JP2022526818A - アミノ酸化合物の剤形およびレジメン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ａ）および式（Ｉ）で示される化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑ、およびｐが本明細書に記載されるとおりである、化合物、またはその塩の連日投与用の剤形に関する。式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、およびそれらの医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）などの線維症の治療に有用なαｖβ６インテグリン阻害剤である。TIFF2022526818000196.tif37119TIFF2022526818000197.tif33113

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８３１，０６０号、２０１９年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，５３０号、および２０１９年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８９９，０７１号の優先権を主張する。これらの特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
多くの疾患の病理学的特徴である線維症は、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能障害に起因する。線維症は、治療せずに放置すると、修復不可能な損傷および最終的な臓器不全を引き起こす重要臓器の瘢痕化を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者は、単純脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し、次いで、線維症に進行し得る。肝線維症は初期段階では可逆的であるが、進行性肝線維症は肝硬変につながることがある。
糸球体硬化症および尿細管間質性線維症によって特徴づけられる腎臓の線維症は、多種多様な慢性腎疾患（ＣＫＤ）の最終的な一般的症状である。初期の原因に関係なく、進行性のＣＫＤは、しばしば、透析または腎臓置換術を必要とする壊滅的な状態である腎実質の破壊および末期腎不全につながる広範な組織瘢痕化を引き起こす。
強皮症は、主に線維症、血管の変異、および自己免疫によって特徴づけられる一連の複雑で多様な状態を包含する。強皮症スペクトラムの障害（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、線維症の一般的な特徴を共有し、皮膚の硬化および肥厚をもたらす。この硬化は、一部の患者では限られた領域にのみ生じるが、他の患者では他の主要な臓器に広がることがある。
心筋梗塞後の心臓構造リモデリングは、梗塞の部位で瘢痕形成を生じる炎症反応に関連している。この瘢痕形成は、心機能の低下および心臓内の電気的活動の寸断につながり得る線維性組織沈着の結果である。
クローン病は、内科的または外科的治療の状況でも進行する傾向がある原因不明の慢性疾患である。腸線維症は、小腸および結腸に狭窄が形成される、クローン病の最も一般的な合併症の１つである。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、成人に発生し、肺に限局される、原因不明の慢性で進行性の線維化疾患である。ＩＰＦでは、肺組織が、肥厚化し、硬くなり、瘢痕化する。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に移送することが困難になり、臓器が適切に機能するために必要な酸素を受け取れなくなる。ＩＰＦは、現在、米国で約２００，０００人に影響を及ぼしており、年間４０，０００人の死者を出している。ＩＰＦと診断された患者は、進行性の息切れを経験し、最終的には、完全な呼吸不全を経験する。
原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、別名、原発性胆汁性肝硬変は、肝臓の損傷および線維症を引き起こす肝臓の慢性疾患である。それは、胆汁うっ滞と称される状態である、胆汁および他の毒素の肝臓への蓄積を引き起こす、肝臓の小さな胆管のゆっくりとした進行性の破壊により生じる。時間が経つと、これは、肝臓と胆道の両方において瘢痕化および線維症を引き起こす。
非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）は、肺の小さな気嚢を取り囲んで分離する組織に影響を与える希少疾患である。肺胞と称されるこれらの気嚢は、肺と血流の間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞のメッシュ様の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜（肺と肺の個々の葉とを保護および緩衝する薄いカバー）も同様に炎症を起こし得る。ＮＳＩＰには、細胞性と線維性の２つの主要な形態がある。細胞性形態は、主に、間質の細胞の炎症により定義される。線維性形態は、肺組織の肥厚化および瘢痕化によって定義される。この瘢痕化は線維症として知られており、不可逆性である。肺組織が肥厚化または瘢痕化すると、効果的に機能しなくなる。呼吸は、効率が悪くなり、血中の酸素のレベルが低下する。（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．（２００６）３：２８５－２９２；Ｌｙｎｃｈ，Ｄ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２００１）２２１：５８３－５８４；Ｋｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２００７）１７６：６９１－６９７）
現在、長期的な患者の生存または総体的な症状に影響を与えることが証明されている選択肢が市場にないため、利用可能な治療コースは十分ではない。例えば、ピルフェニドンおよびニンテダニブなどの薬剤が線維症の治療のために研究されている。ＩＰＦの治療では、ピルフェニドンおよびニンテダニブが使用されているが、望ましい治療効果よりも低い治療効果を示すと同時に、多くの副作用も示している。依然として、線維性疾患の治療が必要とされている。
αｖβ６インテグリンは、上皮細胞において発現し、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦβ１）の潜在関連ペプチドと結合し、ＴＧＦβ１活性化を媒介する。その発現レベルは、肺および胆管細胞への損傷後に有意に増加し、組織線維症においてインビボで重要な役割を果たす。レベルの増加は、ＩＰＦおよびＮＳＩＰの患者における死亡率の増加にも関連している。
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、胆管炎症、および胆管を閉塞させる線維症を含む。結果として生じる腸への胆汁の流れの障害は、肝硬変およびその後の肝不全および肝癌などの合併症を引き起こし得る。αｖβ６の発現は、ＰＳＣ患者の肝臓および胆管において上昇する。
本開示は、線維症の治療に有用であり得るαｖβ６インテグリン阻害剤を提供する。
αｖβ６インテグリン阻害剤であるアミノ酸化合物、これらの化合物を含む組成物、および線維性疾患などのαｖβ６インテグリンによって媒介される疾患を治療する方法が開示される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
さらに、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体（例えば、ヒト）における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肝線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、皮膚線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、強皮症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、心臓線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、腎線維化である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胃腸線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胆汁性線維症（ＰＢＣなど）である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発病および／または発症を遅延させる方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するか、もしくは有する疑いのある個体であるか、または心筋梗塞を有したことがあるか、もしくは有したことがあった疑いのある個体である。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、乾癬を有するか、または乾癬を有する疑いがある。
線維性疾患の治療のための、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物も提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかを含む医薬組成物の使用も提供される。
さらに、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、個体における線維性疾患を治療する方法などの本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法が提供される。式（Ａ）で示される化合物またはその変形の合成に有用な化合物中間体も提供される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体（例えば、ヒト）における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発病および／または発症を遅延させる方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するか、もしくは有する疑いのある個体であるか、または心筋梗塞を有したことがあるか、もしくは有したことがあった疑いのある個体である。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、乾癬を有するか、または乾癬を有する疑いがある。
線維性疾患の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物も提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかを含む医薬組成物の使用も提供される。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、個体における線維性疾患を治療する方法などの本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその変形、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法が提供される。式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形の合成に有用な化合物中間体も提供される。
本明細書に開示される化合物１～７８０を示す。 本明細書に開示される様々な化合物の生物学的データを有する表Ｂ－３を示す。 αＶβ１選択的小分子阻害剤とは対照的に、化合物５および選択的抗体αＶβ６阻害剤βα３Ｇ９の両方がＬＡＰへの正常な気管支上皮細胞接着を実質的に阻害したことを示すグラフである。 選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とは対照的に、化合物５およびαＶβ１選択的小分子阻害剤の両方がＩＰＦ誘発肺線維芽細胞における細胞接着を実質的に阻害したことを示す。 ＰＢＳビヒクルおよび様々なレベルの化合物５を４日間にわたって投与した健常マウス由来の肺組織におけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。 ＰＢＳビヒクルおよび様々なレベルの化合物５を４日間にわたって投与した同じ健常マウスから採取したＢＡＬＦ中のＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。 健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスにおける肺組織がＳＭＡＤ３リン酸化の実質的な増加を経験したことを示すグラフである。 ２Ｈ標識ヒドロキシプロリンを含有する肺コラーゲンのパーセンテージによって証明される、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスにおける肺組織が新たなコラーゲンの実質的な蓄積を経験したことを示すグラフである。 ヒドロキシプロリン（μｇ）によって測定される、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスが総肺コラーゲンの有意な増加を経験したことを示す。 健常マウス肺由来のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維状コラーゲン（コラーゲンＩ型およびＩＩＩ型）の高解像度第二高調波発生画像である。 ビヒクル処理マウス肺由来のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維状コラーゲン（コラーゲンＩ型およびＩＩＩ型）の高解像度第二高調波発生画像である。 被験物質処理（５００ｍｇ／ｋｇの化合物５を１日２回）マウス肺由来のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維状コラーゲン（コラーゲンＩ型およびＩＩＩ型）の高解像度第二高調波発生画像である。 図４Ｆ、図４Ｇ、および図４Ｈの第二高調波発生マウス肺画像中の総コラーゲン面積パーセントを示すグラフである。 ブレオマイシン処理マウスにおける連続測定のグラフであり、血漿薬物曝露に対する肺におけるｐＳＭＡＤ３レベル間の密接な反比例関係を示した。 ブレオマイシン処理マウスにおける連続測定のグラフであり、血漿薬物曝露に対するＢＡＬＦ細胞におけるｐＳＭＡＤ３レベル間の密接な反比例関係を示した。 ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理がＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示している。 ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示している。 ＤＭＳＯビヒクル対照スライスと比較して、ニンテダニブおよびピルフェニドンの両方が肺Ｃｏｌ１ａ１発現のわずかな増加を示したことを示す棒グラフである。 ＤＭＳＯ対照スライスと比較して肺スライスＣｏｌ１ａ１発現を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度を示す棒グラフである。 ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示している。 すべてＤＭＳＯ対照に対する、化合物５、臨床的標準治療化合物ニンテダニブ（Ｎｉｎ）およびピルフェニドン（Ｐｉｒｆ）、ならびにＡＬＫ５阻害剤への曝露時の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織由来の精密切断肺スライス（ＰＣＬＳ）におけるＣＯＬ１Ａ１の相対的発現を示す棒グラフである。 ２００ｐＭ～１μＭの範囲の濃度の化合物５で処理した際のヒトＩＰＦ肺組織由来のＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現の用量依存的減少を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照および１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下でのＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現もグラフにしている。 ヒトＩＰＦ肺組織試料由来のＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比率に対する二重選択的αＶβ６およびαＶβ１阻害（１．８２μＭの化合物５）の影響を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照および１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下でのＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比率もグラフにしている。 化合物５を１５、３０、５０、および７５ｍｇ投与した場合の単回漸増用量（ＳＡＤ）研究データを示す。 化合物５を１０、２０、および４０ｍｇ投与した場合の複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験データを示す。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日投与した対象のデータを示す一連のグラフである。図８Ａ～８Ｆのデータは、投与したインテグリン阻害剤の血漿濃度（「ＰＫ」、丸形の点）および７日目に投与した阻害剤の投与後の表示した時間経過（時間）にわたるＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）試料（「ｐＳＭＡＤ」、四角形の点）中のベースライン（－１日目）からのｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の相対的変化を含む。血漿濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 プラセボ処理を受けた対象、およびインテグリン阻害剤のＣｍａｘの測定値が７００ｎｇ／ｍＬ未満、７００ｎｇ／ｍＬ～９００ｎｇ／ｍＬ、および９００ｎｇ／ｍＬ超であった対象の－１日目に記録したベースラインレベルと比較した７日目のＢＡＬ ＳＭＡＤ２リン酸化レベル（ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比）の％変化を示す。 －１日目に記録したベースラインレベルと比較した、４０ｍｇ用量の化合物５を投与した対象のＣｍａｘと相関性のあるＳＭＡＤ２リン酸化（ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比）の変化％（すべての時点）を示す。
本開示は、とりわけ、式（Ａ）で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式（Ａ）で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療においてこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療においてこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
定義
本明細書で使用する場合、他に明確に示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を意味する。
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施態様を含む（かつ、記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書で使用される場合、「小分子」とは、９００ダルトン未満の質量を特徴とする有機分子である。小分子の非限定的な例としては、図１に示される化合物またはその塩が挙げられる。
本明細書で使用する「アルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、これらを含む（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）、１～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）、または１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキレン」とは、アルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ２０アルキレン」）、１～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ１０アルキレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルキレン」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」）または１～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」）である。アルキレンの例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、ブチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２－）、イソブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、ヘプチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、オクチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。アルケニル基は、「シス」配置もしくは「トランス」配置を有し得るか、または別法として、「Ｅ」配置もしくは「Ｚ」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニレン」とは、アルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルケニレン基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニレン」）、２～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルケニレン」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ６アルケニレン」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ４アルケニレン」）または２～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ３アルケニレン」）である。アルケニレンの例としては、エテニレン（またはビニレン）（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，４－ブタ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブタ－２－エニレン（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，６－ヘキサ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）３ＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのアセチレン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニレン」とは、アルキニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキニレン基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニレン」）、２～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１０アルキニレン」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ６アルキニレン」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ４アルキニレン」）または２～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２～Ｃ３アルキニレン」）である。アルキニレンの例としては、エチニレン（またはアセチレニレン）（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～Ｃ１０は３～１０個の炭素原子を意味する）、一価の飽和環状炭化水素構造をいい、これを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１個の環、または、アダマンチルなどの複数の環からなり得る。２個以上の環を含むシクロアルキルは、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、３～１２個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）、または３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキレン」とは、シクロアルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。シクロアルキレンは、１個の環、または、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよい、もしくはそれらの組み合わせであってもよい、複数の環からなり得る。特定のシクロアルキレン基は、３～１２個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン」）、３～６個の炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン」）、または３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキレン」）である。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合している場合、結合手は、お互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンは、１，１－シクロプロピレンおよび１，２－シクロプロピレン（例えば、シス－１，２－シクロプロピレンまたはトランス－１，２－シクロプロピレン）またはその混合物を包含し得る。
「シクロアルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～Ｃ１０は３～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の環状非芳香族炭化水素構造をいい、それを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルなどの１個の環、または、ノルボルネニルなどの複数の環からなり得る。好ましいシクロアルケニルは、３～８個の環炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルケニレン」とは、シクロアルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環を有する不飽和芳香族炭素環基（例えば、フェニル）または縮合した複数の環（芳香族であってもなくてもよい）を有する不飽和芳香族炭素環基（例えば、ナフチルまたはアントリル）をいう。特定のアリール基は、６～１４個の環炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）である。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。一の変形は、少なくとも１個の環が非芳香族環である２個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に結合している。
本明細書で使用する「アリーレン」とは、アリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアリーレン基は、６～１４個の環炭素原子を有するもの（「Ｃ６～Ｃ１４アリーレン」）である。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環炭素原子と、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含するがこれらに限定されない少なくとも１個の環ヘテロ原子とを有する不飽和芳香環基をいう。ヘテロアリール基は、単一の環を有し得る（例えば、ピリジル、フリル）か、または縮合した複数の環（芳香族であってもなくてもよい）を有し得る（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）。特定のヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する５～１４員環、１～８個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５～１０員環、または１～５個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５、６もしくは７員環である。一の変形では、特定のヘテロアリール基は、１～６個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５、６または７員単環式芳香環である。別の変形では、特定のヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香環である。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。一の変形では、少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置で親構造に結合する。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に結合し得る。
本明細書で使用する「ヘテロアリーレン」とは、ヘテロアリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合した環を有し、１～１４個の環炭素原子と、窒素、硫黄または酸素などの１～６個の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香環基をいう。２個以上の環を有する複素環は、縮合されていてもよいか、架橋されていてもよいか、もしくはスピロであってもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよいが、ヘテロアリール基は除かれる。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意選択で置換されている。特定のヘテロシクリル基は、１～１３個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１４員環、１～１１個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１２員環、１～９個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～１０員環、１～７個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～８員環、または１～５個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～６員環である。一の変形では、ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個、１～３個、または１～４個の環ヘテロ原子とを有する、単環式の３、４、５、６または７員環を包含する。別の変形では、ヘテロシクリルは、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する多環式非芳香環を包含する。
本明細書で使用する「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９～８５を有する第１７族の元素をいう。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が２個以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭語を用いて称され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じハロゲンである必要はない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルをいい；したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基によって置換されたアルキル基は、「パーハロアルキル」と呼ばれる。好ましいパーハロアルキル基は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈに取って代わっているアルコキシ基をいう。パーハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」とは、Ｃ＝Ｏ基をいう。
「チオカルボニル」とは、Ｃ＝Ｓ基をいう。
「オキソ」とは、＝Ｏ部分をいう。
「Ｄ」とは、重水素（２Ｈ）をいう。
「Ｔ」とは、トリチウム（３Ｈ）をいう。
各水素が重水素に置き換えられているアルキル基は、「パー重水素化されている（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）」と称される。各水素がトリチウムに置き換えられているアルキル基は、「パートリチウム化されている（ｐｅｒｔｒｉｔｉａｔｅｄ）」と称される。
「任意選択で置換された」とは、特に指定しない限り、基が非置換であるか、または置換基が同じであっても異なっていてもよいその基について列挙された置換基の１個以上（例えば、１、２、３、４または５個）によって置換されていてもよいことを意味する。一の実施態様では、任意選択で置換された基は１個の置換基を有する。別の実施態様では、任意選択で置換された基は２個の置換基を有する。別の実施態様では、任意選択で置換された基は３個の置換基を有する。別の実施態様では、任意選択で置換された基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様では、任意選択で置換された基は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、２～３個、２～４個、または２～５個の置換基を有する。一の実施態様では、任意選択で置換された基は非置換である。
任意選択で置換された部分は、この部分上での置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、６個以上の置換基で置換され得ると解される。例えば、プロピル基は、７個のハロゲン原子で置換されて、パーハロプロピル基を提供することができる。これらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用する「個体」とは、他に明確に示さない限り、哺乳動物を意図しており、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌまたはげっ歯類が挙げられるがこれらに限定されない。一の変形では、個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を包含する有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果は、下記のものの１つ以上を包含するがこれらに限定されない：疾患により生じる１つ以上の症状を減少させること、疾患の程度を下げること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の蔓延を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または緩徐させること、病態を寛解させること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、疾患の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）（部分的または全体的）を提供すること、疾患治療に必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を高めること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存期間を延ばすこと。また、「治療」には、線維症の病理学的帰結の軽減も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、所定の治療形態で効果的であるべき本発明の化合物の量を意図する。当該技術分野で理解されているように、有効量は１回以上の投与においてであってよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回投与または複数回投与が必要とされ得る。有効量は１つ以上の治療剤（例えば、化合物またはその薬学的に許容し得る塩）の投与に関連して考えられ得、単一の薬剤は、所望のまたは有益な結果が１つ以上の他の剤と併せて達成され得るかまたは達成される場合に有効量で投与されると考えられ得る。同時投与される化合物のいずれかの好適な用量は、任意選択で、化合物の組み合わされた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して低下され得る。
「治療有効量」とは、所望の治療結果をもたらすのに十分な化合物またはその塩の量をいう。
本明細書で使用する場合、「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分をいい、すなわち、「制御放出」製剤による投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を担体、ポリマー、または所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる水溶性の程度など）を有する他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従ってこの混合物を製剤化すること（例えば、被覆カプセル剤、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含有する注射用液剤など）を含む、多種多様な薬物送達システムを包含し得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、この材料は、有意な望ましくない生物学的影響を生じることなく、または含有される組成物の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、および／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれている。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくともいくつかを保持しており、個体に薬物または医薬品として投与することができるこれらの塩である。このような塩としては、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されたか、または、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成された、酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられる場合または有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬理学的に許容される塩は、製造プロセスでそのままで、または、遊離酸形態または遊離塩基形態の本発明の精製した化合物をそれぞれ好適な有機または無機の塩基または酸と反応させ、その後の精製の間に形成された塩を単離することによって、調製され得る。
本明細書で使用する用語「賦形剤」とは、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性の物質を意味する。賦形剤という用語には、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料もしくは矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される物質を含むがこれらに限定されない種々の物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ、圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択でアスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、チュアブル錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースを組み合わせて）などが挙げられ、懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
特記しない限り、「実質的に純粋」とは、１０％以下の不純物を含有する組成物、例えば９％、７％、５％、３％、１％、０．５％未満の不純物を含む組成物を意図する。
本明細書で「～を含む」として記載される態様および実施態様は、「～からなる」および「本質的に～からなる」の実施態様を包含すると解される。
化合物
一の態様では、式（Ａ）：
Figure 2022526818000002
 式中、
Ｒ１が、Ｃ６～Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび５～１０員ヘテロアリールがＲ１ａによって任意選択で置換されており、
Ｒ２が、水素、重水素、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、Ｒ２ａによって任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｃによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであるが、但し、窒素原子に直接結合しているいずれの炭素原子もハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択で置換されていることを条件とし、
各Ｒ１ａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、式中、各Ｒ１ａが、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが各々独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄが、Ｒ２ｅによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３が独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ４およびＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは－ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４が、重水素であり、
ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
各Ｒ１５が独立して、水素、重水素、またはハロゲンから選択され、
各Ｒ１６が独立して、水素、重水素、またはハロゲンから選択され、
ｐが、３、４、５、６、７、８、または９である化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、式Ａの化合物が（２Ｓ）－４－［２－メトキシエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸の遊離塩基を除外することが提供される。
Figure 2022526818000003
様々な実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が各々Ｈであり、ｐが３であり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、例えば、いくつかの実施態様では、式Ａの化合物は、（２Ｓ）－４－［２－メトキシエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸の遊離塩基を除外する。
Figure 2022526818000004
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が各々Ｈであり、ｐが３であり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、Ｒ１が、以下の別個の文字付けされた実施態様（ａ）～（ｋ）のうちの１つ以上である。（ａ）Ｒ１が、非置換キナゾリン－４－イルである。（ｂ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１ａがメチルである。（ｃ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１ａがメチルまたはエチルである。（ｄ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１ａがＣ１～Ｃ６アルキルである。（ｅ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリン－４－イルである。（ｆ）Ｒ１が、２個の環窒素原子を含む１０員縮合二環式複素環であり、Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ１ａによって置換されている。（ｇ）Ｒ１が、非置換キナゾリニルである。（ｈ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリニルであり、Ｒ１ａがメチルである。（ｉ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリニルであり、Ｒ１ａがメチルまたはエチルである。（ｊ）Ｒ１が、キナゾリニルによって置換されているＲ１ａによって置換されているキナゾリニルであり、Ｒ１ａがＣ１～Ｃ６アルキルである。（ｋ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって置換されているキナゾリニルである。
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が各々Ｈであり、ｐが３であり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、Ｒ２が、以下の別個の文字付けされた実施態様（ｌ）～（ｐ）のうちの１つ以上である。（ｌ）Ｒ２が、Ｒ２ａによって２置換されているエチレンであり、Ｒ２ａがメトキシである。（ｍ）Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｒ２ａがメトキシである。（ｎ）Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているエチレンであり、Ｒ２ａがメトキシまたはエトキシである。（ｏ）Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているエチレンであり、Ｒ２ａがヒドロキシである。（ｐ）Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｒ２ａが、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１５およびＲ１６が各々Ｈであり、ｐが３であり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が一緒になって、以下の別個の文字付けされた実施態様（ｑ）～（ｕ）のうちの１つ以上を表す。（ｑ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々、水素である。（ｒ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの１つが重水素であり、残りが水素である。（ｓ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの２つが重水素であり、残りが水素である。（ｔ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうちの３つが重水素であり、残りが水素である。（ｕ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々、重水素である。
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々Ｈであり、ｐが３であり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、以下の別個の文字付けされた実施態様（ｖ）～（ａａ）のうちの１つ以上を表す。（ｖ）Ｒ１５およびＲ１６が各々、水素である。（ｗ）Ｒ１５が水素であり、Ｒ１６が重水素であるか、またはＲ１５が重水素であり、Ｒ１６が水素である。（ｘ）Ｒ１５およびＲ１６が、重水素である。（ｙ）Ｒ１５が水素であり、Ｒ１６がハロゲン、例えば、フッ素であるか、またはＲ１５がハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒ１６が水素である。（ｚ）Ｒ１５が重水素であり、Ｒ１６がハロゲン、例えば、フッ素であるか、またはＲ１５がハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒ１６が重水素である。（ａａ）Ｒ１５およびＲ１６が各々、ハロゲン、例えば、フッ素である。
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が各々Ｈであり、ｑが０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、ｐが、以下の別個の文字付けされた実施態様（ａｂ）～（ａｄ）のうちの１つである。（ａｂ）ｐが、３である。（ａｃ）ｐが、４である。（ａｄ）ｐが、５である。
いくつかの実施態様では、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１が非置換キナゾリン－４－イルであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が各々Ｈであり、ｐが３であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素がＳ配置であり、ｑが、以下の別個の文字付けされた実施態様（ａｅ）～（ａｈ）のうちの１つである。（ａｅ）ｑが、０である。（ａｆ）ｑが、１である。（ａｇ）ｑが、２である。（ａｈ）ｑが、３である。
いくつかの実施態様では、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３を一緒に；Ｒ１５およびＲ１６を一緒に；可変要素ｐ；および可変要素ｑの各々について選択された文字付けされた実施態様の任意の組み合わせの化合物の遊離塩基が除外される。例えば、（ａ）～（ｋ）のうちの１つのＲ１；（ｌ）～（ｐ）のうちの１つのＲ２；（ｑ）～（ｕ）のうちの１つのＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３を一緒に；（ｖ）～（ａａ）のうちの１つのＲ１５およびＲ１６を一緒に；（ａｂ）～（ａｄ）のうちの１つの可変要素ｐ；ならびに（ａｅ）～（ａｈ）のうちの１つの可変要素ｑの組み合わせが選択され得る。文字付けされた実施態様の例示的な組み合わせとしては、例えば、（ａ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｂ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｃ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｄ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｅ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｆ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｇ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｈ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｉ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｊ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｋ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ａ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｂ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｃ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｄ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｅ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｆ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｇ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｈ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｉ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｊ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｋ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ａ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｂ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｃ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｄ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｅ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｆ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｇ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｈ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｉ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｊ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｋ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ａ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｂ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｃ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｄ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｅ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｆ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｇ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｈ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｉ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｊ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｋ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ａ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｂ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｃ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｄ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｅ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｆ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｇ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｈ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｉ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｊ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｋ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、および（ａｅ）；（ｖ）が（ｙ）に置き換えられる前述の組み合わせのうちのいずれか１つ；（ｖ）が（ａａ）に置き換えられる前述の組み合わせのうちのいずれか１つ；（ａｂ）が（ａｄ）に置き換えられる前述の組み合わせのうちのいずれか１つ；または（ａｂ）が（ａｅ）に置き換えられる前述の組み合わせのうちのいずれか１つが挙げられ得る。
いくつかの実施態様では、上記の文字付けされた実施態様（ａ）～（ａｈ）のうちのいずれか１つまたはそれらの任意の組み合わせの化合物の塩が除外される。いくつかの実施態様では、上記の文字付けされた実施態様（ａ）～（ａｈ）のうちのいずれか１つまたはそれらの任意の組み合わせの化合物またはその塩を含む医薬組成物が除外される。いくつかの実施態様では、上記の文字付けされた実施態様（ａ）～（ａｈ）のうちのいずれか１つまたはそれらの任意の組み合わせの化合物またはその塩を含むキットが除外される。いくつかの実施態様では、上記の文字付けされた実施態様（ａ）～（ａｈ）のうちのいずれか１つまたはそれらの任意の組み合わせの化合物を含む剤形が除外される。いくつかの実施態様では、上記の文字付けされた実施態様（ａ）～（ａｈ）のうちのいずれか１つまたはそれらの任意の組み合わせの化合物またはその塩を含む方法が除外される。
一の変形では、ＣＯ２ＨおよびＮＨＲ１部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、ＣＯ２ＨおよびＮＨＲ１部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ａ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ａ）の一の変形では、Ｒ２は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を有する。
本明細書の記載において、ある部分のすべての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分のすべての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式（Ａ）のＲ１に関して本明細書に提供されるすべての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにＲ２のすべての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
一の態様では、式（Ｉ）：
Figure 2022526818000005
 式中、
Ｒ１が、Ｃ６～Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび５～１０員ヘテロアリールがＲ１ａによって任意選択で置換されており、
Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｃによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
各Ｒ１ａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、式中、各Ｒ１ａが、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが各々独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄが、Ｒ２ｅによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３が独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換され、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ４およびＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは－ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４が、重水素であり、
ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐが、３、４、５、６、７、８、または９である化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、ＣＯ２ＨおよびＮＨＲ１部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、ＣＯ２ＨおよびＮＨＲ１部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ）の一の変形では、Ｒ２は、窒素原子と直接結合している炭素原子がハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択で置換されているという条件を含む。式（Ｉ）の一の変形では、Ｒ２は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を含む。
本明細書の記載において、ある部分のすべての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分のすべての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式（Ｉ）のＲ１に関して本明細書に提供されるすべての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにＲ２のすべての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６のうちの少なくとも１つは重水素である。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）またはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリルまたはピリジニル）またはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、メチルおよびピリジニルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａは、Ｃ６～Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａは、－ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－２－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－２－イルであり、Ｒ１ａは、ハロゲン、または、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、または、－ＣＮ、または、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、フルオロおよびクロロ）、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピラゾロピリミジニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピラゾロピリミジニルであり、Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ１部分は非置換である。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ１部分は１個のＲ１ａによって置換されている。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ１部分は、同じであっても異なっていてもよい２～６個または２～５個または２～４個または２～３個のＲ１ａ部分によって置換されている。
可変要素Ｒ１を記載する実施態様を含む式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含むいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022526818000006
 式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである化合物またはその塩である。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2022526818000007
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは、０、１、２または３であり、ピリミジン環およびテトラヒドロナフチリジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、または３である。
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と５位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2022526818000008
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２または３であり、ピリミジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ａ）および（ＩＩ－Ａ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2022526818000009
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４または５であり、キナゾリン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）：
Figure 2022526818000010
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４または５であり、キナゾリン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｂ）および（ＩＩ－Ｂ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2022526818000011
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
Figure 2022526818000012
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｃ）および（ＩＩ－Ｃ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2022526818000013
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と８位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水であり素、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｄ）：
Figure 2022526818000014
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｄ）および（ＩＩ－Ｄ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2022526818000015
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と７位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水であり素、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｅ）：
Figure 2022526818000016
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｅ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2022526818000017
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、キノリン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４、５または６である。
式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは２位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは３位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と３位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と３位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と３位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と３位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは２位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と３位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは２位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは６であり、基Ｒ１ａは２位と３位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｆ）：
Figure 2022526818000018
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、キノリン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｆ）および（ＩＩ－Ｆ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2022526818000019
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、イソキノリン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４、５または６である。
式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは３位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは４位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と４位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは４位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは４位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは４位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは４位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と４位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と４位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と４位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは４位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ１ａは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と４位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは４位と３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と４位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは４位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは４位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは４位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは４位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは３位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ１ａは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と４位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは４位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ１ａは３位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは６であり、基Ｒ１ａは３位と４位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。これらの実施態様のいずれでも、式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｇ）：
Figure 2022526818000020
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、イソキノリン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｇ）および（ＩＩ－Ｇ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2022526818000021
 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２つ以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物の混合物も包含される。
式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１または２である。
式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは３位にある。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ１ａは６位にある。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ１ａは３位と６位にある。２個以上の基Ｒ１ａが存在する場合は常に、基Ｒ１ａは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ２Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ１ａおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々水素である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ１ａおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｈ）：
Figure 2022526818000022
 ［式中、Ｒ１ａおよびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置が示されている］で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２およびｍの記載はすべて、式（Ｉ－Ｈ）および（ＩＩ－Ｈ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。いくつかの実施態様では、Ｒ１は非置換５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、プリニルまたはベンゾオキサゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａによって置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはＣ（ＣＨ３）３）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ６～Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）、－ＣＮ、－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）、および－ＮＲ４Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される１、２、３または４個の基Ｒ１ａによって置換されている５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ６～Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＦ３またはＣ（ＣＨ３）３）、－ＣＮ、－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）、および－ＮＲ４Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａによって置換されている６位ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａによって置換されている９員ヘテロアリール（例えば、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、インダリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１アルキル（例えば、－ＣＨ３または－ＣＦ３）、および－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａで置換されている１０員ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル）である。
Ｒ１が、
Figure 2022526818000023
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。Ｒ１が、いずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、パー重水素化され得、その中のすべての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中のすべての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は、１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ１が、
Figure 2022526818000024
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。Ｒ１が、いずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、すべての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、すべての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ１が、
Figure 2022526818000025
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。Ｒ１が、いずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、すべての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、すべての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ１が、
Figure 2022526818000026
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。Ｒ１が、いずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、すべての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、すべての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ１が、
Figure 2022526818000027
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。Ｒ１が、いずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、すべての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、すべての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
（記号
Figure 2022526818000028
 で示される）部分として本明細書に記載される基Ｒ１は、特定の位置で結合しているように示されているが（例えば、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、イソキノリン－１－イル）、それらは、他の可能な原子価を介して結合することもできる（例えば、ピリミジン－２－イル）。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、
Figure 2022526818000029
 であり、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、Ｒ１は、
Figure 2022526818000030
 であり、ｍは、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。別の実施態様では、Ｒ１は、
Figure 2022526818000031
 であり、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、Ｒ１は、
Figure 2022526818000032
 であり、ｍは、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。このような実施態様のさらなる変形では、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（一の変形では、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは独立して、重水素によって任意選択で置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）；Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）；Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリル）；ハロゲンによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているオキセタニル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリール（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル）；または、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって任意選択で置換されているピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、ハロゲンおよび－ＯＲ３の両方によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＣＨ３）である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は非置換である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は、１個のＲ２ａによって置換されている。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は、同じであっても異なっていてもよい、２～６個、または２～５個、または２～４個、または２～３個のＲ２ａ部分によって置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）；Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）；Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリル）；ハロゲンによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているオキセタニル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）；Ｃ６～Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）；Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択で置換されているチアゾリルまたはピラゾリル）；ハロゲンまたはオキソによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル（例えば、Ｒ２ａは、フルオロによって任意選択で置換されているオキセタニル；テトラヒドロフラニル；オキソによって任意選択で置換されているピロリジニル；オキソによって任意選択で置換されているモルホリニル；またはジオキサニルである）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；－ＯＲ３；または－ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル）；ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリール（例えば、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル）；または、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって任意選択で置換されているピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、ハロゲンおよび－ＯＲ３の両方によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＣＨ３）である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は非置換である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は、１個のＲ２ａによって置換されている。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択で置換されていると示されているいくつかの実施態様では、Ｒ２部分は、同じであっても異なっていてもよい、２～６個、または２～５個、または２～４個、または２～３個のＲ２ａ部分によって置換されている。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲン基（例えば、２個のフルオロ基）によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２個の－ＯＲ３基（例えば、２個の－ＯＨ基、１個の－ＯＨ基と１個の－ＯＣＨ３基、または２個の－ＯＣＨ３基）によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、１個のハロゲン基（例えば、フルオロ）と１個の－ＯＲ３基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲン基（例えば、２個のフルオロ基）と１個の－ＯＲ３基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、１個のハロゲン基（例えば、フルオロ）と同じであっても異なっていてもよい２個の－ＯＲ３基（例えば、２個の－ＯＨ基、１個の－ＯＨ基と１個の－ＯＣＨ３基、または２個の－ＯＣＨ３基）によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１個または２個のＲ２ｂ部分によって置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ４シクロアルキル（例えば、非置換シクロプロピル、またはフルオロによって任意選択で置換されているシクロブチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ２は、重水素またはトリチウム原子によって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ４シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様では、前述の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前述の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、前述の基は、すべての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、すべての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、前述の基の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。前述の基のうちの多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたはこの環と縮合している環における１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。さらに、例えば、前述の基のすべての環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ２は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。
Ｒ２が、
Figure 2022526818000033
 およびいずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩も提供される。
Ｒ２が、
Figure 2022526818000034
 およびいずれか１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩も提供される。
Ｒ２が
Figure 2022526818000035
 である［式中、Ｒ３および各Ｒ２ａは式（Ｉ）について定義したとおりである］式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩も提供される。
Ｒ２が
Figure 2022526818000036
 である［式中、各Ｒ２ａは式（Ｉ）について定義したとおりである］式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩も提供される。
Ｒ２が
Figure 2022526818000037
 である［式中、Ｒ３は式（Ｉ）について定義したとおりである］式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩も提供される。
式（Ｉ）の一の実施態様では、テトラヒドロナフチリジン基は２位で重水素により二置換されている。
一の態様では、以下の構造的特徴（「ＳＦ」）のうちのいずれか１つ以上を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（その薬学的に許容される塩を包含する）が提供される：
（ＳＦＩ）ｐは３である；
（ＳＦＩＩ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は各々水素である；
（ＳＦＩＩＩ）Ｒ１は、
（Ａ）非置換５～１０員ヘテロアリール；
（Ｂ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａによって置換されている５～１０員ヘテロアリールである
（ＩＩＩ）（Ａ）および（ＩＩＩ）（Ｂ）の５～１０員ヘテロアリールは、
（ｉ）ピリジニル；
（ｉｉ）ピリミジニル；
（ｉｉｉ）キノキサリニル；
（ｉｖ）キナゾリニル；
（ｖ）ピラゾロピリミジニル；
（ｖｉ）キノリニル；
（ｖｉｉ）ピリドピリミジニル；
（ｖｉｉｉ）チエノピリミジニル；
（ｉｘ）プリニル；
（ｘ）ピロロピリミジニル；
（ｘｉ）ベンゾオキサゾリル；
（ｘｉｉ）ベンゾチアゾリル；
（ｘｉｉｉ）イソキノリニル；
（ｘｉｖ）インドリル；
（ｘｖ）ベンゾイミダゾリル；
（ｘｖｉ）ピラジニル；
（ｘｖｉｉ）インダリル；または
（ｘｖｉｉｉ）ピラゾリルである；
（Ｃ）非置換ナフタレニル；または
（Ｄ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ１ａによって置換されているナフタレニルである；
（ＳＦＩＶ）各Ｒ１ａは、
（Ａ）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ。またはブロモ；
（Ｂ）ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、例えば－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはＣ（ＣＨ３）３；
（Ｃ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
（Ｄ）５～１０員ヘテロアリール、例えばピリジニルまたはピラゾリル；
（Ｅ）Ｃ６～Ｃ１４アリール、例えばフェニル；
（Ｆ）－ＣＮ；
（Ｇ）－ＯＲ３、例えば－ＯＣＨ３；または
（Ｈ）－ＮＲ４Ｒ５、例えば－Ｎ（ＣＨ３）２である；
（ＳＦＶ）Ｒ２は、
（Ａ）非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばＣ１～Ｃ２アルキル；
（Ｂ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ２ａによって置換されている、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばＣ１～Ｃ２アルキル；
（Ｃ）非置換－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキル；
（Ｄ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ２ａによって置換されている、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキル；
（Ｅ）非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル；または
（Ｆ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ２ｂによって置換されている、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルである；および
（ＳＦＶＩ）Ｒ２ａは、
（Ａ）ハロゲン、例えばフルオロ；
（Ｂ）ハロゲンによって任意選択で置換されている、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル；
（Ｃ）Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、例えばメチルによって置換されているピラゾリル；
（Ｄ）ハロゲンまたはオキソによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、例えばフルオロによって任意選択で置換されているオキセタニル、非置換テトラヒドロフラニル、オキソによって置換されているピロリジニル、非置換モルホリニル、オキソによって置換されているモルホリニル、またはジオキサニル；
（Ｅ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、例えば－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
（Ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、例えば－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
（Ｇ）－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、例えば－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；または
（Ｈ）－ＯＲ３、Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）－ＣＨ３；
（ｉｉｉ）－ＣＨ２ＣＨ３；
（ｉｖ）－ＣＨ２ＣＨＦ２；
（ｖ）－ＣＨ２ＣＦ３；
（ｖｉ）０～２個のフルオロ基によって置換されているフェニル；または
（ｖｉｉ）０～１個のメチル基によって置換されているピリジニルである。
式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、前述の構造的特徴のうちのいずれか１つ以上を有することができると解される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴：（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、および（ＳＦＶ）のうちの１つまたは２つまたは３つまたはすべてを有することができる。そのような一例では、式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴：（ＳＦＩ）、ならびに（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、および（ＳＦＶ）のうちのいずれか１つまたは２つまたはすべて、またはそれらのいずれかの下位実施態様を有することができる。そのような一例では、式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴：（ＳＦＩＩ）、ならびに（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、および（ＳＦＶ）のうちのいずれか１つまたは２つまたはすべて、またはそれらのいずれかの下位実施態様を有することができる。そのような一例では、式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴：（ＳＦＩＩＩ）、ならびに（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、および（ＳＦＶ）のうちのいずれか１つまたは２つまたはすべて、またはそれらのいずれかの下位実施態様を有することができる。そのような一例では、式（Ｉ）で示される化合物もしくは本明細書に記載のその変形またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴：（ＳＦＶ）、ならびに（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、および（ＳＦＩＩＩ）のうちのいずれか１つまたは２つまたはすべて、またはそれらのいずれかの下位実施態様を有することができる。構造的特徴の下位実施態様は、同様に、いかなる方法でも組み合わせることができると解される。以下に構造的特徴の特定の組み合わせが具体的に記載されるが、特徴のいかなる組み合わせも包含されると解される。この変形の一の態様では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、および（ＳＦＶ）が適用される。構造的特徴の各下位実施態様が適用されると解される。例えば、（ＳＦＩＩＩ）は、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｃ）、または（ＳＦＩＩＩ）（Ｄ）である。この変形の一の態様では、（ＳＦＶ）は、（ＳＦＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｅ）、または（ＳＦＶ）（Ｆ）である。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。
式（Ｉ）で示される化合物について本明細書に記載される変形または組み合わせは、Ｒ１５およびＲ１６の可能な組み合わせを加えて、式（Ａ）にも適用される。
代表的な化合物を図１に挙げる。
いくつかの実施態様では、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、本化合物は、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその立体異性体の塩である
いくつかの実施態様では、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、本化合物は、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、本化合物は、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、本化合物は、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
一の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される：
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；および
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
別の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される：
２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－ヒドロキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（オキセタン－２－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；および
４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。
いくつかの実施態様では、図１の化合物番号１～６６の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～６６の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～１４７の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～１４７の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～６６５の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～６６５の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～７８０の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～７８０の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
本発明は、薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物のすべての塩も含む。本発明は、記載された化合物の、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、および互変異性体または他の形態を含む、立体化学的形態のいずれかまたはすべてをも含む。化学構造または名称に立体化学が明示的に示されない限り、それらの構造および名称は、記載した化合物の可能な立体異性体のすべてを包含することを意図している。さらに、特定の立体化学的形態が記載される場合、他の立体化学的形態も本発明によって記載され、包含されると解される。化合物の結晶形または非結晶形などの化合物のすべての形態も本発明によって包含される。化合物のプロドラッグ溶媒和物および代謝物はこの開示によって包含されると解される。特定の立体化学を含む実質的に純粋な化合物の組成物などの本発明の化合物を含む組成物も意図されている。あらゆる割合の本発明の化合物の２つ以上の立体化学的形態の混合物を包含するあらゆる割合の本発明の化合物の混合物を含む組成物も本発明によって包含され、その結果、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオエンリッチ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物が包含される。１つ以上の第３級アミン部分が化合物に存在する場合、Ｎオキシドも提供され、記載される。
本明細書に記載の化合物は、αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの場合、化合物がαｖβ６インテグリンに加えて他のインテグリンを阻害するのが望ましい。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンと、αｖβ１インテグリン、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、α２β１インテグリン、α３β１インテグリン、α６β１インテグリン、α７β１インテグリンおよびα１１β１インテグリンのうちの１つ以上とを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリンおよびα３β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα１１β１インテグリンを阻害する。
いくつかの場合、他のインテグリンの阻害を避けることが望ましい。いくつかの実施態様では、本化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの実施態様では、化合物は、α４β１インテグリン、αｖβ８インテグリンおよび／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、本化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンおよびα４β１インテグリンを実質的に阻害しない。
本発明は、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体エンリッチ形態も意図している。本明細書における化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上で、不自然な比率の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施態様では、化合物は同位体標識されており、例えば１つ以上の原子が同一元素の同位体に置き換えられている式（Ｉ）または本明細書に記載のその変形で示される同位体標識化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。重水素（２ＨまたはＤ）などのより重い同位体の組み込みは、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、または必要投与量の減少に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。本明細書で使用する場合、重水素による水素の置き換えの各例は、その水素をトリチウムに置き換えることの開示でもある。本明細書で使用する場合、原子の、その原子の対応する同位体によるエンリッチメント、置換または置き換えの各例は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約１００％のうちの１つの同位体エンリッチメントレベル、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲を包含する。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて添付の実施例に記載の手順と同様の手順によって調製することができる。
種々の実施態様では、本明細書で命名したかまたは記載した化合物の各々について、以下の記載に従う対応する同位体置換化合物が具体的に開示される。例えば、構造的可変要素Ｒ１およびＲ１ａに対応する基が独立して重水素化され得る対応する同位体置換化合物が開示され、例えば、構造的可変要素Ｒ１およびＲ１ａは、パー重水素化され得、その結果、その中のすべての水素が独立して重水素に置き換えられ得る。また、任意の置換基Ｒ１ａの中ではなく構造的可変要素Ｒ１に対応する基の中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、任意の置換基Ｒ１ａの中ではなくＲ１に対応する基の中の環に結合しているすべての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１ａの中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、例えば、Ｒ１ａに対応する基の中のすべての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物も開示される。
また、例えば、構造的可変要素Ｒ２およびＲ２ａに対応する基が独立して重水素化され得る、例えば、構造的可変要素Ｒ２およびＲ２ａがパー重水素化され得、その結果、その中のすべての水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。任意の置換基Ｒ２ａの中ではなくＲ２に対応する基の中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物も開示される。さらに、化合物の残部にＲ２を結合している炭素であるＲ２の１位にある各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ２に対応する－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆを有する指定された化合物について、Ｒ２が－ＣＤ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである対応する同位体置換化合物も開示され、Ｒ２に対応する－ＣＨ２－シクロプロピルを有する指定された化合物について、Ｒ２が－ＣＤ２－シクロプロピルである対応する同位体置換化合物も開示されるといった具合である。Ｒ２ａに対応する基の中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ２ａが－ＯＣＨ３である各化合物について、Ｒ２ａが－ＯＣＤ３であり得る対応する同位体置換化合物も開示され、Ｒ２ａが－Ｎ（ＣＨ３）２である各化合物について、Ｒ２ａが－Ｎ（ＣＤ３）２であり得る対応する同位体置換化合物も開示されるといった具合である。また、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａに対応する基の中の各水素が重水素に置き換えられ得る化合物が開示される。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び各Ｒ１４が独立して重水素化されている、対応する同位体置換化合物も開示される。例えば、Ｒ１０、Ｒ１１が重水素であるか、またはＲ１２、Ｒ１３が重水素であるか、またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がすべて重水素である、対応する同位体置換化合物が開示される。また、Ｒ１４が重水素であり、Ｒ１４がテトラヒドロナフチリジン－２－イル基を３位、４位、または３位と４位で置換している、化合物が開示される。Ｒ１４が重水素であり、各Ｒ１４が独立してテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において５位、６位、７位、５位と６位、５位と７位、６位と７位、または５位と６位と７位で各水素と置き換わる、例えば、７位が２個の重水素原子で置換され得る、化合物も開示される。
いくつかの実施態様では、Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａがパー重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａがパー重水素化され得、Ｒ１２およびＲ１３が重水素であり得、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得、Ｒ２ａの中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａがパー重水素化され得、Ｒ１２およびＲ１３が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１およびＲ１ａがパー重水素化され得、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａがパー重水素化され得、Ｒ１２およびＲ１３が重水素であり得、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１の中のすべての環水素が重水素に置き換えられ得、Ｒ２の１位がジ重水素化され得、Ｒ２ａがパー重水素化され得、Ｒ１２およびＲ１３が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示される。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４において表される各水素は独立してトリチウムであり得る。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、またはＲ１とＲ１ａの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１、Ｒ１ａ、またはＲ１とＲ１ａの中の１個以上の環水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ２、Ｒ２ａ、またはＲ２とＲ２ａの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ２、Ｒ２ａ、またはＲ２とＲ２ａの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の３位または４位のうちの１つ、例えば、３位がトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の５位、６位、または７位のうちの１つがモノトリチウム化またはジトリチウム化され得る、例えば７位がジトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、１個以上の炭素が１３Ｃに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、本明細書における構造式で示されているテトラヒドロナフチリジン－２－イル環などの中の炭素などの１個以上の炭素が１３Ｃに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａによって表される環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａによって表される多環式環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基、化合物の残部に直接結合している環の中の１個以上の環炭素は１３Ｃに置き換えられ得る；例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、化合物の残部に直接結合している環は、２位で結合している芳香族複素環である。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａに対応する基の中の多環式環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、１個以上の環炭素は、化合物の残部と結合している環を置換するかその環と縮合する環において１３Ｃに置き換えられ得る。例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル環において、非芳香族ヘテロシクリル環は、化合物の残部と結合している環と縮合する。また、例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａに対応する基、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル環の中のすべての環炭素またはすべての炭素は、１３Ｃに置き換えられ得る。
本発明は、記載されるいずれかの化合物のいずれかまたはすべての代謝物も包含する。これらの代謝物は、記載された化合物のいずれかの生体内変換によって生成された化学種、例えば本化合物の代謝の中間体および生成物を包含し得る。
好適な容器中に本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。この容器は、バイアル、ジャー（ｊａｒ）、アンプル、予充填注射器（ｐｒｅｌｏａｄｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、静注バッグ（ｉ．ｖ．ｂａｇ）などであり得る。
好ましくは、本明細書に詳述されている化合物は、経口バイオアベイラブルである。しかしながら、それらの化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化される場合もある。
本明細書に記載の１個または数個の化合物は、活性成分としてそれらの１個または数個の化合物を、当該技術分野で知られている薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬の調製に使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は種々の形態であり得る。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、実施例においてより具体的に記載されるいくつかのプロセス（例えば、以下の実施例に提供されるスキームなどの）によって調製され得る。以下のプロセスの説明では、記載された式で用いられる場合の記号は、本明細書の式に関連して上に記載される基を表すと解すべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための好適な慣用方法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成することができる。したがって、例えば、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物の反応によってジアステレオマー誘導体が生成され得る。次いで、ジアステレオマーを、慣用手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を分離することができる。別法として、必要に応じて、記載のプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得るのが望ましいか、そうでなければ反応の生成物を精製するのが望ましい場合に中間体または最終生成物とともにクロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離方法を使用することもできる。
本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または多形も考えられる。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、しばしば結晶化の過程で形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単結晶が支配的になり得る。
本明細書に提供される化合物は、一般的スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、一般的手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰ、ならびに本明細書の実施例に従って調製することができる。
本明細書に提供される化合物は、一般的スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、一般的手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＵ、ならびに本明細書の実施例に従って調製することができる。
式１１Ａの化合物は、一般的スキームＡ（ここで、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って調製することができる。
Figure 2022526818000038
好適なカップリング剤の存在下での１Ａと式２Ａの化合物とのカップリングにより、式３Ａの化合物を得、これを還元して、式４Ａの化合物を得る。式４Ａの化合物を化合物５Ａにより還元アミノ化して式６Ａの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式６Ａの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式７Ａの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式１０Ａの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解して、式１１Ａの化合物を得る。
一般的スキームＡの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＡを変更して、基Ｒ２を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ａの変異形で始めることによって、式１１Ａの化合物の変異形を調製することができる。式１１Ａの化合物のこれら変異形は、１Ａを５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸または５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に置き換えて、一般的スキームＡに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。
式１１Ａの化合物は、別法として、一般的スキームＢ（ここで、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って調製することができる。
Figure 2022526818000039
好適な塩基および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルの存在下における１ＢのＮ－Ｂｏｃ基の導入により、式２Ｂの化合物を得、これを還元して式３Ｂの化合物を得る。式３Ｂの化合物を好適な酸化剤で酸化して、式４Ｂの化合物を得る。式４Ｂの化合物を化合物２Ａで還元アミノ化して、式５Ｂの化合物を得る。式５Ｂの化合物を化合物５Ａで還元アミノ化して、式７Ｂの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式７Ｂの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式７Ａの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式１０Ａの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解して、式１１Ａの化合物を得る。
一般的スキームＢの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＢを変更して、基Ｒ２を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｂの変異形で始めることによって、式１１Ａの化合物の変異形を調製することができる。式１１Ａの化合物のこれら変異形は、１Ｂを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸エチルまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン酸エチルに置き換えて、一般的スキームＢに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸エチルおよび７－オキソオクタン酸エチルを、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸エチルおよび６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン酸エチルに変換することができる。
式１０Ｃの化合物は、一般的スキームＣ（ここで、ＲはＲ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２ａは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って調製することができる。
Figure 2022526818000040
好適なカップリング剤の存在下での１Ｃと式４Ｃの化合物とのカップリングにより、式２Ｃの化合物を得、これを還元して式３Ｃの化合物を得る。式３Ｃの化合物を化合物５Ａで還元アミノ化して式５Ｃの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式５Ｃの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基をグローバルに除去して式６Ｃの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式９Ｃの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式９Ｃの化合物を加水分解して、式１０Ｃの化合物を得る。
一般的スキームＣの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＣを変更して、基－ＣＨ２Ｒを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｃの変異形で始めることによって、式１０Ｃの化合物の変異形を調製することができる。式１０Ｃの化合物のこれら変異形は、１Ｃを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン－１－アミンまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン－１－アミンに置き換えて、一般的スキームＣに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下でのカルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する２段階法により、第１級アミンに変換することができる。
式１０Ｃの化合物は、別法として、一般的スキームＤ（ここで、ＲはＲ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２ａは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って調製することができる。
Figure 2022526818000041
好適なハロゲン化アルキルの存在下で１Ｃを式２Ｄの化合物でアルキル化して、式３Ｃの化合物を得る。式３Ｃの化合物を化合物５Ａで還元アミノ化して式５Ｃの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式５Ｃの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式６Ｃの化合物を得、これを式９Ａの化合物とカップリングして、式９Ｃの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式８Ａの化合物を加水分解して式１０Ｃの化合物を得る。
一般的スキームＤの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｃ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＤを変更して、基－ＣＨ２Ｒを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｃの変異形で始めることによって、式１０Ｃの化合物を調製することができる。式１０Ｃの化合物のこれら変異形は、１Ｃを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン－１－アミンまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン－１－アミンに置き換えて、一般的スキームＤに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下でのカルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する２段階法により、第１級アミンに変換することができる。
式１ｆの化合物は、一般的スキームＥに従って調製することができる。Ｈｅｔの記載を有する環は芳香族複素環であり得ると解される。
Figure 2022526818000042
式１ａの化合物を加水分解して式１ｂの化合物を得、これを好適な求電子剤でアルキル化して式１ｃを得ることができる。還元条件下で式１ｃの化合物を脱保護して式１ｄの化合物を得る。ハロゲン化アレーンと式１ｄの化合物との金属触媒化交差カップリングにより、式１ｅの化合物を得、これを酸性条件下で加水分解して式１ｆの化合物を得ることができる。
一般的スキームＥの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＵにおいて提供される。
上記のスキームを変更して、適切な試薬および出発物質を選択することにより、種々の本発明の化合物に到達することができると解される。保護基およびその使用の一般的な記載については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
式（Ｉ）に従う化合物およびその塩を調製するさらなる方法が実施例に提供される。当業者が認識するように、本明細書で教示される調製方法は、例えば所望の化合物を提供する出発物質を選択することにより、式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物を提供するように適合され得る。
医薬組成物および製剤
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）および（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物もしくはその塩、または図１の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）および（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物もしくはその塩、または図１の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。式（Ａ）で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。一の態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。本発明の医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。一の実施態様では、医薬組成物は、本明細書に詳述されている化合物のいずれかの制御放出用組成物である。
一の態様では、本明細書に詳述されている化合物は精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物は本明細書に詳述される。一の実施態様では、組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図１の化合物から選択される化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有してもよく、不純物とは図１の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図１の化合物から選択される化合物を含む組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、不純物とは図１の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、２５％以下の不純物を含有してもよい。一の実施態様では、組成物は、２０％以下の不純物を含有してもよい。さらなる実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。「実質的に純粋な」組成物は、１０％以下の不純物を含み、例えば、９％、７％、５％、３％、１％または０．５％未満の不純物を含む組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は実質的に純粋な形態である。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、９％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、７％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。さらに他の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物とは、組成物が、１０％以下または好ましくは５％以下またはより好ましくは３％以下またはさらにより好ましくは１％以下の不純物、または最も好ましくは０．５％以下の不純物を含有することを意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物とは、この組成物が、１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下または０．５％以下の本化合物の（Ｒ）形態を含有することを意味する。
一の変形では、本明細書における化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本発明は、本明細書に詳述されている化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に詳述されている化合物または形態に好適である。
本明細書に詳述されている化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側または直腸内）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を包含する利用可能な送達経路用に製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤（ｓｏｆｔ ｅｌａｓｔｉｃ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ））、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、点鼻剤（ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）または吸入剤）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤）、液剤またはエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体と一緒に製剤化され得る。
本明細書に記載の１個または数個の化合物またはその塩は、活性成分としてのそれらの１個または数個の化合物またはその塩を、薬学的に許容される担体、例えば上記のものと組み合わせることによって、製剤、例えば医薬製剤の調製に使用することができる。系の治療剤形に応じて（例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤）、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤（ｒｅ－ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含有することができる。化合物を含む製剤は、有用な治療特性を有する他の物質を含有することもできる。医薬製剤は、公知の製薬方法により調製することができる。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔｅｄ（２００５）で見ることができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、およびハードもしくはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤、または懸濁剤などの一般的に許容される経口組成物の剤形で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。このような組成物の調製に使用できる担体の例としては、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを伴うゲルカプセルに対して許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤（ｒｅ－ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含有することができる。
一の実施態様では、化合物は、ＰＥＲＲＩＧＯ（登録商標）（Ａｌｌｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）製の液体ビヒクルＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）（クエン酸およびクエン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、およびプロピルパラベン（０．００８％）で保存された、精製水、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、および香味料の成分を有するシロップビヒクル）で、または任意の割合のＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）と水との混合物、例えば、５０：５０のＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）：水混合物で投与することができる。使用する水は、薬学的に許容されるグレードの水、例えば、滅菌水でなければならない。
本明細書に記載の化合物のいずれかは、記載の投与剤形の錠剤に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠として製剤化することができる。
本明細書に提供される化合物を含む組成物も記載される。一の変形では、本組成物は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様では、本組成物は、ヒト用または獣医用薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施態様では、本組成物は、本明細書に記載の方法で使用するためのものである。いくつかの実施態様では、本組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の治療に用いるためのものである。
使用方法
本発明の化合物および組成物、例えば本明細書に提供される式で示される化合物またはその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書に提供されるような投与および治療の方法に使用することができる。化合物および組成物は、スクリーニング目的でおよび／または品質管理アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などのインビトロ方法に使用することもできる。
一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、個体はヒトである。個体、例えばヒトは、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのあるヒトなどの治療を必要とする者であり得る。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発病および／または発症を遅延させる方法が提供される。発症の遅延は、個体が線維性疾患を発症していない場合の予防を包含し得ると理解される。一の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、線維性疾患を発症するリスクファクターを１つ以上有するかまたは有する疑いがある。線維性疾患のリスクファクターとしては、個体の年齢（例えば、中高年成人）、炎症の存在、線維性疾患の発症に関連する１つ以上の遺伝的要素を有すること、線維症への感受性の亢進に関連すると考えられる薬物または方法による治療（例えば、ラジオロジー）または線維症に関連すると考えられる病状などの病歴、喫煙歴、線維性疾患の発症に関連する汚染物質への曝露などの職業的および／または環境的な要因の存在を挙げることができる。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するかまたは有する疑いのある個体であるか、または、心筋梗塞を有したかまたは有した疑いのある個体である。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、乾癬を有するかまたは有する疑いがある。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺（肺線維症）、肝臓、皮膚、心臓（心臓線維症）、腎臓（腎線維症）、または胃腸管（胃腸線維症）などの組織の線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施態様では、肺線維症は、例えば、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、または全身性硬化症関連間質性肺疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（別名、原発性胆汁性肝硬変）または胆道閉鎖症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、線維性非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染性肝線維症（ＨＣＶ、ＨＢＶ、または住血吸虫症などの寄生虫などの病原体に由来）、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪肝誘発肝線維症、および肝硬変である。いくつかの実施態様では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施態様では、肝線維症は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胆道線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症（「ＦＳＧＳ」）、および造影剤誘発腎症による急性腎損傷である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、または慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴、眼の水晶体の変化、血尿、または蛋白尿のうちの１つ以上を特徴とする。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アルポート症候群である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、全身性または局所性の硬化症または強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、または術後癒着である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、強皮症または全身性硬化症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アテローム動脈硬化症または再狭窄である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胃腸線維症、例えば、クローン病である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、心臓線維症、例えば、心筋梗塞後誘発線維症および遺伝性心筋症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、乾癬である。
いくつかの実施態様では、方法は、少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象における少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを含み得る。例えば、本方法は、αＶβ６の活性を調節することを含み得る。本方法は、αＶβ１の活性を調節することを含み得る。本方法は、αＶβ１およびαＶβ６の活性を調節すること含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することは、例えば、少なくとも１つのインテグリンを阻害することを含み得る。本方法は、対象に、対象における少なくとも１つのインテグリン、例えばαＶβ１およびαＶβ６のうちの少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の本化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象は、本明細書に記載の線維性疾患または状態のいずれかを有し得る。例えば、線維性疾患または状態としては、特発性肺線維症、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎（別名、原発性胆汁性肝硬変）、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症（別名、全身性硬化症）、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、またはクローン病を挙げることができる。線維性疾患または状態には、乾癬が含まれ得る。本方法は、対象に、ＮＡＳＨの治療を必要とする対象における少なくとも１つのインテグリン、例えばαＶβ１およびαＶβ６のうちの少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の本化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。本方法は、対象に、ＩＰＦの治療を必要とする対象における少なくとも１つのインテグリン、例えばαＶβ１およびαＶβ６のうちの少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の本化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
線維性疾患は、主にαＶβ６によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、特発性肺線維症または腎線維症を挙げることができる。したがって、本方法は、αＶβ６の活性を調節して、ＩＰＦなどの主にαＶβ６によって媒介される状態を治療することを含み得る。線維性疾患は、主にαＶβ１によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、ＮＡＳＨを挙げることができる。したがって、本方法は、αＶβ１の活性を調節して、主にαＶβ１によって媒介される状態、例えばＮＡＳＨを治療することを含み得る。線維性疾患は、αＶβ１およびαＶβ６によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、ＰＳＣまたは胆道閉鎖症を挙げることができる。したがって、本方法は、αＶβ１およびαＶβ６の活性を調節して、αＶβ１およびαＶβ６の両方によって媒介される状態を治療することを含み得る。
本化合物は、αＶβ１のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。本化合物は、αＶβ６のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。本化合物は、αＶβ１およびαＶβ６の二重モジュレーター、例えば二重阻害剤、例えば二重選択的阻害剤であり得る。例えば、表Ｂ－３は、いくつかの例示的な化合物が、主にαＶβ６よりもαＶβ１を阻害すること；いくつかの例示的な化合物が、主にαＶβ１よりもαＶβ６を阻害すること；および、いくつかの例示的な化合物が、αＶβ１およびαＶβ６を同等に阻害し、例えば「αＶβ１／αＶβ６二重阻害剤」とみなすことができることを示している。
αＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を調節または阻害することにより線維性疾患患者を治療することとは、αＶβ１インテグリン、αＶβ６インテグリン、またはαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンを、対象における線維性疾患を治療するのに十分な程度に調節または阻害することを示す。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
線維性疾患治療用の薬剤の製造における、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
別の態様では、治療を必要とする対象を治療する方法であって、対象に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される剤形の治療有効量を投与することを含み、対象が、療法を必要とする少なくとも１つの組織を有し、組織が、αＶβ１インテグリン活性および／または発現、αＶβ６インテグリン活性および／または発現、ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値、新たなコラーゲン形成または蓄積、総コラーゲン、およびＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現のうちの少なくとも１つの上昇レベルを有し、レベルが、組織の健康な状態と比較して上昇している、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、対象における少なくとも１つの組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施態様では、組織は、組織の健康な状態と比較して上昇したｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または上昇したｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する。
αＶβ１インテグリン活性および／または発現、αＶβ６インテグリン活性および／または発現、ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値、新たなコラーゲン形成または蓄積、総コラーゲン、およびＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の値を決定する方法が当該技術分野で既知であり、例示的な方法、例えば、生検試料などの組織試料の抗体アッセイが実施例に開示される。
いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、αＶβ６インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ１インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる。いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、αＶβ１インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ６インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる。いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較してαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの両方の活性および／または発現を低下させる。いくつかの実施態様では、対象における１つ以上の線維芽細胞中のαＶβ１インテグリンの活性が低下する。いくつかの実施態様では、対象における１つ以上の上皮細胞中のαＶβ６インテグリンの活性が低下する。
別の態様では、治療を必要とする対象を治療する方法であって、対象に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその任意の変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される剤形の治療有効量を投与することを含み、対象が、療法を必要とする少なくとも１つの組織を有し、組織が、αＶβ１インテグリン活性および／または発現、αＶβ６インテグリン活性および／または発現、ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値、新たなコラーゲン形成または蓄積、総コラーゲン、およびＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現のうちの少なくとも１つの上昇レベルを有し、レベルが、組織の健康な状態と比較して上昇している、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、対象における少なくとも１つの組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施態様では、組織は、組織の健康な状態と比較して上昇したｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または上昇したｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する。
αＶβ１インテグリン活性および／または発現、αＶβ６インテグリン活性および／または発現、ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値、新たなコラーゲン形成または蓄積、総コラーゲン、およびＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の値を決定する方法が当該技術分野で既知であり、例示的な方法、例えば、生検試料などの組織試料の抗体アッセイが実施例に開示される。
いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、αＶβ６インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ１インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる。いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、αＶβ１インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ６インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる。いくつかの実施態様では、本方法は、対象において、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較してαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの両方の活性および／または発現を低下させる。いくつかの実施態様では、対象における１つ以上の線維芽細胞中のαＶβ１インテグリンの活性が低下する。いくつかの実施態様では、対象における１つ以上の上皮細胞中のαＶβ６インテグリンの活性が低下する。
対象における小分子の抗線維化活性を特徴付ける方法であって、対象由来の第１の生細胞試料を提供することであって、第１の生細胞試料が潜伏関連ペプチド－ＴＧＦ－βから形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）を活性化することができる少なくとも１つのインテグリンの存在を特徴とする、提供することと、第１の生細胞試料中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、対象に小分子を投与することと、対象由来の第２の生細胞試料を提供することであって、第２の生細胞試料が対象における第１の生細胞試料と同じ組織から採取される、提供することと、第２の生細胞試料中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することによって対象における小分子の抗線維化活性を特徴付けることと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、小分子は、本明細書に開示される化合物であり、任意選択で、本明細書に開示される剤形である。
いくつかの実施態様では、各生細胞試料は、対象の組織から得られた複数の細胞または対象の組織に関連する複数のマクロファージである。いくつかの実施態様では、組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つを含む。いくつかの実施態様では、各生細胞試料は、対象の気管支肺胞洗浄液から得られた複数の肺胞マクロファージである。
いくつかの実施態様では、本方法は、複数の肺胞マクロファージとして複数のマクロファージを含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を対象の肺に行うことをさらに含む。
いくつかの実施態様では、対象は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有する。いくつかの実施態様では、対象は、線維性疾患乾癬を有する。
いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶβ１を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶβ６を含む。
いくつかの実施態様では、少なくとも１つの生細胞中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、少なくとも１つの生細胞を小分子と接触させた後に少なくとも１つの生細胞中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む。
線維性疾患の治療を必要とする対象における線維性疾患を治療する方法であって、対象由来の第１の生細胞試料を提供することであって、第１の生細胞試料が潜伏関連ペプチド－ＴＧＦ－βから形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）を活性化することができる少なくとも１つのインテグリンを有する、提供することと、第１の生細胞試料中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、対象に小分子を投与することと、対象由来の第２の生細胞試料を提供することであって、第２の生細胞試料が対象における第１の生細胞試料と同じ組織から採取される、提供することと、第２の生細胞試料中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値が第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値よりも低い場合、対象に小分子を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、小分子は、本明細書に開示される化合物またはその塩であり、任意選択で、本明細書に開示される剤形である。いくつかの実施態様では、第１の生細胞試料は、小分子での治療前に対象から得られる。
いくつかの実施態様では、各生細胞試料は、対象の組織から得られた複数の細胞または対象の組織に関連する複数のマクロファージである。いくつかの実施態様では、組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つを含む。いくつかの実施態様では、各生細胞試料は、対象の気管支肺胞洗浄液から得られた複数の肺胞マクロファージである。いくつかの実施態様では、本方法は、複数の肺胞マクロファージとして複数のマクロファージを含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を対象の肺に行うことをさらに含む。
いくつかの実施態様では、対象は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有することを特徴とする。いくつかの実施態様では、対象は、乾癬を有することを特徴とする。
いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶβ１を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１つのインテグリンがαＶβ６を含む。
いくつかの実施態様では、第１の生細胞試料中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、第１の生細胞試料を小分子と接触させた後に少なくとも１つの生細胞中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む。
別の態様では、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。一のこのような方法では、化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。別のこのような方法では、化合物は、α４β１、αｖβ８、および／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。さらなるこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。一の実施態様では、αｖβ６インテグリンと、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１、α７β１、およびα１１β１インテグリンのうちの１つ以上との阻害を必要とする対象におけるそれらを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリン、およびαｖβ５インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリン、およびα３β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα１１β１インテグリンを阻害する方法が提供される。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、阻害する方法は、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのある個体などの阻害を必要とする個体のためのものであり、本方法は、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、阻害する方法は、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのある個体などの阻害を必要とする個体のためのものであり、本方法は、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、阻害する方法は、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのある個体などの阻害を必要とする個体のためのものであり、本方法は、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、阻害する方法は、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのある個体などの阻害を必要とする個体のためのものであり、本方法は、個体に、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
式（Ａ）で示される化合物は、式（Ｉ）および式（Ｉ）の変形について本明細書に記載の組成物、方法、および使用において使用することができる。
記載された方法のいずれかにおいて、一の態様では、個体は、ヒト、例えば本方法を必要とするヒトである。個体は、線維性疾患を有すると診断されたかまたは有する疑いのあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有さないが、線維性疾患を発症するリスクファクターを１つ以上有するヒトであり得る。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の単位用量とを含む連日投与用に構成された剤形も本明細書に提供される。
連日投与用の単位用量などの単位用量は、約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、もしくは１２５ｍｇ、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲、例えば、約１～１２５、１～５、２．５～７．５、５～１５、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３５、１０～４０、１０～５０、１０～７５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３５、１５～４０、１５～５０、１５～７５、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２０～４０、２０～５０、２０～７５、２５～３０、２５～３５、２５～４０、２５～５０、２５～７５、３０～３５、３０～４０、３０～５０、３０～７５、３５～４０、３５～５０、３５～７５、４０～５０、４０～７５、５０～７５、５０～１００、６０～８５、７０～９０、７０～１００、８０～１２５、９０～１２５、または１００～１２５ｍｇの化合物を含むことができる。
連日投与用の単位用量などの単位用量は、約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０ｍｇ、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲、例えば、約１～１２５、１～２５０、１～５、２．５～７．５、５～１５、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３５、１０～４０、１０～５０、１０～７５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３５、１５～４０、１５～５０、１５～７５、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２０～４０、２０～５０、２０～７５、２５～３０、２５～３５、２５～４０、２５～５０、２５～７５、３０～３５、３０～４０、３０～５０、３０～７５、３５～４０、３５～５０、３５～７５、４０～５０、４０～７５、５０～７５、５０～１００、５０～１５０、５０～２５０、６０～８５、７０～９０、７０～１００、８０～１２５、９０～１２５、１００～１２５、１００～１５０、１００～２００、１２５～１７５、１００～２２５、１００～２５０、および１５０～２５０ｍｇの化合物を含むことができる。例えば、単位用量は１０ｍｇであり得る。単位用量は１５ｍｇであり得る。単位用量は２０ｍｇであり得る。単位用量は３０ｍｇであり得る。単位用量は４０ｍｇであり得る。単位用量は５０ｍｇであり得る。単位用量は６０ｍｇであり得る。単位用量は７０ｍｇであり得る。単位用量は７５ｍｇであり得る。単位用量は８０ｍｇであり得る。単位用量は９０ｍｇであり得る。単位用量は１００ｍｇであり得る。単位用量は１１０ｍｇであり得る。単位用量は１２０ｍｇであり得る。単位用量は１２５ｍｇであり得る。単位用量は１５０ｍｇであり得る。単位用量は１７５ｍｇであり得る。単位用量は２００ｍｇであり得る。単位用量は２２５ｍｇであり得る。単位用量は２５０ｍｇであり得る。
連日投与用の単位用量などの単位用量は、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、またはそれを超えるもの、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲、例えば、７００～１５００、７００～９００、８００～１３００、７５０～９５０、８００～１０００、８５０～９５０、８５０～１０５０、９００～１４００、９００～１３００、９００～１２００、９００～１１００、９５０～１０５０、９５０～１４００、９５０～１１５０、１０００～１４００、１０００～１３００、１０００～１２００などの個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように個体への投与に有効な量の化合物を含むことができる。例えば、Ｃｍａｘは、約７００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約７５０ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約８００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約約８５０ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、９００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約９５０ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１０００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１０５０ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１１００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１２００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１３００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１４００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。Ｃｍａｘは、約１５００ｎｇ／ｍＬ以上とすることができる。
連日投与用の単位用量などの単位用量は、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲、例えば、５０～１００、６０～９０、７０～９０、７５～９５などの個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすように個体への投与に有効な量の化合物を含むことができる。いくつかの実施態様では、本化合物は、二重αＶβ６／αＶβ１阻害剤であってもよく、Ｃｍａｘは、各々独立して前述のパーセンテージまたは前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲から選択される各々のパーセンテージの個体におけるαＶβ６およびαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応することができる。例えば、血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。さらに、例えば、血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。「各々独立して選択される各々のパーセンテージの対象におけるαＶβ６および／またはαＶβ１」という詳述は、代わりに、単一αＶβ６阻害剤および対応するパーセンテージ、単一αＶβ１阻害剤および対応するパーセンテージ、または二重αＶβ６／αＶβ６阻害剤および対応する独立して選択されたパーセンテージを意味する。
連日投与用の剤形は、それを必要とする個体に１日１回投与することができる。すなわち、毎日投与されるべき式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の総量を毎日すべて一緒に一度に投与することができる。あるいは、式（Ａ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の総量が１日２回以上に分けて投与されることが望ましい場合、適切な量の化合物を含む剤形は、１日２回以上、例えば、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。
キット
本発明は、さらに、１つ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。本キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用いることができる。一の変形では、本キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。本キットは、本明細書に記載の使用のうちのいずれか１つ以上の使用ために使用することができ、したがって、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
キットは、一般に、好適なパッケージを含む。本キットは、本明細書に記載の化合物を含む１個以上の容器を含むことができる。各成分（成分が２つ以上ある場合）を別々の容器に詰めることができるか、または交差反応性および有効期間が許される場合にはいくつかの成分を１個の容器に組み込むことができる。キットの１つ以上の成分は、無菌であり得、および／または無菌パッケージ内に含有され得る。
本キットは、単位剤形、バルクパッケージ（ｂｕｌｋ ｐａｃｋａｇｅ）（例えば、反復投与パッケージ（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅ ｐａｃｋａｇｅｓ））またはサブユニット用量（ｓｕｂ－ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）であり得る。例えば、長期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、またはそれ以上の期間のいずれかの期間にわたって個体を効果的に治療するのに十分な投与量の本明細書に開示される化合物（例えば、治療有効量）および／または本明細書に詳述されている疾患（例えば、線維症）に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットは、本化合物の複数の単位用量および使用説明書を含むこともでき、薬局（例えば、院内薬局（ｈｏｓｐｉｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｉｅｓ）および調剤薬局（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｉｅｓ））における保管および使用に十分な量でパッケージングされ得る。
本キットは、任意選択で本発明の方法の成分の使用に関して、一連の説明書、一般的な書面による説明書を含んでいてもよいが、説明書を格納している電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光ディスク）も許容可能である。本キットに含まれている説明書には、一般に、成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれている。
本キットは、任意選択で、剤形の投与を必要とする個体への剤形の投与についての説明書、例えば、１日１回、２回、３回、または４回の剤形の投与を必要とする個体への剤形の投与についての説明書、例えば、１日１回の剤形の投与を必要とする個体への剤形の投与についての説明書をさらに含み得る。
一般的手順
本明細書に提供される化合物は、一般的手順および実施例によって例示されるように、一般的スキームに従って調製することができる。これらの一般的手順に従った場合でも、それらの手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメータにおけるわずかな違いが生じることがある。
以下の一般的手順において、特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、または立体異性体の混合物が示される場合、他の特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、またはそれらの混合物に対して類似の化学変換が行われ得ると解される。例えば、（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸メチルの（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸への加水分解反応は、（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸を調製するために（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸メチルに対して行うこともでき、また、（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸および（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸の混合物を調製するために（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸メチルおよび（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸メチルの混合物に対して行うこともできる。
以下の一般的手順のうちのいくつかは、一般的反応（例えば、酸を使用する、Ｂｏｃ保護アミンを有する化合物の脱保護アミンを有する化合物への脱保護）を例示するために特定の化合物を用いる。一般的反応は、同一の官能基を有する他の特定の化合物（例えば、Ｂｏｃ保護基が同じ方法で酸を使用して除去され得る保護アミンを有する異なる化合物）がその一般的反応の影響を受けるさらなる官能基を含まない（すなわち、このような他の特定の化合物が酸感受性官能基を含まない）場合に限り、または、これらのさらなる官能基に対する一般的反応の影響が望ましい（例えば、このような他の特定の化合物が酸による影響を受ける別の基を有しており、この他の基に対する酸の影響が望ましい反応である）場合には、このような他の特定の化合物に対して行うことができる。
一般的手順における反応について特定の試薬または溶媒が具体的に記載される場合、当業者は、必要に応じて他の試薬または溶媒を代わりに用いることができることを認識するであろう。例えば、Ｂｏｃ基を除去するために塩酸が使用されている場合、代わりにトリフルオロ酢酸を使用することができる。別の例として、カップリング試薬としてＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）が使用されている場合、代わりにＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用することができる。
Figure 2022526818000043
Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。室温での４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸・塩酸塩（５．０ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．５１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１３．５７ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミドを得た。
Figure 2022526818000044
Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）（５ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミドを得た。
Figure 2022526818000045
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000046
Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。室温でのＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000047
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）。室温でのＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１５．５ｇ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２３ｍＬ、２．２当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２０時間加熱還流し、次いで、０℃に冷却した。この溶液にＨ２Ｏ（４．７ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４．７ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）を添加し、室温に加温し、３０分間撹拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ４を添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000048
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温でのＮ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に酢酸（０．１２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000049
（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温での（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
Figure 2022526818000050
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル・三塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000051
（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。室温での（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）中溶液に水酸化リチウム（約４当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 2022526818000052
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９．３６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．２５－７．３７（ｍ，５Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ６）４．９３－５．０５（ｍ，２Ｈ）３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３４（ｍ，１Ｈ）３．１５－３．２４（ｍ，５Ｈ）２．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．２９－２．４９（ｍ，８Ｈ）２．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）１．２８－１．４０（ｍ，２Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000053
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９．３２ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３．４５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022526818000054
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８．１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２（２６ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３８－３．４４（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．５１－２．５９（ｍ，５Ｈ）２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．８６－１．９４（ｍ，５Ｈ）１．４９－１．６９（ｍ，６Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000055
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４．６５ｍｇ、１９１．７４μｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１．７４μＬ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５．２３ｍｇ、１９．１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022526818000056
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１５１．８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２５４．１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．８６（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１－３．５９（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．７６－１．９９（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施態様の列挙
以下に列挙された実施態様は、本発明のいくつかの態様の代表例である。
実施態様１．式（Ｉ）：
Figure 2022526818000057
 式中、
Ｒ１が、Ｃ６～Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび５～１０員ヘテロアリールがＲ１ａによって任意選択で置換されており、
Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｃによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
各Ｒ１ａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、式中、各Ｒ１ａが、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが各々独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄが、Ｒ２ｅによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＲｆによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３が独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ４およびＲ５のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは－ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が各々独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４が、重水素であり、
ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐが、３、４、５、６、７、８、または９である化合物またはその塩。
実施態様２．Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの少なくとも１つが重水素である、実施態様１に記載の化合物またはその塩。
実施態様３．Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ｐが３であり、式（ＩＩ）で示される化合物によって表される、実施態様１に記載の化合物またはその塩。
Figure 2022526818000058
 実施態様４．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様５．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａが、５～１０員ヘテロアリール、またはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様７．Ｒ１が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様８．Ｒ１が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様９．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様１０．Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様１１．Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様１２．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲン、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、またはオキソである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１４．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、フルオロ、フルオロによって置換されているシクロブチル、メチルによって置換されているピラゾリル、または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１５．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１６．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリール、またはハロゲンもしくはＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～６員ヘテロアリールである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１７．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、フルオロによって置換されているシクロプロピル、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル、またはフルオロもしくはメチルによって任意選択で置換されているピリジニルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１８．Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様１９．Ｒ２が、ハロゲンおよびＯＲ３の両方によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様２０．Ｒ２が、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様２１．Ｒ２がシクロプロピルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様２２．Ｒ１が
Figure 2022526818000059
 であり、式中、ｍが、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様２３．Ｒ１が、
Figure 2022526818000060
 であり、式中、各Ｒ１ａが独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、実施態様２２に記載の化合物またはその塩。
実施態様２４．Ｒ１が
Figure 2022526818000061
 であり、式中、ｍが、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様２５．Ｒ１が
Figure 2022526818000062
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様２６．Ｒ１が、
Figure 2022526818000063
 であり、式中、各Ｒ１ａが独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、実施態様２５に記載の化合物またはその塩。
実施態様２７．Ｒ１が、
Figure 2022526818000064
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様２８．Ｒ１が
Figure 2022526818000065
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様２９．Ｒ１が、
Figure 2022526818000066
 からなる群から選択される、実施態様２８に記載の化合物またはその塩。
実施態様３０．Ｒ１が
Figure 2022526818000067
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３１．Ｒ１が、
Figure 2022526818000068
 からなる群から選択される、実施態様３０に記載の化合物またはその塩。
実施態様３２．Ｒ１が
Figure 2022526818000069
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３３．Ｒ１が、
Figure 2022526818000070
 からなる群から選択される、実施態様３２に記載の化合物またはその塩。
実施態様３４．Ｒ１が
Figure 2022526818000071
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３５．Ｒ１が
Figure 2022526818000072
 であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３６．Ｒ１が
Figure 2022526818000073
 であり、式中、ｍが、０、１、または２であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３７．Ｒ１が、
Figure 2022526818000074
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３８．Ｒ１が、
Figure 2022526818000075
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様３９．Ｒ１が、
Figure 2022526818000076
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様４０．Ｒ２が
Figure 2022526818000077
 であり、式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３が、フルオロによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル、フルオロもしくはメチルによって任意選択で置換されているピリジニル、またはフルオロによって任意選択で置換されているシクロプロピルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様４１．Ｒ２が、
Figure 2022526818000078
 およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様４２．図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその塩。
実施態様４３．化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその塩。
実施態様４４．化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその塩。
実施態様４５．実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施態様４６．線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様４７．線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎臓線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施態様４６に記載の方法。
実施態様４８．実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
実施態様４９．線維性疾患の治療のための説明書をさらに含む、実施態様４８に記載のキット。
実施態様５０．個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様５１．細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様５２．線維性疾患治療用の薬剤の製造における、実施態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施態様５３．Ｒ２が、フッ素および－ＯＣＨ３の両方によって置換されているＣ３～Ｃ５アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５４．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素によって任意選択で置換されているフェニルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５５．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素またはメチルによって任意選択で置換されているピリジニルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５６．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがハロゲンである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５７．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが重水素である、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５８．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、オキソによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様５９．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、オキソによって任意選択で置換されている４～５員ヘテロシクリルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６０．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリールである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６１．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択で置換されているフェニルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６２．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６４．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、－ＣＮ、ハロゲン、または－ＯＲ６によって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６５．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施態様６６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリジルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様６７．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているインダリルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様６８．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されている１Ｈ－ピロロピリジルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様６９．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキノリニルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様７０．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているフェニルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
実施態様７１．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているインダニルである、実施態様１、２、または３に記載の化合物またはその塩。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するように容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の調製に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、一般的手順への言及は、反応が上記の一般的手順と同様の反応条件およびパラメータを使用して調製されたことを示している。
手順
本明細書に提供される化合物は、手順および実施例により例示されるようなスキームに従って調製することができる。これらの手順に従った場合でも、それらの手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメータにおけるわずかな違いが生じることがある。
Figure 2022526818000079
Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。室温での４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸・塩酸塩（５．０ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．５１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１３．５７ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミドを得た。
Figure 2022526818000080
Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）（５ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミドを得た。
Figure 2022526818000081
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000082
Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。室温でのＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000083
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）。室温でのＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１５．５ｇ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２３ｍＬ、２．２当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２０時間加熱還流し、次いで、０℃に冷却した。この溶液にＨ２Ｏ（４．７ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４．７ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）を添加し、室温に加温し、３０分間撹拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ４を添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000084
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温でのＮ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に酢酸（０．１２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000085
（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温での（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
Figure 2022526818000086
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル・三塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000087
（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。室温での（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）中溶液に水酸化リチウム（約４当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。
Figure 2022526818000088
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９．３６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．２５－７．３７（ｍ，５Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ６）４．９３－５．０５（ｍ，２Ｈ）３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３４（ｍ，１Ｈ）３．１５－３．２４（ｍ，５Ｈ）２．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．２９－２．４９（ｍ，８Ｈ）２．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）１．２８－１．４０（ｍ，２Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000089
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９．３２ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３．４５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022526818000090
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ２雰囲気下にて、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８．１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２６ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３８－３．４４（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．５１－２．５９（ｍ，５Ｈ）２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．８６－１．９４（ｍ，５Ｈ）１．４９－１．６９（ｍ，６Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000091
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４．６５ｍｇ、１９１．７４μｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１．７４μＬ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５．２３ｍｇ、１９．１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022526818000092
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１５１．８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２５４．１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．８６（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１－３．５９（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．７６－１．９９（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するように容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の調製に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、手順への言及は、反応が上記の手順と同様の反応条件およびパラメータを使用して調製されたことを示している。
実施例Ａ１
（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンの合成
Figure 2022526818000093
ジベンジル－Ｄ－セリン酸メチル。Ｄ－セリン酸メチル塩酸塩（１００ｇ、６４２．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７７．６７ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびＫＩ（５３．３５ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中混合物に臭化ベンジル（２４１．８５ｇ、１．４１ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）でクエンチした。有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジベンジル－Ｄ－セリン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000094
（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチル。ジベンジル－Ｄ－セリン酸メチル（１５５ｇ、５１７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液にＤＡＳＴ（１０２．６５ｇ、６３６．８５ｍｍｏｌ、８４．１４ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000095
（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール。（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチル（１０３ｇ、３４１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液にＬｉＢＨ４（１４．８９ｇ、６８３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）中に０℃で注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オールを得、さらに精製することなく使用した。
Figure 2022526818000096
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール（５１ｇ、１８６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１１．１９ｇ、２７９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、これにヨードメタン（１８．５８ｍＬ、２９８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で０℃にてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを得た。
Figure 2022526818000097
（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン（１５ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン・塩酸塩を得、さらに精製することなく使用した。
実施例Ａ２
７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022526818000098
７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸エチル（５．２５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．８９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。３０分間撹拌した後、層を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
Figure 2022526818000099
７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．８１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
Figure 2022526818000100
７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。塩化オキサリル（２．５７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６９ｍＬ）中溶液を－７８℃に５分間冷却し、その時点で、ジメチルスルホキシド（４．２ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）中溶液を添加し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮して、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、さらに精製することなく使用した。
実施例Ａ３
（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルの合成
Figure 2022526818000101
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。スキームＡに従って、２－メトキシエチルアミンを用いて手順Ａ、次いで、手順Ｅ、手順Ｆおよび手順Ｇを使用して調製して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
Figure 2022526818000102
（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルを得た。
実施例Ａ４
（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルの合成
Figure 2022526818000103
（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
以下の実施例では、具体的な合成記述のない化合物は、例えば化合物２、スキーム１；化合物８１、スキーム５；および化合物２１３、スキーム２４についての手順と類似した本明細書に記載の手順により合成することができる。
例えば、（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（化合物５９７）は、スキーム１の手順をわずかに変更することにより調製することができる。工程１において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、アミン生成物を工程２におけるようにＢｏｃ脱保護し、次いで、工程３におけるように還元アミノ化して類似の第３級アミン生成物を得ることができる。次いで、この第３級アミンを工程４のように塩基媒介加水分解し、次いで、工程５のように還元条件下でカルバミン酸ベンジルの脱保護を行って類似のアミノ酸生成物を得ることができる。次いで、このアミノ酸をＳＮＡｒ反応で３－クロロピラジン－２－カルボニトリルなどの好適に活性化された複素環と反応させて、記載の化合物を得ることができる。同様に、工程６に記載のように工程５からの類似の遊離アミノ酸生成物を類似の活性化された複素環と反応させ、次いで、スキーム１の工程７に示されるような還元条件またはスキーム５の工程２に示されるような交差カップリング条件に付して、さらに記載の予言的化合物を得ることができる。
別法として、シクロプロピルアミンの代わりに代替のアミンを用いた場合、スキーム１における工程３から生じた第３級アミン生成物をスキーム２４の工程１に示されるように加水分解し、次いで、酸生成物をスキーム２４の工程２に示されるように塩基性条件下にて臭化ｔ－ブチルでｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４の工程３におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム２４の工程４におけるように適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとパラジウム触媒交差カップリングさせてエステル生成物を得ることができ、これをスキーム２４の工程５におけるように酸に曝露して最終化合物を得ることができる。
例えば、（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸（化合物６２４）は、スキーム１の手順をわずかに変更することにより調製することができる。工程１において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、このアミン生成物を工程２におけるようにＢｏｃ脱保護し、次いで、工程３におけるように還元アミノ化して類似の第３級アミン生成物を得ることができる。第３級アミン生成物をスキーム２４の工程１に示されるように加水分解し、次いで、酸生成物をスキーム２４の工程２に示されるように塩基性条件下にて臭化ｔ－ブチルでｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４の工程３におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム２４の工程４において６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミンの代わりに３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いてパラジウム触媒交差カップリングしてエステル生成物を得ることができ、これを酸に曝露して記載の化合物を得ることができる。
化合物１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、および４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４７５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７５．２。
化合物１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、および４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４７５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７５．２。
Figure 2022526818000104
工程１：７－（４－（シクロプロピルアミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。０℃でのシクロプロパンアミン（２２．８ｍＬ、３２８．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．８ｍＬ、３２８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４．１３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、真空濃縮して、揮発物質を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝３４６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３４６．５。
工程２：Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロプロパンアミン。７－（４－（シクロプロピルアミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液にＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝２４６．２．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値２４６．０。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２．５９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロプロパンアミン・塩酸塩（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（７６１μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９５．４。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（３６ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌを注意して添加することによりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ］＋，実測値４８０．１。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．５ｇ）を添加し、次いで、ｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下にて室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝３４７．２．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３４７．２。
工程６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程７：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で４時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７－４．６５（ｍ，１Ｈ）３．３４－３．４２（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．９６（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ）１．９６－２．０８（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）０．３７－０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４２５．２。
化合物３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３２－８．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．２９－３．６３（ｍ，６Ｈ）２．３８－２．９１（ｍ，７Ｈ）１．６４－１．９５（ｍ，６Ｈ）０．９０－１．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４７９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７９．２。
化合物４：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４５７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４５７．２。
化合物５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．１．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．１。
化合物６：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４７５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７５．３
化合物７：（Ｓ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。
化合物８：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９９．３。
化合物９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物１０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．３。
化合物１１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９４．３。
化合物１２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物１３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６１．３。
化合物１４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６１．３。
化合物１５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６１．３。
化合物１６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９４．３。
化合物１７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９４．３。
化合物１８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－５－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。
化合物１９：（Ｓ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。
化合物２０：（Ｓ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。
化合物２１：（Ｓ）－２－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６，７－ジフルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２９．３。
化合物２２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物２３：（Ｓ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．３。
化合物２４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。
化合物２５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．４。
化合物２６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物２７：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４１．３。
化合物２８：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、（２－ブロモエトキシ）ベンゼンを用いて手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５５．３。
化合物２９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３，３－ジフルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１３．４。
化合物３０：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９５．３。
化合物３１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物３２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５７．４。
化合物３３：（Ｓ）－４－（（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７１．３。
Figure 2022526818000105
工程１：Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸・塩酸塩（２．６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中溶液に２－メトキシエタン－１－アミン（１．３ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程２：Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＡｌＨ４（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。溶液を、Ｈ２Ｏ（３１０μＬ）、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、さらなるＨ２Ｏ（３１０μＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温でのＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（９２７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（８９５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（２２２μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（２４３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液にジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程５：（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）（１．５ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９２．４。
化合物３５：（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、手順Ｄ、手順Ｆ、手順Ｇ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２９．３。
Figure 2022526818000106
工程１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルを得た。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）（３ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（２５．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９２．３。
化合物３７：（Ｓ）－２－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４，７－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．３。
化合物３８：（Ｓ）－２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４，８－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．３。
化合物３９：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６１．３。
化合物４０：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、１－（２－ブロモエトキシ）－４－フルオロベンゼンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝６０５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６０５．３。
化合物４１：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メトキシキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物４２：（２Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、２－（２－ブロモエトキシ）－１，１－ジフルオロシクロプロパンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５８７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５８７．３。
化合物４３：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－メトキシキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物４４：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０９．３。
化合物４５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、１－（２－ブロモエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを用いて手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５７．３。
化合物４６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．３。
化合物４７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５９１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５９１．３。
化合物４８：（Ｓ）－２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（ピリジン－２－イルオキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４，８－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５９０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５９０．３。
化合物４９：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（ピリジン－２－イルオキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５６．３。
化合物５０：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４３．３。
化合物５１：（Ｓ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、手順Ｇ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６２．３。
化合物５２：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７０．３。
化合物５３：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝６０２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６０２．３。
化合物５４：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７１．３。
化合物５５：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－エトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．３。
化合物５６：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝６０２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６０２．３。
化合物５７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７１．３。
化合物５８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，５７４．３。
化合物５９：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７０．３。
化合物６０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５７５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７５．３。
化合物６１：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝６０６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６０６．３。
化合物６２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．３。
化合物６３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミドを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２０．３。
化合物６４：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２０．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２０．３
化合物６５：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．３。
化合物６６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２１．３。
化合物６７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、３－クロロピラジン－２－カルボニトリルを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４６８．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４６８．３。
Figure 2022526818000107
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸・塩酸塩（２．６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中溶液に（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミン（１．３８ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＡｌＨ４（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。溶液を、Ｈ２Ｏ（３１０μＬ）、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、さらなるＨ２Ｏ（３１０μＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃での（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１０ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１０．５２ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）の１，２－ＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３．０９ｍＬ、５４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．４６ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に戻して取り込み、次いで、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（６０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５６ｍｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（８ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．９６ｇ）を添加し、得られた懸濁液に対して排気およびＨ２の充填を数回行った。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中溶液に固体ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４８－８．６４（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６２，４．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２６，６．０６，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）３．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７８，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．０２－３．１２（ｍ，２Ｈ）２．８７－３．０１（ｍ，３Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．２２－２．３２（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５２，６．０４Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、２３９．４２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７２－１０．４２（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，２Ｈ）８．０５－８．３３（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９９，６．１１，３．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．２４－３．３８（ｍ，４Ｈ）３．０６－３．２３（ｍ，５Ｈ）２．６９－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．２３－２．４３（ｍ，３Ｈ）１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．８０（ｍ，４Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７０：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４７－８．５５（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４９，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，４Ｈ）３．１３－３．２９（ｍ，４Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４１－２．５１（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）１．９０－２．００（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（８６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５６ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．８３－１０．１１（ｍ，１Ｈ）８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２６－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，４Ｈ）２．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．６４－１．８６（ｍ，６Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．５５（ｍ，３Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，４Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，４Ｈ）２．７２－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８５，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．２６－２．３９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．７３－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、４－クロロ－２－フェニルピリミジン（６５ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２３－３．３０（ｍ，５Ｈ）２．８２－３．１８（ｍ，５Ｈ）２．５２－２．６９（ｍ，４Ｈ）２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１３－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．８６（ｍ，６Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０５，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．４３－３．５３（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３６（ｍ，１Ｈ）３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ）２．７７－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５１－２．６８（ｍ，２Ｈ）１．７８－１．９８（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７５：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－アミノエタン－１－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４７９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７９．３。
化合物７６：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＰＩＥＡ（１９９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５０．８２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．６３－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．３１－３．３２（ｍ，３Ｈ）３．１２－３．２２（ｍ，１Ｈ）２．８１－３．０３（ｍ，５Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５１－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｄｑ，Ｊ＝１４．３５，６．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．０６－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７７：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－ピラゾール－１－イル－ピリミジン（４５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３３－３．４２（ｍ，６Ｈ）３．００－３．１５（ｍ，３Ｈ）２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５６－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．２３－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４４，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，４Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３３（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１－６．６７（ｍ，１Ｈ）４．５７－４．６６（ｍ，１Ｈ）３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ）３．４８－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，４Ｈ）３．１２－３．２９（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１７．８１，６．６４Ｈｚ，４Ｈ）２．３７－２．５０（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９１，５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，４Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７９：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１８－８．４８（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２５－３．３７（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２４（ｍ，３Ｈ）３．０２－３．１９（ｍ，５Ｈ）２．６３－２．７７（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ）１．５９－１．８７（ｍ，６Ｈ）１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．８１－７．９２（ｍ，２Ｈ）７．４４－７．５３（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．０５（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，６Ｈ）２．８４－３．２１（ｍ，５Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５６－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．２４－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．０５－２．１７（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000108
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）（１．２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．５３－７．６６（ｍ，６Ｈ）６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．３９（ｍ，３Ｈ）３．０８－３．２９（ｍ，４Ｈ）２．７４－２．８６（ｍ，５Ｈ）２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７６－２．００（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000109
工程１：Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（２．８３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、２－フェノキシエタンアミン（２．４０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：室温でのＬｉＡｌＨ４（１．２１ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物にＮ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。混合物を、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）、次いで、再度Ｈ２Ｏ（３．６ｍＬ）を滴加することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃でのＮ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（３．７５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７５ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１．１０ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０８ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（９ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３．７８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中溶液に（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．７９－１１．２１（ｍ，１Ｈ）９．８８－１０．３４（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０－７．３２（ｍ，２Ｈ）６．８７－７．０３（ｍ，３Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．３７－４．５１（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．３４－３．７２（ｍ，５Ｈ）３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，４Ｈ）２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．６４－１．９４（ｍ，５Ｈ）。
化合物８３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１６（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．０５－３．２７（ｍ，４Ｈ）２．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．５９－２．７５（ｍ，４Ｈ）２．０５－２．２７（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．９３（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000110
工程１：７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：塩化オキサリル（１６．００ｇ、１２６．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物にＤＭＳＯ（１５．１５ｇ、１９３．９１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、その時点で、７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．７１ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（６７．５ｍＬ、４８４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、ゆっくりと－４０℃に加温し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、室温に加温した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン・塩酸塩（１０．６１ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．８２ｍＬ、４９．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：７－（４－（（（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－７－（４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１．９８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（５８１μＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：７－（４－（（（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中に取り込み、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル・塩酸塩（５００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３８ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１２０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（７０ｍｇ、８３１μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４３ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．３７－３．４６（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．３７（ｍ，３Ｈ）２．８４－２．９６（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．８３（ｍ，８Ｈ）２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ）１．８７－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７８，６．７３Ｈｚ，２Ｈ）１．５８－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
化合物８５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（６４ｍｇ、７５７μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１０－５．２８（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５４－３．７４（ｍ，４Ｈ）３．４２－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．４３－２．５７（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７４－２．００（ｍ，６Ｈ）。
化合物８６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８３－２．９５（ｍ，４Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，６Ｈ）２．０５－２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８４－１．９１（ｍ，３Ｈ）１．７５－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．６１－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
化合物８７：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４６ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．７８（ｍ，１Ｈ）４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４６－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．４４（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．８５（ｍ，８Ｈ）２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．７３－１．９４（ｍ，４Ｈ）１．５１－１．７３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000111
工程１：７－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２，２－ジフルオロエタンアミン（３．９９ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１．８８ｍＬ、３２．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１３ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、真空濃縮して、揮発物質を除去した。残存する水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．２。
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：７－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（４．５０ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１．３２ｍＬ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．９０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１９．２。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．２。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル・塩酸塩（２．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（２５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．３。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２．９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．４。
工程６：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１１０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７－６．７１（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．５５－３．７６（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．５４（ｍ，４Ｈ）２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，４Ｈ）２．５４－２．７５（ｍ，２Ｈ）１．７６－２．００（ｍ，６Ｈ）。
化合物８９：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）６．９３－７．０５（ｍ，３Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６３－３．７８（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．４２－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．７４－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７５－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物９０：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）６．９０－７．０２（ｍ，３Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４８－３．６８（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．７５－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．８８－２．０３（ｍ，４Ｈ）１．７１－１．８７（ｍ，２Ｈ）。
化合物９１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４３ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，７．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．７８－６．８９（ｍ，４Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１２－４．２２（ｍ，２Ｈ）３．０８－３．２９（ｍ，７Ｈ）２．５４－２．７４（ｍ，５Ｈ）２．２０－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．７３－１．８８（ｍ，６Ｈ）。
化合物９２：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）６．９２－７．０７（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．８５（ｍ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．６０（ｍ，６Ｈ）２．７２－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４９－２．６３（ｍ，１Ｈ）２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ）１．７２－２．０３（ｍ，６Ｈ）。
化合物９３：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４９ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．６２－７．７４（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８－７．３１（ｍ，３Ｈ）６．９３－７．０３（ｍ，３Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４７－３．７３（ｍ，４Ｈ））３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，４Ｈ）２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．８７－２．００（ｍ，４Ｈ）。
化合物９４：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５７ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．９８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７－７．８４（ｍ，１Ｈ）７．６８－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．２１（ｍ，２Ｈ）２．８１－３．２７（ｍ，８Ｈ）２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ）２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）１．７０－１．９０（ｍ，６Ｈ）。
化合物９５：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３３－６．６４（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１５．０５，３．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．６２（ｍ，６Ｈ）２．７６－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．４６－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ）１．７４－２．０２（ｍ，６Ｈ）。
化合物９６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５５（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３２－６．７１（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１４．８８，３．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．６０（ｍ，６Ｈ）２．７５－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４６－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．２９－２．４３（ｍ，１Ｈ）１．７４－２．００（ｍ，６Ｈ）。
化合物９７：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０９（ｍ，１Ｈ）６．３１－６．７０（ｍ，２Ｈ）４．８５－４．９１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１４．９４，３．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．３６－３．６４（ｍ，６Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４９－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物９８：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３５－６．７４（ｍ，３Ｈ）４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８５（ｔｄ，Ｊ＝１４．９９，３．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．３９－３．６６（ｍ，６Ｈ）２．７５－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．３６－２．７０（ｍ，２Ｈ）１．７５－２．０１（ｍ，６Ｈ）。
化合物９９：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＰＩＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．８８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，５．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．２１（ｍ，２Ｈ）７．８８－７．９６（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３６－６．６９（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，５．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．５９－３．９３（ｍ，４Ｈ）３．４０－３．５４（ｍ，４Ｈ）２．６５－２．８８（ｍ，６Ｈ）１．７５－２．０１（ｍ，６Ｈ）。
化合物１００：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７－７．９０（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｓ，５Ｈ）２．８８－３．２５（ｍ，６Ｈ）２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４５－２．５７（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７９，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）１．７７－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１０－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000112
工程１：Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（２０ｇ、６３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（１１．３４ｇ、６９．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、２－（メチルスルホニル）エタンアミン・塩酸塩（１１．１６ｇ、６９．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に再溶解し、次いで、加熱還流し、その時点で、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：０℃でのＬｉＡｌＨ４（１．２８ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＮ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）、次いで、再度Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）を添加することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃でのＮ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２．５６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（８６２μＬ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０６ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、減圧濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（９ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４１ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０５，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）３．７０－３．９０（ｍ，４Ｈ）３．５３－３．６８（ｍ，２Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．７７－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５３－２．７７（ｍ，２Ｈ）１．７７－２．００（ｍ，６Ｈ）。
化合物１０２：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６０（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０１，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．６７－３．８２（ｍ，４Ｈ）３．４９－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．４９（ｍ，４Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．４６－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．９２－１．９９（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１０３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５１ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４４－８．５６（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．６８－４．７７（ｍ，１Ｈ）３．６８－３．８２（ｍ，４Ｈ）３．４９－３．５５（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．４９（ｍ，４Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．７６－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４６－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．２８－２．４３（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１０４：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．８３－４．８７（ｍ，１Ｈ）３．６９－３．８０（ｍ，４Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．４９（ｍ，４Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２９，６．３１Ｈｚ，４Ｈ）２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．００（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１０５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．１５－５．３４（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４９，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．７４（ｍ，４Ｈ）３．４９－３．６３（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｓ，５Ｈ）２．７６－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．５５－２．７３（ｍ，２Ｈ）１．７５－２．０２（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000113
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０２ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（２０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２９７ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３７－３．４２（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）２．９１－３．１８（ｍ，５Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．２１－２．３４（ｍ，１Ｈ）２．０３－２．１５（ｍ，１Ｈ）１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７４，５．９９Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１０７：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５９ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．０４，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３－７．８８（ｍ，１Ｈ）７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．４８－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．２６－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．０１－３．１７（ｍ，２Ｈ）２．８４－２．９３（ｍ，４Ｈ）２．６１－２．７７（ｍ，７Ｈ）２．３６－２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２２－２．３２（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．９１（ｍ，４Ｈ）１．５７－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１０８：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）６．４２－６．５３（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４６－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．３２（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１０Ｈ）２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ）１．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１０９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（６７ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．０４，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７３－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４０－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．１０－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０３，９．００Ｈｚ，２Ｈ）２．８０－２．８９（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．７６（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６６（ｍ，５Ｈ）２．３７－２．４５（ｍ，１Ｈ）２．２１－２．２９（ｍ，１Ｈ）１．７９－１．９２（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５３，５．８１Ｈｚ，３Ｈ）１．５９－１．６６（ｍ，１Ｈ）。
化合物１１０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，６Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０９－５．２８（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．５４－３．６８（ｍ，３Ｈ）３．４８－３．５３（ｍ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８１，６．３７Ｈｚ，４Ｈ）２．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）１．９４（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１１１：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ）６．８７－６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８５（ｍ，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ）２．９９－３．２４（ｍ，４Ｈ）２．９７－２．９９（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．６３－２．７６（ｍ，４Ｈ）２．２０－２．３３（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１５（ｍ，１Ｈ）１．７０－１．９１（ｍ，６Ｈ）。
化合物１１２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６ｍｇ、２９７５μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．６８－６．１３（ｍ，１Ｈ）４．８９－４．９８（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．８２－２．９５（ｍ，２Ｈ）２．５６－２．７７（ｍ，８Ｈ）２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．７８－１．９７（ｍ，４Ｈ）１．４９－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２．５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３２－８．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．２９－３．６３（ｍ，６Ｈ）２．３８－２．９１（ｍ，７Ｈ）１．６４－１．９５（ｍ，６Ｈ）０．９０－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
化合物１１４：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．５６－４．６８（ｍ，１Ｈ）３．２４－３．５８（ｍ，６Ｈ）２．６１－２．９３（ｍ，５Ｈ）２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６３－１．９５（ｍ，６Ｈ）０．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，７．５８Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物１１５：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．４１－６．４１（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８２－３．１６（ｍ，４Ｈ）２．５８－２．７３（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，２Ｈ）１．６５－１．８９（ｍ，６Ｈ）０．４４－０．７６（ｍ，４Ｈ）。
化合物１１６：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４９１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ、５４０μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３０－３．６０（ｍ，６Ｈ）２．３７－２．８８（ｍ，７Ｈ）１．６８－１．９４（ｍ，６Ｈ）０．９１－１．０７（ｍ，４Ｈ）。
化合物１１７：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ｐｐｍ ８．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．３９（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．１２（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６３－４．７２（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２８－３．５４（ｍ，６Ｈ）２．６５－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．７０－１．９４（ｍ，７Ｈ）０．９８－１．０９（ｍ，２Ｈ）０．６７（ｑ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１１８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．２５－６．７４（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１５．０７，３．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．６２（ｍ，６Ｈ）２．７３－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．４５－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．４１（ｍ，１Ｈ）１．７２－２．０２（ｍ，６Ｈ））。
Figure 2022526818000114
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、８０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，３Ｈ）７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．６３－６．６９（ｍ，１Ｈ）６．３０－６．６２（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．６０（ｍ，３Ｈ）３．３５－３．４４（ｍ，３Ｈ）２．７１－２．９２（ｍ，４Ｈ）２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．０１（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022526818000115
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ）６．２８－６．７３（ｍ，２Ｈ）４．９９－５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１５．０７，３．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．３６－３．６５（ｍ，６Ｈ）２．７５－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ）２．３４－２．４８（ｍ，１Ｈ）１．７３－２．０５（ｍ，６Ｈ）。
化合物１２１：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－フルオロピリミジン（７４μＬ、５９４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１６（ｓ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．６８－６．０８（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．４９（ｍ，１Ｈ）３．３６－３．５０（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．８２（ｍ，９Ｈ）２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７６－１．９６（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１２２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン（９２ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（７１μＬ、４０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４４－６．６５（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）５．６３－６．１２（ｍ，１Ｈ）４．６１－４．８３（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．９２－３．２６（ｍ，２Ｈ）２．５１－２．６７（ｍ，３Ｈ）２．５１－２．９１（ｍ，７Ｈ）２．２４－２．５０（ｍ，３Ｈ）２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．６０－１．７９（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000116
工程１：Ｎ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（２．８３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、これに２－（４－フルオロフェノキシ）エタンアミン・塩酸塩（１１．４ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解し、次いで、加熱還流した。次いで、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、溶液を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：ＬｉＡｌＨ４（５９０ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物にＮ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（２．７８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。混合物を１０℃に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を注意深く添加することにより中和し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃でのＮ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（２．６７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸メチル（２．１７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（６６７μＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）と添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４７ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（３７．５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６６ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて４８時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ、１９８μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（７６ｍｇ、９００μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１５（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．２１－７．４６（ｍ，１Ｈ）６．７６－６．９０（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．６１－４．８２（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２１－３．３０（ｍ，４Ｈ）２．９０－３．１１（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６３－２．７５（ｍ，４Ｈ）２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．９０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000117
工程１：５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン：５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２．９１ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にＫ３ＰＯ４（１７．９９ｇ、８４．７６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（９１６μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６．６２ｍｇ、２６５．０８μｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６－４．９２（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５０－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，４Ｈ）３．０８－３．３１（ｍ，５Ｈ）２．７７－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２０－２．２５（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．００（ｍ，３Ｈ）１．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，３Ｈ）１．０５－１．１１（ｍ，２Ｈ）０．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１２５：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．６９－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．５３－３．５８（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．５３（ｍ，３Ｈ）３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．７７－２．８４（ｍ，４Ｈ）２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ）２．４７－２．５９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１３．１１，６．１７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物１２６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４８ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１－８．６４（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，５．６２Ｈｚ，４Ｈ）３．４７－３．５５（ｍ，３Ｈ）３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７７－２．００（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000118
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（２５０ｍｇ、５７７μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１３４ｍｇ、６９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（２４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４－６．５５（ｍ，２Ｈ）４．８０－４．８３（ｍ，１Ｈ）４．５５－４．７９（ｍ，１Ｈ）３．５３－３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｑ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６３－２．７６（ｍ，８Ｈ）２．１４－２．２４（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．９２（ｍ，４Ｈ）１．５７－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000119
工程１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、５８９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６３－７．７４（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．１４－５．３４（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６３－３．７７（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．４８－３．５３（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｓ，４Ｈ）２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ）２．４０－２．６４（ｍ，２Ｈ）１．７９－１．９７（ｍ，６Ｈ）。
化合物１２９：（２Ｓ）－４－（（オキセタン－２－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、オキセタン－２－イルメタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０５．３。
化合物１３０：（Ｓ）－４－（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－（アミノメチル）プロパン－１，３－ジオールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２３．３．
Figure 2022526818000120
工程１：７－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン・塩酸塩（１２．０４ｇ、８２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３．２ｍＬ、５６．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７１ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での７－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１３．７０ｇ、４９．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３．８ｍＬ、６６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．１８ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を水中に取り込み、次いで、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）（６０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０９ｍｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋；
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．０ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて（５０Ｐｓｉ）２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７．７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－２－クロロピリミジン（７０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．２６（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０１，８．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．４８（ｍ，６Ｈ）３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）２．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．２１－２．４９（ｍ，４Ｈ）１．８８（ｑ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１３２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，２Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－６．２８（ｍ，１Ｈ）４．６ ２－４．６９（ｍ，１Ｈ）３．３４－３．５２（ｍ，６Ｈ）３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６６－２．８２（ｍ，４Ｈ）２．２８－２．５３（ｍ，４Ｈ）１．８５－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１３３：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ｐｐｍ ８．３０－８．４８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．９５－６．２８（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．５６（ｍ，６Ｈ）３．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６６－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．３０－２．６３（ｍ，４Ｈ）１．８６－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１３４：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．２６（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１４－３．５０（ｍ，８Ｈ）２．６１－２．７８（ｍ，４Ｈ）２．２１－２．５２（ｍ，４Ｈ）１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１３５：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７．７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．２５（ｍ，１Ｈ）４．６７－４．７１（ｍ，１Ｈ）３．２１－３．４９（ｍ，８Ｈ）２．６７－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．２４－２．５２（ｍ，４Ｈ）１．８５－１．９３（ｍ，３Ｈ）１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，４Ｈ）０．９６－１．０８（ｍ，２Ｈ）０．６５－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000121
工程１：７－（４－（（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：３－フルオロプロパン－１－アミン・塩酸塩（６．７２ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．９２ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での７－（４－（（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１１．０８ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（２．６２ｍＬ、４５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７１ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に取り込み、次いで、室温で１６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を水中に取り込み、次いで、ＭＴＢＥで洗浄し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）（６００ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８１ｍｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４．８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．４１ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて（５０Ｐｓｉ）３８時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８１－４．９６（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．４９（ｍ，８Ｈ）２．６２－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．３３－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．０５－２．２２（ｍ，２Ｈ）１．８３－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１３７：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，２Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２－４．６２（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．１１－３．４２（ｍ，８Ｈ）２．５７－２．７２（ｍ，４Ｈ）２．１６－２．４６（ｍ，２Ｈ）１．９４－２．１２（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物１３８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７－８．６３（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ）６．７８－６．８８（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４５－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．２２（ｍ，４Ｈ）２．８１－２．９２（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．１９－２．３１（ｍ，１Ｈ）２．０３－２．１７（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．９１（ｍ，６Ｈ）。
化合物１３９：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５－８．６１（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ）６．４６－６．５２（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．３２－３．４５（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２８（ｍ，４Ｈ）２．９１－３．０８（ｍ，２Ｈ）２．６０－２．７６（ｍ，４Ｈ）２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．７２－１．９３（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000122
工程１：７－（４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０１ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１．２４ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１３ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、層を分離した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での７－（４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１．１４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３５２μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）中に取り込み、得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２．１１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１）（３７．５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２．０６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて一夜撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．７８（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．５８－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．３２－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．５２－２．９７（ｍ，１１Ｈ）２．１３－２．３２（ｍ，２Ｈ）１．４７－１．９８（ｍ，６Ｈ）。
化合物１４１：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．５５－３．７３（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）２．８５－３．００（ｍ，５Ｈ）２．６９－２．８３（ｍ，４Ｈ）２．５２－２．６７（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｄｑ，Ｊ＝１３．６８，６．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．０４－２．１３（ｍ，１Ｈ）１．９０（ｑ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．６９－１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５９－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１４２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［２，２－ジフルオロエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（１１１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４１－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６－６．１２（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３３－３．４７（ｍ，２Ｈ）２．７８－２．８８（ｍ，３Ｈ）２．５６－２．７８（ｍ，７Ｈ）２．１３－２．２５（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７５－１．９６（ｍ，４Ｈ）１．６４（ｑ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１４３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１５（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３８－６．４７（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．９２－３．１４（ｍ，３Ｈ）２．９２－３．１４（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６３－２．７６（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．０６－２．２３（ｍ，１Ｈ）１．６９－１．９２（ｍ，６Ｈ）１．６３－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
化合物１４４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（６３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．７９－６．８７（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．３２－３．４２（ｍ，２Ｈ）３．００－３．２５（ｍ，４Ｈ）２．８２－２．９８（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５８－２．７５（ｍ，４Ｈ）２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．９６（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．９６（ｍ，５Ｈ）。
化合物１４５：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．９３－３．０５（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．６７－２．８３（ｍ，６Ｈ）２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ）２．０３－２．２７（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，３Ｈ）１．５０－１．８２（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
化合物１４６：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（８１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－６．０７（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ）２．６３－２．８５（ｍ，９Ｈ）２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９３（ｍ，４Ｈ）１．６９－１．７９（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）０．８６－０．９７（ｍ，２Ｈ）０．５３－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１４７：（Ｓ）－４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２３．３．
化合物１４８：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１４９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．９３－３．１２（ｍ，２Ｈ）２．８０－２．９２（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．２１－２．３２（ｍ，１Ｈ）２．００－２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８４－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．８２（ｍ，４Ｈ）０．５６－０．７０（ｍ，４Ｈ）。
化合物１５０：４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５２：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（４２ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．２３－３．５３（ｍ，６Ｈ）２．５８－２．９０（ｍ，５Ｈ）２．４０－２．５４（ｍ，１Ｈ）２．２３－２．３９（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．９６（ｍ，６Ｈ）０．８４－１．０５（ｍ，４Ｈ）。
化合物１５３：２－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５４：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に取り込み、これにＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５３－４．６８（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．５７（ｍ，６Ｈ）２．２０－２．８５（ｍ，７Ｈ）１．４７－１．９４（ｍ，６Ｈ）０．７９－１．０２（ｍ，４Ｈ）。
化合物１５５：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５６：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロ－ピリミジン（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．２６－３．５１（ｍ，６Ｈ）２．６４－２．８６（ｍ，５Ｈ）２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６３－１．９６（ｍ，７Ｈ）０．８８－１．０７（ｍ，６Ｈ）０．６２－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
化合物１５７：４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物１５８：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中に取り込み、これに４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．５７－７．７１（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２５－３．５７（ｍ，６Ｈ）２．２６－２．８７（ｍ，７Ｈ）１．６３－１．９８（ｍ，６Ｈ）０．９９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物１５９：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６３、３２４．４１μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（３ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９９ｍｇ、８１１μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．５５－７．７１（ｍ，６Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４６－３．６０（ｍ，３Ｈ）３．３３－３．４５（ｍ，３Ｈ）２．７４－３．０４（ｍ，５Ｈ）２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７０－２．０６（ｍ，６Ｈ）０．９２－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
化合物１６０：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６２：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［シクロプロピル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ９．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８７（ｍ，１Ｈ）７．７３－７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４２－７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１２－３．２９（ｍ，３Ｈ）２．８２－３．０８（ｍ，３Ｈ）２．４６－２．６６（ｍ，５Ｈ）２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，５．５０Ｈｚ，６Ｈ）０．４３－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
化合物１６３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．２５，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）３．３６－３．７４（ｍ，６Ｈ）２．４８－３．０５（ｍ，７Ｈ）１．６６－２．１２（ｍ，６Ｈ）０．９４－１．３１（ｍ，４Ｈ）。
化合物１６４：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６６：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６７：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６８：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６９：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７０：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７１：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３８－８．６８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．２４－６．７２（ｍ，２Ｈ）５．０２－５．１７（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．５６－３．７３（ｍ，２Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ）２．７８－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４８－２．７４（ｍ，２Ｈ）１．７５－２．０１（ｍ，６Ｈ）。
化合物１７３：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７４：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７５：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７６：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７７：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７８：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８３ｍｇ、５９４μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８－６．１８（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．３４－３．４７（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．９２（ｍ，９Ｈ）２．１０－２．２７（ｍ，２Ｈ）１．８５－１．９６（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｔｄ，Ｊ＝１４．７２，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）１．４６－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
化合物１７９：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物１８０：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１８１：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１９．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．８３（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．２７（ｍ，２Ｈ）２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ）２．５５－２．６７（ｍ，５Ｈ）２．１３－２．４４（ｍ，７Ｈ）１．８１－２．０７（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）１．２８－１．４２（ｍ，２Ｈ）。注記：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸は、化合物１４０と類似の方法で調製した。
化合物１８２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４００ｍｇ、７０６μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５－８．７８（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．３９－４．４８（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．５４－２．６９（ｍ，５Ｈ）２．１４－２．４４（ｍ，７Ｈ）１．９０－２．００（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）１．７５（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１８３：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３８－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．８０（ｍ，１２Ｈ）２．００－２．２３（ｍ，２Ｈ）１．８７－１．９８（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．８５（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１８４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１８５：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．３７（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．５３－２．７０（ｍ，５Ｈ）２．１４－２．４７（ｍ，７Ｈ）１．６７－１．９８（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｑ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．２６－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１８６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（７０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４９－６．５７（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０６－３．２０（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．８２（ｍ，１０Ｈ）２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．９８－２．２５（ｍ，２Ｈ）１．７２－１．９４（ｍ，４Ｈ）１．５０－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
化合物１８７：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０６－３．１９（ｍ，１Ｈ）２．５５－２．８４（ｍ，１０Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６５－２．０５（ｍ，５Ｈ）１．４７－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１８８：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．４７（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．１９（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．８２（ｍ，１２Ｈ）２．００－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．８６－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．８５（ｍ，３Ｈ）１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ）０．８８－１．００（ｍ，２Ｈ）０．５７－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１８９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000123
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３６ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．４３－７．５６（ｍ，６Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，２Ｈ）３．０２－３．１３（ｍ，１Ｈ）２．４７－２．８１（ｍ，１０Ｈ）２．０６－２．４３（ｍ，４Ｈ）１．９２（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．６４（ｔｑ，Ｊ＝１４．２４，６．８９Ｈｚ，２Ｈ）１．４５（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000124
工程１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４，６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２５ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４２－７．５２（ｍ，４Ｈ）６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４５－４．７２（ｍ，１Ｈ）３．３６－３．５１（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．３０，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．５８－２．８４（ｍ，１０Ｈ）２．３４－２．５３（ｍ，２Ｈ）２．００－２．２８（ｍ，２Ｈ）１．７２－１．９４（ｍ，４Ｈ）１．４８－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－フェニルピリミジン（８２ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９－８．２８（ｍ，３Ｈ）７．３６－７．４７（ｍ，４Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．１９（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．８４（ｍ，１０Ｈ）２．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）１．７１－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．５１－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９３：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３８－３．４９（ｍ，２Ｈ）３．０８－３．２０（ｍ，１Ｈ）２．５５－２．８４（ｍ，１２Ｈ）２．０８－２．２７（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．９７（ｍ，４Ｈ）１．５９（ｑ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000125
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１１３ｍｇ、５８３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２２２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２９３ｍｇ、５２９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２１－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，４Ｈ）２．１７－２．４８（ｍ，８Ｈ）１．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２７，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．６８－１．８３（ｍ，３Ｈ）１．５２（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．２８－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（１６５μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．８６（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１－３．５９（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．７６－１．９９（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９μｍｏｌ）および３－ブロモピリジン（３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．２４（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．９９，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，５．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．２７－３．３１（ｍ，３Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）２．９４－３．０６（ｍ，３Ｈ）２．６９（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．０５－２．２３（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．６７－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．９２，５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１９８：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１９９：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000126
工程１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３７４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（３９ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８－６．６７（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６５，６．２３，３．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２３（ｍ，３Ｈ）２．９７－３．０６（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．２８－２．３９（ｍ，１Ｈ）１．９３－２．０４（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．６３－１．７４（ｍ，４Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２０１：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０２：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０３：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、２３２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－メトキシピリミジン（２８ｍｇ、１９４μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９４μＬ、３８８μＬ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１００ｍｇ、１８４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（３３３μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４７－７．６２（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１８－６．２８（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１９（ｓ，４Ｈ）２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，４Ｈ）２．３１－２．４３（ｍ，５Ｈ）１．８６－１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７１－１．７８（ｍ，３Ｈ）１．５４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７３，７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２０５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いでｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２６０ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８０－４．８７（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．４１－３．５６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．６５，１．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．７７－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５４－２．５８（ｍ，３Ｈ）２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ）２．２９－２．４２（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，４Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２０６：２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２０８：２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）および４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、２８６．４０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を含有する第１分画を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，４Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．２２－３．２９（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．１９（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．３２－２．４３（ｍ，１Ｈ）２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．５２，６．０４Ｈｚ，２Ｈ）１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１０：（Ｒ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、３５２μｍｏｌ）および４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリミジン（５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９３μＬ、５８６ｍｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（７５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１１－３．２０（ｍ，１Ｈ）２．９２－３．１０（ｍ，４Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｄｑ，Ｊ＝１４．２２，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２２，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）１．８３－１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１１：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000127
工程１：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（９ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・酢酸塩（３００ｍｇ、５２４μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１９ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（２．９２ｍＬ、２５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、３４９μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（４６ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９１μＬ、５８２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．００（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）４．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３７，６．１７，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．０４－３．１４（ｍ，３Ｈ）３．０２（ｓ，６Ｈ）２．９６－３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．１９－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６６，５．８４Ｈｚ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１４：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸イソプロピル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（３００ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．６０ｍＬ）に、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９－７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５２－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．６９－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．３５（ｍ，３Ｈ）３．０２－３．３０（ｍ，５Ｈ）２．９３－３．０２（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｑ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．２７－２．４４（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝９．７６，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，４Ｈ）１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１０，６．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１８：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１９：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－２－（４－ピリジル）ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３７－３．５１（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）２．７２－２．８３（ｍ，４Ｈ）２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．７５－２．０７（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２１：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、４５７μｍｏｌ）および２－クロロ－６－（４－ピリジル）ピラジン（７３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８１μＬ、７６２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）８．７０－８．８２（ｍ，３Ｈ）８．３３－８．３７（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．８０－４．８６（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．４４－３．５８（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．４４（ｍ，５Ｈ）３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．１４－３．２４（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．４７－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３１－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６８，６．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．７４－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６０μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニル－ピラジン（７３ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２８０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１．１ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ）７．９７－８．０４（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．４７（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１７，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．６９－３．７９（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．４８（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．２３－３．２９（ｍ，２Ｈ）２．９８－３．１５（ｍ，４Ｈ）２．５６－２．７０（ｍ，４Ｈ）２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．１３－２．２５（ｍ，１Ｈ）１．７０－１．８６（ｍ，６Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２６：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２７：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２８：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）および２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４９ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８８μＬ、５７６μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２－７．６６（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．８６－４．８８（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．９４（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．４９－３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．７７－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７６－１．９８（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．０３－５．１３（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．８１－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４１－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３２－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ）２．７３－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４７－２．７２（ｍ，２Ｈ）１．７６－１．９９（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３０：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、４５８μｍｏｌ）および６－クロロ－９Ｈ－プリン（５９ｍｇ、３８２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４８９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５１２μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６７－３．８７（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．２９（ｍ，２Ｈ）２．９９－３．１８（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｑ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．２８－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ）１．８０－１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４７，６．０５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000128
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４６ｍｇ、３７４μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．３７，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．８０－４．８５（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４３－３．５４（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１７－３．３０（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，４Ｈ）２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ）２．３７－２．５０（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．９８（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．２１，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２７，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．２０－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．７３－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．７３（ｍ，５Ｈ）２．３１－２．４６（ｍ，４Ｈ）１．８３－２．０２（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．３６－１．６２（ｍ，４Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３５：２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３７ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．７５－４．８２（ｍ，１Ｈ）３．６６－３．８４（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．５５（ｍ，６Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．７５－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．３０－２．５５（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物２３７：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３８：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４０：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４１：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４３：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１９４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．８５（ｍ，１Ｈ）３．６５－３．８３（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．５４（ｍ，６Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５１－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３４－２．４４（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．００（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物２４４：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４５：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．８６－６．２１（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．４６（ｍ，８Ｈ）２．５６－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．１８－２．４４（ｍ，４Ｈ）１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．５７－１．７５（ｍ，４Ｈ）。
化合物２４７：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７８－６．１７（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６３－３．０９（ｍ，１０Ｈ）２．２６－２．４２（ｍ，１Ｈ）１．９７－２．２０（ｍ，３Ｈ）１．５７－１．９６（ｍ，６Ｈ）。
化合物２４９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２５０：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４７－６．５８（ｍ，２Ｈ）５．８３－６．１６（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６２（ｍ，１Ｈ）３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．９６（ｍ，１０Ｈ）２．０３－２．２６（ｍ，４Ｈ）１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，４Ｈ）１．６３－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
化合物２５１：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２５２：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000129
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に１７時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８０－６．１３（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３７－３．４７（ｍ，２Ｈ）２．５８－３．０１（ｍ，１０Ｈ）１．６１－２．２６（ｍ，１０Ｈ）。
化合物２５４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８ １－６．１６（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ）２．９０－３．０２（ｍ，２Ｈ）２．６４－２．８２（ｍ，８Ｈ）２．０８－２．３０（ｍ，４Ｈ）１．７４－１．９４（ｍ，４Ｈ）１．５９－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
化合物２５５：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３４．９３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－６．１７（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．８７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．５９－３．０７（ｍ，１０Ｈ）２．２６－２．４５（ｍ，１Ｈ）１．６１－２．１９（ｍ，９Ｈ）。
化合物２５６：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（９５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．６７，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｔｄ，Ｊ＝１．９１，８．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６－７．９２（ｍ，２Ｈ）７．４４－７．５７（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７－６．１４（ｍ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．６０－３．０９（ｍ，１０Ｈ）２．２３－２．５１（ｍ，２Ｈ）２．００－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．５５－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000130
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８７μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３２－７．５７（ｍ，６Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７９－６．１２（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．９８（ｍ，１０Ｈ）１．８５－２．２５（ｍ，６Ｈ）１．４５－１．７１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２５８：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（６７ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３２－７．５７（ｍ，６Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７９－６．１２（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．９８（ｍ，１０Ｈ）１．８５－２．２５（ｍ，６Ｈ）１．４５－１．７１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２５９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６０：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６１：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５０－８．６５（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．３７－４．４９（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．９０－３．２３（ｍ，６Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．５８－２．６７（ｍ，２Ｈ）１．９８－２．３１（ｍ，４Ｈ）１．８８－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．８３（ｍ，４Ｈ）。
化合物２６２：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４０－４．６４（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８８－３．２９（ｍ，６Ｈ）２．６１－２．７５（ｍ，４Ｈ）２．２９－２．４３（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝５．００，１４．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．９５－２．１１（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．９２（ｍ，６Ｈ）。
化合物２６４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）ＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５９，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．６３（ｍ，３Ｈ）３．２６－３．４０（ｍ，６Ｈ）３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．３８（ｑｄ，Ｊ＝５．４３，１８．９４Ｈｚ，１Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．１３（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｑ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物２６５：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６６：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．２６（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１４－３．５０（ｍ，８Ｈ）２．６１－２．７８（ｍ，４Ｈ）２．２１－２．５２（ｍ，４Ｈ）１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物２６７：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５６ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．３２（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５４－４．６４（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．４０（ｍ，８Ｈ）２．６０－２．７２（ｍ，４Ｈ）１．９７－２．４４（ｍ，４Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，３Ｈ）１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，４Ｈ）０．９０－１．００（ｍ，２Ｈ）０．５７－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000131
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５４－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．５１（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．４３（ｍ，２Ｈ）２．８９－３．２７（ｍ，６Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）１．９６－２．２９（ｍ，４Ｈ）１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．８１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２６９：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．４９（ｍ，２Ｈ）３．３７－３．４２（ｍ，２Ｈ）２．８３－３．２３（ｍ，６Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５９－２．６６（ｍ，２Ｈ）１．９８－２．３１（ｍ，４Ｈ）１．８６－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
化合物２７０：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中溶液に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７（ｓ，１Ｈ）８．０７－８．１６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４１－４．６２（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８４－３．２９（ｍ，６Ｈ）２．５８－２．７８（ｍ，４Ｈ）２．２６－２．４４（ｍ，１Ｈ）１．９５－２．２２（ｍ，３Ｈ）１．６５－１．９３（ｍ，６Ｈ）。
化合物２７１：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000132
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６５０μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．４１－７．４９（ｍ，３Ｈ）７．１９－７．２４（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．４９（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，６．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．８４－３．２５（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｑ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．８３－２．０９（ｍ，４Ｈ）１．５８－１．７７（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022526818000133
（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４，６－ジクロロピリミジン（５６ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６４ｍｇ、３４２μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．３２－７．５７（ｍ，６Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７９－６．１２（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．９８（ｍ，１０Ｈ）１．８５－２．２５（ｍ，６Ｈ）１．４５－１．７１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２７４：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７６：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７７：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２７８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７９ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．１５－５．３３（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．６４－３．７０（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６３（ｍ，２Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ）３．４０（ｓ，５Ｈ）２．７７－２．８４（ｍ，４Ｈ）２．４９－２．６９（ｍ，２Ｈ）１．７９－１．９８（ｍ，６Ｈ）。
化合物２７９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８０：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８１：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３８ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０３（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．７５－４．８１（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．６５，５．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８１－２．９５（ｍ，４Ｈ）２．７６－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，３Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．０２－２．２０（ｍ，２Ｈ）１．８０－１．９１（ｍ，３Ｈ）１．６９－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５７－１．６８（ｍ，２Ｈ）０．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．５４Ｈｚ，２Ｈ）０．５５－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
化合物２８３：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２８４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４０２μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７１ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．０９－５．２８（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．６２－３．７３（ｍ，３Ｈ）３．５４－３．６２（ｍ，１Ｈ）３．４２－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４９－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４５（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７４，５．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．７４－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
化合物２８５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000134
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－４－フェニルピリジン（５２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。注記：ｔ－ブチルエステルは、化合物２１３と類似の方法で調製した。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（４ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４－７．６２（ｍ，４Ｈ）７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１７－５．４０（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２－３．５５（ｍ，８Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，４Ｈ）２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．５９－１．８５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000135
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．９０－８．０２（ｍ，３Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５－４．８０（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．５０（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，５Ｈ）２．５２－２．７７（ｍ，７Ｈ）２．２９－２．４７（ｍ，３Ｈ）２．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３４，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）１．７７－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ）１．４５－１．５６（ｍ，２Ｈ）１．３１－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
化合物２８９：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９０：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９１：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９２：２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９３：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９４：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９５：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９６：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９７：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９８：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９９：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３００：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３０１：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０２：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６９ｍｇ、３５６μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３６、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸中間体を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸中間体（１８９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（３ｍＬ）中のフェニルボロン酸（４３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）と混合し、これにＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．３８－７．４５（ｍ，３Ｈ）７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ）６．８３－７．００（ｍ，３Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７９，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．４１（ｍ，３Ｈ）３．２０－３．３０（ｍ，２Ｈ）２．８８－３．１１（ｍ，３Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．２２－２．３２（ｍ，１Ｈ）２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．５５－１．７２（ｍ，４Ｈ）。
化合物３０３：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０４：４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０６：４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０７：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０８：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０９：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３１０：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５９－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．６７－１．９０（ｍ，５Ｈ）。
化合物３１１：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５１ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．０９（ｍ，４Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．７８（ｍ，８Ｈ）２．７３－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ）１．７０－２．０１（ｍ，７Ｈ）０．９３－１．１１（ｍ，２Ｈ）０．６１－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
化合物３１２：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（６２ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９－８．４５（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０－７．８０（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，３Ｈ）７．１９－７．２９（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８５（ｍ，４Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１０－４．１７（ｍ，２Ｈ）３．３４－３．４８（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．９３－２．９４（ｍ，１Ｈ）２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ）２．５０－２．７５（ｍ，４Ｈ）２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）１．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
化合物３１３：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２０２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、６７２μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３８－７．５５（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０４（ｍ，２Ｈ）６．８３－６．９３（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４９－４．５８（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．８４－３．１１（ｍ，３Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．４９－２．６１（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．４９－１．７５（ｍ，４Ｈ）。
化合物３１４：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（８３ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８－７．８５（ｍ，１Ｈ）７．６８－７．７５（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０－６．７８（ｍ，２Ｈ）６．６２－６．７０（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．０４－４．１８（ｍ，２Ｈ）３．１２－３．２９（ｍ，４Ｈ）３．０９－３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９３－３．０９（ｍ，３Ｈ）２．７７－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．６８（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７２，９．７７，５．００，５．００Ｈｚ，１Ｈ）２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ）１．６５－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
化合物３１５：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１９．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．０３（ｍ，４Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２－４．４５（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）３．４８－３．７７（ｍ，５Ｈ）３．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．６６－２．８６（ｍ，５Ｈ）２．４９－２．６２（ｍ，１Ｈ）１．７７－２．０１（ｍ，１Ｈ）１．６８－２．０３（ｍ，６Ｈ）。
化合物３１６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７３ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，３Ｈ）３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．９２－３．１８（ｍ，４Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６９，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３１７：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４８－８．６３（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ）２．８７－３．２６（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｄｑ，Ｊ＝１４．０３，７．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１１－１．２０（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000136
工程１：Ｎ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：０℃での４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（１５ｇ、４７．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（８．５０ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ）、次いで、２－エトキシエタンアミン（４．６７ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥでトリチュレートし、次いで、固体を濾去し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５２－３．６０（ｍ，４Ｈ）３．４６－３．５２（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．４３（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．１７－２．２５（ｍ，２Ｈ）１．８６－２．０４（ｍ，４Ｈ）１．１７－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：１０℃でのＬｉＡｌＨ４（２．１５ｇ、５６．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物にＮ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（７．５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を、Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）、次いで、再度Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）３．４５－３．５６（ｍ，４Ｈ）３．３６－３．４３（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．６１－２．７１（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）１．８４－１．９５（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１－１．６１（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃でのＮ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１１ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１１．５７ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１７０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３．４０ｍＬ、５９．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．６１ｇ、５９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．２４－７．３９（ｍ，５Ｈ）７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．９９－５．１３（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）３．６８－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．５２（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．１７，５．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．３９－２．７５（ｍ，１０Ｈ）２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ）１．９６－２．００（ｍ，１Ｈ）１．８０－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．５５－１．７０（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．４１（ｍ，５Ｈ）６．６０－６．６８（ｍ，１Ｈ）５．０５－５．１７（ｍ，１Ｈ）５．０５－５．１７（ｍ，１Ｈ）４．２２－４．３６（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４８－３．５９（ｍ，４Ｈ）３．３３－３．４５（ｍ，３Ｈ）３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．６８－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．２６－２．４５（ｍ，１Ｈ）２．０５－２．２３（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０３（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１２－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
工程５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．５２－７．６４（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１－３．６０（ｍ，８Ｈ）２．６９－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．３８－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．３５（ｍ，１Ｈ）１．８６－２．０２（ｍ，５Ｈ）１．７４－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．１２－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
工程６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，４．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｑ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｔｄ，Ｊ＝５．４６，２．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６－３．２８（ｍ，６Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）２．５５－２．６４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｄｑ，Ｊ＝１４．１９，７．１８Ｈｚ，１Ｈ）２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３１９：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）８．１３－８．１７（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．２１（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６２－３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，３Ｈ）３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５３－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２０：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，２Ｈ）７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．４６－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．９２－３．２９（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．５０－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６２－１．８０（ｍ，４Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（７２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．４２（ｍ，２Ｈ）２．９２－３．３０（ｍ，６Ｈ）２．５４－２．７７（ｍ，４Ｈ）２．２２－２．３４（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．９０（ｍ，６Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２２：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７３ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４４－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．４２（ｍ，３Ｈ）２．９０－３．２８（ｍ，５Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２３：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３２－８．４４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．３７－３．６４（ｍ，８Ｈ）３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．７３－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４７－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．２８－２．４１（ｍ，１Ｈ）１．７１－２．０１（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，２Ｈ）０．７０－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000137
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．３２－３．６３（ｍ，１０Ｈ）２．７５－２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４７－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７４－２．００（ｍ，６Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２５：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，４．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．４０（ｍ，３Ｈ）２．９０－３．２９（ｍ，５Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．２２－２．３６（ｍ，１Ｈ）２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（７６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６３－７．７３（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０４－５．１２（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４４－３．６２（ｍ，８Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，２Ｈ）２．７７－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）１．７８－１．９８（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２７：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４４－３．６７（ｍ，８Ｈ）３．３３－３．４０（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ）１．７２－２．０５（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３２８：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．１１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８－８．６６（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２－７．８９（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．６０（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）３．０９－３．２９（ｍ，５Ｈ）２．９４－３．０２（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．４１－２．５７（ｍ，３Ｈ）２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．８３（ｍ，６Ｈ）１．０３－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０２－１．１０（ｍ，１Ｈ）。
化合物３２９：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４２－７．５７（ｍ，５Ｈ）７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ）６．３４－６．４１（ｍ，１Ｈ）４．４１－４．４８（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．５２（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８８－３．２９（ｍ，５Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．０８－２．２９（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．５４－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．１３－１．１９（ｍ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000138
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。注記：ｔ－ブチルエステル出発物質は、実施例２１３と類似の方法で調製した。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．６０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）２．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７９－１．９１（ｍ，５Ｈ）１．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
化合物３３１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３３２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９９－８．１３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ）２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ）２．６５－２．９４（ｍ，７Ｈ）２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．２４－２．３８（ｍ，１Ｈ）２．０７－２．２２（ｍ，１Ｈ）１．５５－２．０３（ｍ，９Ｈ）。
化合物３３３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７７ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．３２－３．５０（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．６０－２．８２（ｍ，８Ｈ）２．１０－２．２５（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．８２（ｍ，２Ｈ）１．５６－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
化合物３３５：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０６－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．２３－７．３９（ｍ，１Ｈ）６．４０－６．５４（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．８３（ｍ，１Ｈ）３．３３－３．４２（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．７８－２．９７（ｍ，４Ｈ）２．５８－２．７４（ｍ，５Ｈ）２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．１１－２．２２（ｍ，１Ｈ）１．８２－１．９５（ｍ，５Ｈ）１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000139
工程１：７－（４－（（２－アセトアミドエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃でのＮ－（２－アミノエチル）アセトアミド（１８．８ｍＬ、１９７．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８．２６ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３７．６ｍＬ、６５７．０７ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－７－（４－（（２－アセトアミドエチル）（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃での７－（４－（（２－アセトアミドエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸メチル（１３．４５ｇ、５０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（４．０ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．６５ｇ、６９．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（２－アセトアミドエチル）（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸メチル（３．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１）（５０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝４に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（２Ｓ）－４－［２－アセトアミドエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－アミノ－ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２８（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２－３．５１（ｍ，３Ｈ）２．７６－２．９１（ｍ，３Ｈ）２．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ）２．６０－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．６９－１．８４（ｍ，２Ｈ）１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ）１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
化合物３３７：（Ｓ）－２－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３９：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000140
工程１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）２．６３－２．７８（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，１Ｈ）２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，５Ｈ）１．６６－１．７６（ｍ，４Ｈ）。
化合物３４１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（２９ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μＬ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９３－７．１２（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．１４（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｓ，６Ｈ）２．５４－２．６８（ｍ，５Ｈ）２．３３－２．４５（ｍ，３Ｈ）１．６７－１．９６（ｍ，７Ｈ）１．４８－１．６０（ｍ，２Ｈ）１．３１－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
化合物３４２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７６ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２４－７．３４（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２－３．４３（ｍ，３Ｈ）３．３２－３．４４（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，６Ｈ）２．４７－２．６６（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．９４（ｍ，５Ｈ）１．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
化合物３４３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０６（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．３４－３．４４（ｍ，３Ｈ）３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ）２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ）２．６６－２．７７（ｍ，５Ｈ）２．５６－２．６５（ｍ，３Ｈ）２．０５－２．２５（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．７９（ｍ，３Ｈ）１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ）０．８５－０．９７（ｍ，２Ｈ）０．５３－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
化合物３４４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリミジン（３２ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．０５－３．１８（ｍ，２Ｈ）２．５２－２．７２（ｍ，６Ｈ）２．３２－２．４９（ｍ，４Ｈ）１．６７－１．９９（ｍ，７Ｈ）１．４９－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８９，６．７３Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）。
化合物３４５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １３．９５－１４．３５（ｍ，１Ｈ）１０．３６－１０．８１（ｍ，１Ｈ）８．２２－８．４５（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．００－７．１３（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．４０－３．４７（ｍ，６Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，４Ｈ）２．６４－２．８１（ｍ，４Ｈ）２．２７－２．４６（ｍ，２Ｈ）１．６３－１．８８（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2022526818000141
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０９ｍｇ、５６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６４．６５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．４８（ｍ，４Ｈ）２．５９－３．０６（ｍ，１０Ｈ）２．０６－２．２６（ｍ，２Ｈ）１．８３－１．９８（ｍ，５Ｈ）１．５９－１．８１（ｍ，４Ｈ）。
化合物３４７：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．４９（ｍ，４Ｈ）２．６４－２．８８（ｍ，１０Ｈ）２．２５（ｑ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）１．８５－１．９６（ｍ，５Ｈ）１．５０－１．８１（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022526818000142
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ）６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．２２－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．１６（ｍ，２Ｈ）２．５１－２．８４（ｍ，７Ｈ）２．４４－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３６－２．４３（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３３，６．７９Ｈｚ，１Ｈ）１．７９－１．８５（ｍ，１Ｈ）１．７１－１．７９（ｍ，５Ｈ）１．５３（ｑ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ）１．３５－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000143
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロキノキサリン（４６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物に２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１６，５．６２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５－４．４３（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．１５（ｍ，２Ｈ）２．５２－２．７１（ｍ，７Ｈ）２．３３－２．４８（ｍ，３Ｈ）１．８６－２．０５（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．７７（ｍ，５Ｈ）１．４８－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３４－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000144
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２７－８．３５（ｍ，２Ｈ）８．１４－８．２０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ）６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３９－６．６１（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．０１－３．２５（ｍ，４Ｈ）２．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，６．６６Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，４Ｈ）２．３１－２．４３（ｍ，２Ｈ）１．８６－２．０５（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．７８（ｍ，５Ｈ）１．３３－１．６２（ｍ，６Ｈ）。
化合物３５１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、５１３μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３１ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，６Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．６０（ｍ，１０Ｈ）２．７３－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）１．９４－２．１０（ｍ，５Ｈ）１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
Figure 2022526818000145
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン（５７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）８．１３－８．１９（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９７－７．０５（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２０－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．１１－３．１８（ｍ，２Ｈ）２．５１－２．８０（ｍ，８Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｄｑ，Ｊ＝１３．６６，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）１．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．７９（ｍ，５Ｈ）１．４９－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３６－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
化合物３５４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ、５６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，３Ｈ）３．４５－３．５５（ｍ，３Ｈ）３．３３－３．４４（ｍ，４Ｈ）２．７７－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．６１－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７５－２．１０（ｍ，９Ｈ）。
化合物３５５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５６：（Ｓ）－２－（［４，４’－ビピリジン］－２－イルアミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000146
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３３－７．５０（ｍ，４Ｈ）６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．５２－２．８０（ｍ，８Ｈ）２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ）１．８３－２．０８（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．８１（ｍ，５Ｈ）１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物３５８：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５９：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６０：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３３４ｕＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．７９（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６－８．１５（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４７－３．６２（ｍ，６Ｈ）３．３３－３．４０（ｍ，４Ｈ）２．５４－２．８５（ｍ，６Ｈ）１．９２－１．９９（ｍ，５Ｈ）１．７４－１．９０（ｍ，４Ｈ）。
化合物３６１：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５９ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３３－８．７６（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．５５（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．３７－３．４６（ｍ，２Ｈ）２．８５－３．０５（ｍ，１０Ｈ）２．７２－２．７７（ｍ，２Ｈ）２．６０－２．６７（ｍ，２Ｈ）２．０４－２．２８（ｍ，２Ｈ）１．８４－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６０－１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物３６３：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０μＬ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．９１－４．９４（ｍ，１Ｈ）３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）２．９１－２．９９（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．５６－２．７１（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．８７－２．０１（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．８７（ｍ，４Ｈ）１．５０－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
化合物３６５：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２８（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７９（ｍ，２Ｈ）３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７８，７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．８５－２．９２（ｍ，５Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．１４－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ）１．８８（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．５９－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
化合物３６６：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６７：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６８：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．５５－３．７２（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．９２－３．００（ｍ，１Ｈ）２．８２－２．９２（ｍ，４Ｈ）２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１５－２．２７（ｍ，１Ｈ）１．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７１（ｍ，２Ｈ）１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ）０．８４－０．９７（ｍ，２Ｈ）０．５１－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
化合物３７０：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000147
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．３４－３．４６（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．８５－２．９２（ｍ，４Ｈ）２．５１－２．７９（ｍ，７Ｈ）２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．６５－１．８２（ｍ，２Ｈ）１．４７－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
化合物３７２：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８６ｍｇ、６１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４４５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．５６－８．６５（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２－７．８５（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，５．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）２．７０－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．５０－２．６８（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．９２（ｍ，６Ｈ）。
化合物３７３：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３７４：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000148
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１６０．９３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５６ｍｇ、４５９μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．５５－７．６５（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．７７－４．７８（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．２８（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，３Ｈ）３．１８－３．３１（ｍ，３Ｈ）２．８４－２．９９（ｍ，６Ｈ）２．６２－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
化合物３７６：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３７７：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（３－ピリジル）キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３３４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，エタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．５６－８．６５（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２－７．８５（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，５．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）２．７０－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．５０－２．６８（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．９２（ｍ，６Ｈ）。
化合物３７８：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
Figure 2022526818000149
工程１：（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に鉱油中６０ｗｔ％ＮａＨ分散物（８．１９ｇ、２０４．７２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（１９．９２ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程２：２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エタンアミン・塩酸塩：（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１１１ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程３：７－（４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エタンアミン・塩酸塩（１１．９４ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＨＯＡｃ（５．６４ｍＬ、９８．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：７－（４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（８．５３ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（２．７６ｍＬ、４８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２３ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との混合物中に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１３．２０ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１８ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６２ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５－６．１６（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０１，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｔｄ，Ｊ＝１４．７３，３．６７Ｈｚ，２Ｈ）３．４９－３．６４（ｍ，５Ｈ）３．３２－３．４０（ｍ，３Ｈ）２．７４－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．４６－２．７３（ｍ，２Ｈ）１．７５－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物３８０：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８１：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（５６ｍｇ、６６５μｍｏｌ）、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９１ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．８４－６．１７（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．４４－３．５５（ｍ，５Ｈ）３．３２－３．４４（ｍ，３Ｈ）２．７２－２．８８（ｍ，４Ｈ）２．４４－２．５６（ｍ，１Ｈ）２．２４－２．３８（ｍ，１Ｈ）１．７３－２．００（ｍ，６Ｈ）。
化合物３８２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８４－６．１５（ｍ，１Ｈ）５．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１４．７９，３．５５Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．５４（ｍ，５Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，３Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４３－２．６９（ｍ，２Ｈ）１．７７－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物３８３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（６５ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０－６．２２（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｔｄ，Ｊ＝１４．６７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．５５（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．４６（ｍ，３Ｈ）３．２５－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．４１－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．２１－２．３４（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７７，６．０４Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物３８４：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－６．１７（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１４．７０，３．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．４５－３．５７（ｍ，５Ｈ）３．３２－３．４５（ｍ，３Ｈ）２．７２－２．９０（ｍ，４Ｈ）２．４３－２．５６（ｍ，１Ｈ）２．２５－２．４０（ｍ，１Ｈ）１．７０－２．０３（ｍ，６Ｈ）。
化合物３８５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３８７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３９１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９２：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９６：２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３９８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４００：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０１：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０３：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０４：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０５：４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４０６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０８：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１６：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１８：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２０：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２５：（Ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４２６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２７：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４２８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３０：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３１：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４３２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３８：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４３９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４４７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４８：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４９：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５０：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５２：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５４：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５５：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５８：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５９：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６０：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６１：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６２：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６３：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４６８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４７２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７７：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８０：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８２：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４８４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８９：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９２：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９４：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４９６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９８：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９９：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５００：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０２：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０４：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０６：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５０８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１０：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１１：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５１２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１８：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５１９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２３：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２６：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５２７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２８：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２９：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３０：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３２：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３３：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３４：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３５：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４０：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４２：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４６：（Ｓ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４７：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５４８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５０：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５１：（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５８：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５５９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６３：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６６：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５６７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６８：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６９：（Ｓ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７０：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７２：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７３：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７４：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７５：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８０：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８２：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８３：（Ｓ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５８８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５９２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５９９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６００：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６０７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６２８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６３２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６３９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６４７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６６：（Ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチルを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３。［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．３。
化合物６６７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンおよび（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸を用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３。［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．３。
化合物６６８：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、２－クロロキノキサリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３。［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．３。
化合物６６９：（２Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６７０：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６８ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．４９（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ）２．８０－３．１９（ｍ，６Ｈ）２．５９－２．７２（ｍ，４Ｈ）１．９４－２．３１（ｍ，４Ｈ）１．８６（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．６３－１．７９（ｍ，４Ｈ）。
化合物６７１：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（１０２ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｔｄ，Ｊ＝１．８６，８．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７－７．９０（ｍ，２Ｈ）７．４８－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．９０－４．９３（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６０（ｍ，２Ｈ）３．２３－３．３２（ｍ，３Ｈ）２．８９－３．１９（ｍ，５Ｈ）２．５５－２．６６（ｍ，４Ｈ）２．４１－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ）１．９５－２．１５（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．８５（ｍ，６Ｈ）。
化合物６７２：（Ｒ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。実施例２１３のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．２３－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．１６（ｍ，３Ｈ）３．０３（ｓ，６Ｈ）２．９３－３．０１（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．２２－２．３４（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．３３，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６７３：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。実施例２１０のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３６－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．２９－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．９０－３．１９（ｍ，５Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５５－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．２２－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，５．５１Ｈｚ，１Ｈ）１．８７（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．２７（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６７４：（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。実施例２０９のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５４－３．６７（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，１Ｈ）３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０２－３．２２（ｍ，２Ｈ）２．６９－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．７４Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｓ，１Ｈ）１．８５－１．９７（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022526818000150
工程１：４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル。０℃で、２，２－ジフルオロペンタン二酸ジエチル（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（６／４ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８２．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値１８３．４。
工程２：５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル。０℃で、４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２６４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。臭化ベンジル（６．６ｍｍｏｌ、７８４μＬ）を添加し、ゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル（１．１７ｇ、収率９７％）を得た。
工程３：５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド。５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル（１．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、４．３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸（７２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３４６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、それをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値２８８．１０。
工程４：６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン。０℃で、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、０．７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ）を得た。
工程５：２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン。６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２－アミノピリジン－３－カルボアルデヒド（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＬ－プロリン（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１：３）により精製して、２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値３２９．１８。
工程６：２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オール。２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０ｗｔ％、１５ｍｇ）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。フラスコに対して排気およびＨ２の充填を３回行い、次いで、Ｈ２雰囲気下にて１５時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、真空濃縮して、２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オールを得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４２．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値２４３．０２４。
工程７：２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタナール。室温での２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オール（３５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液にデス－マーチンペルヨージナン（６４ｇ、１５２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、２－メトキシエタン－１－アミン（１７ｍｇ、２１９μｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９９．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値３００．８３３。
工程８：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチル。２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０．５ｍＬ）中反応溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．２８；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４９．３３７。
工程９：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチル（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１）（１．０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３４．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３５．１８４。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸（１４ｍｇ、２６μｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０ｗｔ％、１ｍｇ）を添加した。フラスコに対して排気およびＨ２の充填を３回行い、次いで、Ｈ２雰囲気下にて１２時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．２３；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４０１．０６７。
工程１０：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。４－クロロキナゾリン（８ｍｇ、４９μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸（１３ｍｇ、３３μｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７μＬ、９７μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８５℃に１５時間加熱した。次いで、混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２９．４１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．２８－２．９４（ｍ，９Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
化合物６７６：（Ｓ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２８－８．６５（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．８７－７．０９（ｍ，３Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５０，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）３．３７－３．８６（ｍ，８Ｈ）２．４８－３．００（ｍ，６Ｈ）１．６９－２．１７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000151
工程１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．９７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５０－６．５７（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５１，７．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．６８－６．０８（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．５０－２．８４（ｍ，１０Ｈ）２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．０３（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．９１（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．５８－１．５９（ｍ，１Ｈ）１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ）。
化合物６７８：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１０３ｍｇ、２６４μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．３
化合物６７９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１５－５．３５（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）３．５４－３．７５（ｍ，６Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，５Ｈ）２．７７－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５３－２．７４（ｍ，２Ｈ）１．７９－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物６８０：（Ｓ）－４－（（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸（５ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液に硫酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４１．３；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４１．２４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．６２（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．６６（ｍ，９Ｈ）。
化合物６８１：（Ｓ）－４－（（３－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－アミノプロパン－１－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．２。
Figure 2022526818000152
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８８ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣカラムにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－７．０１（ｍ，２Ｈ）６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ）２．８２－３．３０（ｍ，６Ｈ）２．５９－２．８０（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）２．００－２．１２（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．９６（ｍ，６Ｈ）。
化合物６８３：（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。実施例２２４キラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．８７－１０．１２（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０１－８．１０（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．５３（ｍ，３Ｈ）６．５７－６．６５（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，３Ｈ）３．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，４Ｈ）２．１５－２．４１（ｍ，２Ｈ）１．６４－１．８６（ｍ，６Ｈ）１．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．２７，６．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６８４：（Ｓ）－４－（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４６．３。
化合物６８５：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［シクロプロピル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（６６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．４６（ｍ，２Ｈ）３．００－３．１７（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．９５（ｍ，７Ｈ）２．２９－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１４．７２，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－２．００（ｍ，７Ｈ）０．５４－０．７９（ｍ，４Ｈ）。
化合物６８６：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５２ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７８－７．０１（ｍ，４Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．０９－４．３２（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．４４（ｍ，２Ｈ）２．７６－３．２９（ｍ，６Ｈ）２．５２－２．７４（ｍ，４Ｈ）２．２３－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１４．７５，４．８６Ｈｚ，１Ｈ）１．６７－１．９１（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000153
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６－７．０８（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．１８（ｍ，２Ｈ）２．５１－２．７８（ｍ，８Ｈ）２．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）１．８６－２．０７（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．８３（ｍ，５Ｈ）１．４９－１．６１（ｍ，２Ｈ）１．３５－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
化合物６８８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｑｄ，Ｊ＝９．４１，１．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．５５－２．７５（ｍ，７Ｈ）２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｑ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）１．４６－１．５６（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物６８９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（１００ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．８５－６．２０（ｍ，１Ｈ）４．８２－４．８７（ｍ，１Ｈ）３．９３－４．０１（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１４．７７，３．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．４０－３．５７（ｍ，６Ｈ）３．３２－３．４０（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．３２－２．６５（ｍ，２Ｈ）１．７４－２．０３（ｍ，７Ｈ）１．０４－１．１２（ｍ，２Ｈ）０．７８－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
化合物６９０：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．５４－７．７７（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６－６．１９（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１４．７２，３．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．４１－３．６２（ｍ，６Ｈ）３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．７５－２．８６（ｍ，４Ｈ）２．３５－２．６６（ｍ，２Ｈ）１．７４－２．００（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000154
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。フェニルボロン酸（３８ｍｇ、３１５μｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、５２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．４０－７．５７（ｍ，５Ｈ）７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９０－６．３１（ｍ，２Ｈ）４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１５．２２，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．１８－３．２７（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．９３（ｍ，８Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．８９－２．０２（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．５８（ｍ，４Ｈ）。
化合物６９２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－（３－ピリジル）キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．１０，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５－７．９１（ｍ，２Ｈ）７．４６－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９－６．３８（ｍ，１Ｈ）５．６８－６．０３（ｍ，１Ｈ）４．９１－４．９３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．５８－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１４．５５，３．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．１７－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．０２－３．１５（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．０１－３．２８（ｍ，１Ｈ）２．８８－２．９９（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．６４（ｍ，４Ｈ）２．３７－２．５０（ｍ，１Ｈ）２．２５－２．３７（ｍ，１Ｈ）１．６１－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
化合物６９３：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６６μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．１３－７．２４（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７７－６．１３（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．６３－３．７５（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．８３－３．０７（ｍ，４Ｈ）２．５６－２．７３（ｍ，４Ｈ）２．１８－２．３１（ｍ，１Ｈ）２．０３－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．９１（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000155
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７．００ｍｇ、３９８．０８μｍｏｌ、１．１当量）および（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９１－６．２９（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６２－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．５６－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．７８（ｍ，８Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．８７－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８３（ｍ，３Ｈ）１．４７－１．６１（ｍ，２Ｈ）１．３３－１．４６（ｍ，１Ｈ）１．３３－１．４６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022526818000156
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－メトキシ－ピリミジン（４０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５７μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６－６．７９（ｍ，２Ｈ）５．２０－５．５１（ｍ，１Ｈ）４．５８－４．８２（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）３．３４－３．６５（ｍ，８Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６４－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）２．２０－２．３４（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．８５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000157
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（４４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．０７－１４．４９（ｍ，１Ｈ）１２．９９－１３．７６（ｍ，１Ｈ）１１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４４－８．９９（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．２５－５．４９（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．６４（ｍ，７Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）２．６４－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．３１－２．４５（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６４－１．８７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000158
工程１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリミジン（４７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．０７－１４．４９（ｍ，１Ｈ）１２．９９－１３．７６（ｍ，１Ｈ）１１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４４－８．９９（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．２５－５．４９（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．６４（ｍ，７Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．１２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）２．６４－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．３１－２．４５（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６４－１．８７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000159
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．５０－４．７６（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４７（ｍ，２Ｈ）３．１２－３．２１（ｍ，５Ｈ）２．５１－２．７０（ｍ，６Ｈ）２．２８－２．４６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６５－１．７４（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．２８－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000160
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２９－７．３７（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．２２－５．４８（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．６５（ｍ，８Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）２．６４－２．７９（ｍ，４Ｈ）２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．６３－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000161
工程１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物にｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．９０－８．０２（ｍ，３Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，２．４３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５－４．８０（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．５０（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，５Ｈ）２．５２－２．７７（ｍ，７Ｈ）２．２９－２．４７（ｍ，３Ｈ）２．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３４，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）１．７７－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ）１．４５－１．５６（ｍ，２Ｈ）１．３１－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０１：（Ｓ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，２Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１９－６．２７（ｍ，１Ｈ）６．１９－６．２７（ｍ，１Ｈ）４．３８－４．４６（ｍ，１Ｈ）３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．７８（ｍ，７Ｈ）２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．９４－２．０５（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．９１（ｍ，１Ｈ）１．７０－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｔｑ，Ｊ＝１３．５０，６．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．３２－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．６６－８．７３（ｍ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．３６－４．４６（ｍ，１Ｈ）３．９６－４．０７（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．７９（ｍ，８Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．８１－２．０６（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）１．４６－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３３－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に９時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６８－４．７８（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．０７（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．７８（ｍ，７Ｈ）２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．９８－２．１１（ｍ，１Ｈ）１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．４６－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３１－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２－４．３３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．５３－２．７９（ｍ，７Ｈ）２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．７９－２．００（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．４７－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３３－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０５：（Ｓ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に９時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．９７－４．０８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．８５（ｍ，８Ｈ）２．３４－２．４４（ｍ，２Ｈ）１．６９－２．０２（ｍ，４Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３５－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０６：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３９ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，２Ｈ）６．９６－７．１０（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２１－４．３２（ｍ，１Ｈ）３．９５－４．０７（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．５２－２．７９（ｍ，７Ｈ）２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．７８－１．９９（ｍ，２Ｈ）１．６７－１．７８（ｍ，３Ｈ）１．４８－１．６０（ｍ，２Ｈ）１．３４－１．４３（ｍ，２Ｈ）０．８１－０．９０（ｍ，２Ｈ）０．５５－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ）３．９０－４．０２（ｍ，４Ｈ）３．３７－３．４４（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．２７（ｍ，２Ｈ）２．９８－３．１１（ｍ，３Ｈ）２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）２．６０－２．６９（ｍ，２Ｈ）２．１２－２．３４（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．９２（ｍ，６Ｈ）。
化合物７０８：（Ｓ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５－８．７６（ｍ，３Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５－７．９３（ｍ，２Ｈ）７．４６－７．６２（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．２４－６．３７（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．８２（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｑ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．５３－２．８５（ｍ，８Ｈ）２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．０４－２．１９（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｑ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．４６－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000162
工程１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４，６－ジクロロピリミジン（４２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４１ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４５－７．５３（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．５３－２．８３（ｍ，７Ｈ）２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．９４－２．０３（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．０２，６．７９Ｈｚ，１Ｈ）１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．３８－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000163
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、５１６μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．４０－７．５８（ｍ，５Ｈ）７．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２７，６．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．２１－３．２７（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．８５（ｍ，８Ｈ）２．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．６９－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．４１－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022526818000164
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．５５－２．７６（ｍ，８Ｈ）２．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．７１－１．８４（ｍ，３Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３５－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
化合物７１２：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．５４－６．５８（ｍ，１Ｈ）６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９８－４．０５（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．２０－３．２５（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．７８（ｍ，８Ｈ）２．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．９４－２．０３（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．７１－１．７６（ｍ，２Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３６－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
化合物７１３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８０μＬ、５６０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１８０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（６００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，２Ｈ）８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．２４－５．４４（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．３３－３．４８（ｍ，４Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）３．１４－３．２７（ｍ，３Ｈ）２．６６－２．７７（ｍ，４Ｈ）２．１４－２．３７（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）１．６３－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
化合物７１４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（９３ｍｇ、６６５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．８４－７．９０（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．００－６．３３（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．６６（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｔｄ，Ｊ＝１５．２７，３．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．６７－２．７６（ｍ，４Ｈ）２．２８－２．４１（ｍ，２Ｈ）１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ）１．６３－１．７５（ｍ，４Ｈ）。
化合物７１５：（Ｓ）－２－（［４，４’－ビピリジン］－２－イルアミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）および４－ピリジルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．７２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８７－６．１９（ｍ，１Ｈ）４．９２－４．９６（ｍ，１Ｈ）３．９６－４．０５（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１４．７０，３．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，５．４４Ｈｚ，５Ｈ）３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．７８－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．６１－２．７２（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000165
工程１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（７６６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８６（ｍ，２Ｈ）７．５６－７．６１（ｍ，４Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８６－６．１７（ｍ，１Ｈ）４．７５－４．８０（ｍ，１Ｈ）３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１４．７６，３．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ）３．４７－３．５６（ｍ，５Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８４（ｍ，４Ｈ）２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ）２．３４－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．９８（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022526818000166
工程１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に添加した。
（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（９４ｍｇ、５３２μｍｏｌ）、得られた混合物を１３０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２０ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１３ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２－７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８７－６．１９（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．９５－４．０５（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１４．７６，３．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．４６－３．５６（ｍ，５Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，４Ｈ）２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ）２．３６－２．４８（ｍ，１Ｈ）１．７７－１．９９（ｍ，６Ｈ）。
化合物７１８：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、２８６）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７１９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２６８ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（３０９ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－（４－ピリジル）ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。ブタン酸エステル中間体、１５０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022526818000167
工程１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（６１ｍｇ、２９０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９０μＬ、５８０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６８，６．２３Ｈｚ，２Ｈ）２．５３－２．６９（ｍ，６Ｈ）２．３１－２．４６（ｍ，４Ｈ）１．８６－２．０１（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．７７（ｍ，５Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．３５－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
化合物７２４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）および３－ブロモピリジン（４４ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（６００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．１１（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．５５－４．８２（ｍ，１Ｈ）３．８４－４．０２（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ）３．１８－３．２５（ｍ，５Ｈ）２．６４－２．６９（ｍ，４Ｈ）２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ）２．３０－２．４２（ｍ，２Ｈ）１．８６－１．９３（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．８２（ｍ，３Ｈ）１．４６－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３１－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
化合物７２５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）および１－ヨードナフタレン（７０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２．０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体（１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（６００μＬ）中に取り込み、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで、キラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２６：（Ｓ）－４－（（２－モルホリノエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－モルホリノエタン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４８．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４８．４。
化合物７２７：（２Ｓ）－４－（（２，３－ジヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノプロパン－１，２－ジオールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．６７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０９．３
化合物７２８：４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸。実施例３２９のキラルＳＦＣ精製から。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２９：（２Ｓ）－４－（（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．４５（ｍ，６Ｈ），２．９３－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．７１（ｍ，７Ｈ）。
化合物７３０：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、チアゾール－２－イルメタンアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３２．２．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３２．３。
化合物７３１：（Ｓ）－４－（（２－（３－オキソモルホリノ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、４－（２－アミノエチル）モルホリン－３－オンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６２．３。
化合物７３２：（Ｓ）－４－（ベンジル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、ベンジルアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．２。
化合物７３３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．３。
化合物７３４：（２Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｑ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，６．８Ｈｚ，５Ｈ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．６４（ｍ，８Ｈ）。
化合物７３５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５１１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｑ，Ｊ＝８．４，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．４１（ｍ，６Ｈ），２．９２－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．６５（ｍ，７Ｈ）。
化合物７３６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４９３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９３．３。
化合物７３７：（２Ｓ）－４－（（モルホリン－３－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、モルホリン－３－イルメタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．５，１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２６．９，６．４Ｈｚ，５Ｈ），２．６２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，４Ｈ）。
化合物７３８：（２Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２９．３。
化合物７３９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５０９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．４０（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３－１．６７（ｍ，８Ｈ）。
化合物７４０：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０８．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０８．３。
化合物７４１：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０８．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０８．３。
化合物７４２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．３。
化合物７４３：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５０７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５０７．３。
化合物７４４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２６．３。
化合物７４５：（Ｓ）－４－（メトキシ（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、Ｏ－メチルヒドロキシルアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．４７（ｍ，４Ｈ）。
化合物７４６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２１．３。
化合物７４７：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５３．３。
化合物７４８：（Ｓ）－４－（（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．６９（ｍ，６Ｈ）。
化合物７４９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２２．３。
化合物７５０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２２．３。
化合物７５１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３５．３。
化合物７５２：（Ｓ）－４－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１４．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１４．３。
化合物７５３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物７５４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．３。
化合物７５５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５５７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５７．３。
化合物７５６：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（ベンジル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝４３５．２．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４３５．２。
化合物７５７：（Ｓ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．２。
化合物７５８：（Ｓ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物７５９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２１．３。
化合物７６０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．２。
化合物７６１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．２。
化合物７６２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３９．３。
化合物７６３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４３．３。
化合物７６４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２１．３。
化合物７６５：（Ｓ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２５．３。
化合物７６６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．３。
化合物７６７：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１３．２。
化合物７６８：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３１．２。
化合物７６９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．３。
化合物７７０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．３。
化合物７７１：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５１３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１３．２。
化合物７７２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．３。
化合物７７３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５３１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３１．２。
化合物７７４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．２。
化合物７７５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．２。
化合物７７６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．２。
化合物７７７：（Ｓ）－２－（（７，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７，８－ジフルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５６１．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５６１．３。
化合物７７８：（Ｓ）－２－（（７，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４，７－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４３．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４３．３。
化合物７７９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５４５．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５４５．２。
化合物７８０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ理論的ｍ／ｚ＝５２７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５２７．３。
生物学的実施例
実施例Ｂ１－固相インテグリンαＶβ６結合アッセイ
マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαＶβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で３７℃で２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
第１のシリーズの選択された例示化合物についてのαＶβ６インテグリン阻害について得られたＩＣ５０値を表Ｂ－１に示す。第２のシリーズの選択された例示化合物についてのαＶβ６インテグリン阻害について得られたＩＣ５０値を表Ｂ－２に示す。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って調製した化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。表Ｂ－１およびＢ－２におけるＩＣ５０値は４つの範囲で示されている：５０ｎＭ未満；５０ｎＭから２５０ｎＭまで；２５０ｎＭ超から１０００ｎＭまで；１０００ｎＭ超。
Figure 2022526818000168
Figure 2022526818000169
実施例Ｂ２－開示される化合物は固相アッセイでαＶβ６を強力に阻害する
固相インテグリンαＶβ６結合アッセイにおいて試験するために、第３のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って調製した化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例Ｂ１におけるように、マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαＶβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で３７℃で２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ３－開示される化合物は固相アッセイでαＶβ１を強力に阻害する
固相インテグリンαＶβ１結合アッセイにおいて試験するために、第４のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って調製した化合物試料であり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例Ｂ１およびＢ２と同様に、マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαＶβ１（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）で３７℃で２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ４－開示される化合物はヒトαＶβ６インテグリンを強力に阻害する
以前に説明されている（Ｕｌｌｍａｎ ＥＦ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｏｘｙｇｅｎ ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｙ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１，ｐｐ．５４２６－５４３０，Ｊｕｎｅ １９９４）、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）近接ベースのアッセイ（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ）（ビーズベースの非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ｂｅａｄ－ｂａｓｅｄ，ｎｏｎ－ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ））を用いて生化学的効力を決定するために、第５のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαＶβ６への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、組換えＴＧＦβ１ ＬＡＰおよびビオチン化抗ＬＡＰ抗体＋アクセプタービーズおよびドナービーズとともにインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαＶβ６の６×Ｈｉｓタグに結合するためにニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各１ｍＭのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を追加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった：１．αＶβ６インテグリン、試験阻害剤化合物、ＬＡＰ、ビオチン化抗ＬＡＰ抗体およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。２．２時間後、ドナービーズを添加した。さらに３０分間のインキュベーションの後、試料を読み取った。
６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ，ＵＳＡ）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを５２０～６２０ｎｍで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を５０％低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ５０決定のためのデータ解析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｏｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｃｔ）を使用して非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例Ｂ５－開示される化合物はヒトαＶβ１インテグリンを強力に阻害する
実施例Ｂ４に記載されるように、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）近接ベースのアッセイを用いて生化学的効力を決定するために、第６のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαＶβ１への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、ビオチン化精製組換えフィブロネクチン＋アクセプタービーズおよびドナービーズとともにインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαＶβ１の６×Ｈｉｓタグに結合するためにニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各１ｍＭのＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を追加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった：１．αＶβ１インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチン－ビオチン化およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。２．２時間後、ドナービーズを添加した。さらに３０分間のインキュベーションの後、試料を読み取った。
６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ，ＵＳＡ）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを５２０～６２０ｎｍで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を５０％低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ５０決定のためのデータ解析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｏｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｃｔ）を使用して非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、およびＢ５の組み合わせ阻害結果
表Ｂ－３（図２）は、固相アッセイにおけるαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの阻害ならびにＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイにおけるヒトαＶβ１インテグリンおよびヒトαＶβ６インテグリンの阻害に関する実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５からのＩＣ５０データを示す。ＩＣ５０データは４つの範囲で示されている：５０ｎＭ未満；５０ｎＭから２５０ｎＭまで；２５０ｎＭ超から１０００ｎＭまで；１０００ｎＭ超。
実施例Ｂ６－正常ヒト気管支上皮細胞およびＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞で示されるαＶβ６およびαＶβ１阻害活性
正常（健常）ヒト気管支上皮細胞およびヒト肺線維芽細胞（健常およびＩＰＦ）を含む初代ヒト肺細胞を使用して２つの潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）接着結合アッセイを考案した。
ヒト気管支上皮細胞は、培養下でαＶβ６インテグリンを発現することで知られている。トリプシン／ＥＤＴＡとの解離によってヒト気管支上皮細胞をこのアッセイのために調製し、その後、５μｇ／ｍＬの組換えヒトＬＡＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で事前にコーティングした９６ウェルプレート（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｅ－ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗ、Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）上に２０，０００細胞／ウェルで播種し、４％ウシ血清アルブミンでブロックした。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＭＰ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間にわたって３分毎に細胞指数（電気インピーダンス）を測定して、細胞接着／伸展を評価した。ビヒクル処理細胞のＥＣ９０（ピ－ク細胞指数９０％での時点）を決定し、その時点での試験物質処理細胞のＩＣ５０曲線を生成した。このアッセイでは、ＩＰＦ由来ヒト気管支上皮細胞を、αＶβ１選択的小分子阻害剤（αＶβ１について５０ｎＭ未満のＩＣ５０を特徴とし、αＶβ６よりもαＶβ１に対して約２５だけ選択的である）、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９（ＩＴＧＢ１ＢＰ２ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（３Ｇ９）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、および化合物５，（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸と別個にインキュベートした。図３Ａは、αＶβ１選択的小分子阻害剤とは対照的に、化合物５および選択的抗体αＶβ６阻害剤βα３Ｇ９の両方がＬＡＰへの正常な気管支上皮細胞接着を実質的に阻害したことを示す。
正常肺組織およびＩＰＦ肺組織由来のヒト肺線維芽細胞は、αＶβ１インテグリンを発現することで知られている。トリプシン／ＥＤＴＡとの解離によってＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞をこのアッセイのために調製し、５μｇ／ｍＬの組換えヒトＬＡＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で事前にコーティングした９６ウェルプレート（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｅ－ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗ、Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）上に２０，０００細胞／ウェルで播種し、４％ウシ血清アルブミンでブロックした。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＭＰ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間にわたって３分毎に細胞指数（電気インピーダンス）を測定して、細胞接着／伸展を評価した。ビヒクル処理細胞のＥＣ９０（ピ－ク細胞指数９０％での時点）を決定し、その時点での試験物質処理細胞のＩＣ５０曲線を生成した。このアッセイでは、ＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞を、αＶβ１選択的小分子阻害剤、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９、および化合物５と別個にインキュベートした。図３Ｂは、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とは対照的に、化合物５およびαＶβ１選択的小分子阻害剤の両方がＩＰＦ誘発肺線維芽細胞における細胞接着を実質的に阻害したことを示す。
実施例Ｂ７－二重αＶβ６／αＶβ１阻害がマウスブレオマイシンモデルにおけるコラーゲン沈着を減少させる
肺におけるαＶβ６阻害が肺胞マクロファージ中のリン酸化ＳＭＡＤ（ｐＳＭＡＤ）の測定により検出され得ることが以前に示されている。肺胞マクロファージは、間質性マクロファージとは異なり、肺内の特有の微小環境下で作動することで知られている。ＳＭＡＤ３は、その受容体に結合する活性ＴＧＦ－βサイトカインの下流標的であり、肺胞マクロファージ内で恒常レベルのＴＧＦ－βによってリン酸化される。したがって、開示される化合物を使用してＴＧＦ－β活性化を阻害することにより、結果的にＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３リン酸化が減少するかを知ることが望ましかった。
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）を、健常群（ｎ＝１５）、ビヒクル処理群（ｎ＝１５）、および試験物質処理群（用量毎にｎ＝１５）に分けた。ビヒクル群および試験物質処理群のマウスに、麻酔下での口腔咽頭吸引により、０日目にブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を３Ｕ／ｋｇ投与した。健常動物に同様の様式で水を投与した。７日目から、対照群のマウスにＰＢＳビヒクルを投与した（１３０μＬ、強制経口投与、１４日間にわたって１日２回）。同様に、７日目から、試験群のマウスに化合物５を投与した（ＰＢＳ中、強制経口投与、１４日間にわたって１日２回、相対用量１倍、２．５倍、および５倍）。１倍投薬量の絶対量をｍｇ／ｋｇでの値で選択し、これは有意な有効性を示した。１４日目から２１日目まで、ラベリングのために１５匹のマウスのうちの９匹に２Ｈ２Ｏを投与した。２１日目にすべてのマウスを屠殺し、組織を収集した。分析用の試料を肺組織から直接調製するか、または気管支肺胞洗浄（これにより、細気管支腔および肺胞腔が生理食塩水で洗浄されて気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）が得られ、ＢＡＬＦ中、８０～９０％の細胞が肺胞マクロファージである）により調製するかのいずれかを行った。
図４Ａは、ＰＢＳビヒクルおよび様々なレベルの化合物５を４日間にわたって投与した健常マウス由来の肺組織におけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。図４Ｂは、ＰＢＳビヒクルおよび様々なレベルの化合物５を４日間にわたって投与した同じ健常マウスから採取したＢＡＬＦ中のＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。図４Ａおよび図４Ｂは、４日間にわたる化合物５での処理により、肺組織およびＢＡＬＦから単離した細胞の両方におけるＳＭＡＤ３リン酸化が用量依存的様式で未処理レベルのおよそ５０％まで有意に減少されたことを示す。
図４Ｃは、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスにおける肺組織がＳＭＡＤ３リン酸化の実質的な増加を経験したことを示すグラフであり、これは、ＴＧＦ－βシグナル伝達関連キナーゼ活性の尺度である。図４Ｃは、ビヒクル処理マウスと比較して、１倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）、２．５倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）、および５倍ｍｇ／ｋｇ（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）を含む化合物５の投薬量に従う試験物質処理マウスにおけるＳＭＡＤ３リン酸化の実質的かつ統計的に有意な用量依存的減少も示した。未処理レベルのおよそ５０％までの肺におけるｐＳＭＡＤ３レベルのこの時間依存的および用量依存的阻害は、以下の結果により、線維症の阻害に関連した。図４Ｄは、２Ｈ標識ヒドロキシプロリンを含有する肺コラーゲンのパーセンテージによって証明される、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスにおける肺組織が新たなコラーゲンの実質的な蓄積を経験したことを示すグラフである。図４Ｄは、対照マウスと比較して、１倍および５倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）を含む試験マウスにおける２Ｈ標識ヒドロキシプロリンを含む肺コラーゲンのパーセンテージによって証明される蓄積した新たなコラーゲンの用量依存的減少も示した。図４Ｅは、ヒドロキシプロリン（μｇ）によって測定される、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスが総肺コラーゲンの有意な増加を経験したことを示す。図４Ｅは、対照マウスと比較して、１倍、２．５倍、および５倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）を含む化合物５の投薬量に従う試験マウスにおける総肺コラーゲンの減少も示した。図４Ｃ、図４Ｄ、および図４Ｅに示されるように、線維症ブレオマイシン処理マウスにおいて、化合物５が、線維症の阻止に関連した減少であるブレオマイシン曝露によりｐＳＭＡＤ３の増加を抑止した。
図４Ｆ、図４Ｇ、および図４Ｈは、健常マウス肺（４Ｆ）、ビヒクル処理マウス肺（４Ｇ）、および被験物質処理マウス肺（４Ｈ、５００ｍｇ／ｋｇを１日２回）由来のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維状コラーゲン（コラーゲンＩ型およびＩＩＩ型）の高解像度第二高調波発生画像を示す。カラースケールは、コラーゲン線維密度を示す（赤色が最も密度が高く、青色が最も密度が低い）。
図４Ｉは、第二高調波発生マウス肺画像中の総コラーゲン面積パーセントを示すグラフである。大きい構造上のコラーゲン面積が健常組織および線維症組織で同様に見られた（気道を取り囲む高密度コラーゲン線維をこの分析から除外して間質性線維性コラーゲンに焦点を当てた）。図４Ｉは、健常マウスと比較して、ビヒクル処理マウスにおける肺組織が第二高調波発生画像中の総コラーゲン面積の実質的な増加を経験したことを示す。図４Ｉは、対照マウスと比較して、試験物質処理マウスにおける肺組織が、１倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）、２．５倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）、および５倍（ビヒクルに対してｐ＜０．０００１）を含む化合物５の投与に従う第二高調波発生画像中の総コラーゲン面積の実質的かつ統計的に有意な用量依存的減少を経験したことを示す。１倍、２．５倍、および５倍投薬量は、同時に、実施例Ｂ７と同様にｍｇ／ｋｇでの絶対値であった。
図４Ｊおよび図４Ｋは、ブレオマイシン処理マウスにおける連続測定のグラフであり、血漿薬物曝露に対する肺細胞（４Ｊ）およびＢＡＬＦ細胞（４Ｋ）におけるｐＳＭＡＤ３レベル間の密接な反比例関係を示した。図４Ｊおよび図４Ｋのデータを、ブレオマイシン曝露マウスを２．５倍用量（経口、１．５日間にわたって１日２回）の化合物５で処理した１４日後に取得した。
実施例Ｂ８－短時間ブレオマイシン曝露下でのマウスの精密切断肺スライスアッセイにおいて二重αＶβ１／αＶβ６阻害が単一インテグリン阻害よりも優れている
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、麻酔下での口腔咽頭吸引により、０日目にブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を３Ｕ／ｋｇ投与した。１４日目に、精密切断肺スライスを得た。安楽死させた後、２％低ゲル化温度アガロースを、気管を通してマウスの肺に注射した。肺を切除し、下葉を切開により分離した。その後、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ、Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して葉を精密スライシングに供して培養用の試料を得た。個々のスライスをマルチウェル培養プレートに分布させ、対照（ＤＭＳＯ）条件および試験化合物条件下で３日間培養した。培養過程にわたるスライスの生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイにより確認した。
培養期間中、対照群のスライスをＤＭＳＯで処理し、試験群のスライスを、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９、αＶβ１選択的小分子阻害剤、化合物５、第１の汎αＶ小分子阻害剤（（３Ｓ）－３－［３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－｛（３Ｓ）－３－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）エチル］－１－ピロリジニル｝ブタン酸（ＰＲＯＢＥＣＨＥＭ（登録商標）、Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＦＬ）、第２の汎αＶ小分子阻害剤（（３Ｓ）－Ｎ－［３－ヒドロキシ－５－［（１，４，５，６－テトラヒドロ－５－ヒドロキシ－２－ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］グリシル－３－［３－ブロモ－５－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］－β－アラニン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）、および小分子ＡＬＫ５（Ｉ型ＴＧＦ－β受容体）阻害剤（４－［２－フルオロ－５－［３－（６－メチル－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のうちのいずれか１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。単一インテグリン阻害剤および二重インテグリン阻害剤をそれらのそれぞれのＩＣ５０濃度でＴＧＦ－β活性化の阻害について分析した（化合物５をαＶβ６のＩＣ５０でランさせた）。汎αＶインテグリン阻害剤および小分子ＡＬＫ５阻害剤をそれらのそれぞれの報告されたＩＣ５０値の１０倍を超える濃度で分析した。
図５Ａは、ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理がＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示しているが、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９およびαＶβ１選択的小分子阻害剤は統計的に有意ではなかった。化合物５（二重αＶβ１／αＶβ６阻害剤）は、ＤＭＳＯ対照、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９、およびαＶβ１選択的小分子阻害剤と比較して、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現を実質的に減少させた（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）。化合物５は、第１および第２の汎αＶ小分子阻害剤と同等にＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させた（ＤＭＳＯ対照と比較して各々ｐ＜０．０１）。全体的なＴＧＦ－βシグナル伝達阻害を示す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤は、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の最大の減少をもたらした（ＤＭＳＯ対照と比較してｐ＜０．０００１）。
実施例Ｂ９－長時間ブレオマイシン曝露下でのマウスの精密切断肺スライスアッセイにおいて二重αＶβ１／αＶβ６阻害が単一インテグリン阻害よりも優れている
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、麻酔下での口腔咽頭吸引により、０日目にブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を３Ｕ／ｋｇ投与し、１４、２８、４２、および５６日間にブレオマイシンを１Ｕ／ｋｇ投与した。最終ブレオマイシン曝露の１４日後である７０日目に、精密切断肺スライスを得た。安楽死させた後、２％低ゲル化温度アガロースを、気管を通してマウスの肺に注射した。肺を切除し、下葉を切開により分離した。その後、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ、Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して葉を精密スライシングに供して培養用の試料を得た。個々のスライスをマルチウェル培養プレートに分布させ、対照（ＤＭＳＯ）条件および試験化合物条件下で７日間培養した。培養過程にわたるスライスの生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイにより確認した。
培養期間中、対照群のスライスをＤＭＳＯで処理し、試験群のスライスを、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９、αＶβ１選択的小分子阻害剤、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とαＶβ１選択的小分子阻害剤との組み合わせ、化合物５、および小分子ＡＬＫ５阻害剤のうちのいずれか１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。選択的αＶβ１およびαＶβ６インテグリン阻害剤をそれらのそれぞれのＩＣ９０以上の濃度でＴＧＦ－β活性化の阻害について分析した。化合物５をαＶβ６によるＴＧＦ－β活性化の阻害のＩＣ５０近似値でランさせた。小分子ＡＬＫ５阻害剤をその報告されたＩＣ５０値の１０倍で分析した。
図５Ｂは、ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示している。化合物５（二重αＶβ１／αＶβ６阻害剤）は、ＤＭＳＯ対照、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９、およびαＶβ１選択的小分子阻害剤と比較して、肺Ｃｏｌ１ａ１発現を実質的に減少させた（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）。化合物５はまた、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とαＶβ１選択的小分子αＶβ１阻害剤とを組み合わせた投与（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）よりもはるかに肺Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させた。全体的なＴＧＦ－βシグナル伝達阻害を示す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤は、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の最大の減少をもたらした（ＤＭＳＯ対照と比較してｐ＜０．０００１）。
実施例Ｂ１０－二重αＶβ１／αＶβ６阻害がピルフェニドンおよびニンテダニブよりも強力にマウスブレオマイシンモデルにおけるコラーゲン遺伝子発現を遮断する
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、麻酔下での口腔咽頭吸引により、０日目にブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を３Ｕ／ｋｇ投与し、１４、２８、４２、および５６日間にブレオマイシンを１Ｕ／ｋｇ投与した。最終ブレオマイシン曝露の１４日後である７０日目に、精密切断肺スライスを得た。安楽死させた後、２％低ゲル化温度アガロースを、気管を通してマウスの肺に注射した。肺を切除し、下葉を切開により分離した。その後、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ、Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して葉を精密スライシングに供して培養用の試料を得た。個々のスライスをマルチウェル培養プレートに分布させ、対照（ＤＭＳＯ）条件および試験化合物条件下で７日間培養した。培養過程にわたるスライスの生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイにより確認した。
培養期間中、対照群のスライスをＤＭＳＯで処理し、試験群のスライスを、化合物５、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ニンテダニブと化合物５との組み合わせ、ピルフェニドンと化合物５との組み合わせ、または小分子ＡＬＫ５阻害剤のうちのいずれか１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。αＶβ６およびαＶβ１でそれぞれのＩＣ５０値以上にするのに有効な化合物５をマウスに投与した。小分子ＡＬＫ５阻害剤をその報告されたＩＣ５０値の１０倍で分析した。ニンテンダニブおよびピルフェニドンをそれらの報告された治療濃度の１０倍の濃度で分析した。
図６Ａは、ＤＭＳＯビヒクル対照スライスと比較して、ニンテダニブおよびピルフェニドンの両方が肺Ｃｏｌ１ａ１発現のわずかな増加を示したことを示す棒グラフであるが、その増加は統計的に有意であるとは示されなかった。対照的に、化合物５は、単独（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）およびニンテダニブまたはピルフェニドンとの組み合わせの両方で、肺スライスＣｏｌ１ａ１発現の実質的かつ統計的に有意な（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）減少を示した。同様に、ＴＧＦ－βシグナル伝達阻害を示す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤も、肺Ｃｏｌ１ａ１発現の実質的かつ統計的に有意な（ビヒクルに対してｐ＜０．０００１）減少を示した。
図６Ｂは、ＤＭＳＯ対照スライスと比較して肺スライスＣｏｌ１ａ１発現を５０％減少させるのに必要な化合物の濃度を示す棒グラフである。図６Ｂのデータを、実施例Ｂ８に記載されるように調製した短時間ブレオマイシン傷害肺スライスを使用して取得した。化合物５の有効性に匹敵させるために、ニンテダニブは化合物５の５．２倍の濃度増加を必要とし、ピルフェニドンは化合物５の３，９４０倍の濃度増加を必要とした。
実施例Ｂ１１－二重αＶβ１／αＶβ６阻害がヒトＩＰＦ外植片由来の精密切断肺スライスにおけるコラーゲン遺伝子発現を実質的に減少させる
前述の実施例に記載されるように、外植した肺組織をヒトＩＰＦ対象から得て、アガロースで膨張させた。生検コアをアガロースで膨張させた肺組織から得た。生検コアを精密スライシングに供して数百μｍの厚さを得た。個々のスライスをマルチウェル培養プレートに分布させ、対照（ＤＭＳＯ）条件および試験化合物条件下で３日間培養した。培養過程にわたるスライスの生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイにより確認した。
培養期間中、対照群のスライスをＤＭＳＯで処理し、試験群のスライスを、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９（４００ｎｇ／ｍＬ以上）、化合物５（１７９ｎＭ）、および小分子ＡＬＫ５阻害剤（１μＭ）のうちのいずれか１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。
図６Ｃは、ＤＭＳＯで処理した対照スライスに対して正規化した棒グラフであり、すべての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させたことを示している。選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９は肺Ｃｏｌ１ａ１発現をわずかに減少させたが、統計的に有意ではなかった。化合物５は、小分子ＡＬＫ５阻害剤（ビヒクルに対してｐ＜０．０００１）と同様に、肺Ｃｏｌ１ａ１発現の実質的かつ統計的に有意な（ビヒクルに対してｐ＜０．０１）減少を示した。注目すべきことに、マウスブレオマイシンモデルよりもこれらのヒトＩＰＦ対象試料において、化合物５の有効性は小分子ＡＬＫ５阻害剤にはるかに近かった。
５～７個の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織試料由来のＰＣＬＳを、ＤＭＳＯ、化合物５（２００ｎＭ）、ニンテダニブ（７５ｎＭ）、ピルフェニドン（５０μｍ）、化合物５（２００ｎＭ）とニンテダニブ（７５ｎＭ）との組み合わせ、化合物５（２００ｎＭ）とピルフェニドン（５０μｍ）との組み合わせ、またはＡｌｋ５阻害剤（１μｍ）のうちの１つを用いて７日間にわたって培養した。化合物５単独またはニンテダニブもしくはピルフェニドンとの組み合わせがＣＯＬ１Ａ１発現を、それぞれ、４３％、５５％、および４９％減少させた。ニンテダニブ単独処理およびピルフェニドン単独処理ではＣＯＬ１Ａ１発現を有意に減少させなかった。図６Ｄは、すべてＤＭＳＯ対照に対する、化合物５、臨床的標準治療化合物ニンテダニブ（Ｎｉｎ）およびピルフェニドン（Ｐｉｒｆ）、ならびにＡＬＫ５阻害剤への曝露時の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織由来の精密切断肺スライス（ＰＣＬＳ）におけるＣＯＬ１Ａ１の相対的発現を示す棒グラフである。
単一のＩＰＦ肺組織試料由来のＰＣＬＳを、０．１％ＤＭＳＯ対照およびＡｌｋ５阻害剤（１μＭ）に加えて、化合物５（２００ｐＭ、２ｎＭ、６０ｎＭ、２００ｎＭ、および１μＭの濃度）を用いて７日間にわたって培養した。ＣＯＬ１Ａ１発現の用量依存的減少が見られ、２ｎＭ以上の有意な減少（４７％以上の減少）が観察された。図６Ｅは、２００ｐＭ～１μＭの範囲の濃度の化合物５で処理した際のヒトＩＰＦ肺組織由来のＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現の用量依存的減少を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照および１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下でのＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現もグラフにしている。
３個のＩＰＦ肺組織由来のＰＣＬＳを、化合物５を用いて７日間にわたって培養した。化合物５でのαＶβ６およびαＶβ１の二重阻害により、標準ＴＧＦ－βシグナル伝達経路のマーカーであるＰＣＬＳ中のｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比がおよそ５０％有意に減少した。図６Ｆは、ヒトＩＰＦ肺組織試料由来のＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比率に対する二重選択的αＶβ６およびαＶβ１阻害（１．８２μＭの化合物５）の影響を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照および１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下でのＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比率もグラフにしている。
実施例Ｂ１２－二重αＶβ１／αＶβ６阻害剤が健常ヒト対象において良好な経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態を示す
健常ヒト対象（Ｎ＝８５）を単回漸増用量（ＳＡＤ）および複数回漸増用量（ＭＡＤ）ファーストインヒューマン試験のために選択した。５０：５０の混合比の１０ｍｇ／ｍＬの化合物５およびＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）ＳＦ（ＰＥＲＲＩＧＯ（登録商標）、Ａｌｌｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）と、灌注用の滅菌水とを含む経口投与用の溶液を調製した。ＳＡＤ試験では１５ｍｇ／用量～７５ｍｇ／用量の化合物５を提供し、ＭＡＤ試験では１０ｍｇ／用量～４０ｍｇ／用量の化合物５を提供するのに十分な溶液を対象に経口投与した。各対象から血漿試料を所望の間隔で得て、血漿を液体クロマトグラフィー－質量分析－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に供することにより、対象における化合物５の濃度を測定し、定量化には、標準化濃度の一連の溶液から決定した較正曲線を使用した。このアッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は１ｎｇ／ｍＬであり、較正曲線範囲は１～５００ｎｇ／ｍＬであった。図７Ａは、１５、３０、５０、および７５ｍｇの化合物５の投与についてのＳＡＤ試験データの例を示し、さらに７５ｍｇの化合物５についてのＰＫデータ（これは、１５、３０、および５０ｍｇでのＳＡＤ用量で得た結果を示すものである）を示す。図７Ｂは、１０、２０、および４０ｍｇの化合物５の投与についてのＭＡＤ試験データを示す。本化合物の計算した半減期は１８～２０時間と異なり、これは１日１回投与などの連日投与を支持する。
実施例Ｂ１３－二重αＶβ１／αＶβ６阻害剤が健常ヒト対象由来のＢＡＬ中のｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の減少を示す
インテグリン阻害剤の投与後のＴＧＦ－β活性のバイオマーカーとしてのｐＳＭＡＤ２の変化を評価するために、かつインテグリン阻害剤の治療有効投薬量および有効血漿Ｃｍａｘを決定するために、健常対象に、化合物５、二重選択的αＶβ６／αＶβ１－インテグリン阻害剤を投与し、対応するＣｍａｘレベルおよびリン酸化レベルの減少を決定した。
肺疾患の病歴のない健常非喫煙成人男性を対象として選択し、４つのコホートに無作為化した。気管支肺胞洗浄試料を処理開始の１日前にすべての対象から得た。コホート１および２に２０ｍｇの化合物を連日投与し、３名の対象に二重選択的αＶβ６／αＶβ１－インテグリン阻害剤（化合物５）を投与したのに対し、１名の対象にプラセボ化合物を投与した。コホート３および４に４０ｍｇの化合物を連日投与し、３名の対象に二重選択的αＶβ６／αＶβ１－インテグリン阻害剤（化合物５）を投与したのに対し、１名の対象にプラセボ化合物を投与した。ＢＡＬ試料および血液試料を－１日目（ベースライン）および７日目（処理終了日）にすべての対象から採取した。
図８Ａに示されるように、約５０％以上のｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の減少が、二重選択的αＶβ６／αＶβ１－インテグリン阻害剤（化合物５）のより高い血漿Ｃｍａｘを示した対象（対象１５、９、１４、７）において達成された。二重選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン阻害剤（化合物５）を使用して、７００ｎｇ／ｍＬを超えるＣｍａｘを有するすべての対象が、プラセボ群（図８Ｇ）と比較して、約５０％以上のｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の減少を示した。ＣｍａｘおよびｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の変調を図８Ｈにプロットして、用量とｐＳＭＡＤ２レベルとの関係をさらに説明する。図８Ｈに示されるように、血漿Ｃｍａｘは、１２時間時点でのベースラインおよび７日目の投与後２４時間と比較してｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の減少と強い相関性があった。
考察
ヒトおよびマウス線維症肺組織において、αＶβ６（上皮細胞中）およびαＶβ１（線維芽細胞中）インテグリンレベルが上昇し、ＴＧＦ－β活性化に寄与する。肺組織およびＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２／３リン酸化は、ＴＧＦ－β活性化を反映し、線維形成活性に対応する。健常肺組織およびＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２／３リン酸化は、インテグリン阻害剤に応答し、減少したＴＧＦ－β活性化の減少を反映する。したがって、ＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２リン酸化は、本明細書に記載されるように、臨床研究においてインテグリン阻害剤の用量応答および阻害持続時間を決定して正確なＰＫ／ＰＤモデルを確立するために使用されている。化合物５でのαＶβ６およびαＶβ１二重阻害も、ブレオマイシンマウスモデルにおけるＳＭＡＤ３リン酸化および線維症コラーゲン沈着を有意に減少させた。化合物５でのαＶβ６およびαＶβ１二重阻害は、ブレオマイシン傷害マウス肺およびヒトＩＰＦ対象から調製した精密切断肺スライスにおけるコラーゲン遺伝子発現を有意に減少させる。化合物５は、抗線維化活性について汎αＶ阻害剤に匹敵し、αＶβ６およびαＶβ１に対する選択性のため、より少ないオフターゲット効果を有し得る。さらに、化合物５でのαＶβ６およびαＶβ１二重阻害は、αＶβ６のみまたはαＶβ１のみのいずれかの阻害よりも有効である。最後に、化合物５は、健常対象において良好な経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態を示しており、肺線維症においてＴＧＦ－β活性を遮断するためのターゲットを定めた小分子アプローチを提供する。
刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などのすべての参考文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
前述の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によりある程度詳細に記載されているが、特定の軽微な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (149)

  1. 連日投与用に構成された剤形であって、
    薬学的に許容される担体または賦形剤と、
    式（Ａ）：
    Figure 2022526818000170
     式中、
    Ｒ１が、Ｃ６～Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ６～Ｃ１４アリールおよび５～１０員ヘテロアリールがＲ１ａによって任意選択で置換されており、
    Ｒ２が、水素、重水素、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、Ｒ２ａによって任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｃによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであるが、但し、窒素原子に直接結合しているいずれの炭素原子もハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択で置換されていることを条件とし、
    各Ｒ１ａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、式中、各Ｒ１ａが、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
    Ｒ２ｄが、Ｒ２ｅによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
    Ｒ３が独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、および３～１２員ヘテロシクリルが独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
    Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているか、または
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソ、もしくは－ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、重水素、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであるか、または
    Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が独立して、水素または重水素であり、
    Ｒ１４が、重水素であり、
    ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    各Ｒ１５が独立して、水素、重水素、またはハロゲンから選択され、
    各Ｒ１６が独立して、水素、重水素、またはハロゲンから選択され、
    ｐが、３、４、５、６、７、８、または９である化合物またはその塩の単位用量と、を含む、剤形。
  2. Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｒ２ｃによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
    Ｒ３が独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、または３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクリルが独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨ、もしくはオキソによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、
    各Ｒ１５が、水素であり、
    各Ｒ１６が、水素であり、
    式（Ａ）の前記化合物が、式（Ｉ）によって表される、請求項１に記載の剤形。
    Figure 2022526818000171
  3. Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの少なくとも１つが重水素である、請求項１または請求項２に記載の剤形、またはその塩。
  4. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ｐが３であり、式（Ａ）の前記化合物が式（ＩＩ）の化合物によって表される、請求項１または請求項２に記載の剤形、またはその塩。
    Figure 2022526818000172
  5. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  6. Ｒ１が、
    ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニル、またはイソキノリニルであり、かつ
    重水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６パーハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１４アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノによって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  7. Ｒ１が、
    ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル、ピラジン－２－イル、キノリン－４－イル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノピリミジン－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ナフタレン－１－イル、９Ｈ－プリン－６－イル、またはイソキノリン－１－イルであり、かつ
    １つ以上の重水素、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルおよびフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イルによって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  8. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  9. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルであり、Ｒ１ａが、ハロゲンによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  10. Ｒ１が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されているピリミジン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  11. Ｒ１が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  12. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  13. Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  14. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシによって任意選択で置換されているキナゾリン－４－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  15. Ｒ２が、
    水素、
    重水素、
    ヒドロキシ、または
    重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、Ｃ６～Ｃ１４アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、オキソで任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルである、請求項１または３～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  16. Ｒ２が、
    メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    これらが各々、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン－２－イルオキシ、任意選択でメチル化もしくはフッ素化されたピリジン－３－イルオキシ、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピロリジン－２－オニル、ジメチルピラゾール－１－イル、ジオキシラン－２－イル、モルホリン－２－イル、オキセタン－３－イル、フェニル、テトラヒドロフラン－２－イル、チアゾール－２－イルのうちの１つ以上で任意選択で置換され、
    これらが各々、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノ、またはオキソのうちの０、１、２、または３つで置換されている、請求項１または３～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  17. Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  18. Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲン、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、またはオキソである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  19. Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、フルオロ、フルオロによって置換されているシクロブチル、メチルによって置換されているピラゾリル、または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  20. Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  21. Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリール、またはハロゲンもしくはＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～６員ヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  22. Ｒ２が、ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、フルオロによって置換されているシクロプロピル、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル、またはフルオロもしくはメチルによって任意選択で置換されているピリジニルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  23. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  24. Ｒ２が、ハロゲンおよびＯＲ３の両方によって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  25. Ｒ２が、Ｒ２ｂによって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  26. Ｒ２がシクロプロピルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  27. Ｒ１が
    Figure 2022526818000173
     であり、式中、ｍが、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  28. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000174
     であり、式中、各Ｒ１ａが独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、請求項２７に記載の剤形、またはその塩。
  29. Ｒ１が
    Figure 2022526818000175
     であり、式中、ｍが、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  30. Ｒ１が
    Figure 2022526818000176
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  31. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000177
     であり、式中、各Ｒ１ａが独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項３０に記載の剤形、またはその塩。
  32. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000178
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  33. Ｒ１が
    Figure 2022526818000179
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  34. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000180
     からなる群から選択される、請求項３３に記載の剤形、またはその塩。
  35. Ｒ１が
    Figure 2022526818000181
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  36. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000182
     からなる群から選択される、請求項３５に記載の剤形、またはその塩。
  37. Ｒ１が
    Figure 2022526818000183
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  38. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000184
     からなる群から選択される、請求項３７に記載の剤形、またはその塩。
  39. Ｒ１が
    Figure 2022526818000185
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  40. Ｒ１が
    Figure 2022526818000186
     であり、式中、ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  41. Ｒ１が
    Figure 2022526818000187
     であり、式中、ｍが、０、１、または２であり、各Ｒ１ａが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびヘテロアリールが独立して、重水素によって任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  42. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000188
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  43. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000189
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  44. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000190
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  45. Ｒ１が、
    Figure 2022526818000191
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  46. Ｒ２が
    Figure 2022526818000192
     であり、式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３が、フルオロによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、フルオロによって任意選択で置換されているフェニル、フルオロもしくはメチルによって任意選択で置換されているピリジニル、またはフルオロによって任意選択で置換されているシクロプロピルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  47. Ｒ２が、
    Figure 2022526818000193
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  48. Ｒ２が、
    Figure 2022526818000194
     およびいずれか１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる前述の基のうちのいずれかからなる群から選択される、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  49. Ｒ２が、フッ素および－ＯＣＨ３の両方によって置換されているＣ３～Ｃ５アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  50. Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素によって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  51. Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素またはメチルによって任意選択で置換されているピリジニルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  52. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがハロゲンである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  53. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが重水素である、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  54. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、オキソによって任意選択で置換されている３～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  55. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、オキソによって任意選択で置換されている４～５員ヘテロシクリルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  56. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択で置換されているＣ６～Ｃ１４アリールである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  57. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  58. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  59. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、メチルによって任意選択で置換されているピラゾリルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  60. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが、－ＣＮ、ハロゲン、または－ＯＲ６によって任意選択で置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  61. Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａが－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である、請求項１～１４または２７～４５のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  62. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているピリジルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  63. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているインダゾリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  64. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されている１Ｈ－ピロロピリジルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  65. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているキノリニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  66. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  67. Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択で置換されているインダニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤形、またはその塩。
  68. 連日投与用に構成された剤形であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその塩の単位用量と、を含む、剤形。
  69. 連日投与用に構成された剤形であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその塩の単位用量と、を含む、剤形。
  70. 連日投与用に構成された剤形であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその塩の単位用量と、を含む、剤形。
  71. 連日投与用に構成された剤形であって、薬学的に許容される担体または賦形剤と、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその塩の単位用量と、を含む、剤形。
  72. 前記化合物が、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸、
    Figure 2022526818000195
     またはその塩である、請求項１に記載の剤形。
  73. 約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、もしくは１２５ｍｇ、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲の前記化合物を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の剤形。
  74. 約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０ｍｇのうちの１つの量、または前述の量のうちのいずれか２つの間の範囲の前記化合物を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の剤形。
  75. 少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように前記個体への投与に有効な量の前記化合物を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の剤形。
  76. 少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすように前記個体への投与に有効な量の前記化合物を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の剤形。
  77. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、前記個体に、請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形、またはその薬学的に許容される塩を連日投与することを含む、方法。
  78. 前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎臓線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記連日投与が、１日１回、２回、３回、または４回行われる、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記連日投与が１日１回行われる、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記個体に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項７７に記載の方法。
  83. 前記個体に、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項７７に記載の方法。
  84. 請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形を含む、キット。
  85. 線維性疾患の前記治療についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  86. 前記剤形の連日投与を必要とする個体への前記剤形の連日投与についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  87. １日１回、２回、３回、または４回の前記剤形の投与を必要とする個体への前記剤形の投与についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  88. １日１回の前記剤形の投与を必要とする個体への前記剤形の投与についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  89. 少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように前記剤形の投与を必要とする前記個体への前記剤形の投与についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  90. 少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすように前記剤形の投与を必要とする前記個体への前記剤形の投与についての説明書をさらに含む、請求項８４に記載のキット。
  91. 個体におけるαＶβ６またはαＶβ１インテグリンを阻害する方法であって、請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  92. 前記個体に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記個体に、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
  94. 細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  95. 前記細胞に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記細胞中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記細胞に、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の前記細胞のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な濃度に対応する前記細胞中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９４に記載の方法。
  97. αＶβ６またはαＶβ１インテグリンの阻害における使用のためのものであって、前記使用が、それを必要とする個体に、前記αＶβ６またはαＶβ１インテグリンを阻害するのに有効な量の前記剤形を投与することを含む、請求項１～７６のいずれかに記載の剤形、またはその塩。
  98. 前記使用が、前記個体に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９７に記載の剤形。
  99. 前記使用が、前記個体に、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９７に記載の剤形。
  100. 少なくとも１つのインテグリンの活性の調節を必要とする対象における少なくとも１つのインテグリンの活性を調節する方法であって、前記対象に、前記対象における前記少なくとも１つのインテグリンの活性を調節するのに有効な量の請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記少なくとも１つのインテグリンがαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンのうちの少なくとも１つを含む、方法。
  101. 前記対象におけるαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害することを含む、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するか、またはそのリスクがあり、
    前記方法が、前記対象におけるαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害することにより前記対象における前記線維性疾患を治療することを含む、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記対象が乾癬を有するか、またはそのリスクがあり、前記方法が、前記対象におけるαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害することにより前記対象における前記線維性疾患を治療することを含む、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。
  104. 前記対象がＮＡＳＨの治療を必要としており、前記対象に投与される前記剤形の量が、少なくともαＶβ１インテグリンの活性を阻害することにより前記対象のＮＡＳＨを治療するのに有効である、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。
  105. 前記対象がＩＰＦの治療を必要としており、前記対象に投与される前記剤形の量が、少なくともαＶβ６インテグリンの活性を阻害することにより前記対象のＩＰＦを治療するのに有効である、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。
  106. 前記対象がＰＳＣの治療を必要としており、前記対象に投与される前記剤形の量が、αＶβ６インテグリンおよびαＶβ１インテグリンの少なくとも一方の活性を阻害することにより前記対象のＰＳＣを治療するのに有効である、請求項１００または請求項１０１に記載の方法。
  107. 前記個体に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項１００または１０１に記載の方法。
  108. 前記個体に、少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体におけるαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項１００または１０１に記載の方法。
  109. 治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含み、前記対象が、療法を必要とする少なくとも１つの組織を有し、前記組織が、
    αＶβ１インテグリン活性および／または発現、
    αＶβ６インテグリン活性および／または発現、
    ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値、
    新たなコラーゲン形成または蓄積、
    総コラーゲン、および
    Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現のうちの少なくとも１つの上昇レベルを有し、
    前記レベルが、前記組織の健康な状態と比較して上昇している、方法。
  110. 前記方法が、前記対象において、αＶβ６インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ１インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記方法が、前記対象において、αＶβ１インテグリン活性および／または発現と比較してαＶβ６インテグリン活性および／または発現を選択的に低下させる、請求項１０９に記載の方法。
  112. 前記方法が、前記対象において、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較してαＶβ１インテグリンおよびαＶβ６インテグリンの両方の活性および／または発現を低下させる、請求項１０９に記載の方法。
  113. 前記対象における１つ以上の線維芽細胞中のαＶβ１インテグリンの活性が低下する、請求項１１０または１１１に記載の方法。
  114. 前記対象における１つ以上の上皮細胞中のαＶβ６インテグリンの活性が低下する、請求項１１０または１１１に記載の方法。
  115. 前記対象における前記少なくとも１つの組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つ以上を含む、請求項１０９～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記組織が、前記組織の前記健康な状態と比較して上昇したｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または上昇したｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する、請求項１０９～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記対象に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記対象の血漿中前記化合物のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項１０９～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記個体に、各々独立して少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲から選択される各々のパーセンテージの前記対象におけるαＶβ６および／またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記対象の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な前記剤形を投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
  119. 対象における小分子の抗線維化活性を特徴付ける方法であって、
    前記対象由来の第１の生細胞試料を提供することであって、前記第１の生細胞試料が潜伏関連ペプチド－ＴＧＦ－βから形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）を活性化することができる少なくとも１つのインテグリンの存在を特徴とする、提供することと、
    前記第１の生細胞試料中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
    前記対象に前記小分子を投与することと、
    前記対象由来の第２の生細胞試料を提供することであって、前記第２の生細胞試料が前記対象における前記第１の生細胞試料と同じ組織から採取される、提供することと、
    前記第２の生細胞試料中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
    前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することによって前記対象における前記小分子の抗線維化活性を特徴付けることと、を含む、方法。
  120. 各生細胞試料が、前記対象の組織から得られた複数の細胞または前記対象の前記組織に関連する複数のマクロファージである、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つを含む、請求項１２０に記載の方法。
  122. 各生細胞試料が、前記対象の気管支肺胞洗浄液から得られた複数の肺胞マクロファージを含む、請求項１２０に記載の方法。
  123. 前記方法が、複数の肺胞マクロファージとして前記複数のマクロファージを含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を前記対象の肺に行うことをさらに含む、請求項１２０に記載の方法。
  124. 前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有する、請求項１２０に記載の方法。
  125. 前記対象が乾癬を有する、請求項１２０に記載の方法。
  126. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶを含む、請求項１１９に記載の方法。
  127. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶβ１を含む、請求項１１９に記載の方法。
  128. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶβ６を含む、請求項１１９に記載の方法。
  129. 前記少なくとも１つの生細胞中の前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、
    前記少なくとも１つの生細胞を前記小分子と接触させた後に前記少なくとも１つの生細胞中の前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む、請求項１１９に記載の方法。
  130. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記対象における前記小分子のＣｍａｘをもたらすのに有効である、請求項１１９～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、各々独立して少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲から選択される各々のパーセンテージの前記対象におけるαＶβ６および／またはαＶβ１を阻害するのに有効な濃度に対応する前記対象におけるＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効である、請求項１１９～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、前記対象に請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形を投与することを含む、請求項１１９～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 線維性疾患の治療を必要とする対象における線維性疾患を治療する方法であって、
    前記対象由来の第１の生細胞試料を提供することであって、前記第１の生細胞試料が潜伏関連ペプチド－ＴＧＦ－βから形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）を活性化することができる少なくとも１つのインテグリンを有する、提供することと、
    前記第１の生細胞試料中の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
    前記対象に小分子を投与することと、
    前記対象由来の第２の生細胞試料を提供することであって、前記第２の生細胞試料が前記対象における前記第１の生細胞試料と同じ組織から採取される、提供することと、
    前記第２の生細胞試料中の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
    前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することと、
    前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値が前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値よりも低い場合、前記対象に前記小分子を投与することと、を含む、方法。
  134. 各生細胞試料が、前記対象の組織から得られた複数の細胞または前記対象の前記組織に関連する複数のマクロファージである、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、胃腸組織、胆嚢組織、および胆管組織のうちの１つを含む、請求項１３４に記載の方法。
  136. 各生細胞試料が、前記対象の気管支肺胞洗浄液から得られた複数の肺胞マクロファージを含む、請求項１３４に記載の方法。
  137. 前記方法が、複数の肺胞マクロファージとして前記複数のマクロファージを含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を前記対象の肺に行うことをさらに含む、請求項１３４に記載の方法。
  138. 前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有することを特徴とする、請求項１３４に記載の方法。
  139. 前記対象が乾癬を有することを特徴とする、請求項１３４に記載の方法。
  140. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶを含む、請求項１３４に記載の方法。
  141. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶβ１を含む、請求項１３３に記載の方法。
  142. 前記少なくとも１つのインテグリンがαＶβ６を含む、請求項１３３に記載の方法。
  143. 前記第１の生細胞試料中の前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、
    前記第１の生細胞試料を前記小分子と接触させた後に前記少なくとも１つの生細胞中の前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することが、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む、請求項１３３に記載の方法。
  144. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記対象における前記小分子のＣｍａｘをもたらすのに有効である、請求項１３３～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、各々独立して少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲から選択される各々のパーセンテージの前記対象におけるαＶβ６および／またはαＶβ１を阻害するのに有効な濃度に対応する前記対象におけるＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効である、請求項１３３～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記対象に前記小分子を前記投与することが、前記対象に請求項１～７６のいずれか一項に記載の剤形を投与することを含む、請求項１３３～１４５のいずれか一項に記載の方法。
  147. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、前記個体に、約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０ｍｇのうちの１つの量、または前述の量のうちのいずれか２つの間の範囲の化合物を投与することを含み、前記化合物が請求項１～７６のいずれかに記載の化合物である、方法。
  148. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、前記個体に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００ｎｇ／ｍＬのうちの１つ、または前述の濃度のうちのいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の化合物を投与することを含み、前記化合物が請求項１～７６のいずれかに記載の化合物である、方法。
  149. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患を治療する方法であって、前記個体に、各々独立して少なくとも約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの１つ、または前述のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲から選択される各々のパーセンテージの前記対象におけるαＶβ６および／またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する前記個体の血漿中Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）をもたらすのに有効な化合物の量を投与することを含み、前記化合物が請求項１～７６のいずれかに記載の化合物である、方法。
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