezcla de éstos y los ejemplos más preferibles incluyen un solvente tal como ácido acético o formamida .
No hay restricción particular de la sal de amonio usada en la reacción en tanto que no inhiba la reacción y no provoque reacción secundaria indeseable, pero los ejemplos preferibles de la sal incluyen una sal de amonio tal como acetato de amonio o formiato de amonio.
La cantidad de la sal de amonio usada en la reacción se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, pero la cantidad de esto es de manera preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 3.0 veces a 20 veces, y de manera más preferente, por ejemplo, una cantidad molar de 5.0 veces a 10 veces con relación a la piridina sustituida.
En la modalidad preferida, esta reacción se lleva a cabo con una cantidad molar de 5.0 veces a 10 veces de acetato de amonio y una cantidad molar de 10 veces a 20 veces de ácido acético. En una modalidad, la piridina sustituida es N- ( 6 -bromo- 2 -metoxipiridin- 3 - il ) -N- ( 2 -
oxopropil) formamida .
Preparación de Hidrazinacarboxilatos de Piridilo, Protegidos III
La síntesis del compuesto 6 y compuestos similares comprende la reacción de una piridina sustituida de la Fórmula II o una sal de la misma con un acriloilhidrazinacarboxilato protegido con nitrógeno o una sal del mismo para proporcionar hidrazinacarboxilatos de piridilo protegidos de la Fórmula III bajo condiciones adecuadas de reacción. Esto se muestra en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7
En el Esquema de reacción 7, el grupo Z protector de nitrógeno, usado, varía de acuerdo al material de inicio y no se limita de manera específica en cuanto a que el grupo no inhiba la producción de un compuesto de la Fórmula III y se pueda remover sin afectar los otros grupos funcionales de un compuesto de la Fórmula III.
La selección, la incorporación de, y la remoción, de grupos protectores de nitrógeno como antes son bien conocidas por los expertos en la técnica. [P-G. . Wuts and
T.H. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, John Wiley & Sons 2007, Capítulo 7] . Los ejemplos preferidos del grupo protector de nitrógeno incluyen un grupo protector de nitrógeno tal como un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) , un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo tert-butoxicarbonilo (tBoc) , un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o grupo tricloroetiloxicarbonilo (Troc) , En una modalidad más preferida Z es tert-butoxicarbonilo (tBoc) .
Y en la Fórmula II es un grupo saliente, y de manera preferente bromo o trifluorometanosulfonilo (triflato) , con bromo que es especialmente preferido. La reacción en el Esquema de reacción 7 se puede efectuar por la reacción con catalizador de paladio en la presencia de una fosfina sustituida y una base. Los ejemplos preferidos del catalizador de paladio incluyen un catalizador tal como acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o
Tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) Pd2(dba)3. En una modalidad más preferida, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II) .
Los ejemplos preferidos de la fosfina incluyen una fosfina tal como tris (o-tolil) fosfina o trifenilfosfina . En una modalidad más preferida, la fosfina es tris(o-tolil) fosfina .
Se puede usar tanto una base orgánica como una base
inorgánica en la reacción. El ejemplo preferido de la base incluye una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato de potasio. En una modalidad más preferida, la base es diisopropiletilamina.
No hay restricción particular del solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio en algún grado y no inhiba la reacción, pero puede ser ya sea un solvente orgánico o un solvente que contiene agua, pero los ejemplos preferibles del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, xileno, etanol, 1-propanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida (DMF) , 1-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, agua o una mezcla del solvente como antes. En una modalidad más preferida, el solvente es N, -dimetilformamida .
La relación del catalizador de paladio a la fosfina se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, en tanto que la cantidad de la fosfina sea equimolar o un exceso a aquella del paladio. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, y la relación más preferible es aproximadamente 1:2.
La temperatura de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente en el reactivo usado en la reacción, y por consiguiente se puede cambiar. La temperatura de reacción es de manera preferente, por ejemplo, de 50°C a 120°C, y de manera más preferente, por
ejemplo, de 90°C a 110°C.
El producto de la reacción se puede aislar por cristalización sin extracción.
Preparación de Hidrazidas de la Fórmula IV
El compuesto IV de hidrazida se puede preparar a partir de un compuesto protegido con nitrógeno de la Fórmula III o una sal del mismo al someter el compuesto de la Fórmula III o una sal del mismo a las condiciones apropiadas de desprotección. Esto se muestra en el Esquema de reacción 8. Esquema de reacción 8
Estas condiciones de desprotección dependen del grupo protector específico, y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos representativos para la remoción de grupos protectores de nitrógeno se puede encontrar, por ejemplo en Greene, 4a Edición, Capítulo 7.
Por ejemplo se puede remover un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) , un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo bajo hidrólisis básica con hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Se puede remover un grupo 9-
fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) por el tratamiento con varias aminas secundarias y un grupo tricloroetiloxicarbonilo (Troc) al usar zinc.
En la modalidad preferida, se puede usar un grupo tert-butoxicarbonilo (tBoc) como un grupo protector y se puede remover en la presencia de un ácido. No hay restricción particular del ácido usado, pero los ejemplos preferidos de los ácidos incluyen un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético . En una modalidad más preferida, las condiciones de desprotección incluyen tratamiento con ácido clorhídrico en solvente alcohólico.
No hay restricción particular del solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio en algún grado y no inhiba la reacción, que puede ser ya sea un solvente orgánico o un solvente que contiene agua, pero los ejemplos preferibles del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, xileno, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida (DMF) , acetonitrilo, agua y una mezcla del solvente como antes. En una modalidad más preferida, el solvente es 1-propanol.
La relación del ácido al material de inicio se puede incrementar o disminuir, por consiguiente, en tanto que la cantidad del ácido sea un exceso a aquella del material de
inicio. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, y la relación más preferible está entre aproximadamente 10:1 a aproximadamente 15 : 1.
La temperatura de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente del reactivo usado en la reacción, y por consiguiente se puede cambiar. La temperatura de reacción es de manera preferente, por ejemplo, de 10°C a 60°C, y de manera más preferente, por ejemplo, de 40°C a 50°C.
En una modalidad particularmente preferida, el procedimiento incluye la adición del material de inicio a una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y 1-propanol y la separación del producto al recolectar el cristal formado.
Preparación del Compuesto de la Fórmula V
El compuesto 11 y el compuesto 12 se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con un compuesto de la Fórmula IV bajo condiciones adecuadas de reacción como se muestra en el Esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9
(+) Isómero: compuesto 11
IV
(-) Isómero: compuesto 12
La reacción se puede llevar a cabo en al presencia de una base. No existe ninguna restricción particular de la base usada, pero los ejemplos preferidos de la base incluyen una base orgánica tal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, colidina o imidazol, y una base inorgánica tal como carbonato de potasio, acetato de amonio o acetato de sodio. En una modalidad preferida, la base incluye imidazol; acetato de sodio; una mezcla de imidazol y trietilamina y una mezcla de acetato de sodio y trietilamina.
No hay restricción particular del solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio en algún grado y no inhiba la reacción, pero puede ser ya sea un solvente orgánico o un solvente que contiene agua, pero los ejemplos preferibles del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, xileno, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida (DMF) , acetonitrilo, agua y mezcla del solvente como antes. En una modalidad más preferida, el solvente es metanol, tetrahidrofurano o una mezcla de estos.
Por consiguiente, la relación de la base al material de inicio se puede incrementar o disminuir, en tanto que la cantidad del ácido sea un exceso a aquella del material de inicio. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 4:1 a aproximadamente 15:1, y la relación más preferible está entre aproximadamente 6:1 a
aproximadamente 12:1.
La relación del compuesto de la Fórmula I al compuesto de la Fórmula IV puede variar dependiendo de las condiciones de reacción, y se puede incrementar o disminuir, por consiguiente. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, y la relación más preferible está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1.
La temperatura de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente y reactivo usados en la reacción, y por consiguiente se puede cambiar. La temperatura de reacción es de manera preferente, por ejemplo, de 0°C a 70°C, y de manera más preferente, por ejemplo, de 10°C a 40°C.
En una modalidad, las condiciones de reacción comprenden imidazol en metanol . En una modalidad preferida, se puede usar imidazol o acetato de sodio como una base en metanol, tetrahidrofurano o una mezcla de estos. En una modalidad más preferida, la reacción se puede llevar a cabo al adicionar opcionalmente trietilamina a la base y el solvente como se señala anteriormente .
Si el compuesto de la Fórmula I consiste de una mezcla de estereoisómeros R y S en el carbono 1 indicado, se obtendrá una mezcla del compuesto 11 y del compuesto
12, como se muestra en el Esquema de reacción 9.
El tiempo de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente y en el reactivo usados en la reacción así como la temperatura de reacción y el progreso de la reacción, y por consiguiente se puede incrementar o disminuir. El tiempo preferido de reacción es por ejemplo, de 4 a 120 horas, y de manera más preferente, por ejemplo, de 24 a 72 horas.
En el Esquema de reacción 9, los compuestos I y IV pueden estar en la forma de una sal de los mismos. Purificación de Compuesto 12 a Partir de una Mezcla de Compuesto 12 y Compuesto 11
Se puede obtener el compuesto 12 en pureza estereoquímica sustancial a partir de una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 al disolver la mezcla en un solvente adecuado o mezcla de solventes, formando sales dias tereoméricas por la adición de un compuesto de ácido carboxílico quiral, y al cristalizar una de las sales diastereoméricas de la solución, como se muestra en el Esquema de reacción 10. La sal diastereomérica inicialmente obtenida se puede obtener en mayor pureza estereoquímica por una segunda recristalización a partir de un solvente o una mezcla de solventes.
Esquema de reacción 10
No hay restricción particular del ácido quiral usado en la reacción en tanto que forma una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto 11 y 12, pero los ejemplos preferidos del ácido incluyen un ácido tal como ácido 2,3-bis (benzoiloxi ) tartárico (DBTA) , ácido dipivaloil-tartárico (DPTA) y ácido N- ( 1- feniletil ) ftalámico (PEPA). En una modalidad más preferida, el ácido es ácido (2S, 3S) -2 ,.3-bis (benzoiloxi) tartárico (D-DBTA), ácido (2S,3S)-2,3-bis [ (2 , 2 -dimetilpropanoil) oxi] succínico (D-DPTA) y (R) - (+) -N-(l-feniletil) ftalámico ( (+) -PEPA) .
No hay restricción particular del solvente usado en la reacción en tanto que disuelva el material de inicio y cada una de las sales diastereoméricas en algún grado, que puede ser ya sea un solvente orgánico o un solvente que contiene agua, pero los ejemplos preferidos del solvente incluyen un solvente tal como tolueno, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, -dimetilformamida (DMF) , acetonitrilo, agua y mezcla del solvente como antes. En una modalidad preferida, el solvente es una mezcla de isopropanol y acetonitrilo. En
otra modalidad preferida, el solvente es una mezcla de metanol y acetonitrilo .
La relación del ácido al material de inicio se puede incrementar o disminuir pero la relación preferida está entre aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 1.3:1. La relación preferida de esto está entre aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 0.6:1.
La temperatura de reacción varía en general dependiendo del material de inicio, del solvente y reactivo usados en la reacción, y por consiguiente se puede cambiar.
La temperatura de reacción es, de manera preferente, por ejemplo, de 0°C a 70 °C, y de manera más preferente, por e emplo, de 0°C a 50 °C.
En el procedimiento del paso, la segunda recristalización se puede usar a fin de mejorar la pureza enantiomérica .
Una condición preferida para la cristalización inicial es el uso de una mezcla de co-solventes de 2 -propanol y acetonitrilo, y el uso de ácido (2S,3S)-2,3-bis (benzoiloxi) tartárico como el carboxilato quiral. Otra condición preferida para la cristalización inicial es el uso de una mezcla de co-solventes del metanol y acetonitrilo y el uso de ácido (2S, 3S) -2 , 3-bis (benzoiloxi) tartárico como el carboxilato quiral. Una condición preferida para la segunda recristalización es el uso de una mezcla de co-solventes 1:1
de 2-propanol y acetonitrilo . Otra condición preferida para la segunda recristalización es el uso de una mezcla de co-solventes 2:1 de 2-propanol y acetonitrilo.
Modo para Llevar a Cabo la Invención
Se usan las siguientes abreviaciones en los siguientes ejemplos.
D-DBTA: ácido D-Dibenzoil-tartárico . Otros Nombres: ácido (2S, 3S) -2, 3-bis (benzoiloxi) succínico
D-DPTA: ácido D-Dipivaloil-tartárico . Otros Nombres: ácido (2S, 3S) -2, 3-bis [ (2, 2-dimetilpropanoil) oxi] succínico
(+)-PEPA: ácido (+) -N- (1-feniletil) ftalámico. Otros Nombres: ácido 2- {[ (IR) -1-feniletil] carbamoil}benzoico
AcCl : cloruro de acetilo
DMF: N, N-Dimetilformamida
THF: Tetrahidrofurano
EDC: clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
HOBT: l-Hidroxiben2otriazol
IPEA: Diisopropiletilamina
IPA: 2 -Propanol
ter- : Terciario
Se realizó la cromatografía usando BW-300 producido por Fuji Silysia Chemical Ltd., como un portador a menos que se especifique de otro modo.
LC-MS: Cromatografía líquida de alto desempeño para aislamiento preparativo de un compuesto objetivo usando espectrometría de masa. Como un solvente de elución, se usó un sistema de gradiente lineal al 10 % a 99 % de agua que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético y acetonitrilo que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético .
El signo de rotación óptica para cada uno de los enantiómeros purificados, compuesto 11 y compuesto 12, se midió en un polarímetro usando métodos normales conocidos por los expertos en la técnica.
Las mediciones de exceso diastereomérico (de) se midieron por un método de HPLC quiral :
Columna: Chiral Tech IB (150x4.6mm)
Fase Móvil: EtOH/Hexano = 40/60
Velocidad de Flujo: 1 ml/min, isocrático durante 15 minutos
Temperatura: 25 grados C
UV = 254nm
Ej emplo 1
Síntesis de ( +) -2- { (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- (2 -trifluorometilfenil ) -5,6,7,8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina Compuesto 11 y (-)-2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] inil } -8 - { 2 -trifluorometilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina (Compuesto 12) por el proceso
del Esquema de reacción 2 y separación por cromatografía quiral de la mezcla enantiomérica
(1) . Síntesis de l-amino-3 - (2-trifluorometilfenil) piperidin-2 -ona ( 1)
Se adicionó cloruro de tionilo (2.72 mL) a una solución de ácido 2-trifluorometilfenilacético (1.9 g) en metanol (38 mL) , y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con DMF. Se adicionó hidruro de sodio (que contiene 40 % de aceite mineral, 410 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agitó durante 10 minutos. La solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió nuevamente con hielo. Se adicionó l-cloro-3 -yodopropano (1.02 mL) a la mezcla de reacción, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con cloruro de sodio, acuoso, saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con etanol (26.6 mL) . Se adicionó monohidrato de hidracina (7.6 mL) , y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 60°C durante tres horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (portador: Chromatorex NH ; solvente de elución: sistema de heptano- acetato de etilo) para obtener 1.68 g del compuesto del título. Los valores de propiedad del compuesto son como sigue.
ESI-MS; m/z 259 [M++H] .
RMN^H (400 Hz; CDC13) d (ppm) : 1.82-2.10 (m, 3H) , 2.18-2.26 (m, 1H) , 3.58-3.76 (m, 2H) , 4.07 (dd, J = 10.0, 5.6Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.6Hz, 1H) .
(2). Síntesis de (E) 3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] -N- [2-oxo-3- (2-trifluorometilfenil) -
piperidin-l-il] acrilamida
1
Se adicionaron EDC (834 mg) , HOBT (588 mg) y IPEA (2.03 mL) a una suspensión de trifluoroacetato de ácido (E) -3- [6-metoxi-5- (4-metill-lH-imidazol-l-il)piridin-2-il]acrílico (2) (1.42 g) y l-amino-3- (2-trifluorometilfenil) piperidin-2-ona (1) (750 mg) en DMF (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Entonces, se adicionaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la solución de reacción, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (portador: Chromatorex NH; solvente de elución: sistema de acetato de etilo-metanol) para obtener 1.23 g del compuesto del título. El valor de propiedad del compuesto es como sigue.
ESI-MS; m/z 500 [M++H] .
(3) . Síntesis de (+) -2- { (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il) vinil) -8- (2-trifluorometilfenil) -
5 , 6 , 7, 8-tetrahidro- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina y (-) -2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil } -8- (2-trifiuorometilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina
Se adicionó oxicloruro de fósforo (24.2 raL) a (E) -3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-iraidazol-l-il) piridin-2-il] -N- [2-oxo-3- (2-trifluorometilfenil) piperidin-l-il] acrilamida (3) (1.2 g) . La solución de reacción se agitó a 100 °C durante una hora y luego se concentró bajo presión reducida. De manera subsiguiente, el residuo se diluyó con ácido acético (24.2 mL) . Luego, se adicionó acetato de amonio (1.9 g) y la solución de reacción se agitó a 150 °C durante dos horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se adicionaron bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al residuo resultante, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(portador: Chromatorex NH; solvente de elución: sistema de heptano acetato de etilo) para obtener un racemato del compuesto del título (750 mg) . El racemato resultante (410 mg) se separó por CHIRALPAKMR IA producido por Daicel Chemical Industries, Ltd., (2 cm x 25 cm, fase móvil; hexano : etanol = 8:2, velocidad de flujo: 10 mL/min) para obtener uno de los enantiómeros del título con un tiempo de retención de 28 minutos y rotación óptica positiva (compuesto 11; 174 mg) , y el- otro enantiómero del título con un tiempo de retención de 33 minutos y rotación óptica negativa (compuesto 12; 170 mg) .
Los valores de propiedad del enantiómero del título con un tiempo de retención de 28 minutos (compuesto 11) son como sigue.
RMN-Hí (400 MHz; CDC13) d (ppm) : 1.90-2.01 (m, 1H) , 2.10-2.35 (m, 2H) , 2.29 (d, J = 1.2Hz, 3H) , 2.42-2.51 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 4.28-4.41 (m, 2H) , 4.70 (dd, J = 8.4, 6.0Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.95 (t, J = 1.2Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 16.0Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 16.0Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 1.2Hz, 1H) .
Los valores de propiedad del enantiómero del título con un tiempo de retención de 33 minutos (compuesto 12) son como sigue.
RMN-XH (400 MHz ; CDC13) d (ppm): 1.90-2.01 (m, 1H) ,
2.10-2.35 (ra, 2H) , 2.29 (d, J = 1.2Hz, 3H) , 2.42-2.51 (m, 1H) , 4.03 (S, 3H) , 4.28-4.41 (ra, 2H) , 4.70 (dd, J = 8.4, 6.0Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.95 (t, J = 1.2Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 16.0Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 16.0Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 1.2Hz, 1H) .
Ejemplo 2
Síntesis de 5-cloro-2-£enilpentanonitrilo (9)
9
Se disolvió 2- (trifluorometil) fenilacetonitrilo (12.47 g, 67.3 mmol) en THF (87.3 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrío a -10 °C. Entonces, se adicionó ter-butóxido de potasio (7.93 g, 70.7 mmol) a la solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó -10 °C durante 10 minutos. Se adicionó gota a gota 1-bromo-3 -cloropropano (6.99 mL, 70.7 mmol) a la mezcla de reacción durante 14 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH4C1 al 10 % acuoso (8.6 mL) . Después de que se agitó la mezcla, se separó la capa acuosa. La capa
orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (23.24 g) . El rendimiento se calculó como más de 90 % por método normal externo de HPLC.
RMN-hí (400MHz, CDC13) d (ppm) : 2.18-1.88 (m, 4H) , 3.58 (m, 2H) , 4.18 (m, 1H) , 7.47 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6Hz) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 3
Síntesis de clorhidrato de 5-cloro-2-fenilpentanimidato de etilo (10)
Se disolvió 5-cloro-2-fenilpentanonitrilo (9) (2.0 g, 7.64 mmol) en etanol (5.36 mL, 91.72 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, la solución se enfrió a 0°C. A la solución se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (4.34 mL, 64.14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Se adicionaron trazas de cristal de siembra del compuesto del título y de ter-butil-metil-éter (referido más adelante en la presente como "MTBE" ) (40 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con
MTBE para obtener el compuesto del título (2.14 g, 81.6 % de rendimiento) .
RM -"""H (400 MHz , CDC13) d (ppm) : 1.38 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.78-1.65 (m, 1H) , 1.95-1.83 (m, 1H) , 2.43-2.32 (m, 1H) , 2.65-2.50 (m, 1H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 4.47 (t, 1H, J = 8 Hz) , 4.65 (q, 2H, J = 7.2Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.0Hz), 12.05 (br s, 1H) , 12.58 (br s, 1H) .
Ejemplo 4
Síntesis de 6-bromo-2-metoxi-3- (4-metil-lH-imidazol-l- il)piridina (compuesto 4)
Una suspensión de acetato de amonio (267 g) y N-(6- bromo-2-metoxipiridin-3-il) -N- (2-oxopropil) formamida (199 g) en ácido acético glacial (400 mi) se agitó a 130 °C durante 1 hora y 10 minutos. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente. Se adicionaron acetato de etilo y agua con hielo a la solución de reacción, y la solución de reacción se enfrió con hielo. Entonces, se adicionó gota a gota amoniaco acuoso concentrado (500 mL) y luego se separó la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó
secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Entonces, la capa orgánica se purificó por cromatografía en columna corta de gel de sílice (portador: Wakogel C-200; solvente de elución: acetato de etilo) . La fracción eluída se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y ter-butil-metil-éter y se secó bajo presión reducida para obtener 107.7 g del compuesto del título.
Entonces, el licor madre de trituración se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (portador: Wakogel C-200; solvente de elución: sistema de tolueno-acetato de etilo) . La fracción objetivo se concentró. El residuo resultante se trituró con ter-butil-metil-éter y se secó bajo presión reducida para obtener 12.9 g del compuesto del título .
Los valores de propiedad del compuesto son como sigue .
RMN-1!. (400MHz; CDC13) d (ppm) ; 2.29 (d, J = 0.8Hz, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 6.92 (dd, J = 1.2, 0.8Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8. OH, 1H) , 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 1.2Hz, 1H) . ESI-MS; m/z 268 [M++H] .
Ejemplo 5
Síntesis de 2- { (2E) -3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] rop-2-enoil}hidrazincarboxilato de ter-
butilo (compuesto 6)
Se adicionó DMF (52 mL) a 6-bromo-2-metoxi-3- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridina (13.0 g, 48.5 mmol) y el 2-acriloilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (9.9 g, 53.3 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 minutos, a la mezcla se adicionaron tri- (o-tolil) fosfina (885 mg, 2.90 mmol), acetato de paladio (II) (324 mg, 1.45 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12.7 mL, 72.7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celita. El residuo se lavó dos veces con DMF (6 mL) . Se adicionó gota a gota agua (104 mL) al filtrado a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se filtró la mezcla, el residuo se lavó con agua/DMF = 2:1 (30 mL) y MTBE (30 mL) . El sólido obtenido se suspendió en MTBE (50 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (15.8 g, 87 % de rendimiento).
RMN^H (400MHz, CDC13) d (ppm):1.50 (s, 9H) , 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 6.83 (brs, 1H) , 6.97-7.02 (m, 3H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 15.2 Hz , 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.01 (br s, 1H) .
Ejemplo 6
Síntesis de diclorhidrato de (2E) -3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] acrilohidraxida (compuesto 7)
Se adicionó HC1 concentrado (5.85 mL) a la suspensión de 2- { (2E) -3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] prop-2-enoil}hidrazinacarboxilato (1.17 g, 3.13 mmol) en metanol (5.85 mL) con enfriamiento con baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionaron 1-butanol (5.85 mL) y MTBE (5.85mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 20 minutos con un baño de hielo. La mezcla se filtró, y el residuo se lavó con 1-butanol-MTBE (2:8) (5.85 mL) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (937 mg, 78.2 % de rendimiento).
RMN^H (400 MHz, D6-DMSO) d (ppm) : 2.36 (d, J = 0.8Hz, 3H) , 3.82 (brs, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 7.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 15.2 Hz , 1H) ,
7.83 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 7.6Hz), 9.44 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 11.56 (s, 1H) .
Otra ruta de síntesis para diclorhidrato de (2E) -3 - [6-metoxi-5- (4 -metil-1H- imidazol-l-il) piridin-2-il] acrilohidrazida (compuesto 7)
Se adicionó 2-{ (2E) -3- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] prop-2-enoil}hidrazinacarboxilato (58.62 g) a la mezcla de 1-propanol (415 mL) y HC1 concentrado (180 mL) a 45°C. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 25 minutos. Se adicionó 1-propanol (300 mL) , y se agitó con enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se filtró, y el residuo se lavó con 1-propanol (150 mL) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (47.26 g, 87 % de rendimiento).
El espectro de RMN-'^'H fue idéntico como antes
Ejemplo 7
Síntesis de 2- { (2E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7,8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina (compuesto 11/compuesto 12)
10 7
Se adicionaron imidazol (4.75 g, 69.7 mmol) y clorhidrato de 5 -cloro- 2 - fenilpentanimidoato de etilo (2.00 g, 5.81 mmol) a la solución de diclorhidrato de (2E) -3- [6-metoxi-5- ( 4 -metil- 1H- imidazol - 1 - il ) piridin- 2 -il] acrilohidrazina en metanol (10 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6.5 con HC1 acuoso 5N, y se extrajo con acetato de etilo (22 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (4 mL) , se concentró bajo presión reducida y se volvió azeótropa con 2 -propanol bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2.4 g, 86 % de rendimiento). Las trazas de cristal de siembra del compuesto del título que se obtuvo por el método del Esquema de reacción 2 se adicionaron a la solución del compuesto crudo del título en 2-propanol (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13.5 horas. La suspensión se agitó durante 2 horas con un enfriamiento de baño de hielo. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con 2-propanol y se secaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como una mezcla de enantiómeros (1.55 g, 56 % de rendimiento) .
RMN- 1H (400 MHz; CDC13) d (ppm) : 1.91-2.01 (1H, m) , 2.10-2.21 (1H, m) , 2.23-2.28 (1H, m) , 2.29 (3H, d, J = 1.0), 2.43-2.50 (1H, m) , 4.03 (3H, s), 4.29-4.40 (2H,
m) , 4.71 (1H dd, J == 6..0, 8.4Hz) , 6.93 (1H, d, J
7. 8Hz) , 6.95 (1H, dd, J = 1.0Hz) , 7.02 (1H, d, J
7. 8Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 7.6Hz) , 7.43 (1H, d, J
15 .6Hz) , 7.46 (1H, d, J = 7.8Hz) , 7.49 (1H, dd, J
7. 3Hz) , 7.64 (1H, d, J = = 15.6Hz) , 7.73 (1H, d, J
7.1Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.2Hz).
Ejemplo 8
Síntesis de (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5, 6, 7, 8 -tetrahidro [1, 2, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridina ácido (2S , 3S) -2 , 3 -bis (benzoiloxi) tartárico (1/1) (sal de D-DBTA de compuesto 12)
Se disolvió 2 - { (E ) - 2 - [ 6 -metoxi - 5 - ( 4 -met il - 1H-imidazol-l-il)piridin-2-il]vinil}-8- [2- ( trif luorometil ) fenil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridina (100 mg, 0.208 mmol) en la mezcla de 2-propanol (1.6 mL) y acetonitrilo (2.0 mL) a 45°C, y la solución de D-DBTA (89.5 mg, 0.250 mmol) en acetonitrilo (1.6 mL) se adicionó. Las trazas del cristal de siembra del
compuesto del título que se obtuvo por el mismo método excepto que la temperatura del solvente fue de 60°C y sin cristal de siembra se adicionaron a la solución a 33 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo/2 -propanol=2 /l (0.5 mL) y se secaron a 50°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (62.3 mg , 35.7 % de rendimiento, 90.7 % de) . El compuesto del título (50.7 mg 90.7 % de) se suspendió en acetonitrilo/2 -propanol = l/l (0.5 mL) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 25 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron a 50°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (35.9 mg, 70.8 % de rendimiento, 98.1 % de)
RMN - ""? (400MHz, ds-DMSO) d (ppm) : 1.90 - 2.00 (1H, m) , 2.12-2.20 (1H, m) , 2.15 (3H, s), 2.27-2.32 (2H, m) , 3.98 (3H, s) , 4.27-4.31 (2H, m) , 4.48-4.52 (1H, dd, J = 5.9, 9.5 Hz), 5.84 (2H, s), 7.24-7.34 (4H, m) , 7.44-7.51 (2H, m) , 7.56-7.63 (5H, m) , 7.69-7.80 (4H, m) , 7.96-8.00 (5H, m) .
Ejemplo 9
Síntesis de (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil) -8- [2- (trifluorometil)
fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina
(compuesto 12)
Se adicionó (-) - (8S) - 2 - { (E) -2- [6 -Metoxi - 5 - ( 4 -metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il]vinil}-8- [2-( trifluorornetil ) fenil] -5, 6, 7, 8- tetrahidro [1,2, 4] triazolo [ 1 , 5 -a] piridina - ácido (2S,3S)-2,3-bis (benzoiloxi) tartárico (1/1) (20 mg, 0.024 mmol) a la solución mezclada de acetato de etilo (0.1 mL) y HC1 5N acuoso (0.1 mL) , y la capa orgánica se separó. Se adicionaron acetato de etilo (0.2 mL) e hidróxido de sodio acuoso 5N (0.1 mL) a la capa acuosa, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (0.1 mL) , y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (11.5 mg, 99.9 % de rendimiento) , rotación óptica negativa.
Ejemplo 10
Síntesis de (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] -8- [2- ( trifluorometil) fenil] - 5,6,7, 8- tetrahidro [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina ácido
(2S, 3) -2 , 3-bis [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] succínico (1/1) (sal
de D-DPTA de compuesto 12)
Se agitaron (-) - (8S) -2 - { (E) -2- [6 -Me oxi-5- (4 -metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2-trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8-tetrahidro [2,2,4] triazolo [1,5-a]piridina (48.0 mg, 0.10 mmol) y D-DPTA (31.8 mg, 0.10 mmol) en 2-propanol (1.0 mL) durante 2.5 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con 2-propanol y heptano, y se secaron a 50°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (74.6 mg, 93.4 % de rendimiento) .
RMN-1H (400MHz, d6-DMSO) d (ppra) : 1.15 (18H, s), 1.90-2.00 (1H, m) , 2.12-2.20 (2H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.27-2.32 (1H, m) , 3.98 (3H, s) , 4.25-4.34 (2H, m) , 4.49-4.53 (1H, dd, J = 6.1, 9.3 Hz) , 5.41 (2H, s) , 7.23-7.33 (4H, m) , 7.44-7.51 (2H, m) , 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.75-7.79 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
Ejemplo 11
Síntesis de (-) - (8S) -2-( (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil)
ácido (2S, 3S) -2S, 3S) -2,3-¦bis [ (2 , 2 -dimetilpropanoil ) oxi] succínico (1/1) (sal de D-DFTA de compuesto 12 (de la mezcla de compuesto 11 y compuesto 12))
Se disolvió 2- { (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8 - [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina
(192.0 mg, 0.40 mmol) en la mezcla de 2-propanol (0.64 mL) y acetonitrilo (0.64 mL) a 50°C, y se adicionó la solución de D-DPTA (76.4 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (0.64 mL) . La traza de cristal de siembra del compuesto obtenida del ejemplo 10 se adicionó a la solución, y la mezcla se enfrió a 10°C. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con la mezcla de acetonitrilo/2 -propanol=3/l (1.5 mL) , y se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (139.6 mg, 43.7 % de rendimiento, 86.3 % de).
Ejemplo 12
Síntesis de (-) - (8S) -2- [ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazo-l-il)piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil)
fenil] -5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina
(compuesto 12 (de la sal de P-DPTA del compuesto 12) )
(-)-enantiómero
Se adicionó (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2-( trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridina - ácido (2S, 3S) -2 , 3 -bis [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] succínico (l/l) (20 mg, 0.0250 mmol) a la solución mezclada de acetato de etilo (0.2 mL) y HC1 acuoso 5N (0.1 mL) , y la capa orgánica se separó. Se adicionaron acetato de isopropilo (0.18 mL) , metanol (0.02 mL) e hidróxido de sodio 5N (0.11 mL) a la capa acuosa, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó tres veces con agua (0.2 mL x 2, 0.1 mL x 1), y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (11.0 mg, 91.4 % de rendimiento) , rotación óptica negativa.
Ejemplo 13
Síntesis de (-)-(8S)-2-((E)-2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2-trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina -ácido 2- { [ (IR) -1-feniletil] carbamoil }benzoico (1/1) (sal de
(+)PEPA de compuesto 12)
Se disolvieron (-) - (8S) - 2 - { (E) - 2- [6 -Metoxi - 5 -(4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-2-il]vinil}-8-[2-( trifluorometil ) fenil] -5,6,7,8 - tetrahidro [l,2,4]triazolo [1 , 5 -a] piridina (48.0 mg, 0.10 mmol) y ( + )PEPA (53.9 mg , 0.20 mmol) en 2-propanol (1.5 inL) a 50°C, y la mezcla se enfrío a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con 2-propanol, y se secaron a 50°C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (49.5 mg, 66.0 % de rendimiento) .
RMN- 1H (400MHz, CDC13) d (ppm):1.41 (3H, d, J = 4.9Hz), 1.90-2.00 (1H, m) , 2.12-2.20 (2H, m) , 2.14 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m) , 3.98 (3H, s), 4.27-4.31 (2H, m) , 4.49-4.53 (1H, dd, J = 6.1, 9.3 Hz), 5.06-5.14 (1H, m) , 7.19-7.33 (6H, m) , 7.39-7.63 (8H, m) , 7.75-7.78 (3H, m) , 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.8Hz).
Ejemplo 14
Síntesis de (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-
imidazol-l-il) iridin-2-il] vinil } -8- [2- ( trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridina -ácido 2 - { [ ( IR) -1- feniletil] carbamoil )benzoico (1/1) (sal de (+) -PEPA de compuesto 12 (de la mezcla de compuesto 11 y compuesto 12 ) )
Se disolvieron 2- { (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) iridin-2-il] vinil } -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro [1,2,4] triazolo [1, 5-a) piridina (96.1 mg, 0.20 mmol) y (+)-PEPA (53.9 mg, 0.20 mmol) en 2 -propanol (1.0 mL) a 40 °C, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con 2 -propanol, y se secaron a 50 °C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (47.0 mg, 31.3 % de rendimiento, 93.2 % de).
Ejemplo 15
Síntesis de (-) - (8S) -2-{ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) iridin-2-il] vinil) -8- [2-trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina
(compuesto 12 (de sal (+) -PEPA de compuesto 12))
(-)-enantiómero
Se adicionó (-) - (8S) -2- { (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-2-il] vinil}-8- (2- (trifluorometil) fenil] 5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina - ácido 2- { [ (IR) -1-feniletil] carbamol}benzoico (100 mg, 0.133 mmol) a la solución mezclada de acetato de etilo (1.0 mL) y HC1 5N acuoso (0.5 mL) , y la capa orgánica se separó. Se adicionaron acetato de isopropilo (0.9 mL) , metanol (0.1 mL) e hidróxido de sodio acuoso 5N (0.55 mL) a la capa acuosa, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (1.0 mL x 2, 0.5 mL x 1), y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (50.8 mg, 79.3 % de rendimiento) , rotación óptica negativa.
Ejemplo 16
Síntesis de ácido 5-cloro-2- (2-trifluorometilo-fenil) -pentanoico
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 litro se cargó con 20.4 g de ácido 2-trifluorometilfenilacético y 200 mL de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió a -60°C en un baño de hielo seco/IPA. Se adicionó gota a gota n-Hexil-litio (2.3 M en hexano; 43 mL) , manteniendo la temperatura interna por abajo de -50°C. La mezcla se agitó a -60°C durante 1 hora. Se adicionó gota a gota n-hexil-litio (44 mL) adicional, manteniendo nuevamente la temperatura interna por abajo de -50°C. La solución amarilla resultante se agitó durante 1 hora a -60°C, luego se adicionaron gota a gota 13 mL de l-bromo-3 -cloropropano . Después de 3 horas, la mezcla se dejó agitar con calentamiento a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con 300 mL de solución de NaOH 1N, manteniendo la temperatura interna por abajo de 15 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos después de la adición y luego se dividieron las fases . La fase acuosa se enfrió a 0°C y se adicionó HC1 6N para ajustar el pH a 2-3, manteniendo nuevamente la temperatura interna por abajo de 15°C. La solución se extrajo con tolueno (200 mL) . La fase de tolueno se lavó con agua (2 x 80 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró, y se concentró por evaporación giratoria para dar 26.9 g del producto (98 %) .
RM -^ (400 MHz , CDC13): d 1.65 (m, 1H) ; 1.82 (m, 1H) ; 1.93 (m, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.09 (m, 1H) ;
7.41 (m, 1H) ; 7.59 (m, 2H) ; 7.70 (m, 1H) .
Ejemplo 17
Síntesis de amida de ácido 5-cloro-2- (2- trifluorometil-fenil) -pentanoico
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con una solución de 5.07 g (18.1 mmol) de ácido 5-cloro-2- (2-trifluorometil-fenil) -pentanoico en diclorometano (50 mL) . Se adicionó cloruro de oxalilo (1.61 mL, 19.0 mmol, 1.05 equivalente) . El matraz se equipó con un depurador que contiene NaOH 1N y se adicionó DMF (70 uL, 0.05 equivalente) .
La mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de cloruro ácido se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A la solución enfriada se cargó gota a gota, 2.2 mL de solución acuosa de NH4OH (amoníaco al 28-30 % en peso) con agitación rápida. Se llevó a cabo la adición a una velocidad tal para mantener la temperatura interna a 15°C. Una vez que la temperatura interna regresó a 5-7°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se adicionó agua (25 mL) . La mezcla se agitó durante 20 minutos, y las fases se dividieron. La fase
orgánica interior se concentró para producir el producto.
RM -^ (400 MHz, CDC13): d 1.65 (m, 1H) ; 1.80 - 2.00 (m, 2H) ; 2.28 (m, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.83 (m, 1H) ; 5.35 - 5.58 (br, 2H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.57 (m, 1H) ; 7.65 - 7.74 (m, 1H) .
Ejemplo 18
Síntesis de áster etílico del ácido 5-Cloro-2- (2-trifluorometil- fenil- fenil) -pentanimídico
Un matraz de fondo redondo de 25 mg se cargó con tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.851 g, 4.48 mmol, 1.24 equivalente) . El sólido se disolvió en diclorometano (1.0 mL) . A esta solución se cargaron 7.45 g de una solución al 13.6 % en peso de amida del ácido 5-cloro-2- (2-trifluorometil-fenil) -pentanoico en diclorometano
(equivalente a 1.014 g de la amida, 3.62 mmol, 1.0 equivalente) . La mezcla resultante se dejó agitar bajo nitrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaOH 1N (5 mL, 5.0 mmol, 1.38 equivalente) y la mezcla bifásica se dejó agitar durante 10 minutos. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó lx con agua (5 mL) . Se adicionó diclorometano (5 mL) y la solución se concentró a sequedad para proporcionar el producto como un aceite.
R -^ (400 MHz , CDC13 ) : d 1.28 (t, 3H) ; 1.58 - 1.69 (m, 1H) ; 1.75 - 1.87 (m, 1H) ; 1.90 - 2.01 (m, 1H) ; 2.18 - 2.28 (m, 1H) ; 3.48 - 3.56 (m, 2H) ; 3.92 - 3.98 (t, 1H) ; 4.14 (q, 2H) ; 7.35 - 7.43 (m, 1H) ; 7.55 - 7.62 (m, 2H) ; 7.69 (d, 1H) .
Ejemplo 19
Síntesis de 5-Cloro-2- (2-trifluoromebil-fenil) -pentanimidato de etilo
Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 6.6 g de una solución al 13.6 % en peso de amida del ácido 5-cloro-2- (2-trifluorometil-fenil) -pentanoico en diclorometano (equivalente a 0.898 g de amida, 3.2 mmol, 1.0 equivalente) . La mezcla se concentró a casi sequedad por evaporación giratoria. Se adicionó sulfato de dimetilo (0.64 mL, 6.72 mmol, 2.10 equivalente). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y entrada de nitrógeno se sumergió en un baño de aceite. La mezcla se calentó a 70 °C y se envejeció a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó MTBE (5 mL) . Solución se enfrió 0°C y se envejeció a esta temperatura durante 1 hora, tiempo durante el cual se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se filtró a 0°C y la torta húmeda se lavó con MTBE
frío (0°C) (2 x 0.5 mL) y se secó. La sal de metilsulfato se aisló en 70 % de rendimiento (0.916 g) como un sólido blanco.
R N-^ (400 MHz , CDC13): d 1.62 - 1.74 (m, 1H) ; 1.84 - 1.96 (m, 1H) ; 2.31 - 2.46 (m, 2H) ; 3.52 - 3.60 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.25 (s, 3H) ; 4.55 - 4.58 (m, 1H) ; 7.46 -7.52 (t, 1 H) ; 7.64 - 7.75 (m, 3H) .
Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas de la misma, se debe entender por los expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del alcance y espíritu verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, proceso, paso o pasos de proceso, particulares, al espíritu y alcance de la presente invención. Se propone que todas estas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Todas las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan de este modo como referencia.
Aplicabilidad Industrial
La presente invención proporciona nuevos métodos de síntesis para preparar compuestos tal como el compuesto 12 que es un compuesto no peptídico que inhibe de forma potente la producción de ?ß42 a partir de APP. También, la presente invención proporciona un método mejorado para sintetizar
compuestos intermedios para la preparación de compuestos tal como el compuesto 12, y para la preparación de compuestos estereoquímicamente puros de forma sustancial del tipo del compuesto 12 a partir de mezclas estereoisoméricas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un proceso para preparar el compuesto 12 ((-)-2-{ (E) -2- [6-Metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il)piridin-2-il] vinil}-8- [2- (trifluorometil) fenil] -5, 6,7,8-tetrahidro [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina) en una pureza estereoquímica sustancial, caracterizado porque comprende los pasos de: a) formar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con un compuesto de la Fórmula IV como se muestra a continuación: en donde X es un grupo saliente; R es un grupo C1-C6 alquilo ramificado o no ramificado, o un grupo C2-C6 alquenilo ramificado o no ramificado; y la estereoquímica en el carbono 1 es una mezcla de isómeros R y S b) formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto 11 y el compuesto 12 al tratar la mezcla del compuesto 11 y del compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral; c) cristalizar la sal diastereomérica formada del compuesto 12 de una solución de sales diastereoméricas formadas del compuesto 11 y el compuesto 12; y d) formar el compuesto 12 de la sal diastereomérica obtenida del compuesto 12. 2. Un proceso para preparar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo con un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo como se muestra a continuación: en donde X, R y la estereoquímica en el carbono 1 son como se definen en la reivindicación 1. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en metanol o tetrahidrofurano o una mezcla de éstos en la presencia de imidazol o acetato de sodio, opcionalmente seguido por la adición de trietilamina . 4. Un proceso para preparar el compuesto 12 ((-)-2-{ (E) -2- [6-metoxi-5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) piridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina) en pureza estereoquímica sustancial, caracterizado porque comprende los pasos de a) formar una mezcla de sales diastereoméricas del compuesto 11 ( ( +) -2- { (E) -2- [6-metoxi-5- (4 -metil- 1H- imidazol-1-il) iridin-2-il] vinil} -8- [2- (trifluorometil) fenil] -5,6,7,8-tetrahidro [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina) y el compuesto 12 al tratar una mezcla del compuesto 11 y el compuesto 12 con un compuesto de ácido carboxílico quiral; b) cristalizar la sal diastereomérica formada del compuesto 12 de una . solución de sales diastereoméricas formadas del compuesto 11 y el compuesto 12; y c) formar el compuesto 12 de la sal diastereomérica obtenida en el compuesto 12. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizado porque el compuesto de ácido carboxílico quiral se selecciona de ácido D-dibenzoil-tartárico (D-DBTA) , ácido D-dipivaloil-tartárico (D-DPTA) y ácido (+) -N- ( 1-Feniletil) ftalámico ( (+) -PEPA) . 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5, caracterizado porque el solvente es una mezcla de co-solvente de 2-propanol y acetonitrilo . 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5, caracterizado porque el solvente es una mezcla de co-solventes de metanol y acetonitrilo . 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, y 7, caracterizado porque además comprende una segunda cristalización de la sal diastereomérica del compuesto 12 a partir de un solvente antes de formar el compuesto 12. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente para la segunda cristalización es un co-solvente de 2 -propanol y acetonitrilo . 10. Una sal de D-DBTA, caracterizada porque es del Compuesto 12. 11. Una sal de D-DPTA, caracterizada porque es del Compuesto 12. 12. Una sal de ácido (+) -N- (1-Feniletil) ftalámico ( (+) -PEPA) , caracterizada porque es del Compuesto 12. 13. Un compuesto de la Fórmula I; en donde X y XI son grupos salientes; b) formar un compuesto de la Fórmula reaccionar un compuesto de la Fórmula VI con presencia de un ácido como se muestra a continuación: VI I en donde X, R y la estereoquímica del carbono 1 son como se definen en la reivindicación 1. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el ácido se prepara in situ al hacer reaccionar un haluro de alcanoilo inferior, cloruro de tionilo o haluro de trimetilsililo con ROH. 18. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo, caracterizado porque comprende los pasos de a) formar un compuesto de la Fórmula III o una sal del mismo al hacer reaccionar la acrilohidrazida 5 N' -protegida o una sal del misma con un compuesto II o una sal del mismo en la presencia de catalizador de paladio, una fosfina sustituida de PR13 y una base como se muestra a continuación: en donde Y es un grupo saliente; y R1 es un grupo C1-C6 alquilo ramificado o no ramificado, o grupo fenilo opcionalmente sustituido; b) formar un compuesto de la Fórmula IV o una sal del mismo al remover el grupo protector del compuesto de la Fórmula III como se muestra a continuación: 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la sal de diclorhidrato del compuesto de la Fórmula IV se forma al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III con HCl en 1-propanol . 20. Un compuesto de la Fórmula II: caracterizado porque Y es como se define en la reivindicación 18, o una sal del mismo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es un átomo de bromo.
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