JP2022527169A - ベンゾチアゾール化合物の薬学的塩、多形体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2019年3月28日に出願された米国仮出願第62/825,102号の利益及びそれに対する優先権を主張する。この段落において特定された出願の開示全体は、参照により明細書に組み入れられる。
本開示は一般に、酵素阻害活性を有する化合物の塩及び多形体、該化合物を製造するための方法並びに障害を処置するために化合物を使用する方法に関する。
α-シヌクレインは、β-及びγ-シヌクレイン及びシノレチンを含むタンパク質の大きなファミリーの一部である。α-シヌクレインは、シナプスに関連する正常状態で発現し、神経可塑性、学習及び記憶において役割を果たすと考えられる。幾つかの研究により、α-シヌクレインは、パーキンソン病の病因における中心的役割に関連付けられている。タンパク質のミスフォールディング及び凝集を増大させるα-シヌクレインタンパク質の分子変化は、疾患の病因に直接的な役割を果たす。α-シヌクレインの凝集は、パーキンソン病及びα-シヌクレイン症の病理学的特徴である、レビー小体及び神経突起の形成に寄与する。チロシンキナーゼc-ablの活性化は、α-シヌクレイン誘引神経変性に寄与する。
以下の記載は、本質的に単なる例示であり、本開示、出願又は使用を制限することを意図するものではない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る担体」という用語は、薬学的に許容可能であり、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤もしくは担体又は他の成分を指す。
本開示は、さらに、治療上有効量の上記された1つ以上の化合物を対象に投与することによる、神経変性疾患又は障害を有するか、又は有しやすい対象における、神経変性疾患又は障害を処置するための方法を提供する。一実施態様では、処置は、予防的処置である。別の実施態様では、処置は、緩和処置である。別の実施態様では、処置は、回復処置である。
c-abl活性を阻害するための本開示の化合物は、神経変性疾患又は障害の治療又は予防に有用である。該化合物は、c-ablキナーゼ活性を阻害し又は妨害し、かつ神経変性疾患もしくは障害を処置し、又はこのような疾患の悪化を予防するのに使用することができる。このため、本開示は、細胞中のc-abl活性を阻害し又は妨害するための方法であって、細胞を有効量の本開示の化合物と接触させる、方法を提供する。一実施態様では、このような細胞は、対象(例えば、アルツハイマー患者)に存在する。別の実施態様では、本開示の化合物を使用して、対象における神経変性疾患又は障害を治療し又は予防するための医療的使用が提供される。本開示の方法は、治療上又は予防上有効量のc-abl阻害剤を含有する医薬組成物を、治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む。神経変性疾患又は障害は、α-シヌクレイン症、パ-キンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)、アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含むが、これらに限定されない。
本開示に従って処置されるのに適した対象は、ほ乳類対象を含む。本開示のほ乳類は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類等を含むが、これらに限定されず、子宮内のほ乳類を包含する。対象は、両性別及び発達の任意の段階のものでもよい。一実施態様では、本開示に従って処置されるのに適した対象は、ヒトである。
本開示の化合物は、一般に、治療上有効量で投与される。本開示の化合物は、任意の適切な経路により、このような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図される処置に有効な用量で投与することができる。有効用量は、典型的には、単回又は分割用量で、約0.001~約100mg/kg 体重/日、好ましくは、約0.01~約50mg/kg/日の範囲にある。年齢、種及び処置される疾患又は状態に応じて、この範囲の下限未満の用量レベルが適切である場合がある。他の場合には、有害な副作用なしに、さらに多い用量を使用することができる。また、より多い用量を少量ずつ数回に分けて、1日中投与する場合もある。適切な用量を決定するための方法は、本開示が属する技術分野において周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000を使用することができる。
先に言及された疾患又は状態の処置のために、本明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容し得る塩を以下のように投与することができる。
本開示の化合物を、該化合物が胃腸管に入るように経口的に投与(嚥下によるものを含む)してもよく、又は口から直接血流に吸収させてもよい(例えば、頬側投与又は舌下投与)。
本開示の化合物を、血流、筋肉又は内臓に直接投与することができる。非経口投与に適した手段は、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内等を含む。非経口投与に適した装置は、注射器(針及び無針注射器を含む)及び注入法を含む。
本開示の化合物を、皮膚に対して局所的に、又は経皮的に投与することができる。この局所投与のための製剤は、ローション剤、液剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏剤、泡剤、インプラント、パッチ等を含みうる。局所投与製剤のための薬学的に許容し得る担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール等を含みうる。また、局所又は経皮投与をエレクトロポレーション、イオントフォレーシス、超音波導入等により行うこともできる。
本開示の医薬組成物は、例えば、効力を向上させるか又は副作用を低減するために、1種以上の追加の治療剤を含有していてもよい。したがって、ある実施態様では、医薬組成物は、c-ablキナーゼにより直接的又は間接的に媒介される疾患を治療し又は阻害するのに有用な有効成分から選択される1種以上の追加の治療剤をさらに含有する。このような有効成分の例は、神経変性疾患又は障害を処置するための薬剤であるが、これらに限定されない。
疾患又は状態を治療し又は予防するための医薬組成物を調製するための方法は、本開示が属する技術分野において周知である。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(7 th ed.)、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(3rd ed.)又はSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems(1978)に基づいて、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、添加剤等を選択し、ついで、医薬組成物を調製するために、本開示の化合物と混合することができる。
以下の実施例により、式(I)の別個の塩多形体(polymorphic salt forms)の調製及び特徴付けをさらに例証するが、本明細書に記載され又は本明細書に特許請求された本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に断らない限り、全ての温度は、摂氏で示され、全ての部及び%は重量による。
(1)X線粉末回折装置(XRPD)
試料を、以下の方法を使用してXRPDで試験した(run)。
-チューブ:Cu:K-アルファ(λ=1.54179Å)
-発電機:電圧:40kV、電流:40mA
-スキャン範囲:3~40度
-試料回転数:15rpm
試験に使用されたDSC法の詳細を以下に示す。
-試料(約1mg)を、ピンホールを有する密封アルミニウムパンを使用して試験し、10℃/分の速度で25℃から300℃まで加熱した。
試験に使用されたTGA法の詳細を以下に示す。
-試料(3~5mg)を開放プラチナパンに入れ、25mL/分のN2下、10℃/分の速度で30℃から300℃まで、又は質量%が80%未満になるまで加熱した。
試験に使用された偏光顕微鏡法の詳細を以下に示す。
-5メガピクセルのCCDを備えるNikon LV100POL
-物理レンズ:10×/20×
試料(約10mg)をDVS装置に移し、下記パラメータを使用して、25℃での周囲湿度についての重量変化を記録した。
-平衡:dm/dt:0.01%/分(最短:10分及び最長:180分)
-乾燥:0% RH、120分間
-測定工程におけるRH(%):10%
-測定工程におけるRH(%)範囲:0~90~0%
DMSO-d6又はMeOH-d4溶媒で、400MHz Bruker
温度:27℃
物理的特性
(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド遊離塩基の外観は、淡黄色の粉末である。続けて、遊離塩基の物理的及び熱的特性の特徴付けを行った。それぞれの結果を表1にまとめ、また図1~3に列記した。(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミドの遊離塩基は、偏光顕微鏡写真(図1)によれば、複屈折及び立方晶様形状を示した。一方、XRPDの結果(図2)によれば、出発遊離塩基は、高い結晶化度を示した。DSCスキャン(図3)は、265.94℃の開始時に単一の吸熱を示した。一方、TGAスキャンは、23.5℃から240.0℃までに約1.07%の質量減少を示した。この遊離塩基形態をパターンAと命名した。
約4mg (1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミドを2.0mLのガラスバイアル内に量り取り、ついで、全ての固体が溶解するまで、選択された溶媒をバイアルに段階的に加えた。実験は、目視観察と組み合わせた手作業での希釈により、25℃及び50℃で行った。加えられた溶媒の総量を記録した。
約5mgの出発遊離塩基を、2mLのバイアル中に量り取った。ついで、1.0mLのバイオ関連培地(SGF、FaSSIF及びFeSSIF)及びバッファーをこのバイアルに加えた。全てのバイアルをサーモミキサーに置き、37℃(700r/分)で維持した。37℃で24時間振とうした後、ろ過により得られた母液をそのまま、又はACN/水で20~40倍に希釈した後、HPLCにより分析した。溶解度の結果を表3にまとめた。溶解度の結果によれば、遊離塩基は、SGF及びpH 2.0のバッファーへの中程度の溶解度(2.0~2.5mg/mL)を示した。
(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド遊離塩基の計算pKa値5.53、-0.74及び-8.39に基づいて、最初に、10種の酸を塩スクリーニング研究のためのカウンターイオンとして選択した。一方、アセトン、EtOAc、ACN及びIPA/水(95/5、v/v)を塩スクリーニング溶媒として選択した。塩スクリーニングの手順の詳細を以下に列記した。
塩形成プロセスに及ぼす塩酸対化合物の比の影響を調査するために、異なる酸比(1.1当量及び2.2当量)での塩形成実験を行った。操作手順の詳細を以下に記載した。
1. 1.00gの(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド遊離塩基を、アセトン15.0mLに50℃で懸濁させる。
2. 50℃で1時間保持する(懸濁液)。
3. 1.1当量の塩酸のアセトン溶液(6.72mL、0.5mmol/mL)を懸濁液に滴加する(懸濁液)。
4. 50℃で3時間保持する(懸濁液)。
5. 25℃に冷却し、25℃で17時間保持する(懸濁液)。
6. 湿った固体のXRPDを測定する。
7. 25℃で5時間スラリー化し続ける。
8. 懸濁液を漏斗によりろ過し、湿ったケーキを溶媒3.0mLで洗浄する。
9. 湿ったケーキを真空中、35℃で16時間乾燥させる。
10. 合計1.00g 乾燥固体を得た。
1. 1.00gのAPIを、アセトン15.0mLに50℃で懸濁させる。
2. 50℃で1時間保持する(懸濁液)。
3. 2.2当量の塩酸のアセトン溶液(6.72mL、1.0mmol/mL)を懸濁液に滴下する。系を凍結させた。スラリーは、あまり良好ではなかった。もう5.0mLのアセトンを系に加える(懸濁液)。
4. 50℃で3時間保持する(懸濁液)。
5. 25℃に冷却し、25℃で17時間保持する(懸濁液)。
6. 湿った固体のXRPDを測定する。
7. 25℃で5時間スラリー化し続ける。
8. 懸濁液を漏斗によりろ過し、湿ったケーキを溶媒3.0mLで洗浄する。
9. 湿ったケーキを真空中、35℃で16時間乾燥させる。
10. 合計1.13gの乾燥固体を得た。
バイオ関連培地への一塩酸塩型及び二塩酸塩型の溶解度を、37℃で試験した。手順の詳細を以下に列記した。
パターンIを有する一塩酸塩の多形スクリーニング研究を、スラリー法、加熱-冷却法、低速蒸発法及び貧溶媒法により行った。これらの方法では、新たなXRPDパターンは見出されなかった。乾式粉砕及び湿式粉砕を行って、粉砕プロセスにおける一塩酸塩の物理的安定性を試験した。XRPDの結果から、残留固体の結晶化度が乾式粉砕後に低下したが、結晶形は、乾式粉砕又は湿式造粒プロセス後に変化しなかったことが示された。
約50mg (1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩を、2.0mLのガラスバイアル中の選択された純粋又は二成分溶媒 1.0mLに懸濁させた。この懸濁液を、25℃及び50℃で700r/分の速度のサーモミキサーに置いた。4日後、スラリー及び懸濁液を遠心分離し(8,000r/分、5分)、残留固体を真空オーブン中、35℃で4時間乾燥させた。ついで、得られた乾燥固体をXRPDにより特徴付けし、結果を表8にまとめる。
約50mgの(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩を、2.0mLのガラスバイアル中の選択された純粋又は二成分溶媒1.0mL中に、50℃で500r/分の速度で撹拌しながら懸濁させた。ついで、この懸濁液を、0.45μmフィルターを通して清浄な2.0mLガラスバイアル中にろ過し、ホットプレート上に置き、50℃で500r/分で撹拌した。50℃で1.5時間撹拌した後、この系を25℃に冷却した。25℃で16時間攪拌した後、幾らかの固体が、MeOH、EtOH/H2O(5/1、v/v)及びアセトン/H2O(5/1、v/v)系から生じたが、EtOH系からは、ほとんど固体が生じなかった。ついで、MeOH、EtOH/H2O(5/1、v/v)及びアセトン/H2O(5/1、v/v)系を10000r/分で5分間遠心分離し、残留固体を真空オーブン中、35℃で3時間乾燥させた。ついで、得られた乾燥固体をXRPDにより特徴付けした。分析結果を表8及び図38にまとめる。得られた固体は全て、パターンIであり、加熱-冷却法では新たなXRPDパターンは得られなかった。
約30mgの(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩を2.0mLのガラスバイアル中に量り取り、ついで、MeOH1.5mLを加えた。ついで、この溶液を、0.45μmフィルターを通して清浄な4.0mLのガラスバイアル中にろ過した。このバイアルを、ピンホールを有するアルミニウムフィルムで覆い、ドラフトに入れた。4日間の蒸発後、得られた固体を真空オーブン中、35℃で4時間乾燥させ、ついで、XRPDにより特徴付けした。図39における得られた固体のXRPD結果により示されるように、蒸発法ではMeOH系から非晶質固体が得られた。
(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩の溶解度結果に基づいて、MeOH、DMF、DMSO及び水を、この化合物を溶解させるための良溶媒として選択した。これは、(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩が、これらの溶媒への比較的高い溶解度を示したためである。一方、MtBE、IPA及びアセトンを貧溶媒として選択した。
(1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド一塩酸塩の粉砕プロセスにおける物理的安定性を試験するために、乾式粉砕及び湿式造粒を行った。
Claims (13)
- (1S,2S)-2-フルオロ-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド又はその薬学的に許容し得る塩の結晶形であって、
該結晶形は、下記:
9.8±0.2、11.6±0.2、13.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、20.6±0.2、22.9±0.2、26.2±0.2、29.3±0.2、30.7±0.2、31.6±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、
6.0±0.2、15.9±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.6±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、
8.7±0.2、10.9±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、24.9±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、
9.4±0.2、10.1±0.2、14.8±0.2、18.0±0.2、23.0±0.2、25.4±0.2、29.2±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、
5.3±0.2、10.6±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、26.5±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、
5.1±0.2、10.2±0.2、15.2±0.2、18.6±0.2、20.5±0.2、21.9±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形、及び
6.6±0.2、13.9±0.2、15.9±0.2、22.0±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2、26.8±0.2の回折角(2θ)にピークを有する結晶形
からなる群より選択される、結晶形。 - 該結晶形が、9.8±0.2、11.6±0.2、13.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、20.6±0.2、22.9±0.2、26.2±0.2、29.3±0.2、30.7±0.2、31.6±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約267℃の開始融点及び約268℃のピーク温度を有する、請求項1記載の結晶形。 - 該結晶形が、6.0±0.2、15.9±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.6±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約240℃の融点を有する、請求項1記載の結晶形。 - 該結晶形が、8.7±0.2、10.9±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、24.9±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約212℃の第1の融点及び約229℃の第2の融点を有する、請求項1記載の結晶形。 - 該結晶形が、9.4±0.2、10.1±0.2、14.8±0.2、18.0±0.2、23.0±0.2、25.4±0.2、29.2±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約174℃の融点を有する、請求項1記載の結晶形。 - 該結晶形が、5.3±0.2、10.6±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、26.5±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約227℃の融点を有する、請求項1記載の結晶形。 - 該結晶形が、5.1±0.2、10.2±0.2、15.2±0.2、18.6±0.2、20.5±0.2、21.9±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約194℃の融点を有する、請求項11記載の結晶形。 - 該結晶形が、6.6±0.2、13.9±0.2、15.9±0.2、22.0±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2、26.8±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約168℃の融点を有する、請求項1記載の結晶形。 - 請求項1記載の結晶形と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物。
- 該結晶形が、6.0±0.2、15.9±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.6±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約240℃の融点を有する、請求項9記載の組成物。 - 神経変性疾患を処置する方法であって、神経変性疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量の請求項1記載の結晶形を投与することを含む、方法。
- 該結晶形が、6.0±0.2、15.9±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.6±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2の回折角(2θ)にピークを有し、
該結晶形が、約240℃の融点を有する、請求項11記載の方法。 - 神経変性疾患が、α-シヌクレイン症、パ-キンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)、アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項11又は12記載の方法。
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